專利名稱：一種制備多尼培南的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成制備化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種制備多尼培南的方法。 背景技術(shù)：
多尼培南是由日本鹽野義制藥株式會(huì)社開發(fā)的碳青霉烯類新廣譜抗生素，具有抗菌譜廣，對(duì)絕大多數(shù)β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，是一個(gè)新的1 β -甲基碳青霉烯抗生素，2位側(cè)鏈?zhǔn)前被酋０啡〈乃臍溥量┉h(huán)。構(gòu)效關(guān)系研究表明，多尼培南側(cè)鏈氨基的酰化或磺?；欣诳咕钚缘脑黾?，對(duì)革蘭氏陽性菌的抑制活性高于美羅培南，對(duì)革蘭氏陰性菌的抑制活性高于亞胺培南，對(duì)亞胺培南耐藥菌也有效，對(duì)絲氨酸β -內(nèi)酰胺酶和腎脫氫肽酶穩(wěn)定(中國(guó)新藥雜志2003年第12卷第9期700-703)，可用于腹腔感染、下呼吸道感染、婦科感染、泌尿生殖道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織感染、心內(nèi)膜炎、 重癥腦膜炎、敗血癥等重癥感染，往往是其他抗感染藥無效情況下的最后一道防線。
權(quán)利要求
1. 一種制備多尼培南的方法，其特征在于具體制備步驟如下(1)向反應(yīng)器中加入pH= 6. 8 7. 8的緩沖液，降溫至0 15°C ；主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和緩沖液的用量比為lg/5 15mL ；(2)向反應(yīng)器中依次加入金屬催化劑，醚類溶劑稀釋的主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯的結(jié)構(gòu)式為 Il^f 丫)^ ρ 滴COOPNB^ HN~KPNZ O NH2，加醚類溶劑稀釋的氫載體，滴畢于O 15°C保溫4. 5 證至反應(yīng)完全，其中主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和金屬催化劑的用量比為lg/0. 5 lg，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和氫載體的摩爾比為1 8 15，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀釋主原料的醚類溶劑的用量比為lg/4 IOmL,主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀釋氫載體的醚類溶劑的用量比為lg/Ι 5mL ；(3)步驟( 反應(yīng)畢，將反應(yīng)所得產(chǎn)物進(jìn)行抽濾，濾液用醚類溶劑萃取，分液所得水相依次加入活性炭脫色，氯化鎂穩(wěn)定，其中主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和醚類溶劑的用量比為lg/ΙΟ 20mL，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和活性炭的用量比為lg/0. 05 0. Ig,主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和氯化鎂的用量比為lg/0. 4 0. 8g ；(4)將步驟(3)中脫色和穩(wěn)定后的水相過濾，通過向?yàn)V液滴加水溶性有機(jī)溶劑析晶，得多尼培南粗品；主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和水溶性有機(jī)溶劑的用量比為 lg/100 200mL ；(5)將步驟(4)所得多尼培南粗品溶解后通過膜分離得到純度99%以上的多尼培南， 可直接作為API使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟(1)中，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和緩沖液的用量比為lg/8 12mL，降溫溫度為5 10°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟( 中，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和催化劑的用量比為lg/0. 6 0. 8g，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和氫載體的摩爾比為1 10 12，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀釋主原料的醚類溶劑的用量比為lg/6 8mL，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀釋氫載體的醚類溶劑的用量比為lg/2 3mL，反應(yīng)溫度為5 10°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟C3)中，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和醚類溶劑的用量比為lg/14 18mL，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和活性炭的用量比為lg/0. 07 0. 08g，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和氯化鎂的用量比為lg/0. 5 0. 7g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟(4)中，主原料保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯和水溶性有機(jī)溶劑的用量比為lg/150 180mL。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟(1)中，緩沖液為pH = 6. 8 7. 8的N-甲基嗎啉和乙酸的混合溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟( 中，金屬催化劑為鈀碳、鉬碳、二氧化鉬或雷尼鎳，氫載體為甲酸、草酸或乙醛酸，醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟C3)中，醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1，4_ 二氧六環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟(4)中，水溶性有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇或乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于所說的步驟(1)中， 緩沖液為PH = 7. 5的N-甲基嗎啉和乙酸的混合溶液；所說的步驟O)中，金屬催化劑為 10%鈀碳，氫載體為甲酸，醚類溶劑為四氫呋喃；所說的步驟(3)中，醚類溶劑為甲基叔丁基醚；所說的步驟(4)中，水溶性有機(jī)溶劑為乙腈。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備多尼培南的方法，其特征在于不同PH值的催化體系下的反應(yīng)結(jié)果不同，見下表
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備多尼培南的方法，通過氫轉(zhuǎn)移催化將多尼培南前體保護(hù)的吡咯烷硫基碳青霉烯還原為多尼培南，該法化學(xué)反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，轉(zhuǎn)化率和收率均較高，所的產(chǎn)品純度穩(wěn)定在99％以上；整個(gè)工藝的溶劑和催化劑均可以回收套用，大大節(jié)約生產(chǎn)成本，適用于規(guī)?；a(chǎn)，為培南類化合物提供了一種新的思路和方法。
文檔編號(hào)C07D477/20GK102372714SQ20111040323
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月7日
發(fā)明者周炎, 李常峰, 洪浩, 陳朝勇 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥化學(xué)(阜新)技術(shù)有限公司, 凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司