專利名稱：新的卡巴培南化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的卡巴培南(carbapenem)化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及新的卡巴培南化合物，其中取代的苯基或取代的噻吩基在7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯的3位上被直接取代，后者為所述卡巴培南化合物的基核。此外，本發(fā)明涉及含有這樣的化合物的抗菌劑。
背景技術(shù)：
已開發(fā)并上市的卡巴培南化合物在消化道中的可吸收性差，因此，它們在臨床上僅以注射劑，即靜脈內(nèi)注射劑的形式使用。然而，在臨床領(lǐng)域，從患者、治療對象等的情況或愿望考慮，迫切需要選擇幾種給藥途徑。特別是，與注射劑對患者給藥比較，抗菌劑的口服給藥既容易又方便。考慮到在家中對患者照顧，口服給予抗菌劑是較方便的，因而臨床可用性極高。臨床領(lǐng)域迫切需要開發(fā)具有強效抗菌活性，特別是抑制流感嗜血桿菌(流感嗜血桿菌廣泛獲得對已知β-內(nèi)酰胺藥物與青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的突變的抑制作用的耐受性，最近耐藥的流感嗜血桿菌的被越來越多分離出來，并產(chǎn)生了一種臨床上的麻煩，例如，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的對阿莫西林耐藥的流感嗜血桿菌(BLNAR))，且安全性高并能口服給予的卡巴培南化合物。然而，尚無這樣的藥物投放市場。例如，WO92/03437公開了迄今一直在進行研究和開發(fā)的三環(huán)卡巴培南化合物。這些化合物具有特征結(jié)構(gòu)，即在側(cè)鏈上具有通過C-C鍵稠合的環(huán)，并且它們可以被修飾為其前體藥物，以增加口服的可吸收性，但是未報道它們在臨床試驗中的安全性。此外，現(xiàn)存在幾個已知的1β甲基卡巴培南化合物(日本專利公布2-49783、日本專利公布8-53453、日本專利公布4-279588、日本專利公布2-223587、WO98/34936、WO99/57121，抗菌劑和化療，3月，1999，460-464頁)。它們都有1β-甲基和通過硫醚鍵結(jié)合的側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)特性，據(jù)認為這些結(jié)構(gòu)特性有利于增加化學(xué)穩(wěn)定性和體內(nèi)(生物學(xué))的穩(wěn)定性，并能被修飾為它們的前體藥物，以增加口服可吸收性。尤其是，對日本專利公布2-49783和日本專利公布8-53453公開的化合物進行了臨床試驗，但是它們的安全性及其它方面尚不清楚。
另一方面，自二十世紀(jì)八十年代以來，就已知具有通過C-C鍵連接的芳環(huán)作為側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的卡巴培南化合物(美國專利4775669、美國專利5258509、Tetrahedron，1983，第39卷，2531-2549頁、Journal ofMedicinal Chemistry，1987，第30卷，871-880頁)。雖然對這些化合物尚有許多其它的報道，但這些報道僅涉及對其注射劑的研究和開發(fā)，而沒有涉及對其口服應(yīng)用的研究。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是提供對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，特別是流感嗜血桿菌(流感嗜血桿菌獲得對已知β-內(nèi)酰胺藥物與青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的突變體，例如，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的對阿莫西林耐藥的流感嗜血桿菌(BLNAR)的抑制作用的耐受性，最近分離的流感嗜血桿菌越來越多并產(chǎn)生了臨床問題)具有有效抗菌活性并具有優(yōu)良的口服可吸收性的卡巴培南化合物。
本發(fā)明者經(jīng)廣泛地研究，發(fā)現(xiàn)卡巴培南化合物，其中取代的苯基或取代的噻吩基在7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯的3位被直接取代，后者為卡巴培南化合物的基核，其具有對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，特別是流感嗜血桿菌具有有效的抗菌活性，流感嗜血桿菌獲得對已知β-內(nèi)酰胺藥物與青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的突變體，例如，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的對阿莫西林耐藥的流感嗜血桿菌(BLNAR)的抑制作用的耐受性(最近分離的流感嗜血桿菌越來越多并產(chǎn)生了臨床問題)。另外，他們也發(fā)現(xiàn)，具有在2-羧基上取代的基團(所述基團能夠通過在活體內(nèi)水解再生為羧基)的化合物經(jīng)口服給予后在消化道顯示出良好的可吸收性，并且在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為2-脫酯化的化合物后顯示出有效的抗菌活性，并且還顯示出對腎脫氫肽酶的優(yōu)良的耐受性，從而最終實現(xiàn)了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及1.由下式[1]表示的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中E環(huán)為苯或噻吩；R1為C1-C3烷基或由羥基取代的C1-C3烷基；A為-(CH2)r-，其中r為1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分別獨立為0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同；-(CH2)s-NRa-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；R0為氫原子或下式[2]， 其中X為氧原子或硫原子，R2和R3分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R2和R3與氮原子結(jié)合在一起形成可被任選取代的3-7元雜環(huán)，或R0為下式[3]， 其中X為氧原子或硫原子，m為0或1，R3a為氫原子、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基、其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基或任選取代的3-7元雜環(huán)；但是當(dāng)X為氧原子且m為1時，R3a還可以是在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團，但當(dāng)t為0和m為1時，R3a為除氫外的其它基團；R為氫原子或在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團；Y為氫原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5，或者由選自以下基團取代的C1-C6烷基任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5。氨基可以任選被保護，而兩個以上的Y可以在E環(huán)上任選被取代；R4和R5分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R4和R5與氮原子結(jié)合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜庚環(huán)(azepane)。
2.根據(jù)上面1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團由下式[4]表示， 其中R6為氫原子或C1-C6烷基，R7為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基，n為0或1。
3.根據(jù)上面1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R由下式[4]表示， 其中R6、R7和n如在上面2中的定義相同。
4.根據(jù)上面1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為新戊酰氧基甲基。
5.根據(jù)上面1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
6.根據(jù)上面1-5中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為1-羥乙基。
7.根據(jù)上面1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0為氫原子。
8.根據(jù)上面1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2]表示， 其中X、R2和R3與在上面1中的定義相同。
9.根據(jù)上面1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2a]表示，
其中R2和R3與在上面1中的定義相同。
10.根據(jù)上面1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3]表示， 其中X、m和R3a與在上面1中的定義相同。
11.根據(jù)上面1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3a]表示， 其中m和R3a與在上面1中的定義相同。
12.根據(jù)上面1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3b]表示， 其中R’為在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團。
13.由下式[1d]表示的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中E環(huán)為苯或噻吩；A為-(CH2)r-，其中r為1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分別獨立為0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同；-(CH2))s-NRa-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；R0為氫原子或下式[2]， 其中X為氧原子或硫原子，R2和R3分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R2和R3與氮原子結(jié)合在一起形成可被任選取代的3-7元雜環(huán)，或R0為下式[3]， 其中X為氧原子或硫原子，m為0或1，R3a為氫原子、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基、其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基或任選取代的3-7元雜環(huán)；但是當(dāng)X為氧原子且m為1時，R3a還可以是在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團，但當(dāng)t為0和m為1時，R3a為除氫外的其它基團；R為氫原子或在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團；Y為氫原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2- C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5或-NR4CONR4R5，或者由選自以下基團取代的C1-C6烷基任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5。氨基可以任選被保護，而兩個以上的Y可以在E環(huán)上任選被取代；R4和R5分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R4和R5與氮原子結(jié)合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜庚環(huán)。
14.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0為氫原子。
15.根據(jù)上面13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2]表示， 其中X、R2和R3與在上面13中的定義相同。
16.根據(jù)上面13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2a]表示， 其中R2和R3與在上面13中的定義相同。
17.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3]表示，
其中X、m和R3a與在上面13中的定義相同。
18.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3a]表示， 其中m和R3a與在上面13中的定義相同。
19.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3b]表示， 其中R’與在上面12中的定義相同。
20.根據(jù)上面13-19中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
21.根據(jù)上面13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R0為氫原子。
22.根據(jù)上面13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R0由下式[2]表示， 其中X、R2和R3與在上面13中的定義相同。
23.根據(jù)上面13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R0由下式[2a]表示，
其中R2和R3與在上面13中的定義相同。
24.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R0由下式[3]表示， 其中X、m和R3a與在上面13中的定義相同。
25.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R0由下式[3a]表示， 其中m和R3a與在上面13中的定義相同。
26.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R0由下式[3b]表示， 其中R’與在上面12中的定義相同。
27.根據(jù)上面21-26中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
28.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，R0為氫原子。
29.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與在上面13中的定義相同。
30.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與在上面13中的定義相同。
31.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)w-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，R0為由下式[3]表示的基團， 其中X、m和R3a與在上面13中的定義相同。
32.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與在上面13中的定義相同。
33.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與在上面12中的定義相同。
34.根據(jù)上面28-33中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
35.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為氫原子。
36.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與在上面13中的定義相同。
37.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與在上面13中的定義相同。
38.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[3]表示的基團，
其中X、m和R3a與在上面13中的定義相同。
39.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與在上面13中的定義相同。
40.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與在上面12中的定義相同。
41.根據(jù)上面35-40中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
42.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，R0為氫原子。
43.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與在上面13中的定義相同。
44.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與在上面13中的定義相同。
45.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基和R0為由下式[3]表示的基團， 其中X、m和R3a與在上面13中的定義相同。
46.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基和R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與在上面13中的定義相同。
47.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基和R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與在上面12中的定義相同。
48.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，R0為氫原子，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 49.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子和R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與在上面13中的定義相同，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 50.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子和R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與在上面13中的定義相同，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 51.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子和R0為由下式[3]表示的基團，
其中X、m和R3a與在上面13中的定義相同，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 52.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子和R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與在上面13中的定義相同，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 53.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子和R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與在上面12中的定義相同，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 54.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 55.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 56.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 57.根據(jù)上面54-56中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
58.根據(jù)上面54-57中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
59.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 60.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 61.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 62.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 63.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-或-CH2-，R0為CONH2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 64.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-OCH2-、-CH2O或-O-，R0為CONH2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 65.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 66.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 67.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-或-CH2-，R0為CONHMe，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 68.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-OCH2-、-CH2O、-O-，R0為CONHMe，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 69.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 70.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 71.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-或-CH2-，R0為CONMe2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 72.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-OCH2-、-CH2O或-O-，R0為CONMe2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 73.根據(jù)上面13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，Y為氫原子，相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 74.一種藥物，它包含作為活性成分的根據(jù)上面1-73中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
75.一種抗菌劑，它包含作為活性成分的根據(jù)上面1-73中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的第一方面涉及上面的卡巴培南化合物。涉及本說明書的各種術(shù)語和優(yōu)選的實施例說明如下。
在R1中的“C1-C3烷基”包括直鏈或支鏈C1-C3烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基等，優(yōu)選乙基或異丙基。
在R1中的“由羥基取代的C1-C3烷基”包括具有C1-C3的基團，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1-羥丙基，優(yōu)選1-羥乙基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基等，更優(yōu)選1-羥基乙基。
“C1-C6烷基”包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-C3烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基等，且更優(yōu)選甲基或乙基。
“其中可任選含有雜原子的芳基”包括含有0-3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合的多環(huán)芳環(huán)，如苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基、喹唑啉基、異喹唑啉基等，優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或三唑基，更優(yōu)選吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基。
“其中環(huán)上可任選含有雜原子的芳烷基”包括含有0-3個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合的多環(huán)芳環(huán)與C1-C3亞烷基的組合，如芐基、苯乙基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噠嗪基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、異噻唑基甲基、三唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻唑基甲基、萘基甲基、喹唑啉基甲基、異喹唑啉基甲基等，優(yōu)選吡啶基甲基、嘧啶基甲基、噠嗪基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、異噻唑基甲基或三唑基甲基，且更優(yōu)選吡啶基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基或噻唑基甲基。
“C3-C7環(huán)烷基”包括具有C3-C7的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“任選取代的C1-C6烷基”、“任選取代的C3-C7環(huán)烷基”、“其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基”和“其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基”的取代基包括羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、C3-C7環(huán)烷基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-R4SO2NR4R5、-NR4CONR4R5，(其中R4和R5與如上定義的相同)，-COOCH2OCOR8(其中R8為C1-C6烷基)等。這些取代基可以任選被適當(dāng)?shù)乇Ｗo基團保護。所述取代基的位置和數(shù)目沒有限制，只要它們在化學(xué)上是可能的即可。
“C1-C6烷氧基”包括直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-C3烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基。
“C1-C6烷基硫代”包括直鏈或支鏈C1-C6烷基硫代，如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、異丙基硫代、正丁基硫代、異丁基硫代、叔丁基硫代、正戊基硫代、正己基硫代等，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-C3烷基硫代，如甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、異丙基硫代，更優(yōu)選甲基硫代或乙基硫代。
“C2-C7烷基羰基”包括直鏈或支鏈C2-C7烷基羰基，如乙?；⒈；?、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C4烷基羰基，如乙?；?、丙酰基、正丙基羰基、異丙基羰基等，更優(yōu)選乙?；虮；?。
“C2-C7烷基羰基氧基”包括直鏈或支鏈C2-C7烷基羰基氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C4烷基羰基氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基等，更優(yōu)選乙酰氧基或丙酰氧基。
“C2-C7烷氧基羰基”包括直鏈或支鏈C2-C7烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等，優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C4烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等，更優(yōu)選甲氧基羰基或乙氧基羰基。
“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。
在R2和R3中優(yōu)選的基團為氫原子、任選取代的C1-C6烷基、其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基或其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，更優(yōu)選為氫原子、任選取代的甲基、任選取代的乙基、其中可任選含有雜原子的芳基或其中環(huán)上可任選含有雜原子的芳烷基。
在R2、R3和R3a中的“3-7元雜環(huán)”和其中R2和R3與氮原子結(jié)合在一起形成的“3-7元雜環(huán)”包括含有1-2個氮原子，0-1個硫原子或0-1個氧原子的3-7元飽和或不飽和雜環(huán)，如1-氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、二氫吡咯、哌啶、四氫吡啶、哌嗪、噻唑啉、噻唑烷、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜庚環(huán)、四氫氮雜、四氫二氮雜、六氫二氮雜等，優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫吡啶、哌嗪、噻唑啉、噻唑烷、嗎啉或硫代嗎啉，更優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫吡啶、噻唑啉、噻唑烷或嗎啉。
R3a的優(yōu)選基團為氫原子、任選取代的C1-C6烷基、其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基或其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，更優(yōu)選為氫原子、任選取代的甲基、任選取代的乙基、其中可任選含有雜原子的芳基或其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基。
在“任選取代的C3-C7元雜環(huán)”上的取代基包括C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、鹵原子、氰基等。
“在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團”包括任何基團，只要所述基團在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基即可，它包括任何被用于轉(zhuǎn)化為稱作前體藥物的化合物的基團，優(yōu)選為由下式[4]表示的基團， 其中R6、R7和n與如上的定義相同。
其實例有新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、環(huán)己基乙酰氧基甲基、1-甲基環(huán)己基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基-1-乙基、環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙基等，優(yōu)選為新戊?；趸谆?。在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的其它基團包括C1-C6烷基(如甲基、乙基等)、C2-C12烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基等)和(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基等，更優(yōu)選(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基。
常用的各種保護基團被用作羧基的保護基團，優(yōu)選包括直鏈或支鏈C1-C6烷基(如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等)、C1-C6鹵代烷基(如2-碘代乙基、2，2，2-三氯乙基等)、C2-C7烷氧基甲基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基等)、C2-C7烷基羰基氧基甲基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等)、C4-C111-烷氧基羰基氧基乙基(如1-乙氧基羰基氧基乙基等)、芳烷基(如芐基、對甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基等)、C3-C7鏈烯基(如烯丙基、3-甲基烯丙基等)、二苯甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、(2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲基等。
常用的各種保護基團被用作羥基、氨基、脒基或胍基的保護基團，優(yōu)選包括C2-C7烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基等)，C1-C5鹵代烷氧基羰基(如2-碘代乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，任選取代的C2-C7鏈烯基氧基羰基(如烯丙氧基羰基等)，芳烷基氧基羰基(如芐氧基羰基、對甲氧基芐基氧基羰基、鄰硝基芐基氧基羰基、對硝基芐基氧基羰基等)，三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)。此外，可以使用在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羥基和/或氨基、脒基或胍基的各種保護基團，如(5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)甲氧基羰基。
優(yōu)選的E環(huán)為苯。
關(guān)于A，優(yōu)選其中r為1-2，或s和/或t為0。更優(yōu)選A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-。
優(yōu)選X為氧原子。
優(yōu)選Y為氫原子、任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、鹵原子或氰基，更優(yōu)選為氫原子。
本發(fā)明的卡巴培南化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的非毒性鹽。這樣的鹽包括與分子內(nèi)羧酸所成的鹽，與無機堿所成的鹽如鈉、鉀、鈣、鎂、銨鹽等，與有機堿所成的鹽如三乙基銨、吡啶鎓、二異丙基銨鹽等，或作為與分子內(nèi)堿性基團所成的鹽，與無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸所成的鹽，或與有機酸如甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸所成的鹽等。
本發(fā)明的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以為其酸酐、水合物或溶劑合物的形式。
本發(fā)明的第二個方面涉及含有作為活性成分的卡巴培南化合物的藥用組合物。
由于本發(fā)明的卡巴培南化合物具有有效的抗菌活性、良好的口服可吸收性，并且對DHP-1具有穩(wěn)定性，因此期望所述化合物可作為在臨床上應(yīng)用的有效抗菌劑，尤其是口服抗菌劑。
本發(fā)明的卡巴培南化合物顯示廣泛的抗菌譜，包括革蘭氏陽性菌，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌等，以及革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、變形桿菌屬、肺炎桿菌、淋病奈瑟氏菌、布蘭漢氏球菌屬等。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的卡巴培南化合物具有強效抗菌活性，特別是抑制流感嗜血桿菌(流感嗜血桿菌廣泛獲得對已知β-內(nèi)酰胺藥物與青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的突變的抑制作用的耐受性，最近耐藥的流感嗜血桿菌的分離越來越多并且產(chǎn)生了一種臨床上的麻煩，例如，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)和不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的對阿莫西林耐藥的流感嗜血桿菌(BLNAR))。
眾所周知，脫氫肽酶-I(DHP-I)，一種腎酶，可容易地水解衍生自天然來源的卡巴培南。本發(fā)明的某些卡巴培南化合物顯示對DHP-I的耐受性，因而有可能單獨使用它們。然而，必要時，將本發(fā)明的化合物與DHP-I抑制劑一起使用也是可能的。
當(dāng)在治療由細菌引起的感染性疾病中用作抗菌劑時，本發(fā)明的卡巴培南化合物例如以片劑、膠囊、散劑、糖漿劑等形式經(jīng)口服給予，或經(jīng)胃腸外如靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射給藥或經(jīng)直腸給藥。
如上所述的合適的給藥形式可以以常規(guī)方式，通過將活性成分與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等混合來制備。當(dāng)以注射劑的形式給予時，可以向其中加入藥學(xué)上可接受的緩沖劑、增溶劑、等滲劑等。
所述化合物的劑量根據(jù)癥狀、年齡、體重、給藥形式、給藥次數(shù)等變化，但對成人而言，劑量通常在100-3000mg/天的范圍內(nèi)，該劑量可以一次或分成幾個劑量單位給予。此外，必要時，所述化合物的劑量可以增加或減少。
本發(fā)明的卡巴培南化合物通過各種已知的方法(Tetrahedron，39，2531-2549(1983)，Tetrahedron Letters，31，2853-2856(1990)，同上(ibid).34，3211-3214(1993)，同上36，4563-4566(1995)，日本專利公開B4-40357，等)制備。例如如下闡述這些方法中的其中一種 其中E環(huán)、R1、A、R6、R7和Y與如上的定義相同，R9為羧基的保護基團，R1a和R1b分別為C1-C3烷基或由被保護的羥基取代的C1-C3烷基，而R0a和R0b分別為羥基、氨基、脒基、胍基、巰基的保護基團、由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與上述的定義相同，或者為由下式[3]表示的基團， 其中X、m和R3a與上述的定義相同，Z為氯原子、溴原子或碘原子。
步驟1用于制備化合物4的方法在酸催化劑的存在下，在惰性溶劑中，通過化合物2和化合物3的反應(yīng)制備化合物4。所述催化劑包括氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氯化錫(IV)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟化硼·乙醚復(fù)合物等。
所述惰性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、一氯苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、苯、甲苯等。
該反應(yīng)在-78℃至+60℃，優(yōu)選在-30℃至+40℃下進行。
通過烯醇-醚化各種苯乙酮衍生物或乙?；绶匝苌镏苽淦鹗荚?，這些衍生物原料根據(jù)已知的方法(如“有機化合物的合成和反應(yīng)”[II]751-875頁(1977)，Sin Jikken Kagaku Kouza，日本化學(xué)協(xié)會編輯，第14卷(Maruzen)，或有機合成[III]，醛·酮·醌(OrganicSynthesis[III]，Aldehyde·ketone·quinone)，149-353頁(1991)，SinJikken Kagaku Kouza，日本化學(xué)協(xié)會編輯，第4版(Maruzen))制備。
步驟2用于制備化合物6的方法在脫水條件下，在惰性溶劑中，通過將化合物4與化合物5A加熱制備相應(yīng)的半縮醛化合物。所述惰性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯、苯、甲苯、二甲苯等。
該反應(yīng)在+50℃至+200℃，優(yōu)選在+80℃至+150℃下進行。根據(jù)已知的方法(如有機化學(xué)雜志(Journal of Organic Chemistry)，61，7889-7894(1996))，在堿的存在下，在惰性溶劑中，使化合物4與化合物5B反應(yīng)，得到亞氨基化合物，然后可將該亞氨基化合物還原，得到相應(yīng)的半縮醛化合物。所述堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等。用于亞氨基化(imidation)的惰性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯苯等。用于亞氨基化的反應(yīng)溫度為-50℃至+50℃，優(yōu)選-30℃至+30℃。還原劑優(yōu)選為鋅，該還原反應(yīng)優(yōu)選在溶劑如乙酸和二氯甲烷的混合物、乙酸和1，2-二氯乙烷的混合物、乙酸和一氯苯的混合物等中進行。還原的反應(yīng)溫度為-50℃至+50℃，優(yōu)選-30℃至+30℃。
使如此獲得的半縮醛化合物與氯化劑如亞硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等反應(yīng)，得到化合物6。所述氯化反應(yīng)在堿，如二甲基吡啶、吡啶、喹啉、二異丙基乙胺、三乙胺等的存在下，在惰性溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷等中進行。反應(yīng)溫度為-78℃至+60℃，優(yōu)選-30℃至+40℃。
步驟3用于制備化合物7的方法在堿，如二甲基吡啶、吡啶、喹啉、二異丙基乙胺、三乙胺等的存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙氧基乙烷等中，使化合物6與三苯膦反應(yīng)，得到化合物7。反應(yīng)溫度為0℃至+100℃，優(yōu)選+10℃至+70℃。
步驟4用于制備化合物8的方法必要時，除去R1a上的羥基的保護基團和R0a上的保護基團，接著對它們進行再保護，得到化合物8。除去保護基團和引入保護基團通過常規(guī)方法(見例如T.W.GreeneProtecting groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)，J.Wiley & Sons Inc.，1981)進行。
步驟5用于制備化合物9的方法在+80℃至+200℃下，在惰性溶劑如苯、甲苯、二甲苯等中，使化合物8進行環(huán)化反應(yīng)步驟6用于制備化合物10的方法除去化合物9的R0b的保護基團，必要時再使其經(jīng)歷已知的化學(xué)反應(yīng)(酰化反應(yīng)、氨基甲酸酯-形成、脲-形成等)，得到化合物10。通過常規(guī)方法(見例如T.W.GreeneProtecting groups in OrganicSynthesis，J.Wiley & Sons Inc.，1981)除去保護基團。
步驟7用于制備卡巴培南1(R＝氫原子)的方法通過除去化合物9中R9的羧基的保護基團，并且當(dāng)R1b的羥基被保護時，除去該保護基團，可以制備卡巴培南1。保護基團的除去通過常規(guī)方法進行，即通過用酸、堿、還原劑等的處理進行(見例如T.W.GreeneProtecting groups in Organic Synthesis，J.Wiley & SonsInc.，1981)。此外，當(dāng)R0b為羥基、氨基、脒基、胍基或巰基的保護基團時，必要時可進行后續(xù)的已知化學(xué)反應(yīng)(?；磻?yīng)、氨基甲酸酯-形成、脲-形成)。
步驟8用于制備卡巴培南化合物1(R＝保護基團，其可以在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基)的方法根據(jù)常規(guī)方法，向卡巴培南化合物1(R＝氫原子)中引入可以在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的保護基團，可獲得卡巴培南化合物1(R＝可以在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的保護基團)。例如，必要時，在堿如二異丙基乙胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉的存在下，使卡巴培南化合物1(R＝氫原子)或其羧酸鹽與鹵化物11反應(yīng)和酯化，得到卡巴培南化合物(R＝可以在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的保護基團)。
反應(yīng)溶劑不受限制，只要它是惰性溶劑即可，并且優(yōu)選為二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮等。所述羧酸鹽優(yōu)選包括鈉鹽和鉀鹽。反應(yīng)溫度為-78℃至+100℃，優(yōu)選-20℃至+60℃。此外，當(dāng)R0b為羥基、氨基、脒基、胍基或巰基的保護基團時，必要時可進行后續(xù)的已知化學(xué)反應(yīng)(?；磻?yīng)、氨基甲酸酯-形成、脲-形成)。
在上面的步驟中，當(dāng)使用化合物5A或化合物5B(其中R9為可以在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的保護基團)，并且進行其余的步驟時，可以直接制備卡巴培南化合物1(R＝可以在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的保護基團)。
當(dāng)上面的反應(yīng)完成時，通過常規(guī)有機方法分離反應(yīng)產(chǎn)物，但當(dāng)獲得一種水溶性產(chǎn)物時，中和反應(yīng)混合物的溶液，然后使用吸收樹脂等，使該溶液經(jīng)柱層析，分離被洗脫為目的化合物的部分，冷凍干燥得到反應(yīng)產(chǎn)物。
制備卡巴培南化合物的方法不受以上制備方法的限制。
如下式[1]所示， 存在基于本發(fā)明的卡巴培南化合物的基核7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯的5-和6-位的不對稱碳原子的光學(xué)異構(gòu)體。
所有這些異構(gòu)體都只由一種結(jié)構(gòu)式方便地表示，但是本發(fā)明的范圍不應(yīng)被認為是受其限制，而是包括基于各不對稱碳原子的所有異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物。優(yōu)選的異構(gòu)體為其中5位-碳原子具有R-構(gòu)型如(5R，6R)-化合物或(5R，6S)-化合物的異構(gòu)體。更優(yōu)選的化合物為由下式[1b]表示的化合物，
此外，當(dāng)R1為1-羥基乙基時，存在如下式[1c]所示的在8位上具有R-構(gòu)型和S-構(gòu)型的異構(gòu)體，優(yōu)選具有R-構(gòu)型的異構(gòu)體。
至于在3位側(cè)鏈的苯環(huán)或噻吩環(huán)上的-A-R0的取代位置，所述位置是不受限制的，在苯環(huán)的情況下，優(yōu)選間位或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明的卡巴培南化合物可以通過以下實施例1-72加以說明。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9 以上說明的化合物具有如上所述的立體異構(gòu)體或基于不對稱碳原子的立體異構(gòu)體，所述化合物包括所有這些異構(gòu)體。
實施例本發(fā)明通過以下實施例加以說明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限制。
在實施例中使用下列縮寫。
Me甲基t-Bu叔丁基Ph苯基Ac乙酰基Boc叔丁氧基羰基ALOC烯丙氧基羰基TMS三甲基甲硅烷基TES三乙基甲硅烷基TBDMS叔丁基(二甲基)甲硅烷基PNB對硝基芐基THF四氫呋喃ATR所有的放射線吸收方法實施例1根據(jù)本發(fā)明，可以制備選自下列化合物的卡巴培南化合物。























實施例2 步驟a)于室溫下，向{(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-(3-羥苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基(phosphoranilidene))乙酸4-硝基芐酯(358mg)的THF(6ml)溶液中加入三乙胺(405mg)和氯代三甲基硅烷(435mg)，攪拌該溶液1小時。將該反應(yīng)溶液傾入冰水中。稀釋該溶液，用乙酸乙酯提取，經(jīng)分液漏斗分離。用冷的飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯。該化合物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟b)將甲苯(50ml)加入到在上面步驟中制備的((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯和2，6-二叔丁基-對甲酚(催化量)，于100℃的油浴中將該混合物攪拌2.5小時。然后，使溫度升至130℃，將該混合物攪拌6.5小時。減壓除去溶劑，使殘留物從己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，過濾、洗滌并減壓干燥，得到(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(218mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(9H，s)，0.25(9H，s)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，3.11-3.35(3H，m)，4.18-4.32(2H，m)，5.15-5.41(2H，m)，6.77-6.88(2H，m)，6.90-6.99(1H，m)，7.12-7.23(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.9Hz)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)。
步驟c)冰冷卻下，向(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(207mg)的乙腈(3ml)溶液中加入0.1N鹽酸(0.3ml)，將該混合物攪拌15分鐘。用0.1N碳酸氫鈉水溶液(0.3ml)中和該溶液后，再向其中加入0.25M磷酸鹽緩沖液(10ml，pH6)和乙腈(7ml)。向其中加入鋅粉(1.49g)，在冰冷卻下劇烈攪拌該混合物1小時，再于室溫下攪拌1小時。用硅藻土除去不溶性物質(zhì)，用水和氯仿洗滌。然后，合并濾液和洗滌的溶劑，通過分液漏斗分離。用氯仿洗滌水層，用分液漏斗分離兩次，減壓除去水層中的有機溶劑。通過聚合物層析(CHP-20P)純化水溶液，收集用水洗脫的部分，經(jīng)冷凍干燥得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(羥苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(14mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(3H，d，J＝6.4Hz)，2.90-3.04(1H，m)，3.25-3.38(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝2.8Hz，5.9Hz)，4.09-4.27(2H，m)，6.71-6.81(2H，m)，6.81-6.89(1H，m)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)。
實施例3 用冰冷卻(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(羥苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(106mg)的無水二甲基甲酰胺(4.5ml)溶液，向其中加入新戊酰氧基甲基碘(123mg)。于相同溫度下，將該混合物攪拌1小時。將乙酸乙酯和冰水加入到該反應(yīng)溶液中，用分液漏斗分離該混合物。用冷的飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層(4次)，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，然后使殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(羥苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯(36mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.17-3.40(3H，m)，4.21-4.34(2H，m)，5.72-5.90(2H，m)，6.80-6.95(3H，m)，7.17-7.25(1H，m)。
實施例4 步驟a)以如實施例1相同的方式，于室溫下，向((2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-{2-[3-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.30g)的二氯甲烷(46ml)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(60mg)和三乙胺(2.25g)，于0℃，向其中滴加三乙基甲硅烷基氯(1.67g)。于室溫下攪拌該溶液1小時，然后向其中加入甲醇(3ml)。減壓除去溶劑。向殘留物中加入水和乙酸乙酯，用分液漏斗分離混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到((3S，4R)-2-氧代-4-[2-氧代-2-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)乙基]-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。該化合物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟b)向上面步驟中制備的((3S，4R)-2-氧代-4-[2-氧代-2-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)乙基]-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯中加入甲苯(100ml)，于130℃的外浴中攪拌該溶液2.5小時。減壓除去溶劑，然后使殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(1.44g)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.59-0.68(m，12H)，0.95-0.99(m，18H)，1.31(d，3H，J＝6.2Hz)，3.12-3.32(m，3H)，4.22-4.27(m，2H)，4.59-4.69(m，2H)，3.71(s，2H)，5.15-5.27(m，2H)，5.79-5.87(m，1H)，7.23-7.31(m，4H)。
步驟c)將無水三氟甲磺酸加入到THF(7ml)和水(4ml)中，將該溶液調(diào)節(jié)至pH2.2。于0℃，向該溶液中加入(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(520mg)。攪拌1小時后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該溶液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。該化合物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟d)將在上面步驟中制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯、2-乙基己酸鈉(242mg)和三苯膦(32mg)溶于THF(10ml)中，將該溶液冷卻至0℃。向其中加入四(三苯膦)鈀(0)(70mg)。30分鐘后，向其中加入己烷(3ml)，然后再攪拌該溶液30分鐘。在氮氣氛下，將生成的晶體過濾，減壓干燥，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(217mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(d，3H，J＝6.4Hz)，2.98-3.04(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.43-3.45(m，1H)，4.16-4.20(m，2H)，4.54(s，2H)，7.22-7.33(m，4H)。
實施例5 以如實施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉作起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.34(d，3H，J＝6.2Hz)，3.09-3.34(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，4.68(s，2H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.83(d，1H，J＝5.5Hz)，7.29-7.36(m，4H)。
實施例6
以如實施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉作起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.34(d，3H，J＝6.2Hz)，3.09-3.34(m，3H)，4.17-4.30(m，2H)，4.68(s，2H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.83(d，1H，J＝5.5Hz)，7.29-7.36(m，4H)。
實施例7 使通過實施例4制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(160mg)溶于DMF(2.0ml)中，于0℃，向其中加入4-(溴代甲基)-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(143mg)。于0℃攪拌該混合物1小時，然后向其中加入冰水。用乙酸乙酯提取該混合物。用冷的飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層3次，接著用冷的飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)制備性薄層層析(乙酸乙酯/丙酮)純化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-(羥甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲酯(62mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，1.76(寬d，1H，J＝3.9Hz)，2.13(s，3H)，3.19-3.37(m，3H)，4.28-4.34(m，2H)，4.72-4.73(m，2H)，4.79(d，1H，J＝13.9Hz)，4.93(d，1H，J＝13.9Hz)，7.18-7.20(m，1H)，7.32(s，1H)，7.35-7.36(m，2H)。
IR(ATR)3421(寬峰)，2968，2927，2877，1817，1770，1732，1718，1437，1387，1338，1267，1228，1190，1030，1009，768，696cm-1實施例8 步驟a)使通過實施例4的步驟b)中制備的(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-(3-{[(三乙基甲硅烷基)氧基]甲基}苯基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2 0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(911mg)溶于THF(13ml)中，于0℃，向其中加入水(6ml)和乙酸(3ml)。攪拌30分鐘后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該溶液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到(5R，6S)-3-[3-(羥甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(535mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.57-0.67(m，6H)，0.95-0.99(m，9H)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，1.76(寬s，1H)，3.13-3.33(m，3H)，4.23-4.28(m，2H)，4.59-4.73(m，4H)，5.16-5.29(m，2H)，5.81-5.90(m，1H)，7.26-7.37(m，4H)。
IR(KBr)3522(寬峰)，2956，2877，1779，1723，1272，1203，1005，746cm-1步驟b)使在上面步驟中制備的(5R，6S)-3-[3-(羥甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(250mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入N，N-二異丙基乙胺(14mg)和異氰酸甲酯(276mg)。將該混合物攪拌1天，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿)純化，得到(5R，6S)-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(122mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62(q，2H x 3，J＝7.8Hz)，0.97(t，3H x 3，J＝7.8Hz)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，2.82(d，3H，J＝4.9Hz)，3.13-3.33(m，3H)，4.22-4.28(m，2H)，4.59-4.72(m，3H)，5.09(s，2H)，5.16-5.28(m，2H)，5.81-5.88(m，1H)，7.29-7.52(m，4H)。
步驟c)于0℃，向(5R，6S)-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(284mg)的THF(4ml)溶液中加入無水三氟甲磺酸(0.6ml)的水(2ml)溶液，將該溶液攪拌25分鐘。向其中加入冷的飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(139mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，1.77(d，1H，J＝4.9Hz)，2.82(d，3H，J＝4.9Hz)，3.18-3.34(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，4.59-4.74(m，3H)，5.09(s，2H)，5.16-5.28(m，2H)，5.79-5.88(m，1H)，7.30-7.36(m，4H)。
步驟d)以如實施例4的步驟d)相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯作為起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(d，3H，J＝6.4Hz)，2.6 1(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.34(dd，1H，J＝17.0Hz，8.5Hz)，3.42(dd，1H，J＝6.0Hz，2.8Hz)，4.13-4.24(m，2H)，4.99(s，2H)，7.21-7.33(m，4H)。
實施例9 以如實施例3相同的方式，用通過實施例8制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉作為起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氧基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；鵠氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，1.86(broad s，1H)，2.82(d，3H，J＝4.9Hz)，3.18-3.36(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，4.78(寬s，1H)，5.10(s，2H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.84(d，1H，J＝5.5Hz)，7.26-7.34(m，4H)。
IR(ATR)3396(寬峰)，2972，1701，1527，1259，1187，1120，1095，1022，980，775，698cm-1實施例10 以如實施例2相同的方式，用所制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-(羥苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(43mg)作為起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-(羥苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯(28.7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.16-3.33(3H，m)，4.21-4.31(2H，m)，5.74-5.91(2H，m)，6.81(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)。
實施例11
步驟a)于-78℃，向(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(500mg)的THF(8.6ml)溶液中加入乙酸(51mg)。向其中滴加入1M氟化四丁基銨/THF溶液(0.86ml)，于相同的溫度下攪拌該混合物15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冷的飽和碳酸氫鈉水溶液(72mg)和乙酸乙酯的混合物中。提取該混合物，用分液漏斗分離。用冷的飽和氯化鈉水溶液(3次)和冷水依次洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到(5R，6S)-3-(3-羥苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯。該產(chǎn)物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟b)向在上面步驟中制備的(5R，6S)-3-(3-羥苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(催化量)，在冰冷卻下向其中加入異氰酸甲酯(57mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。在冰冷卻下攪拌2小時后，使溫度升至室溫，將反應(yīng)混合物傾入冰水和乙酸乙酯的混合液中。提取該混合物，用分液漏斗分離。用冷水(2次)和冷的飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到(5R，6S)-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(276mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(9H，s)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，2.89，2.91(總3H，各自為s)，3.14-3.36(3H，m)，4.18-4.31(2H，m)，4.97(1H，broad d，J＝4.4Hz)，5.16-5.40(2H，m)，7.04-7.22(3H，m)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)。
步驟c)以如實施例2的步驟c)相同的方式，用(5R，6S)-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯作為起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(66mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.20(3H，d，J＝6.4Hz)，2.69(3H，s)，2.94-3.05(1H，m)，3.26-3.37(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，5.9Hz)，4.10-4.26(2H，m)，6.92-7.04(2H，m)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)。
實施例12 以如實施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(53mg)作為起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-(3-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯(28mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，2.89，2.91(總3H，各s)，3.17-3.37(3H，m)，4.21-4.35(2H，m)，4.99(1H，寬d，J＝3.4Hz)，5.74-5.90(2H，m)，7.06-7.23(3H，m)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)。
實施例13
以如實施例2的步驟c)相同的方式，用(5R，6S)-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(340mg)作為起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(112mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，2.70(3H，s)，2.95-3.07(1H，m)，3.29-3.40(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，5.9Hz)，4.11-4.27(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)。
實施例14 以如實施例3相同的方式，用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(78mg)作為起始原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-(4-{[(甲基氨基)羰基]氧基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯(40.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，2.90，2.91(總3H，各s)，3.14-3.36(3H，m)，4.20-4.35(2H，m)，5.00(1H，寬d，J＝4.9Hz)，5.71-5.91(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)。
實施例15
步驟a)以如實施例2的步驟a)相同的方式，通過用氯代三乙基硅烷(3.20g)代替氯代三甲基硅烷，并用{(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-(4-羥苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯(1.90g)作為起始原料，獲得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯。該化合物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟b)將以實施例2的步驟b)相同的方式，通過使用在上面步驟中制備的((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯制得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/丙酮，然后己烷/乙酸乙酯)純化，得到(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(395mg，具有約等摩爾量的三乙基硅烷醇的混合物)。該化合物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟c)將以實施例11的步驟a)相同的方式通過使用(5R，6S)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-3-{4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(367mg，具有約等摩爾量的三乙基硅烷醇的混合物)制備的殘留物經(jīng)硅膠薄層層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到(5R，6S)-3-(4-羥苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(210mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.55-0.68(6H，m)，0.96(9H，t，J＝7.9Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，3.13-3.31(3H，m)，4.21-4.31(2H，m)，5.16-5.43(3H，m)，6.78(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz)。
步驟d)將在上面步驟中制備的(5R，6S)-3-(4-羥苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(200mg)溶于二氯甲烷(4.5ml)中。在冰冷卻下向其中加入催化量的吡啶和三氯乙?；惽杷狨?106mg)，將該混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水和乙酸乙酯的混合液中。提取該混合物，用分液漏斗分離。用冷水(2次)和冷的飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。使殘留物溶于甲醇(13.5ml)中，向其中加入硅膠(2.7g)。將該混合物攪拌1.5小時，然后在冰箱中保持過夜。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物后，過濾除去硅膠。用氯仿/甲醇(＝4/1)洗滌該溶液，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠薄層層析(氯仿/丙酮＝9/1)純化，得到(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(113mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.53-0.69(6H，m)，0.96(9H，t，J＝7.9Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，3.11-3.35(3H，m)，4.22-4.35(2H，m)，5.14-5.43(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(2H，d，J＝8.8Hz)。
步驟e)在冰冷卻下，向在上面步驟中制備的(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(110mg)的THF(1.9ml)溶液中加入乙酸(11mg)。然后向其中滴加入1M氟化四丁基銨/THF溶液(0.19ml)，于相同的溫度下攪拌該混合物45分鐘。將通過如實施例11的步驟a)相同的方式制備的殘留物經(jīng)硅膠薄層層析(氯仿/丙酮＝2/1)純化，得到(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(11mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，3.15-3.50(2H，m)，3.36(1H，dd，J＝2.8Hz，6.8Hz)，4.07-4.19(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，5.18-5.40(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，8.16(2H，d，J＝8.8Hz)。
步驟f)以與實施例2的步驟c)相同的方式，用(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(11mg)作為起始原料，獲得(5R，6S)-3-{4-[(氨基羰基)氧基]苯基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(4mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，2.93-3.08(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，6.0Hz)，4.10-4.28(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)。
實施例16 步驟a)以如實施例1的步驟b)相同的方式，通過使用參考實施例7制備的((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(94mg)，獲得(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(25mg)。
步驟b)于室溫下，向上面步驟a)中制備的化合物(25mg)、乙酸(8μl)和氫化三丁基錫(140μl)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入氯化雙(三苯膦)鈀(II)(3.6mg)，于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入0.1N碳酸氫鈉水溶液(10ml)，分離水層。用水(2×5ml)提取有機層。合并水層，用二氯甲烷洗滌。減壓除去水層中的有機溶劑。通過聚合物層析(CHP-20P)純化該水溶液，收集僅用水洗脫的部分，經(jīng)冷凍干燥得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(1.4mg)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.15(d，3H，J＝6.2Hz)，2.53(s，3H)，2.91(dd，1H，J＝10.6Hz，17.0Hz)，3.28(dd，1H，J＝8.8Hz，17.0Hz)，3.35(dd，1H，J＝2.9Hz，5.8Hz)，4.07-4.14(m，4H)，7.06-7.21(m，4H)。
IR(ATR)3315(寬峰)，2954，2924，1749，1576，1456，1396，1375，1259，1134，1068，881，833，785cm-1。
實施例17 步驟a)使通過參考實施例10制備的((2R，3S)-2-{2-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.61g)和雙三甲基甲硅烷基酰胺(0.34ml)溶于甲苯/二氧六環(huán)(10ml/5ml)中，將該溶液回流6小時。冷卻后，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝10/1)純化，得到(5R，6S)-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.24g)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.10(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.64(d，3H，J＝4.8Hz)，3.07(dd，1H，J＝9.9Hz，18.1Hz)，3.16(dd，1H，J＝2.7Hz，6.6Hz)，3.20(dd，1H，J＝18.1Hz)，4.14-4.20(m，2H)，4.23(d，2H，J＝5.8Hz)，4.43-4.58(m，1H)，4.61-4.70(m，1H)，5.07(q，1H，J＝4.8Hz)，5.12-5.16(m，1H)，5.22-5.28(m，1H)，5.42(t，1H，J＝5.8Hz)，5.76-5.86(m，1H)，7.15-7.17(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)。
步驟b)使上面步驟a)中制備的化合物(0.24g)溶于THF/水(12ml/3ml)中，冰冷卻下向其中加入1N鹽酸，使調(diào)節(jié)至pH2.5。將該溶液攪拌1小時。向其中加入pH6.86的磷酸鹽緩沖液(15ml)和飽和氯化鈉水溶液(15ml)，將混合液用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到一種黃色油狀物(0.24g)。使該油狀物、三苯膦(13mg)和2-乙基己酸鈉(93mg)溶于THF(6ml)中，冰冷卻下，向其中加入四(三苯膦)鈀(0)(29mg)。將該混合物攪拌1小時。過濾收集生成的固體，用少量THF洗滌，減壓干燥，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(183mg)，為淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15(d，3H，J＝6.3Hz)，2.54(d，3H，J＝4.6Hz)，2.85(dd，1H，J＝9.9Hz，15.7Hz)，3.07(dd，1H，J＝8.5Hz，15.7Hz)，3.12(dd，1H，J＝2.8Hz，6.6Hz)，3.88-3.93(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.12(d，2H，J＝5.8Hz)，4.99(d，1H，J＝5.0Hz)，6.01(q，1H，J＝4.6Hz)，6.56(t，1H，J＝6.1Hz)，7.07-7.09(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)。
IR(ATR)3309，2931，1749，1578，1560，1508，1396，1254，1221，1157，1130，1072，808，789，669cm-1。
實施例18 步驟a)以如實施例2的步驟a)相同的方式，通過使用參考實施例11制備的{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.83g)，獲得{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。該化合物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟b)以與實施例2的步驟b)相同的方式，使用在步驟a)中制備的化合物，得到(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.14g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.29(d，3H，J＝6.2Hz)，3.13(dd，1H，J＝9.9Hz，18.1Hz)，3.21(dd，1H，J＝2.8Hz，6.7Hz)，3.26(dd，1H，J＝8.9Hz，18.1Hz)，4.19-4.25(m，2H)，4.29(d，2H，J＝5.8Hz)，4.55(寬s，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4,66-4.71(m，1H)，5.17-5.21(m，1H)，5.29-5.34(m，1H)，5.38(t，1H，J＝5.8Hz)，5.81-5.91(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)。
步驟c)以與實施例17的步驟b)相同的方式，使用在步驟b)中制備的化合物(0.14g)，獲得粗品(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(0.16g)。產(chǎn)物通過聚合物層析(CHP-20P)純化，收集僅用水洗脫的部分，經(jīng)冷凍干燥得到目的化合物(0.02g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(d，3H，J＝6.3Hz)，2.91(dd，1H，J＝9.8Hz，15.6Hz)，3.13(dd，1H，J＝8.5Hz，15.6Hz)，3.19(dd，1H，J＝2.8Hz，6.6Hz)，3.95-3.98(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.17(d，2H，J＝5.9Hz)，5.05(寬s，1H)，5.60(寬s，2H)，6.56(t，1H，J＝5.9Hz)，7.13-7.16(m，2H)，7.45-7.47(m，2H)。
IR(ATR)3323，1743，1655，1581，1560，1394，1340，1304，1252，1221，1132，806，789cm-1。
實施例19 以與實施例3相同的方式，以通過實施例17制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.34(d，3H，J＝6.3Hz)，2.74(d，3H，J＝4.8Hz)，3.08(dd，1H，J＝9.9Hz，18.3Hz)，3.20-3.27(m，2H)，4.16-4.26(m，2H)，4.31(d，2H，J＝5.7Hz)，4.86(q，1H，J＝4.8Hz)，5.22(t，1H，J＝5.7Hz)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.82(d，1H，J＝5.5Hz)，7.21(寬s，4H)。
IR(ATR)3356，2970，1774，1751，1637，1558，1481，1458，1414，1338，1265，1192，1153，1122，1095，1022，991，978，943，816，752，665cm-1。
實施例20 以與實施例3相同的方式，以通過實施例18制備的(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.05(s，9H)，1.10(d，3H，J＝6.3Hz)，2.99(dd，1H，J＝10.0Hz，18.3Hz)，3.19(dd，1H，J＝2.9Hz，6.1Hz)，3.27(dd，1H，J＝8.8Hz，18.3Hz)，3.34(d，1H，J＝4.8Hz)，3.92-4.01(m，1H)，4.08-4.13(m，3H)，4.74(寬s，2H)，5.58(d，1H，J＝5.8Hz)，5.61(t，1H，J＝6.0Hz)，5.66(d，1H，J＝5.8Hz)，7.10-7.12(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)。
IR(ATR)3369，2972，1768，1751，1728，1655，1602，1541，1481，1458，1336，1269，1194，1122，1094，1022，991，978，750，667cm-1。
實施例21 以與實施例16相同的方式，以通過參考實施例12制備的{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，制備(5R，6S)-6-{(1R)-1-[(烯丙基氧基羰基)氧基]乙基}-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，接著通過去保護反應(yīng)，得到(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-6-{(1R)-1-[(烯丙基氧基羰基)氧基]乙基}-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49(3H，d，J＝6.3Hz)，3.13-3.33(2H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，8.5Hz)，4.28(1H，dt，J＝2.8Hz，9.4Hz)，4.55-4.78(5H，m)，5.11(2H，s)，5.12-5.42(5H，m)，5.80-6.00(2H，m)，7.35(4H，s)。(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，2.93-3.05(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝2.8Hz，6.0Hz)，4.10-4.27(2H，m)，5.00(2H，s)，7.29(4H，s)。
實施例22 將(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(13mg)的無水二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液用冰冷卻，向其中加入N，N-二異丙基乙胺(5mg)、氯化芐基三乙銨(5mg)和新戊酰氧基甲基氯(11mg)。使該混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和冰水，通過分液漏斗分離。用冷水(3次)和冷的飽和氯化鈉水溶液(2次)洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠薄層層析(乙酸乙酯)純化，得到(5R，6S)-3-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯(9.2mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.15-3.38(3H，m)，4.20-4.35(2H，m)，4.73(2H，寬 s)，5.11(2H，s)，5.74-5.90(2H，m)，7.35(4H，s)。
實施例23
以與實施例16相同的方式，以通過參考實施例14制備的((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[(烯丙基氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，制備(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[5-({[(烯丙基氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，接著通過去保護反應(yīng)，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-[5-({[(烯丙基氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝6.3Hz)，3.28-3.46(m，3H)，4.22(td，1H，J＝9.4，2.8Hz)，4.63-4.65(m，4H)，4.72-4.78(m，1H)，4.83-4.89(m，1H)，5.14-5.18(m，1H)，5.25-5.49(m，8H)，5.87-6.03(m，3H)，7.09(d，1H，J＝3.9Hz)，7.43(d，1H，J＝3.9Hz)。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.21(d，3H，J＝6.4Hz)，3.17-3.29(m，2H)，3.38(dd，1H，J＝5.9Hz，2.7Hz)，4.13-4.18(m，2H)，4.66(s，2H)，6.89(d，1H，J＝3.6Hz)，7.02(d，1H，J＝3.6Hz)。
IR(ATR)3267(寬峰)，2968，1734，1593，1387，1300，1254，1227，1132，1007，802cm-1實施例24 以與實施例3相同的方式，從(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(108mg)，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，1.80(d，1H，J＝4.7Hz)，1.92(t，1H，J＝6.1Hz)，3.20(dd，1H，J＝6.8Hz，2.8Hz)，3.31-3.49(m，2H)，4.21-4.29(m，2H)，4.84(d，2H，J＝5.9Hz)，5.91(d，1H，J＝5.5Hz)，5.99(d，1H，J＝5.5Hz)，7.00(d，1H，J＝3.9Hz)，7.47(d，1H，J＝3.9Hz)。
IR(ATR)3408(寬峰)，2972，1751，1271，1189，1093，1022，985，802cm-1實施例25
步驟a)以與實施例2步驟a)和步驟b)相同的方式，以{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.1Hz)，3.15-3.30(m，3H)，4.17-4.24(m，2H)，4.64-4.73(m，4H)，5.17-5.40(m，4H)，5.86-6.00(m，2H)，6.76(s，1H)，7.32-7.40(m，4H)。
步驟b)，步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，通過使(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制備(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以與實施例1 6步驟b)相同的方式處理該產(chǎn)物，得到(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-3-(4-{[(烯丙基氧基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，3.17-3.30(m，3H)，4.22-4.30(m，2H)，4.64-4.74(m，4H)，5.17-5.40(m，4H)，5.84-5.98(m，2H)，6.73(s，1H)，7.34-7.38(m，4H)。
(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.40(d，3H，J＝6.4Hz)，3.13(dd，1H，J＝16.9Hz，9.7Hz)，3.48(dd，1H，J＝16.9Hz和8.6Hz)，3.53-3.58(m，1H)，4.30-4.39(m，2H)，6.85-6.93(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)。
實施例26 以與實施例3相同的方式，使用(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉，獲得(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.16-3.26(m，3H)，3.89(寬s，2H)，4.18-4.30(m，2H)，5.81(d，1H，J＝5.5Hz)，5.90(d，1H，J＝5.5Hz)，6.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.28(d，2H，J＝8.6Hz)。
實施例27 步驟a)以與實施例2步驟a)和步驟b)相同的方式，以[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得(5R，6S)-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，2.76(d，3H，J＝4.8Hz)，3.15-3.28 (m，3H)，3.57(s，2H)，4.21-4.26(m，2H)，4.64-4.67(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.28-5.35(m，1H)，5.46(寬s，1H)，5.82-5.90(m，1H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)。
步驟b)，步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，通過使(5R，6S)-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制備(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以與實施例4步驟d)相同的方式處理該產(chǎn)物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，2.11(brs，1H)，2.77(d，3H，J＝4.8Hz)，3.18-3.30(m，3H)，3.57(s，2H)，4.26-4.32(m，2H)，4.64-4.67(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.26-5.34(m，1H)，5.46(寬s，1H)，5.83-5.93(m，1H)，7.24(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.14(d，3H，J＝6.5Hz)，2.58(s，3H)，2.95(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.31(dd，1H，J＝17Hz，8.5Hz)，3.36-3.40(m，1H)，3.46(s，2H)，4.10-4.22(m，2H)，7.13(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21(d，2H，J＝8.2Hz)。
實施例28 以與實施例3相同的方式，使用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，2.48(d，3H，J＝4.8Hz)，3.15-3.35(m，3H)，3.60(s，2H)，4.24-4.34(m，2H)，5.65(寬s，1H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.82(d，1H，J＝5.5Hz)，7.24(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)。
實施例29 步驟a)以與實施例2步驟a)和步驟b)相同的方式，以[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，3.15-3.28(m，3H)，3.58(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，4.63-4.67(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.27-5.33(m，1H)，5.52(寬，1H)，5.82-5.90(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.2Hz)。
步驟b)，步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，通過使(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制備(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以與實施例4步驟d)相同的方式處理該產(chǎn)物，得到(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.2Hz)，3.14-3.35(m，3H)，3.59(s，2H)，4.22-4.35(m，2H)，4.60-4.68(m，1H)，4.69-4.77(m，1H)，5.17-5.22(m，1H)，5.25-5.34(m，1H)，5.44(寬s，1H)，5.80-5.94(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)。
(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，2.89(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.25(dd，1H，J＝17Hz，8.5Hz)，3.28-3.34(m，1H)，3.43(s，2H)，4.04-4.16(m，2H)，7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(d，2H，J＝8.2Hz)。
實施例30
以與實施例3相同的方式，使用(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉，獲得(5R，6S)-3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，3.16-3.35(m，3H)，3.60(s，2H)，4.26-4.35(m，2H)，5.32(寬s，1H)，5.41(寬s，1H)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.82(d，1H，J＝5.5Hz)，7.25-7.34(m，4H)。
實施例31 步驟a)以與實施例2步驟a)和步驟b)相同的方式，以[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得(5R，6S)-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.1Hz)，2.76(d，3H，J＝4.8Hz)，3.18-3.28(m，3H)，3.57(s，2H)，4.19-4.25(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，4.67-4.72(m，1H)，5.17-5.23(m，1H)，5.29-5.36(m，1H)，5.72(寬s，1H)，5.80-5.95(m，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.32-7.39(m，1H)。
步驟b)，步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，通過使(5R，6S)-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯去三甲基甲硅烷基醚化，制備(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后以與實施例4步驟d)相同的方式處理該產(chǎn)物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，3H，J＝6.1Hz)，2.77(d，3H，J＝4.8Hz)，3.22-3.32(m，3H)，3.58(s，2H)，4.25-4.34(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，4.67-4.74(m，1H)，5.18-5.25(m，1H)，5.29-5.36(m，1H)，5.72(寬s，1H)，5.85-5.95(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.32-7.39(m，1H)。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.18(d，3H，J＝6.4Hz)，2.93(s，3H)，2.92-3.01(m，1H)，3.28-3.36(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.47(s，2H)，4.12-4.24(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)。
實施例32
以與實施例3相同的方式，使用(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.38(d，3H，J＝6.3Hz)，2.78(d，3H，J＝4.8Hz)，3.21-3.57(m，3H)，3.59(s，2H)，4.25-4.34(m，2H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.81(寬s，1H)，5.84(d，1H，J＝5.5Hz)，7.15-7.27(m，3H)，7.30-7.37(m，1H)。
實施例33 步驟a)以與實施例2步驟a)相同的方式，通過使用參考實施例26制備的[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-(2-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.52g)，獲得[(2R，3S)-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-2-(2-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。該產(chǎn)物無需進一步純化而用于下一步驟中。
步驟b)以與實施例2步驟b)相同的方式，使用在上面步驟中制備的化合物，獲得(5R，6S)-3-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.21g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，3H，J＝6.2Hz)，2.19(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝9.9Hz，18.1Hz)，3.22(dd，1H，J＝2.8Hz，6.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝8.9Hz，18.1Hz)，4.19-4.25(m，2H)，4.36(d，2H，J＝6.0Hz)，4.60-4.65(m，1H)，4.69-4.74(m，1H)，4.84(s，2H)，5.17-5.21(m，1H)，5.28-5.33(m，1H)，5.30(寬s，1H)，5.82-5.92(m，1H)，7.25-7.27(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)。
步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，使用在上面步驟b)中制備的化合物(0.05g)，獲得粗品(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(0.01g)，粗產(chǎn)物通過聚合物層析(CHP-20P)純化，收集用2～8％的THF洗脫的部分，經(jīng)冷凍干燥得到目的化合物(0.01g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(d，3H，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.78(dd，1H，J＝10.0Hz，15.6Hz)，3.00(dd，1H，J＝8.6 and 15.6Hz)，3.06(dd，1H，J＝2.7Hz，6.5Hz)，3.81-3.83(m，1H)，3.85-3.88(m，1H)，4.07(d，2H，J＝5.9Hz)，4.82(s，2H)，4.92(br，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.32-7.34(m，2H)，7.84(t，1H，J＝5.9Hz)。
IR(ATR)3348(寬峰)，1817，1736，1718，1591，1518，1394，1308，1252，1227，1196，1132，1038，1011，984，769cm-1實施例34 以與實施例16相同的方式，以通過參考實施例27制備的{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，制備(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后使產(chǎn)物經(jīng)去保護反應(yīng)，得到(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2 0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(d，3H，J＝6.3Hz)，3.17-3.33(m，2H)，3.42(dd，1H，J＝8.4，2.8Hz)，4.26-4.31(m，1H)，4.59-4.73(m，6H)，5.09(s，2H)，5.15-5.40(m，5H)，5.80-5.98(m，2H)，7.30-7.37(m，4H)。
IR(ATR)3178(寬峰)，2981(寬峰)，1778，1720，1331，1257，1180，748，721cm-1。
LC/MS(EI)471(M+1)+。
(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(d，3H，J＝6.4Hz)，3.00(dd，1H，J＝17.0，9.8Hz)，3.36(dd，1H，J＝17.0，8.5Hz)，3.44(dd，1H，J＝6.0，2.8Hz)，4.16-4.26(m，2H)，4.72(s，2H)，7.23-7.33(m，4H)。
IR(ATR)3336(寬峰)，2966，1709，1589，1392，1335，1049，787，698cm-1。
實施例35 以與實施例3相同的方式，以(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉，獲得(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，1.97(br-s，1H)，3.19-3.36(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，4.74(br-s，2H)，5.10(s，2H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.84(d，1H，J＝5.5Hz)，7.28-7.37(m，4H)。
IR(ATR)3460(寬峰)，3367(寬峰)，2974，1713，1331，1265，1122，1095，1049，1022，980，787，698cm-1。
LC/MS(EI)461(M+1)+。
實施例36
以與實施例16相同的方式，以通過參考實施例28制備的[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-(2-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯制備(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-{4-[(甲?；被?甲基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后使產(chǎn)物經(jīng)去保護反應(yīng)，得到(5R，6S)-3-{4-[(甲?；被?甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-{4-[(甲酰基氨基)甲基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(d，3H，J＝6.3Hz)，3.21-3.29(m，1H)，3.56(dd，1H，J＝18.1，8.6Hz)，3.71(dd，1H，J＝6.5，3.0Hz)，4.33-4.38(m，1H)，4.44(d，2H，J＝6.3Hz)，4.57-4.70(m，4H)，5.11-5.18(m，2H)，5.23-5.39(m，3H)，5.83-6.02(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.62(br-s，1H)，8.26(d，1H，J＝0.5Hz)。
IR(ATR)3375(寬峰)，2939，1774，1743，1720，1670，1373，1335，1254，1192，1138，1107，945，752cm-1。
LC/MS(EI)455(M+1)+。
(5R，6S)-3-{4-[(甲?；被?甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(d，3H，J＝6.4Hz)，2.99(dd，1H，J＝16.9，7.8Hz)，3.35(dd，1H，J＝17.0，8.5Hz)，3.42(dd，1H，J＝6.0，2.8Hz)，4.16-4.35(m，2H)，4.72(s，1.76H)，4.77(s，0.24H)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26-7.28(m，2H)，8.06(s，0.12H)，8.08(s，0.88H)。
IR(ATR)3248(寬峰)，2974，1743，1659，1585，1385，1308，1242，1223，1130，671cm-1。
實施例37 以與實施例3相同的方式，以通過實施例36制備的(5R，6S)-3-{4-[(甲?；被?甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-3-{4-[(甲?；被?甲基]苯基}-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝5.6Hz)，1.88(br-s，1H)，3.17-3.34(m，3H)，4.24-4.33(m，2H)，4.44(d，0.3H，J＝6.6Hz)，4.50(d，1.7H，J＝5.8Hz)，5.74-5.77(m，1H)，5.83-5.86(m，1H)，5.95(br-s，1H)，7.29-7.36(m，4H)，8.19-8.28(m，1H)。
IR(ATR)3367(寬峰)，2974，2935，2873，1774，1747，1662，1269，1122，1095，1022，991，980cm-1。
LC/MS(EI)445(M+1)+。
實施例38
以與實施例16相同的方式，用通過參考實施例29制備的{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯制備(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯，然后使產(chǎn)物經(jīng)去保護反應(yīng)，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
(5R，6S)-6-((1R)-1-{[(烯丙基氧基)羰基]氧基}乙基)-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝6.3Hz)，3.15-3.30(m，2H)，3.40-3.42(m，1H)，3.71(s，3H)，4.25-4.30(m，1H)，4.37(d，2H，J＝6.0Hz)，4.60-4.66(m，3H)，4.69-4.75(m，1H)，5.02(br-s，1H)，5.13-5.22(m，2H)，5.26-5.28(m，1H)，5.30-5.31(m，1H)，5.34-5.40(m，1H)，5.82-5.99(m，2H)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)。
IR(ATR)3251(寬峰)，2947，1778，1743，1716，1254，748，721cm-1。
LC/MS(EI)485(M+1)+。
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.22(d，3H，J＝6.4Hz)，2.96-3.03(m，1H)，3.32-3.38(m，1H)，3.41-3.43(m，1H)，3.58(s，3H)，4.14-4.24(m，4H)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.27(m，2H)。
IR(ATR)3302(寬峰)，2966，1747，1693，1589，1551，1389，1261cm-1。
實施例39 以與實施例3相同的方式，以通過實施例38制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.3Hz)，1，85(br-s，1H)，3.16-3.34(m，3H)，3.71(s，3H)，4.25-4.32(m，2H)，4.38(d，2H，J＝5.9Hz)，5.06(br-s，1H)，5.76(d，1H，J＝5.5Hz)，5.85(d，1H，J＝5.5Hz)，7.26-7.33(m，4H)。
IR(ATR)3390(寬峰)，2974，1701，1527，1261，1192，1122，1095，1022，991，980，775cm-1。
LC/MS(EI)475(M+1)+。
實施例40
步驟a)以與實施例2步驟b)相同的方式，以通過參考實施例32制備的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(3.32g)為原料，獲得[(3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.80g)。以如實施例2步驟b)相同的方式，將未純化的產(chǎn)物處理，得到(5R，6S)-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(2.86g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.0Hz)，3.15-3.28(m，3H)，4.19-4.23(m，2H)，4.65-4.73(m，2H)，5.19-5.35(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，7.50-7.56(m，2H)，8.18(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.0Hz)，9.10(s，1H)。
步驟b)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(1.43g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.49g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.0Hz)，3.24-3.30(m，3H)，4.26-4.31(m，2H)，4.66-4.74(m，2H)，5.20-5.35(m，2H)，5.86-6.00(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，8.25(d，1H，J＝7.6Hz)，8.80(d，1H，J＝6.4Hz)，9.14(s，1H)。
步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(0.49g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(0.28g)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，2.92(dd，1H，J＝16.8Hz，9.8Hz)，3.26(dd，1H，J＝16.8Hz，8.4Hz)，3.31-3.33(m，1H)，4.05-4.14(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.43(m，1H)，8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，8.53(d，1H，J＝2.0Hz)，8.79(d，1H，J＝8.0Hz)。
步驟d)以與實施例3相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(0.22g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯(0.17g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.20-3.37(m，3H)，4.25-4.33(m，2H)，5.78(d，1H，J＝5.6Hz)，5.87(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47-7.51(m，1H)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，8.80(s，1H)，8.24(d，1H，J＝6.8Hz)，8.79(d，1H，J＝3.6Hz)，9.13(s，1H)。
實施例41
步驟a)以與實施例2步驟b)相同的方式，以通過參考實施例33制備的((2R，3S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-{2-[4-(異煙?；被?苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.15g)為原料，獲得[(3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-(異煙?；被?苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.16g)。以如實施例2步驟b)相同的方式，將未純化的該產(chǎn)物處理，得到(5R，6S)-3-[4-(異煙?；被?苯基]-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(2.35g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.30(d，3H，J＝6.0Hz)，3.15-3.30(m，3H)，4.17-4.25(m，2H)，5.19-5.35(m，2H)，5.83-5.95(m，1H)，7.13-7.15(m，2H)，7.75-7.77(m，2H)，7.99-8.01(m，2H)，8.18(s，1H)，8.78-8.80(m，2H)。
步驟b)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(1.18g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-(異煙?；被?苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.4Hz)，3.20-3.12(m，3H)，4.20-4.33(m，2H)，4.61-4.80(m，2H)，5.20-5.35(m，2H)，5.85-5.93(m，1H)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72-7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(s，1H)，8.89-8.90(m，2H)。
步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(0.25g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-[4-(異煙?；被?苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(0.19g)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.23(d，3H，J＝6.4Hz)，2.96-3.03(m，1H)，3.31-3.37(m，3H)，3.40-3.43(m，1H)，4.16-4.22(m，2H)，7.27(s，4H)。
步驟d)以與實施例3相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(0.12g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[4-(異煙?；被?苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯(0.08g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.23-3.35(m，3H)，4.26-4.30(m，2H)，5.79(d，1H，J＝5.6Hz)，5.88(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.66(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72(d，2H，J＝6.0Hz)，7.95(s，1H)，8.83(d，2H，J＝6.0Hz)。
實施例42
步驟a)以與實施例2步驟b)相同的方式，以通過參考實施例34制備的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。以如實施例2步驟b)相同的方式，將未純化的該產(chǎn)物處理，得到(5R，6S)-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.31(d，3H，J＝6.0Hz)，3.12-3.35(m，3H)，4.15-4.25(m，2H)，4.60-4.67(m，2H)，5.19-5.34(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，7.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48-7.51(m，1H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80-7.94(m，1H)，8.30(d，1H，J＝7.6Hz)，8.63(d，1H，J＝4.4Hz)。
步驟b)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝6.0Hz)，3.24-3.31(m，3H)，4.21-4.34(m，2H)，4.60-4.83(m，2H)，5.18-5.36(m，2H)，5.80-5.91(m，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.92-7.94(m，1H)，8.30(d，1H，J＝4.0Hz)，8.63(d，1H，J＝4.4Hz)，10.09-10.13(m，1H)。
步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.12(d，3H，J＝6.4Hz)，2.91(dd，1H，J＝16.8Hz，9.6Hz)，3.22-3.33(m，2H)，4.03-4.14(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，7.42-7.47(m，3H)，7.85-7.87(m，1H)，7.93d，1H，J＝8.0Hz)，8.48(d，1H，J＝4.4Hz)。
步驟d)以與實施例3相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.22-3.48(m，3H)，4.27-4.33(m，2H)，5.80(d，1H，J＝5.6Hz)，5.89(d，1H，J＝5.6Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.49-7.52(m，1H)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90-7.95(m，1H)，8.30(d，1H，J＝8.0Hz)，8.63(d，1H，J＝4.0Hz)，10.13(s，1H)。
實施例43
步驟a)以與實施例2步驟b)相同的方式，以通過參考實施例35制備的[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-(2-{4-[(甲基羰基)氨基]苯基}-2-羥乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.64g)為原料，獲得((2R，3S)-2-(2-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.59g)。以如實施例2步驟b)相同的方式，將未純化的該產(chǎn)物處理，得到(5R，6S)-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(2.66g)。
LC/MS(EI)459(M+1)步驟b)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(1.33g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(0.29g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，3H，J＝6.4Hz)，3.05-3.20(m，3H)，3.67(s，3H)，4.14-4.22(m，2H)，4.50-4.68(m，2H)，5.08-5.22(m，2H)，5.74-5.81(m，1H)，6.55(s，1H)，7.20-7.28(m，4H)。
步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(0.29g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉(0.11g)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.11(d，3H，J＝6.4Hz)，2.87-2.94(m，1H)，3.21-3.32(m，3H)，4.04-4.12(m，2H)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(s，1H)，7.72(d，2H，J＝6.0Hz)，8.52(d，2H，J＝6.0Hz)。
步驟d)以與實施例3相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物(0.15g)為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基甲酯(0.11g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.4Hz)，3.18-3.33(m，3H)，3.78(s，3H)，4.24-4.32(m，2H)，5.78(d，1H，J＝5.6Hz)，5.87(d，1H，J＝5.6Hz)，6.68(s，1H)，7.30-7.38(m，4H)實施例44 于0℃，將通過實施例26制備的(5R，6S)-3-(4-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯、二異丙基乙胺和二氯甲烷的混合物冷卻，向其中滴加乙酰氯。攪拌后，將反應(yīng)混合物傾入到冰水中。用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，得到(5R，6S)-3-[4-(乙?；被?苯基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基甲酯。
LC/MS(EI)459(M+1)實施例45 步驟a)以與實施例2步驟b)相同的方式，以通過參考實施例38制備的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。以如實施例2步驟b)相同的方式，將未純化的該產(chǎn)物處理，得到(5R，6S)-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)506(M+1)步驟b)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，GDCl3)δ1.37(d，3H，J＝6.0Hz)，3.20-3.38(m，3H)，4.26-4.38(m，2H)，4.60-4.78(m，2H)，5.16-5.30(m，2H)，5.82-5.89(m，1H)，7.16(d，1H，J＝6.8Hz)，7.37(t，1H，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(m，1H)，7.48(s，1H)，7.72(s，1H)，8.07(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.0Hz)，8.78(d，1H，J＝6.4Hz)，9.09(s，1H)。
步驟c)以與實施例17步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.13(d，3H，J＝6.4Hz)，2.94(dd，1H，J＝17.6Hz，7.6Hz)，3.28(dd，1H，J＝17.2Hz，8.8Hz)，3.33-3.35(m，1H)，4.06-4.16(m，2H)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(s，3H)，7.34(d，1H，J＝7.6Hz)，7.42-7.45(m，1H)，8.12(s，1H)，8.54(d，1H，J＝4.4Hz)，8.81(s，1H)。
步驟d)以與實施例3相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(s，9H)，1.37(d，3H，J＝6.4Hz)，3.24-3.42(m，3H)，4.26-4.33(m，2H)，5.75(d，1H，J＝5.6Hz)，5.82(d，1H，J＝5.6Hz)，7.09(d，1H，J＝6.8Hz)，7.38-7.46(m，3H)，8.32(d，1H，J＝6.0Hz)，8.71(s，1H)，8.78(d，1H，J＝6.0Hz)，9.24(s，1H)。
實施例46
以與實施例2步驟b)相同的方式，通過使用雙三甲基甲硅烷基酰胺作為添加劑，以經(jīng)參考實施例39制備的((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.62g)為原料，獲得(5R，6S)-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。以如實施例17步驟b)相同的方式，使用該化合物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯(54.4mg)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.25(d，3H，J＝6.4Hz)，2.95(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.32-3.42(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，3.77(s，2H)，4.17-4.24(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.34-8.38(m，2H)實施例47 以與實施例3相同的方式，通過使用實施例46制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
LC/MS(EI)522(M+1)實施例48 步驟a)以與實施例2步驟b)相同的方式，通過使用雙三甲基甲硅烷基酰胺作為添加劑，以通過參考實施例42制備的((2R，3S)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)472(M+1)步驟b)以與實施例17步驟b)相同的方式，通過使用上面步驟中制備的化合物，獲得(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ0.98(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17(d，3H，J＝6.4Hz)，2.94(dd，1H，J＝16.9Hz，9.8Hz)，3.06(q，2H，J＝7.2Hz)，3.29(dd，1H，J＝16.9Hz，8.5Hz)，3.32-3.39(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)。
實施例49 以與實施例3相同的方式，以通過實施例48制備的(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-3-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.10-1.19(m，3H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.12-3.38(m，5H)，4.11-4.28(m，2H)，4.92(brs，1H)，5.77(d，1H，J＝5.5Hz)，5.87(d，1H，J＝5.5Hz)，6.51(s，1H)，7.20-7.35(m，4H)。
實施例50
步驟a)以與實施例2步驟b)相同的方式，以通過參考實施例44制備的[(2R，3S)-2-[2-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得(5R，6S)-3-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(s，9H)，1.29(d，3H，J＝6.1Hz)，3.16-3.28(m，3H)，4.17-4.25(m，2H)，4.57-4.78(m，4H)，5.13-5.44(m，4H)，5.80-6.06(m，2H)，6.65(brs，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.47(brs，1H)。
步驟b)以與實施例17步驟b)相同的方式，使(5R，6S)-3-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯進行去三甲基甲硅烷基醚化，獲得(5R，6S)-3-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.13-3.38(m，3H)，4.19-4.35(m，2H)，4.54-4.77(m，4H)，5.12-5.42(m，4H)，5.74-6.04(m，2H)，6.75(brs，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.47(brs，1H)。
步驟c)以與實施例16步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(5R，6S)-3-(3-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.19(d，3H，J＝6.4Hz)，2.94(dd，1H，J＝17.0Hz，9.8Hz)，3.28(dd，1H，J＝17.0Hz，8.5Hz)，3.35-3.42(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，6.62-6.73(m，3H)，7.03-7.11(m，1H)。
實施例51 以與實施例3相同的方式，以通過實施例50制備的(5R，6S)-3-(3-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-3-(3-氨基苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(s，9H)，1.36(d，3H，J＝6.3Hz)，3.12-3.28(m，3H)，4.20-4.31(m，2H)，5.72-5.78(m，1H)，5.79-5.84(m，1H)，6.62-6.73(m，3H)，7.07-7.16(m，1H)。
實施例52 以與實施例3相同的方式，以通過參考實施例16制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-3-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(s，9H)，1.33(d，3H，J＝6.3Hz)，2.75(s，3H)，3.20-3.28(m，2H)，4.13-4.27(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，5.70(d，1H，J＝5.6Hz)，5.79(d，1H，J＝5.6Hz)，7.15-7.17(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)。
實施例53 步驟a)以與參考實施例11相同的方式，以通過參考實施例6制備的{(2R，3S)-2-{2-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得{(2R，3S)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。該產(chǎn)物無需進一步純化直接用于下一步驟中。
步驟b)以與實施例2步驟a)相同的方式，通過使用在上面步驟中制備的化合物，獲得{(2R，3S)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。該產(chǎn)物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟c)以與實施例2步驟b)相同的方式，通過使用在上面步驟中制備的化合物，獲得(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-7-氧代-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。以如實施例8步驟b)相同的方式進一步處理該產(chǎn)物，得到(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(d，3H，J＝6.3Hz)，2.78(dd，1H，J＝9.8，15.6Hz)，3.01(dd，1H，J＝8.5，15.6Hz)，3.07(dd，1H，J＝2.8，6.5Hz)，3.80-3.88(m，1H)，3.91-3.96(m，1H)，4.03，(d，2H，J＝5.9Hz)，4.93(d，1H，J＝5.0Hz)，6.32(t，1H，J＝5.9Hz)，6.92(br.d，1H，J＝7.7Hz)，7.07(br.t，1H，J＝7.7Hz)，7.19(br.s，1H)，7.33(br.d，1H，J＝8.0Hz)。
IR(ATR)3338(br)，2972，1743，1649，1570，1489，1389，1340，1308，1246，1223，1132，1092，1039，999，978，951，887，783，696cm-1。
實施例54 以與實施例3相同的方式，以通過實施例53制備的(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-3-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基)苯基)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.14(s，9H)，1.31(d，3H，J＝6.3Hz)，3.12(dd，1H，J＝18.5，9.9Hz)，3.20-3.28(m，2H)，4.09-4.25(m，2H)，4.31(br.s，2H)，5.69(d，1H，J＝5.6Hz)，5.79(d，1H，J＝5.6Hz)，5.95(br.s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.23-7.28(m，3H)。
實施例55 步驟a)于室溫下，向按照參考實施例9制備的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥基乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(3.05g)和三乙胺(1.26ml)的THF(45ml)溶液中加入煙酰氯鹽酸鹽(1.19g)在吡啶(10ml)中的懸浮液，將該混合物攪拌10分鐘。向其中加入乙酸乙酯(100ml)，用飽和氯化鈉水溶液(3次，每次100ml)洗滌該混合物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析(二氧化硅150g，氯仿/甲醇＝97∶3～91∶9)純化，得到{(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-氧代-4-[2-氧代-2-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
步驟b)以與實施例2步驟a)相同的方式，使用在上面步驟中制備的化合物，獲得{(2R，3S)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-({三甲基甲硅烷基}氧基)乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。該產(chǎn)物無須進一步純化而用于下一步驟。
步驟c)以與實施例2步驟b)相同的方式，使用在上面步驟中制備的化合物，獲得(5R，6S)-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-6-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸烯丙基酯。以如實施例8步驟b)相同的方式進一步處理該產(chǎn)物，得到(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，3H，J＝6.3Hz)，2.86(dd，1H，J＝15.7，9.9Hz)，3.08(dd，1H，J＝15.7，8.5Hz)，3.13(dd，1H，J＝6.6，2.8Hz)，3.90(br，1H)，4.00(td，1H，J＝8.9，2.7Hz)，4.44(d，2H，J＝5.9Hz)，5.01(br.d，1H，J＝3.7Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(ddd，1H，J＝0.8，4.8，7.9Hz)，8.22(td，1H，J＝2.0，7.9Hz)，8.69(dd，1H，J＝1.7，4.8Hz)，9.03(dd，1H，J＝0.8，2.2Hz)，9.31(t，1H，J＝5.9Hz)。
IR(ATR)3267，1747，1643，1589，1547，1477，1392，1308，1246，1223，1158，1130，1092，1030，987，945，879，802，787，706，675，621cm-1。
實施例56 以與實施例3相同的方式，以通過實施例55制備的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉為原料，獲得(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸[(2，2-二甲基丙?；?氧基]甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(s，3H)，1.37(d，3H，J＝3.6Hz)，3.21(dd，1H，J＝9.9Hz，18.5Hz)，3.27(dd，1H，J＝2.8Hz，6.6Hz)，3.31(dd，1H，J＝8.9Hz，18.5Hz)，4.21-4.37(m，2H)，4.67(d，2H，J＝5.5Hz)，5.73(d，1H，J＝5.5Hz)，5.81(d，1H，J＝5.5Hz)，6.74(br.t，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.40(ddd，1H，J＝0.7Hz，4.8Hz，8.0Hz)，8.18(dt，1H，J＝8.0Hz，2.0Hz)，8.73(dd，1H，J＝1.7Hz，4.8Hz)，9.02(d，1H，J＝1.7Hz)。
參考實施例1 于室溫下，向(2R，3R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基乙酸酯(5.75g)和叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷(約20mmol)的無水二氯甲烷(36ml)溶液中加入碘化鋅(6.38g，20mmol)，使該混合物在相同溫度下反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物傾入到冰水中，稀釋，用乙酸乙酯提取。用分液漏斗分離該混合物。用飽和氯化鈉水溶液(2次)、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，從己烷中結(jié)晶出殘留物，過濾收集，洗滌，減壓干燥得到(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(7.161g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.078(6H，s)，0.084(6H，s)，0.22(9H，s)，0.88(9H，s)，1.00(9H，s)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)，2.89(1H，dd，J＝2.3Hz，5.4Hz)，3.07-3.18(1H，m)，3.37-3.49(1H，m)，4.07-4.16(1H，m)，4.17-4.28(1H，m)，6.11(1H，s)，7.03-7.12(1H，m)，7.30-7.44(2H，m)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)參考實施例2 步驟a)在回流下，使乙醛酸對硝基芐酯一水合物(2.73g)的甲苯(100ml)溶液進行共沸脫水作用。冷卻至室溫后，使(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(4.78g)溶于其中，將該溶液在回流下經(jīng)共沸脫水作用。起始原料消失后，減壓除去溶劑。干燥殘留物，使其溶于THF(40ml)中。向其中加入2，6-二甲基吡啶(1.61g)，于-20～-30℃冷卻該混合物。于相同溫度下，向其中滴加入亞硫酰氯(1.78g)。過濾不溶性物質(zhì)并用無水THF洗滌后，在減壓下，在低于35℃的外浴中濃縮濾液。使殘留物溶于無水1，4-二氧六環(huán)(40ml)中，向其中加入三苯膦(5.77g)和2，6-二甲基吡啶(2.36g)。在50℃的外浴中攪拌該混合物2小時。使該混合物冷卻至室溫后，向其中加入乙酸乙酯和冷的飽和氯化鈉水溶液。提取該混合物，用分液漏斗分離。用冷的硫酸氫鉀水溶液(2次)、冷的氯化鈉水溶液(2次)、冷的碳酸氫鈉水溶液和冷的飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯(7.310g)。
步驟b)于室溫下，向{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯(1.89g)和乙酸(2.40g)的THF(20ml)溶液中滴加入在THF(12ml)中的1M氟化四丁基銨，然后在50℃的外浴中攪拌該混合物7.5小時。將該反應(yīng)化合物冷卻至室溫，向其中加入乙酸乙酯和冷的飽和氯化鈉水溶液。提取該混合物，用分液漏斗分離。用冷的碳酸氫鈉水溶液和冷的飽和氯化鈉水溶液(3次)按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，使殘留物從乙醚中結(jié)晶，過濾、洗滌并減壓干燥，得到{(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-[2-(3-羥苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸4-硝基芐酯(1.168g)。
IR(KBr)3423(寬)，1727，1604，1256，750，720，692cm-1。
參考實施例3 以與參考實施例1相同的方式，通過用叔丁基(二甲基)[(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}芐基)氧基]硅烷代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到{(3S，4R)-3-[(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.12(s，6H)，0.87(s，9H)，0.95(s，9H)，1.25(d，3H，J＝5.6Hz)，2.87-2.89(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.46(dd，1H，J＝17.7，3.0Hz)，4.21-4.24(m，1H)，4.80(s，2H)，6.11(s，1H)，7.46(t，1H，J＝7.7Hz)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz)，7.82(d，1H，J＝7.7Hz)，7.90(s，1H)。
參考實施例4 以與參考實施例2相同的方式，通過用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸對硝基芐酯一水合物，得到((2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-{2-[3-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
IR(KBr)3324(寬峰)，1767，1738，1671，1439，1373，1245，1124，1107，1084，692cm-1。
參考實施例5 以與參考實施例1相同的方式，通過用(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}芐基)氨基甲酸叔丁基酯代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙酰基}芐基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，1.25(d，3H，J＝6.3Hz)，1.47(s，9H)，2.89(dd，1H，J＝2.2Hz，5.3Hz)，3.17(dd，1H，J＝10.1Hz，17.8Hz)，3.46(dd，1H，J＝3.0Hz，17.8Hz)，4.09-4.16(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，4.38(d，2H，J＝6.2Hz)，4.96(寬s，1H)，6.14(寬s，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.82-7.87(m，2H)。
參考實施例6 步驟a)以與參考實施例2相同的方式，通過使用參考實施例5制備的3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙酰基}芐基氨基甲酸叔丁基酯(4.75g)，并用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸對硝基芐酯一水合物，得到[(2R，3S)-2-[2-(3-{[(叔丁氧基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
步驟b)使在上面步驟a)中制備的化合物(1.0g)溶于70％三氟乙酸水溶液中，于室溫下將該溶液攪拌1小時。向其中加入0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.86，10ml)，用乙酸乙酯(3×10ml)提取該溶液。合并有機層，干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到{(2R，3S)-2-{2-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
參考實施例7
向通過參考實施例6制備的{(2R，3S)-2-{2-[3-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.7g)的THF(2ml)溶液中加入4-硝基苯基甲基氨基甲酸酯(196mg)和N，N-二異丙基乙胺(0.17ml)。攪拌該混合物1小時，向其中加入另外的4-硝基苯基甲基氨基甲酸酯(50mg)和N，N-二異丙基乙胺(0.17ml)。攪拌該混合物1小時。向其中加入0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.86，10ml)，用乙酸乙酯(3×10ml)提取該混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。減壓除去溶劑。使殘留物、三乙胺(0.17ml)和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg)溶于THF(2ml)中，于0℃向其中加入氯代甲酸烯丙基酯(0.095ml)。于室溫下，使混合物反應(yīng)14小時。向其中加入0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.86，10ml)，用乙酸乙酯(3×10ml)提取該混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇＝100∶0～10∶1)純化，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(94mg)。
參考實施例8 以與參考實施例1相同的方式，通過用(4-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}芐基)氨基甲酸叔丁基酯代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀芐基氨基甲酸叔丁基酯(5.53g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.86(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，1.45(br，9H)，2.87(dd，1H，J＝2.3Hz，5.4Hz)，3.14(dd，1H，J＝10.2Hz，17.7Hz)，3.43(dd，1H，J＝3.0Hz，17.7Hz)，4.08-4.12(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.37(d，2H，J＝5.9Hz)，4.95(寬s，1H)，6.11(寬s，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)。
參考實施例9 步驟a)以與參考實施例2相同的方式，使用通過參考實施例8制備的4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙酰基}芐基氨基甲酸叔丁基酯(18.7g)，并且用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸對硝基芐酯一水合物，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
步驟b)使在步驟a)中制備的化合物(2.0g)溶于70％三氟乙酸水溶液中，然后使該溶液反應(yīng)過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和碳酸氫鈉中和該溶液，用氯仿(3×20ml)提取該混合物。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
參考實施例10 向通過參考實施例9制備的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.8g)的THF(10ml)溶液中加入4-硝基苯基甲基氨基甲酸酯(565mg)和三乙胺(0.34ml)，使該混合物反應(yīng)過夜。然后，向其中加入三乙胺(0.34ml)、三乙胺(0.68ml)和氯代三甲基硅烷(0.74ml)，攪拌該混合物3小時。向其中加入0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.86，30ml)，用乙酸乙酯(3×20ml)提取該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝10∶1)純化，得到((2R，3S)-2-{2-[4-({[(甲基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.74g)。
參考實施例11 向通過參考實施例9制備的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.7g)的THF(5ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.57ml)，攪拌該溶液2小時。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝95∶5～100∶20)純化，得到{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
參考實施例12 步驟a)以與參考實施例2步驟b)相同的方式，除了在冰冷卻下反應(yīng)外，用((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯作為起始原料，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
步驟b)使((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(900mg)和吡啶(催化量)溶于二氯甲烷(7.5ml)中，向其中加入三氯乙?；惽杷狨?345mg)。將該混合物在冰冷卻下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入冷水中，稀釋該混合物，用乙酸乙酯提取，通過分液漏斗分離。用5％硫酸氫鉀水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。使殘留物溶于乙腈(21ml)中，在冰冷卻下，向其中加入三氟化硼-乙醚復(fù)合物(519mg)。攪拌該混合物15分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，稀釋，用乙酸乙酯提取，通過分液漏斗分離。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。在冰冷卻下，使92/100(重量％)的殘留物溶于二氯甲烷(6ml)中，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(410mg)和氯代甲酸烯丙基酯(270mg)。將該混合物攪拌3小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯稀釋。用5％硫酸氫鉀水溶液酸化水層，提取該混合物，用分液漏斗分離。用飽和氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。使殘留物溶于甲醇(30ml)中，向其中加入硅膠(10.5g)。將該混合物于室溫下放置3天。向反應(yīng)混合物中加入氯仿(150ml)，過濾除去硅膠。用氯仿/甲醇洗滌該濾液。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/丙酮)純化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(409mg)。
參考實施例13 步驟a)使5-乙酰基噻吩-2-甲酸(41.44g)、對甲苯磺酸一水合物(926mg)、乙二醇(226g)和甲苯(500ml)的混合物加熱回流13小時并經(jīng)歷共沸脫水作用。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到一種棕色溶液。使該產(chǎn)物溶于THF(500ml)中，在冰冷卻下，將該溶液逐漸滴加到氫化鋰鋁(19.22g)和THF(750ml)的混合物中。2小時后，向其中加入10％氫氧化鈉水溶液(1000ml)。除去不溶性物質(zhì)后，用乙酸乙酯提取濾液。用水洗滌有機層(2次)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到[5-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]甲醇。該化合物無須純化而用于下一步驟。
步驟b)向在上面步驟中制備的[5-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)噻吩-2-基]甲醇的THF(240ml)溶液中加入1N鹽酸(48ml)，于室溫下攪拌該混合物2小時。向其中加入碳酸氫鈉(4.04g)，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到1-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]乙酮。該化合物無須純化而用于下一步驟。
步驟c)向在上面步驟中制備的1-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]乙酮的DMF(84ml)溶液中加入咪唑(27.11g)，在冰冷卻下，向其中加入叔丁基二甲基氯代硅烷(30.01g)。30分鐘后，向其中加入冰水(250ml)，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]乙酮(46.53g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H)，0.93(s，9H)，2.53(s，3H)，4.87(d，2H，J＝0.9Hz)，6.92(d，1H，J＝3.8Hz)，7.56(d，1H，J＝3.8Hz)。
步驟d)
向1-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]乙酮(19.75g)的THF(200ml)溶液中加入三乙胺(11.08g)。于-78℃向該混合物中滴加入六甲基二硅氨氮烷基1N-鋰(87.63ml)，接著加入氯代三甲基硅烷(9.52g)，將該混合物攪拌1小時。向其中加入己烷(200ml)，將該混合物傾入水(300ml)中，用己烷提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到叔丁基(二甲基)[(5-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}噻吩-2-基)甲氧基]硅烷。該化合物無須純化而用于下一步驟。
步驟e)以與參考實施例3相同的方式，用在上面步驟中制備的叔丁基(二甲基)[(5-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}噻吩-2-基)甲氧基]硅烷和(2R，3R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基乙酸酯(20.99g)為原料，獲得(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(10.32g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.069(s，3H)，0.075(s，3H)，0.12(s，3H+3H)，0.87(s，9H)，0.94(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.87(dd，1H，J＝5.4Hz，2.2Hz)，3.07(dd，1H，J＝16.9Hz，10.1Hz)，3.34(dd，1H，J＝6.9Hz，3.3Hz)，4.07-4.11(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.89(d，2H，J＝0.7Hz)，6.08(s，1H)，6.94(s，1H，J＝3.9Hz)，7.58(d，1H，J＝3.9Hz)。
參考實施例14
步驟a)以與參考實施例4相同的方式，用根據(jù)參考實施例12中制備的(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(4.92g)為原料，獲得((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.90g)。
LC-MS(m/e)856(M+1)。
步驟b)于0℃，向在上面步驟中制備的((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.90g)的乙腈(58ml)溶液中加入三氟化硼·乙醚復(fù)合物(2.89g)，于室溫下攪拌該混合物24小時。向其中加入0.1M磷酸鹽緩沖液(pH6.86，87ml)，用乙酸乙酯提取該溶液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到((2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-{2-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。該化合物無須純化而用于下一步驟。
步驟c)向在上面步驟中制備的((2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-{2-[5-(羥甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(2.98g)，在冰冷卻下，向該混合物中加入氯代甲酸烯丙基酯(2.45g)。于室溫下，將該混合物攪拌過夜，用氯仿和冷的硫酸氫鉀水溶液稀釋，用分液漏斗分離。用飽和氯化鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[5-({[(烯丙氧基)羰基]氧基}甲基)噻吩-2-基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.56g)。
參考實施例15 以與參考實施例1相同的方式，通過用[2-(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯基)乙氧基]硅烷代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[3-(2-羥乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，1.26(d，3H，J＝6.2Hz)，1.46(br.t，1H，J＝4.8Hz)，2.89(dd，1H，J＝2.3Hz，5.4Hz)，2.95(t，2H，J＝6.5Hz)，3.18(dd，1H，J＝10.2Hz，17.7Hz)，3.46(dd，1H，J＝3.0Hz，17.7Hz)，3.91(寬dt，2H，J＝4.8Hz，6.5Hz)，4.10-4.14(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，6.13(寬s，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.80-7.83(m，2H)。
參考實施例16 使通過參考實施例15制備的(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[3-(2-羥乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(3.0g)和三氯化釕(79mg)溶于丙酮(77ml)中，于室溫下向該溶液中加入高碘酸鈉(3.3g)的水(40ml)溶液。將該溶液攪拌30分鐘，向其中再加入高碘酸鈉(0.66g)的水(4ml)溶液。將該溶液攪拌3小時。用硅藻土過濾除去不溶性物質(zhì)后，減壓除去丙酮。向水層(約50ml)中加入飽和氯化鈉水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取該混合物，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑，得到(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基)乙酸(2.72g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.87(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.91(dd，1H，J＝2.2，5.2Hz)，3.19(dd，1H，J＝10.0Hz，17.7Hz)，3.43(dd，1H，J＝3.1Hz，17.7Hz)，3.72(s，2H)，4.11-4.19(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，6.39(寬s，1H)，7.44-7.53(m，2H)，7.84-7.88(m，2H)。
參考實施例17
于0℃，向通過參考實施例16制備的(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基)乙酸(2.62g)、4-二甲基氨基吡啶(78mg)和2.0M甲胺/THF(3.3ml)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.24g)，將該混合物攪拌6小時。另外，向其中再加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.13g)和2.0M甲胺/THF(0.33ml)，使該混合物反應(yīng)過夜。向該混合物中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(100ml)提取該混合物。用飽和氯化鈉水溶液(2×50ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇)純化，得到2-(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基)-N-甲基乙酰胺(1.96g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9)，1.26(d，3H，J＝6.3Hz)，2.79(d，3H，J＝5.0Hz)，2.89(dd，1H，J＝2.3，5.4Hz)，3.17(dd，1H，J＝10.1Hz，17.8Hz)，3.47(dd，1H，J＝2.9Hz，17.8Hz)，3.62(s，2H)，4.12-4.16(m，1H)，4.20-4.28(m，1H)，5.62(寬s，1H)，6.33(寬s，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.84-7.87(m，2H)。
參考實施例18 以與參考實施例2步驟a)相同的方式，使用通過參考實施例17制備的2-(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基)-N-甲基乙酰胺(1.96g)，并用乙醛酸烯丙基酯一水合物代替乙醛酸對硝基芐酯一水合物，獲得[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.73g)。
參考實施例19 以如參考實施例1相同的方法，通過用叔丁基(二甲基)[2-(4-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯基)乙氧基]硅烷代替叔丁基(二甲基)(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯氧基)硅烷，得到(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮(16.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.11(s，3H)，0.12(s，3H)，0.89(s，9H)，0.91(s，9H)，1.29(d，3H，J＝6.0Hz)，2.87-2.94(m，3H)，3.19(dd，1H，J＝10.2Hz，17.6Hz)，3.49(dd，1H，J＝3.0Hz，17.6Hz)，3.85-3.89(m，2H)，4.13-4.18(m，1H)，4.24-4.28(m，1H)，6.16(寬s，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.89-7.93(m，2H)。
參考實施例20 以如參考實施例1相同的方法，獲得4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙酰基}苯基氨基甲酸烯丙基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.2Hz)，2.86-2.89(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.39-3.45(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.69(d，2H，J＝5.8Hz)，5.25-5.42(m，2H)，5.92-6.01(m，1H)，6.15(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)參考實施例21 步驟a)以如參考實施例9步驟a)相同的方法，使用4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基氨基甲酸叔丁基酯，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)805(M+1)步驟b)以如參考實施例9步驟b)相同的方法，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)691(M+1)參考實施例22
步驟a)以如參考實施例9步驟a)相同的方法，使用(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}氮雜環(huán)丁烷-2-酮，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)865(M+1)參考實施例23 步驟a)向((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(25.7g)的THF(300ml)溶液中加入乙酸(2.95ml)和1M氟化四丁基銨/THF(26ml)，將該混合物攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋該溶液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥并濃縮有機層，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(2-羥乙基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(15.3g)。
LC/MS(EI)750(M+1)步驟b)向在上面步驟中制備的化合物(3g)的丙酮(30ml)溶液中加入Jones試劑(3ml)。30分鐘后，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水洗滌。干燥并濃縮有機層，得到(4-{[(2R，3S)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亞膦基)乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基)乙酸(3.17g)。
LC/MS(EI)764(M+1)步驟c)向在上面步驟中制備的化合物(3.17g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.04ml)和亞硫酰氯(0.37ml)。1.5小時后，將反應(yīng)混合物滴加到40％甲胺水溶液(30ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥并濃縮有機層，得到[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)777(M+1)步驟d)將在上面步驟中制備的化合物在70％三氟乙酸(45ml)中的溶液攪拌1小時。濃縮該反應(yīng)混合物后，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥并濃縮有機層，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)純化，得到[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-(2-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.82g)。
LC/MS(EI)663(M+1)參考實施例24 步驟a)以如參考實施例23步驟a)相同的方法，以(4-{[(2R，3S)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亞膦基)乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙酰基}苯基)乙酸為原料，獲得[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)763(M+1)步驟b)以如參考實施例23步驟d)相同的方法，以[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得[(2R，3S)-2-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)649(M+1)參考實施例25
以如參考實施例23步驟d)相同的方法，以[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-{3-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)663(M+1)參考實施例26 于0℃，向通過參考實施例9制備的{(2R，3S)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.6g)和三乙胺(0.35ml)的THF(13ml)溶液中加入4-硝基苯基碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲酯(0.40g)，將該混合物攪拌2小時。另外，向其中再次加入4-硝基苯基碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲酯(0.80g)和三乙胺(0.35ml)，于室溫下使該混合物反應(yīng)34小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取該混合物。合并有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿/甲醇＝10∶1)純化，得到[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-{4-[({[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)甲氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.52g)。
參考實施例27 步驟a)以與參考實施例12步驟a)相同的方式，以((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.978g)為原料，獲得((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.358g，淡黃色非晶形的)。回收起始原料((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.308g)。
((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯IR(ATR)2953，2927，2885，2856，1743，1682，1620，1437，1371，1252，1103，833，775，690cm-1。
LC/MS(EI)851(M+1)+。
((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯IR(ATR)3417(broad)，2951，2927，1740，1678，1620，1439，1373，1242，1103，833，775，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)737(M+1)+。
步驟b)向((2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-{2-[3-(羥甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.341g)和吡啶(催化量)的二氯甲烷(11ml)溶液中加入三氯乙酰基異氰酸酯(514mg)，將該混合物在冰冷卻下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，稀釋，用乙酸乙酯提取，通過分液漏斗分離。用冷的5％硫酸氫鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(淡黃色非晶形的)。
LC/MS(EI)925.5(M+1)+。
IR(ATR)2951，2931，1797，1724，1605，1439，1246，1169，1103，829，690cm-1。
步驟c)將在步驟b)中制備的未經(jīng)純化的[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯溶于乙腈(31ml)中，在冰冷卻下，向其中加入三氟化硼·乙醚(568mg)，于室溫下攪拌該混合物20小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，稀釋、用乙酸乙酯提取，通過分液漏斗分離。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(略帶黃色的白色非晶形)。
LC/MS(EI)811(M+1)+。
IR(ATR)3286(寬峰)，1794，1767，1728，1508，1439，1246，1169，1103，1045，999，825，748，690，667cm-1。
步驟d)將在上面步驟c)中制備的未經(jīng)純化的[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[({[(三氯乙?；?氨基]羰基}氧基)甲基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯溶于二氯甲烷(15ml)中，向其中加入4-二甲基氨基吡啶(1.00g)和氯代甲酸烯丙基酯(921mg)。將該混合物攪拌5天。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用氯仿稀釋。用5％硫酸氫鉀水溶液酸化水層，提取、用分液漏斗分離。用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿，接著氯仿/甲醇＝100/1～100/4)純化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(3-{[(氨基羰基)氧基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(553mg，略帶黃色的棕色油狀物)。
LC/MS(EI)750(M+1)+。
IR(ATR)3359(寬峰)，2974，2939，1736，1616，1250，1103，1053，752，717，690cm-1。
參考實施例28
步驟a)向通過參考實施例9步驟a)制備的[(2R，3S)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(10.06g)和乙酸(5.79g)的THF(30ml)溶液中滴加入1M氟化四丁基銨/THF(60ml)。在40℃的外浴中將該混合物加熱7小時，然后在室溫下攪拌20小時。向該反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯和冷的飽和氯化鈉水溶液，提取該混合物，用分液漏斗分離。用冷的碳酸氫鈉水溶液和冷的飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2，接著僅用乙酸乙酯)純化，得到{(2R，3S)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(7.185g，棕色非晶形)。
IR(ATR)3348(寬峰)，2978，1736，1709，1682，1608，1439，1365，1250，1165，1103，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)722(M+1)+。
步驟b)向在上面步驟a)中制備的化合物(7.17g)和4-二甲基氨基吡啶(3.64g)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入氯代甲酸烯丙基酯(3.36g)，將該混合物攪拌5天。將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用氯仿稀釋。用5％硫酸氫鉀水溶液酸化水層，提取、用分液漏斗分離。用飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/5，接著僅用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/丙酮＝500/15～500/20)純化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(5.866g，略帶黃色的棕色非晶形)。
IR(ATR)3329(寬峰)，2981，2935，1740，1709，1682，1608，1439，1365，1250，1165，1107，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)806(M+1)+。
步驟c)在冰冷卻下，向在上面步驟b)中制備的化合物(1.10g)中加入三氟乙酸(3ml)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。攪拌該混合?小時后，向其中加入甲苯，減壓濃縮該溶液。使殘留物溶于氯仿中，在冰冷卻下向該溶液中加入碳酸氫鈉水溶液。用氯仿提取水層3次。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯使基亞膦基)乙酸烯丙基酯(黃色非晶形)。
IR(ATR)1743，1674，1142，1107cm-1。
LC/MS(EI)706(M+1)+。
步驟d)根據(jù)在文獻(Synthesis，1992，1058)中描述的方法，使在上面步驟c)中制備的全部量的化合物溶于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入N-(二乙基氨基甲?；?-N-甲氧基甲酰胺(310mg)。于室溫下攪拌16小時后，減壓濃縮該溶液。使殘留物溶于氯仿中。用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌該溶液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿，接著氯仿/甲醇＝100/1～100/5)純化，得到[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-(2-{4-[(甲?；被?甲基]苯基}-2-氧代乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(721mg，黃色非晶形)。
IR(ATR)3298(寬峰)，3059，2935，1740，1678，1608，1439，1377，1450，1103，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)733(M+1)+。
參考實施例29 以與參考實施例9xxx1的步驟c)相同的方式處理通過參考實施例28的步驟b)中制備的{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.258g)，得到((2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-{2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯，使該產(chǎn)物溶于THF(20ml)中。向其中加入三乙胺(1.0ml)，接著加入氯代甲酸甲酯(151mg)，將該混合物攪拌5小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取，用分液漏斗分離。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2，接著僅用乙酸乙酯)純化，得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[(烯丙氧基)羰基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(甲氧基羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(801mg，略帶黃色的白色非晶形)。
IR(ATR)3305(寬峰)，3059，2942，1740，1250，1103，752，717，690cm-1。
LC/MS(EI)764(M+1)+。
參考實施例30 步驟a)將4-乙?；交惽杷狨?20.00g)、叔丁醇(31.00g)和二氧六環(huán)(60ml)的混合物于60℃下加熱，向其中滴加入三乙胺(20.40g)。攪拌6小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯稀釋，提取并分離。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到淡黃色粉末。向其中加入己烷(100ml)，攪拌該溶液20分鐘，過濾、洗滌、減壓干燥得到對-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯乙酮(24.61g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.56(s，3H)，7.42(d，2H，J＝20Hz)，7.90(d，2H，J＝20Hz)。
步驟b)將上面步驟中制備的對-(N-叔丁氧基羰基)氨基苯乙酮(23.20g)的二氯甲烷(116mL)溶液冷卻到-10℃至-15℃。向其中依次逐滴加入三乙胺(20.98g)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(43.84g)，于相同的溫度下攪拌該混合物1.5小時。用己烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到三甲基甲硅烷基(4-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙?；鶀苯基)氨基甲酸叔丁基酯(36.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，9H)，δ0.24(s，9H)，δ1.48(s，9H)，4.38(s，1H)，4.86(s，1H)，6.98(d，2H，J＝16Hz)，7.52(d，2H，J＝16Hz)。
步驟c)于室溫下，向在上面步驟中制備的化合物(約98.60mmol)和(2R，3R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基乙酸酯(28.34g)的二氯甲烷(727ml)溶液中加入碘化鋅(9.44g)，在相同溫度下攪拌該混合物4小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯稀釋，提取并分離。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)物。使該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基氨基甲酸叔丁基酯(24.60g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.87(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.0Hz)，2.87(dd，1H，J＝2.4Hz，5.2Hz)，3.11(dd，1H，J＝10.0Hz，17.6Hz)，3.41(dd，1H，J＝2.8Hz，17.2Hz)，4.08-4.12(m，1H)，4.20-4.23(m，1H)，6.11(s，1H)，6.71(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)。
參考實施例31
步驟a)以如參考實施例9步驟a)相同的方式，以在參考實施例30步驟c)中制備的4-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基氨基甲酸叔丁基酯為原料，獲得[(2R，3S)-2-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(30.3g)。
LC/MS(EI)822(M+1)步驟b)以如參考實施例9步驟b)相同的方式，以在上面步驟制備的化合物(3.0g)為原料，獲得{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.53g)。
LC/MS(EI)607(M+1)參考實施例32 使通過參考實施例31步驟b)中制備的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.51g)溶于吡啶(50ml)中，將該溶液冷卻至0℃。向其中逐滴加入煙酰氯鹽酸鹽(0.85g)的吡啶(50ml)溶液。于相同的溫度下，將該混合物攪拌10分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯提取并分離。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到[(3S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(3.32g)。
LC/MS(EI)712(M+1)參考實施例33 以如參考實施例32相同的方式，在50℃的反應(yīng)溫度下，以通過參考實施例H2的步驟b)制備的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得((2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-{2-[4-(異煙?；被?苯基]-2-氧代乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)712(M+1)參考實施例34 以如參考實施例32相同的方式，以通過參考實施例31的步驟b)制備的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.50g)為原料，獲得[(3 S，4R)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[(吡啶-2-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.69g)。
LC/MS(EI)712(M+1)參考實施例35 以如參考實施例32相同的方式，以通過參考實施例31的步驟b)制備的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得[(2R，3S)-3-[(1R)-1-羥乙基]-2-(2-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-2-羥乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)665(M+1)參考實施例36 步驟a)以如參考實施例30步驟a)相同的方式，以3-乙?；交惽杷狨?25.00g)和叔丁醇(38.75g)為原料，獲得間-(N-叔丁氧基羰基)-氨基苯乙酮(33.78g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.60(s，3H)，6.58(s，1H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.60-7.65(m，2H)，7.91(s，1H)。
步驟b)以如參考實施例30步驟b)相同的方式，以在上面步驟中制備的間-(N-叔丁氧基羰基)-氨基苯乙酮(33.78g)為原料，獲得三甲基甲硅烷基(3-{1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙烯基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯(55.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.17(s，9H)，δ0.24(s，9H)，δ1.48(s，9H)，4.42(s，1H)，4.89(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)。
步驟c)以如參考實施例30步驟c)相同的方式，以在上面步驟中制備的化合物為原料，獲得(3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基氨基甲酸叔丁基酯(52.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.87(s，9H)，1.25(d，3H，J＝6.4Hz)，2.89(dd，1H，J＝2.4Hz，5.2Hz)，3.16(dd，1H，J＝10.4Hz，17.6Hz)，3.45(dd，1H，J＝3.2Hz，18.0Hz)，4.09-4.14(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，6.10(s，1H)，6.60(s，1H)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz)，7.60(t，2H，J＝8.0Hz)，7.97(s，1H)。
參考實施例37
步驟a)以如參考實施例9步驟a)相同的方式，以在實施例36中制備的3-{[(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基氨基甲酸叔丁基酯(34.49g)為原料，獲得[(2R，3S)-2-(2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-2-氧代乙基)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(40.90g)。
LC/MS(EI)822(M+1)步驟b)以如參考實施例9步驟b)相同的方式，以在上面步驟制備的化合物(10.0g)為原料，獲得{(2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(8.01g)。
LC/MS(EI)607(M+1)參考實施例38 以如參考實施例32相同的方式，以在實施例37步驟b)中制備的{(2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得[(3S，4R)-3-((1R)-1-羥乙基]-2-氧代-4-(2-氧代-2-{3-[(吡啶-3-基羰基)氨基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)712(M+1)參考實施例39
向在參考實施例23步驟b)中制備的(4-{[(2R，3S)-1-[2-(烯丙氧基)-2-氧代-1-(三苯基亞膦基)乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基]乙?；鶀苯基)乙酸(3.76g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(1滴)和亞硫酰氯(0.43ml)，將該混合物攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物，使其溶于二氯甲烷中(40ml)中。向其中加入三乙胺(3.43ml)、4-二甲基氨基吡啶(1.8g)和4-氨基吡啶(0.93g)，將該混合物攪拌4小時。向該反應(yīng)化合物中加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌該混合物。干燥并濃縮有機層后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化，得到[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.0g)。
LC/MS(EI)841(M+1)參考實施例40 以如參考實施例23步驟d)的相同的方式，以通過參考實施例39制備的[(3S，4R)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.0g)為原料，獲得((3S，4R)-2-氧代-4-(2-氧代-2-{4-[2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基]苯基}乙基)-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(0.72g)。
參考實施例41 向通過參考實施例31步驟b)制備的{(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯的二甲基甲酰胺溶液中加入咪唑，將該溶液攪拌12小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥有機層，濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化，得到[(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.13g)。
LC/MS(EI)763(M+1)參考實施例42 步驟a)向通過參考實施例41制備的[(2R，3S)-2-[2-(4-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.92g)的四氫呋喃溶液中加入三乙胺(2.43g)和異氰酸乙酯(0.84g)，于50℃攪拌該混合物30小時。向該反應(yīng)化合物中加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌該混合物。干燥有機層，濃縮得到{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.06g)。
LC/MS(EI)792(M+1)步驟b)以如參考實施例23步驟d)和實施例2的步驟a)相同的方式，以{(2R，3S)-3-((1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得((2R，3S)-2-[2-(4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)750(M+1)參考實施例43 以如參考實施例2步驟b)相同的方式，以通過參考實施例37步驟b)制備的{(2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯為原料，獲得((2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯。
LC/MS(EI)679(M+1)參考實施例44 向通過參考實施例43制備的((2R，3S)-2-[2-(3-氨基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)(三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(2.24g)的二氯甲烷溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.04g)和氯代甲酸烯丙基酯(1.06g)。將該混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。干燥有機層，濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)純化，得到[(2R，3S)-2-[2-(3-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}苯基)-2-氧代乙基]-3-{(1R)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基](三苯基亞膦基)乙酸烯丙基酯(1.65g)。
LC/MS(EI)763(M+1)工業(yè)應(yīng)用通過本發(fā)明，提供具有優(yōu)良的口服可吸收性的β-內(nèi)酰胺抗生素成為可能，該類化合物對廣泛范圍的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，特別是對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)(該菌近年來被越來越頻繁地分離到，因而產(chǎn)生了一種嚴(yán)重的臨床上的問題)和流感嗜血桿菌(該菌因青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的突變而在很廣的范圍內(nèi)已獲得對現(xiàn)有的β-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性，如不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的對阿莫西林耐藥(BLNAR)的流感嗜血桿菌)顯示出優(yōu)良的抗菌活性。
權(quán)利要求
1.一種由下式[1]表示的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中E環(huán)為苯或噻吩；R1為C1-C3烷基或由羥基取代的C1-C3烷基；A為-(CH2)r-，其中r為1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分別獨立為0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同；-(CH2)s-NRa-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t與如上定義相同，和Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；R0為氫原子或下式[2]， 其中X為氧原子或硫原子，R2和R3分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R2和R3與氮原子結(jié)合在一起形成可被任選取代的3-7元雜環(huán)，或R0為下式[3]， 其中X為氧原子或硫原子，m為0或1，R3a為氫原子、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基、其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基或任選取代的3-7元雜環(huán)；但是當(dāng)X為氧原子且m為1時，R3a還可以是在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團，但當(dāng)t為0和m為1時，R3a為除氫外的其它基團；R為氫原子或在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團；Y為氫原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5，或者由選自以下基團取代的C1-C6烷基任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5；氨基可以任選被保護，而兩個以上的Y可以在E環(huán)上任選被取代；R4和R5分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R4和R5與氮原子結(jié)合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜庚環(huán)(azepane)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團由下式[4]表示， 其中R6為氫原子或C1-C6烷基，R7為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基和n為0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R由下式[4]表示， 其中R6、R7和n與權(quán)利要求2中的定義相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為新戊酰氧基甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為1-羥乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0為氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2]表示， 其中X、R2和R3與權(quán)利要求1中的定義相同。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2a]表示， 其中R2和R3與權(quán)利要求1中的定義相同。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3]表示， 其中X、m和R3a與權(quán)利要求1中的定義相同。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3a]表示， 其中m和R3a與權(quán)利要求1中的定義相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3b]表示， 其中R’為在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團。
13.由下式[1d]表示的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中E環(huán)為苯或噻吩；A為-(CH2)r-，其中r為1-3；-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t分別獨立為0-3；-(CH2)s-S-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同；-(CH2)s-NRa-(CH2)t-，其中s和t與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-CRb＝N-(CH2)t-，其中Ra、s和t與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)s-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)t-，其中Ra、Rb、s和t與如上定義相同，且Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；R0為氫原子或下式[2]， 其中X為氧原子或硫原子，R2和R3分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R2和R3與氮原子結(jié)合在一起形成可被任選取代的3-7元雜環(huán)，或R0由下式[3]表示， 其中X為氧原子或硫原子，m為0或1，R3a為氫原子、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基、其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基、其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基或任選取代的3-7元雜環(huán)；但是當(dāng)X為氧原子且m為1時，R3a還可以是在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團，但當(dāng)t為0和m為1時，R3a為除氫外的其它基團；R為氫原子或在體內(nèi)經(jīng)水解再生為羧基的基團；Y為氫原子、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5或-NR4CONR4R5，或者由選自以下基團取代的C1-C6烷基任選被保護的羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷基氧基羰基、任選被保護的羧基、鹵原子、氰基、-NR4R5、-CONR4R5、-OCONR4R5、-CONR4SO2R5、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR4R5和-NR4CONR4R5；氨基可以任選被保護，而兩個以上的Y可以在E環(huán)上任選被取代；R4和R5分別獨立為(1)氫原子，(2)任選取代的C1-C6烷基，(3)任選取代的C3-C7環(huán)烷基，(4)其中可任選含有雜原子的任選取代的芳基，(5)其中環(huán)上可任選含有雜原子的任選取代的芳烷基，或(6)任選取代的3-7元雜環(huán)；或者R4和R5與氮原子結(jié)合在一起形成吡咯烷、哌啶或氮雜庚環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0為氫原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2]表示， 其中X、R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
16.根據(jù)權(quán)利要求13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[2a]表示， 其中R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3]表示， 其中X、m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3a]表示， 其中m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R0由下式[3b]表示， 其中R’與權(quán)利要求12中的定義相同。
20.根據(jù)權(quán)利要求13-19中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯且R0為氫原子。
22.根據(jù)權(quán)利要求13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯且R0由下式[2]表示， 其中X、R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
23.根據(jù)權(quán)利要求13中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯且R0由下式[2a]表示， 其中R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
24.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯且R0由下式[3]表示， 其中X、m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
25.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯且R0由下式[3a]表示， 其中m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
26.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯且R0由下式[3b]表示， 其中R’與權(quán)利要求12中的定義相同。
27.根據(jù)權(quán)利要求21-26中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
28.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，和Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，和R0為氫原子。
29.根據(jù)以上權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，和Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，和R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
30.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義粗同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，和Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，和R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
31.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，和Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，和R0為由下式[3]表示的基團， 其中X、m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
32.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，和Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，和R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
33.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)v-O-(CH2)w-，其中v和w之一為0，而另一個為0-3；-(CH2)v-S-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同；-(CH2)v-NRa-(CH2)w-，其中v和w與如上定義相同，和Ra為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-CRb＝N-(CH2)w-，其中Ra、v和w與如上定義相同，和Rb為氫原子或任選取代的C1-C6烷基；-(CH2)v-NRa-C(-NRbRc)＝N-(CH2)w-，其中Ra、Rb、v和w與如上定義相同，和Rc為氫原子或任選取代的C1-C6烷基，和R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與權(quán)利要求12中的定義相同。
34.根據(jù)權(quán)利要求28-33中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
35.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為氫原子。
36.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
37.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
38.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[3]表示的基團， 其中X、m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
39.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
40.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與權(quán)利要求12中的定義相同。
41.根據(jù)權(quán)利要求35-40中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
42.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，R0為氫原子。
43.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基且R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
44.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基且R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同。
45.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基且R0為由下式[3]表示的基團， 其中X、m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
46.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基且R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同。
47.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基且R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與權(quán)利要求12中的定義相同。
48.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，R0為氫原子，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 49.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子和R0為由下式[2]表示的基團， 其中X、R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 50.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子且R0為由下式[2a]表示的基團， 其中R2和R3與權(quán)利要求13中的定義相同，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 51.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子且R0為由下式[3]表示的基團， 其中X、m和R3a與在上面13中的定義相同，以及相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 52.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子且R0為由下式[3a]表示的基團， 其中m和R3a與權(quán)利要求13中的定義相同，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 53.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R為新戊酰氧基甲基，Y為氫原子且R0為由下式[3b]表示的基團， 其中R’與權(quán)利要求12中的定義相同，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 54.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 55.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 56.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 57.根據(jù)權(quán)利要求54-56中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為氫原子。
58.根據(jù)權(quán)利要求54-57中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為氫原子。
59.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 60.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 61.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 62.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 63.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-或-CH2-，R0為CONH2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 64.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-OCH2-、-CH2O或-O-，R0為CONH2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 65.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONH2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 66.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 67.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-或-CH2-，R0為CONHMe，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 68.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-OCH2-、-CH2O、-O-，R0為CONHMe，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 69.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONHMe，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 70.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O、-O-、-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 71.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-(CH2)2-或-CH2-，R0為CONMe2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 72.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-OCH2-、-CH2O或-O-，R0為CONMe2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 73.根據(jù)權(quán)利要求13的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E環(huán)為苯，R為新戊酰氧基甲基，A為-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-，R0為CONMe2，Y為氫原子，并且相對于7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯連接于苯的位置來說，所述A連接于該苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br> 74.一種藥物，它包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-73中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
75.一種抗菌劑，它包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-73中任一項的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及由以下通式[1]表示的新的卡巴培南化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中E環(huán)代表苯環(huán)或噻吩環(huán)；R
文檔編號A61P31/04GK1612879SQ02826790
公開日2005年5月4日 申請日期2002年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月5日
發(fā)明者砂川洵, 佐佐木章 申請人:住友制藥株式會社