專利名稱：預(yù)防血管再狹窄的藥劑和涂有該藥劑的血管內(nèi)可植入裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防血管再狹窄的藥劑和涂有該藥劑的血管內(nèi)可植入裝置。更具體地，本發(fā)明涉及預(yù)防冠狀動脈介入后血管再狹窄的藥物和用此藥物涂布的血管內(nèi)可植入裝置。
背景技術(shù)：
近些年來，冠狀動脈介入，作為治療由冠狀動脈狹窄所引起的缺血性心臟病例如心絞痛和心肌梗塞的手段，已經(jīng)被迅速地推廣，來代替高度侵入性的冠狀動脈旁路移植手術(shù)。
典型的冠狀動脈介入是經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)，其中通過插入在其遠(yuǎn)端具有可膨脹氣囊的導(dǎo)管而使血管腔膨脹，而后在冠狀動脈的狹窄區(qū)域使氣囊膨脹。然而，僅僅用PTCA治療會達(dá)到約40％的高頻率的手術(shù)后再狹窄，還需要其它的治療，導(dǎo)致患者巨大的精神和身體上的痛苦。
為了解決這樣的問題，廣泛地實(shí)施一種稱為支架安置的方法，在加寬了的狹窄區(qū)域處安裝支架或一種金屬或塑料的盤管狀或網(wǎng)眼狀圓柱形支撐體。這種方法可將血管再狹窄的比率降低一半。
支架的安置能夠預(yù)防彈性反沖和血管的重塑，但它很難完全預(yù)防患者在慢性期中的血管再狹窄。事實(shí)上，放置支架有約20％治療后支架內(nèi)再狹窄(ISR)的發(fā)生概率。尤其是糖尿病病人具有較高的ISR發(fā)生次數(shù)。
一般認(rèn)為ISR的出現(xiàn)起因于由于支架置換引起的血管壁的炎癥，其導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞從中膜到內(nèi)膜遷移產(chǎn)生的內(nèi)膜增生。
由于此原因，近來對于預(yù)防ISR的研究集中在新內(nèi)膜增生的抑制作用，提出有用的藥物比如曲尼司特，紫杉醇，普羅布考，西洛他唑和雷帕霉素。使用涂有這樣的藥物的支架的治療已經(jīng)在日本未審專利公開比如，例如，JP2000-95706(參見第3頁)和JP2000-249709(參見第3頁)中有報(bào)道。然而，還沒有普遍接受這些藥物在預(yù)防ISR中具有顯著的作用的觀點(diǎn)。
另一方面，使用放射療法用β-射線或γ-射線照射冠狀動脈病位點(diǎn)來抑制新內(nèi)膜增生已經(jīng)被投入實(shí)際使用，取得了良好的效果。然而，放射療法還沒有被推廣，因?yàn)榉派浏煼蓪?dǎo)致一些并發(fā)癥比如邊緣作用或后期的血栓形成，且很難控制照射劑量和輻射源。
在目前的情況下，對冠狀動脈介入后血管再狹窄的預(yù)防的研究期待開發(fā)能夠完全滿足預(yù)防冠狀動脈介入后血管再狹窄的效果的藥物或醫(yī)療器材。
發(fā)明公開本發(fā)明人研究了以上問題的解決方案，發(fā)現(xiàn)了ISR的機(jī)理是以平滑肌細(xì)胞向粘附到支架表面的血纖維蛋白遷移為起點(diǎn)，而且血清中α1-蛋白酶抑制劑、α1-抗凝乳蛋白酶和血清中的α2-巨球蛋白在血纖維蛋白粘附到支架表面的最初階段中起重要相關(guān)因子的作用。這些研究發(fā)表在論文中(Yuji Ikari等人，JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，Vol.275，17期，12799-12805，2000年4月；Yuji Ikari等人，JOURNALOF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol.276，15期，11798-11803，2001年4月)。在論文發(fā)表的時(shí)候，對于什么是與ISR有關(guān)的重要因子還是不清楚的，因此在ISR相關(guān)因子上還沒有結(jié)論。
基于以上發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人進(jìn)一步研究了ISR和通過支架方法治療的病人的血液中上述因子水平之間的關(guān)系。結(jié)果，發(fā)明人得出α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白與血管狹窄有關(guān)，但α1-抗凝乳蛋白酶與狹窄無關(guān)的結(jié)論。發(fā)明人進(jìn)一步研究了以上的發(fā)現(xiàn)，并在以下發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明即可以通過用某些物質(zhì)使α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白失活來有效地預(yù)防ISR。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種預(yù)防血管再狹窄的藥物，該藥物包括作為活性組分的，使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物。
上述使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物是由下面通式代表的化合物，或其鹽
其中X是鹵素，R1是氫或堿金屬，R2是氫或可被取代的芳基磺?；琑1和R2可以合起來形成以下通式代表的基團(tuán) 或-CO-R3-CO- (II-4)其中R3是可具有一或多個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-C5烴鏈的二價(jià)基團(tuán)或鍵。
在上述通式中，由X表達(dá)的鹵原子包括例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，而優(yōu)選的鹵原子是氯原子。由R1代表的堿金屬的實(shí)例是鋰、鈉和鉀，而優(yōu)選的堿金屬是鈉。
R2代表的芳基磺?；谄淇扇〈奈恢蒙峡赡芫哂斜舜讼嗤虿煌?-5個(gè)取代基，優(yōu)選1-3個(gè)取代基。所述芳基磺?；ū交酋；粱酋；鹊取Ｗ鳛橐陨先〈膬?yōu)選的實(shí)例，可能使用的是，例如C3-C10環(huán)烷基比如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基；C2-C10鏈烯基比如乙烯基，烯丙基，2-甲基-1-烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-辛烯基；C2-C10炔基比如乙炔基，2-丙炔基，3-己炔基；C3-C10環(huán)烯基比如環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基；C6-C10芳基比如苯基和萘基；C7-C11芳烷基比如芐基和苯乙基；硝基；亞硝基；羥基；巰基；氰基；氧代；硫代；氨基甲?；?；單或二-C1-C6烷基氨基甲酰基比如甲基氨基甲?；谆被柞；籆6-C14芳基氨基甲?；热绫交被柞；?；羧基；C1-C4烷氧羰基比如甲氧羰基，乙氧羰基；C6-C14芳氧羰基比如苯氧羰基；磺基；鹵素比如氟，氯，溴和碘；C1-C4烷氧基比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基；C6-C10芳氧基比如苯氧基；C1-C4烷硫基比如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基；C6-C10芳硫基比如苯硫基；C1-C4烷基亞磺?；热缂谆鶃喕酋；一鶃喕酋；?，丙基亞磺?；?，異丙基亞磺酰基，丁基亞磺?；?，異丁基亞磺酰基，仲丁基亞磺酰基，叔丁基亞磺?；籆6-C10芳基亞磺?；热绫絹喕酋；?；C1-C4烷基磺酰基比如甲基磺?；?，乙基磺酰基，丙基磺?；惐酋；』酋；?，異丁基磺酰基，仲丁基磺?；宥』酋；?；C6-C10芳基磺?；热绫交酋；?；C1-C4烷氧基磺酰基比如甲氧基磺?；已趸酋；?，丙氧基磺?；?，異丙基氧基磺?；⊙趸酋；惗⊙趸酋；俣⊙趸酋；?，叔丁氧基磺酰基；C6-C10芳氧基磺?；热绫窖趸酋；?；氨基；C1-C11羧酰氨基比如乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基；單-或二-C1-C4烷基氨基比如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，二甲基氨基，二乙基氨基；C3-C6環(huán)烷基氨基比如環(huán)己基氨基；C6-C10芳基氨基比如苯胺基；三取代的甲硅烷基比如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基；C1-C11羧?；热缂柞；阴；郊柞；?；選自含有1-5個(gè)雜原子比如氧、硫或氮的3-至6-元雜環(huán)，和其稠合環(huán)的基團(tuán)，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，1-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-異噁唑基，3-、4-或5-異噻唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，2-、4-或5-嘧啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，三嗪基，oxilanyl，氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基；氨基酸殘基比如，例如丙氨?；?丙氨?；?，精氨酰基，胱硫醚基，胱氨?；?，甘氨?；?，組氨酰基，高絲氨?；?，異亮氨?；蛎虬滨；涟滨；嚢滨；琢虬滨；涟滨；i氨?；?，鳥氨?；?，脯氨酰基，肌氨酰基，絲氨?；?，蘇氨?；?，甲狀腺原氨?；?，酪氨酰基，纈氨酰(varyl)，等等。
在以上取代基的相同或不同的可取代的位置上還可以具有一或多個(gè)彼此相同或不同的取代基。在此情況下，進(jìn)一步的取代基與上述的取代基是等同的。如果使用兩或多個(gè)取代基，它們的兩個(gè)取代基可以合起來形成一個(gè)二價(jià)基團(tuán)，例如C1-C6亞烷基(例如，亞甲基，亞乙基，三甲撐，四甲撐，丙烯撐)，3-氧雜戊撐，亞乙烯基，亞芐基，亞甲基二氧基，2-硫雜三甲撐，乙二酰基，丙二酰基，琥珀酰基，順丁烯二?；彵蕉柞；?，氧，硫，亞氨基，偶氮，肼?lián)蔚鹊?。如果這些取代基是二價(jià)基團(tuán)，例如芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳氧基，芳硫基，芳基亞磺酰基，芳基磺酰基，芳基氨基甲酰基，芳氧羰基，芳氧基磺?；?，芳基氨基，環(huán)烷基氨基，羧酰基，羧酰氨基，三取代的甲硅烷基，和雜環(huán)基團(tuán)，則所述取代基的1到5個(gè)原子可以進(jìn)一步被選自下面的一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素比如氟，氯，溴和碘；羥基；硝基；氰基；C1-C4烷基比如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基；C2-C4鏈烯基比如乙烯基和烯丙基；C2-C4炔基比如乙炔基，2-丙炔基等等；苯基；C1-C4烷氧基比如甲氧基、乙氧基等等；苯氧基；C1-C4烷硫基基團(tuán)比如甲硫基，乙硫基；和苯硫基基團(tuán)。
進(jìn)一步地，如果取代基是選自烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨基甲?；⑼檠豸驶?、烷氧基磺?；被屯榛被幕鶊F(tuán)，則所述取代基的1到5個(gè)原子可以進(jìn)一步被選自下面的一或多個(gè)基團(tuán)取代如上所述的鹵素，羥基；硝基；氰基；C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基基團(tuán)。
作為R3代表的二價(jià)烴基團(tuán)，即“可具有一或多個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-C5烴的二價(jià)基團(tuán)”，可以是C1-C5亞烷基比如亞乙基，三甲撐，四甲撐，戊撐；C2-C5亞烯基比如亞乙烯基，丙烯撐等等。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，上述通式(I)中的鹵素原子是氯原子。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物是至少一種N-氯代琥珀酰亞胺。
根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供了一種預(yù)防血管再狹窄的藥物，該藥物包括作為活性組分的使α2-巨球蛋白失活的化合物。
上述使α2-巨球蛋白失活的化合物優(yōu)選使用下面通式代表的化合物，或其鹽
或(NH4)p(Y-)p(III-2)其中R4是氫或氨基，R5是氫，可被取代的C1-C5烷基或可被取代的氨基甲?；?，p是1到3的整數(shù)，Y是酸根，R4和R5可以合起來形成以下通式代表的基團(tuán) 其中m是1到6的整數(shù)，在此情況下，使α2-巨球蛋白失活的化合物可以是由開環(huán)聚合反應(yīng)聚合的化合物，由通式(V)代表-(CH2CH2NH)n-(V)其中n是10到2500的整數(shù)。
上述通式中R4代表的氨基包括例如伯氨基，仲氨基或叔氨基。
由R5代表的未取代或取代烷基中的烷基包括例如C1-C5烷基，比如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和戊基。
由R5代表的烷基或氨基甲?；梢栽谄淇扇〈奈恢蒙暇哂幸换蚨鄠€(gè)彼此相同或不同的取代基。作為以上取代基的優(yōu)選的實(shí)例，可以使用例如C3-C10環(huán)烷基比如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基；C2-C10鏈烯基比如乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-辛烯基；C2-C10炔基比如乙炔基，2-丙炔基，3-己炔基；C3-C10環(huán)烯基比如環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基；C6-C10芳基比如苯基和萘基；C7-C11芳烷基比如芐基和苯乙基；硝基；亞硝基；羥基；巰基；氰基；氧代；硫代；氨基甲?；?；單或二-C1-C6烷基氨基甲?；热缂谆被柞；?，二甲基氨基甲酰基；C6-C14芳基氨基甲酰基比如苯氨基甲?；?；羧基；C1-C4烷氧羰基比如甲氧羰基，乙氧羰基；C6-C14芳氧基羰基比如苯氧羰基；磺基；鹵素比如氟，氯，溴和碘；C1-C4烷氧基比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基；C6-C10芳氧基比如苯氧基；C1-C4烷硫基比如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基；C6-C10芳硫基比如苯硫基；C1-C4烷基亞磺?；热缂谆鶃喕酋；一鶃喕酋；?，丙基亞磺?；惐鶃喕酋；』鶃喕酋；惗』?亞磺?；俣』鶃喕酋；?，叔丁基亞磺?；?；C6-C10芳基亞磺?；热绫交鶃喕酋；籆1-C4烷基磺?；热缂谆酋；?，乙基磺酰基，丙基磺?；?，異丙基磺酰基，丁基磺?；惗』酋；?，仲丁基磺酰基，叔丁基磺?；?；C6-C10芳基磺?；热绫交酋；?；C1-C4烷氧基磺酰基比如甲氧基磺?；?，乙氧基磺?；趸酋；惐趸酋；⊙趸酋；惗⊙趸酋；俣⊙趸酋；?，叔丁氧基磺?；?；C6-C10芳氧基磺酰基比如苯氧基磺?；话被?；C1-C11羧酰基氨基比如乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基；單-或二-C1-C4烷基氨基比如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基；C3-C6環(huán)烷基氨基比如環(huán)己基氨基；C6-C10芳基氨基比如苯胺基；三取代的甲硅烷基比如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基；C1-C11羧?；热缂柞；?，乙?；?，苯甲?；?；選自含有1-5個(gè)雜原子比如氧、硫或氮的3-到6-元雜環(huán)，和其稠合環(huán)的基團(tuán)，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，l-、2-、4-或5-咪唑基，3-、4-或5-異噁唑基，3-、4-或5-異噻唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，2-、4-或5-嘧啶基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，三嗪基，oxilanyl，氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基；氨基酸殘基比如，例如丙氨?；?，β-丙氨酰基，精氨?；琢蛎鸦?，胱氨?；拾滨；?，組氨?；?，高絲氨?；?，異亮氨?；?，羊毛硫氨酰基，亮氨酰基，賴氨?；?，甲硫氨酰基，正亮氨?；?，正纈氨?；?，鳥氨酰基，脯氨酰基，肌氨酰基，絲氨酰基，蘇氨?；?，甲狀腺原氨?；野滨；?，纈氨酰(varyl)，等等。
以上取代基還可以在相同或不同的可取代的位置上具有一或多個(gè)彼此相同或不同的取代基。在此情況下，進(jìn)一步的取代基與上述的取代基是等同的。如果使用兩或多個(gè)取代基，它們的兩個(gè)取代基可以合起來形成二價(jià)基團(tuán)比如，例如，C1-C6亞烷基(例如，亞甲基，亞乙基，三甲撐，四甲撐，丙烯撐)，3-氧雜戊撐，亞乙烯基，亞芐基，亞甲基二氧基，2-硫雜三甲撐，乙二酰基，丙二酰基，琥珀?；?，順丁烯二?；?，鄰苯二甲?；?，氧，硫，亞氨基，偶氮，肼?lián)蔚鹊?。如果這些取代基是二價(jià)基團(tuán)比如，例如芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳氧基、芳硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳基氨基甲酰基、芳氧羰基、芳氧基磺?；⒎蓟被?、環(huán)烷基氨基、羧酰基、羧酰氨基、三取代的甲硅烷基和雜環(huán)基團(tuán)，則取代基的1到5個(gè)原子可以進(jìn)一步被選自下面的一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素比如氟，氯，溴和碘；羥基；硝基；氰基；C1-C4烷基比如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基；C2-C4鏈烯基比如乙烯基和烯丙基；C2-C4炔基比如，乙炔基，2-丙炔基等等；苯基；C1-C4烷氧基比如甲氧基，乙氧基等等；苯氧基；C1-C4烷硫基基團(tuán)比如甲硫基，乙硫基；和苯硫基基團(tuán)。
進(jìn)一步地，如果所述取代基是選自烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨基甲?；?、烷氧羰基、烷氧基磺?；被屯榛被幕鶊F(tuán)，則所述取代基的1到5個(gè)原子可以進(jìn)一步被選自下面的一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素(如上所述)，羥基，硝基；氰基；C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基基團(tuán)。
由Y代表的酸根包括氯，碳酸根，硫酸根，硝酸根和硼酸根基團(tuán)。優(yōu)選的酸根是硫酸根。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使α2-巨球蛋白失活的化合物包括含有氨基的化合物。這種含有氨基的化合物包括，例如氨，胺化合物和其鹽，脲，肼和其鹽，銨鹽，亞胺和其鹽，托普霉素，聚賴氨酸和溶菌酶氯化物，且所使用的化合物為至少一種選自這些化合物的化合物。當(dāng)使用亞胺作為使α2-巨球蛋白失活的化合物時(shí)，優(yōu)選使用具有通過凝膠過濾技術(shù)測定分子量為500到100000的聚乙烯亞胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用硫酸銨作為使α2-巨球蛋白失活的化合物。
上述使α2-巨球蛋白失活的化合物可以與上述那些使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物聯(lián)用構(gòu)成預(yù)防血管再狹窄的藥物。
本發(fā)明的另一方面，提供了一種涂有預(yù)防血管再狹窄的藥物的血管內(nèi)可植入裝置，所述藥物包括作為活性組分的使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物和/或使α2-巨球蛋白失活的化合物。作為血管內(nèi)可植入裝置，優(yōu)選使用支架。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式首先，將對根據(jù)本發(fā)明的預(yù)防血管再狹窄的藥物進(jìn)行解釋。
根據(jù)本發(fā)明，只要化合物能夠使α1-蛋白酶抑制劑失活，則對使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物沒有限制。由于據(jù)認(rèn)為α1-蛋白酶抑制劑的活性中心是通過氧化物阻斷的，因此使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物應(yīng)足以具有進(jìn)攻氧化物的行為。因此，優(yōu)選使用具有下式代表的部分結(jié)構(gòu)的化合物 具有這樣的部分結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例是衍生自二元酸的?；沫h(huán)狀酰亞胺或其鹽，比如N-氯草酰亞胺，N-氯丙二酰亞胺，N-氯琥珀酰亞胺，N-氯鄰苯二酰亞胺，N-氯馬來酰亞胺，N-氯戊二酰亞胺；通過用氯原子替代氨的至少一個(gè)氫原子而得到的氯胺化合物，或其鹽。優(yōu)選使用氯代琥珀酰亞胺。這些化合物可以單獨(dú)或結(jié)合使用。
進(jìn)一步地，只要化合物能夠使α2-巨球蛋白失活，則對使α2-巨球蛋白失活的本發(fā)明化合物沒有限制。由于人們認(rèn)為α2-巨球蛋白是通過存在于α2-巨球蛋白的活性中心的谷氨酸和氨基之間形成共價(jià)鍵而失活的，因此優(yōu)選使用具有氨基的化合物。作為這樣的化合物，可以使用氨；氨的一個(gè)氫原子被C1-C5烷基替代形成的胺化合物或其鹽；氨的一個(gè)氫原子被氨基甲?；鶊F(tuán)替代形成的脲；氨的一個(gè)氫原子被氨基替代形成的肼或其鹽；銨鹽；和氨的兩個(gè)氫原子被二價(jià)烴替代形成的環(huán)狀的仲胺，即，亞胺或其鹽。
作為胺化合物，優(yōu)選使用伯胺，特別是甲胺或乙胺，尤其是甲胺。這些胺可以以其鹽的形式使用。作為銨鹽，可以使用例如，鹽酸銨，硫酸銨，碳酸銨，碳酸氫銨，硝酸銨，硼酸銨。最優(yōu)選的銨鹽是硫酸銨。氨的兩個(gè)氫原子被二價(jià)烴替代形成的環(huán)狀的仲胺包括以下通式代表的亞胺 其中k是1到6的整數(shù)，例如，乙撐亞胺，吡咯烷和哌啶。優(yōu)選的亞胺是乙撐亞胺。乙撐亞胺可以以通過開鏈聚合得到且由以下通式表達(dá)的聚乙烯亞胺的形式使用-(CH2CH2NH)n-(V)其中n是10到2500的整數(shù)。在此情況下，優(yōu)選使用具有通過凝膠過濾技術(shù)測定分子量為500到100000的聚乙烯亞胺。這些藥物可以單獨(dú)或以兩種或多種藥物結(jié)合使用。
此外，如果具有取代基的C1-C5烷基更進(jìn)一步具有取代基，這樣的化合物的實(shí)例包括托普霉素，聚賴氨酸，依降鈣素和溶菌酶氯化物。
使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物和使α2-巨球蛋白失活的化合物可以以本體粉末的形式給藥，但它們通常以制劑的形式給藥，所述制劑是將該組分與選自下面的任何組分相混合制備的添加劑，填料(例如，碳酸鈣，乳糖，結(jié)晶纖維素，淀粉，多孔材料，等等)，崩解劑(例如，低取代的羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈣，等等)，粘合劑(例如，糊精，明膠，支鏈淀粉，等等)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，等等)，涂布劑(例如，甲基纖維素，乙基纖維素等等)，表面活性劑(例如，聚氧化乙烯氫化蓖麻油，聚山梨酸酯，等等)，增塑劑(例如，檸檬酸三乙酯，三醋精，等等)，抗氧化劑(例如，檸檬酸，α-生育酚，等等)和防腐劑(例如，對羥苯甲酸等等)，而后將適宜量的得到的混合物制成目標(biāo)劑型。
劑型包括，例如，片劑，球，膠囊，顆粒劑，細(xì)顆粒劑，粉末，糖漿，可注射溶液，懸浮液，脂肪乳濁液制劑，吸入劑，油膏，等等，以上任何劑型可以按常規(guī)方式制備，例如，日本藥典中描述的方式。其中，優(yōu)選使用適合于腸胃外給藥和局部給藥的劑型比如可注射的溶液，懸浮液和脂肪乳濁液制劑。
更優(yōu)選的方法用施藥導(dǎo)管或涂有藥物的血管內(nèi)可植入裝置對病區(qū)直接給予藥物。最優(yōu)選的方法是在病區(qū)放置涂有預(yù)防再狹窄藥物的支架。使用支架的方法簡單且容易插入，因此不須專門的技術(shù)，且在病區(qū)植入支架所需的時(shí)間短。此外，涂有預(yù)防再狹窄藥物的支架是局部埋入病區(qū)的，對于普通成年人的劑量少，不會導(dǎo)致附帶問題比如副作用。
此外，根據(jù)本發(fā)明的預(yù)防再狹窄的藥物的劑量可隨給藥途徑，患者的病征、年齡或體重而變化。優(yōu)選給藥劑量是使所述化合物在血管的狹窄區(qū)域處的局部濃度為從1到100mM的范圍。濃度小于1mM對預(yù)防血管再狹窄不具有作用而濃度超過100mM可能導(dǎo)致副作用。預(yù)防血管再狹窄的藥物的活性組分的局部濃度優(yōu)選在70到90mM的范圍，且最優(yōu)選大約80mM。為保持局部濃度，優(yōu)選以胃腸外和局部向所述區(qū)域施用給予預(yù)防再狹窄的藥物。這可以通過例如在病區(qū)放置涂有本發(fā)明預(yù)防血管再狹窄的藥物的血管內(nèi)可植入裝置，尤其是支架來實(shí)現(xiàn)，以達(dá)到藥物的緩釋。
根據(jù)本發(fā)明預(yù)防血管再狹窄的藥物的相應(yīng)構(gòu)成和制備方法詳細(xì)描述在日本專利公開JP2000-249709(A)，JP2000-95706(A)和日本專利號3146009中，其在此引入作為參考。
盡管以上已經(jīng)說明了本發(fā)明預(yù)防血管再狹窄的藥物，還可使用施藥氣囊或涂有本發(fā)明的預(yù)防血管再狹窄的藥物的支架，以實(shí)施藥物的局部給藥，從而可有效地預(yù)防血管再狹窄。
接下來，將以支架作為參考實(shí)例對本發(fā)明的血管內(nèi)可植入裝置加以說明。
作為本發(fā)明的血管內(nèi)可植入裝置的優(yōu)選實(shí)施方案的支架的特征在于支架的表面涂有預(yù)防血管再狹窄的藥物。通常，支架具有圓柱的形狀，具有盤管狀的主體部分或具有多重槽縫的網(wǎng)眼狀主體部分。但所述支架不局限于這些構(gòu)造且可以采用任何構(gòu)造，只要它可以在擴(kuò)大血管的狹窄區(qū)域后可保持內(nèi)腔的尺寸即可。支架還可能具有自膨脹型或氣囊膨脹型的膨脹機(jī)構(gòu)。
對于支架適宜的材料包括金屬比如不銹鋼，鈦，鉭，鋁，鎢和鎳鈦金屬互化物；塑料比如聚酰胺，聚乙烯，聚丙烯和幾乎不可水解的聚醚聚氨酯。然而，對于支架的材料沒有限制，只要該材料是生物相容的并已經(jīng)被證明可作為醫(yī)用的材料即可。
支架的例子包括Johnson & Johnson的支架Palmaz-Schatz(商標(biāo))，Advanced cardiovascular systems的支架MULTI-LINK(商標(biāo))，Cordis公司的支架Cordis(商標(biāo))和Medotronic Arterial VascularEnginerering，Inc的Microstent-GFX(商標(biāo))，都可很有成效地使用。
本發(fā)明的支架可以通過以通常已知的方式向上述支架施用含有本發(fā)明的預(yù)防血管再狹窄的藥物的涂敷混合物來得到。支架的涂敷方法描述于日本專利未審公開JP2000-350786A和JP2000-51367A中，其在此引入作為參考。然而，這些涂敷方法可以應(yīng)用于除支架外的其它血管內(nèi)可植入裝置。下面將對向支架涂敷預(yù)防血管再狹窄藥物的方法進(jìn)行解釋。
經(jīng)藥物涂敷的支架可以通過以下方法得到(1)一種方法，包括以下步驟將預(yù)防血管再狹窄的藥物與各種聚合物的任何一種混合來制備涂敷混合物，而后將得到的混合物噴涂在支架上或?qū)⒅Ъ芙n在得到的混合物中，或(2)一種方法，包括以下步驟在支架的表面上提供聚合物的親水涂層，而后在支架上噴涂預(yù)防血管再狹窄的藥物或?qū)⒅Ъ芙n在預(yù)防血管再狹窄的藥物中。將預(yù)防血管再狹窄的藥物制劑為適宜的劑型比如溶液、粉末等等后使用，以便藥物與各種聚合物的任一種易于混合。如果將粉末類型的預(yù)防血管再狹窄的藥物與聚合物混合，有必要充分地減小粒度(初始顆粒和二次顆粒比如聚集物或塊)以提供在涂敷后具有平滑表面的支架，以及防止支架的槽縫被藥物所阻塞。
上述涂敷混合物可以包括一或多種添加劑，比如稀釋劑，載體，填料，穩(wěn)定劑等等。例如，可以向生物相容的疏水性涂布劑中加入一或多種選自生物相容的親水性聚合物的親水性聚合物以調(diào)整藥物的釋放特性。還可以向生物相容的親水性涂布劑中加入一或多種疏水性的聚合物以調(diào)整藥物的釋放特性。例如，可以通過向脂族聚酯涂布劑中引入選自聚氧化乙烯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，羧甲基纖維素，羥甲基纖維素和其組合的親水性聚合物來調(diào)整釋放特性。向疏水性的涂布劑中加入親水性聚合物的合適數(shù)量，或向親水性涂布劑中加入疏水性聚合物的合適數(shù)量是根據(jù)預(yù)防血管再狹窄的藥物在體外或體內(nèi)的釋放特性確定的。
用于本發(fā)明的聚合物如果它們是生物相容的則沒有限制。聚合物的實(shí)例是聚酰胺，聚烯烴(包括聚丙烯，聚乙烯)，不能吸收的聚酯(包括聚對苯二甲酸乙二醇酯等等)和生物學(xué)可吸收的脂族聚酯(乳酸，羥基乙酸，丙交酯，乙交酯，ρ-二氧六環(huán)，1，3-丙二醇碳酸酯，ε-己內(nèi)酰胺，其均聚物和衍生自這些材料的混合物的共聚物)。
此外，可以將聚合物與高度撓性的、高分子的彈性體混合以提供具有柔韌性的涂層?？墒褂玫膹椥泽w包括例如下述各種彈性體聚苯乙烯，聚烯烴，聚酯，聚酰胺，硅氧烷，聚氨酯，含氟彈性體，天然橡膠，和這些材料的共聚物或聚合物合金。其中，最優(yōu)選的材料是具有高柔韌性和高強(qiáng)度的嵌段聚氨酯聚合物薄膜。優(yōu)選使用的嵌段聚氨酯聚合物薄膜包括撓性聚醚柔性鏈段和芳香和富含脲鍵的部分的硬鏈段，柔性鏈段和硬鏈段形成一種基于相分離的顯微結(jié)構(gòu)。這樣的嵌段聚氨酯聚合物薄膜具有足夠的強(qiáng)度和在抗血栓形成(antithrombogenicity)方面是出色的。換句話說，嵌段聚氨酯聚合物薄膜是生物相容的和可以足夠地膨脹而不會破裂。
涂敷在支架上的預(yù)防血管再狹窄的藥物的量可根據(jù)給藥途徑、患者的病征、年齡或體重而變化。預(yù)防血管再狹窄的藥物的消耗數(shù)量相對于涂敷混合物的總量約為0.001w/v％到約70w/v％的范圍，一般地說在約0.001w/v％到約60w/v％的范圍，和最通常在約0.001w/v％到約45w/v％的范圍。
根據(jù)本發(fā)明，上述支架有可能為冠狀動脈介入后短時(shí)間內(nèi)預(yù)防血管再狹窄提供低侵入性方法，以及可有效地預(yù)防血管的再狹窄，因此可減少患者精神上和身體上的痛苦。
應(yīng)當(dāng)注意的是，冠狀動脈介入有手術(shù)后血管再狹窄的可能性，為此可使用本發(fā)明預(yù)防血管再狹窄的藥物和涂敷了所述藥物的血管內(nèi)可植入裝置，除上述的PTCA和放置支架之外，所述冠狀動脈介入包括但不限于定向冠狀動脈粥樣硬化斑切除術(shù)(DCA)，經(jīng)腔引出導(dǎo)管(TEC)，旋轉(zhuǎn)粥樣硬化斑切除冠狀動脈血管成形術(shù)(Rotablator)和激光血管成形術(shù)。
附圖簡要說明

圖1說明血管再狹窄速度損耗指數(shù)與血清中α1-蛋白酶抑制劑、α2-巨球蛋白和α1-抗凝乳蛋白酶的濃度之間的關(guān)系圖；圖2說明對于糖尿病患者組和非糖尿病患者組，存在或不存在血管再狹窄與血清中α2-巨球蛋白的濃度之間的關(guān)系圖；圖3說明血纖維蛋白中N-氯代琥珀酰亞胺的濃度和血管平滑肌的遷移發(fā)生率之間的關(guān)系圖；圖4說明N-氯代琥珀酰亞胺治療組和對照組(右髂總動脈3-倍損傷模型)的內(nèi)膜-中膜厚度(I/M比)圖；圖5說明甲胺，乙胺，分子量600-10000的聚乙烯亞胺，托普霉素，氨，溶菌酶氯化物和聚賴氨酸使α2-巨球蛋白失活的效果圖。
實(shí)施例參考以下的實(shí)驗(yàn)性的試驗(yàn)對本發(fā)明加以具體地說明。
在實(shí)施例中，除非另有說明，相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)結(jié)果的顯著差異的試驗(yàn)通過由SAS Institute Japan制定的帶有SAS(商標(biāo))體系Ver.6.12的Pearson條文進(jìn)行的，除非另作說明。實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)中的符號分別表示如下α1PIα1-蛋白酶抑制劑；α2Mα2-巨球蛋白，α1ACTα1-抗凝乳蛋白酶，p排斥速度，R相關(guān)系數(shù)，M摩爾濃度(mol/L)，mM毫摩爾濃度(mmol/L)，mg毫克，w/v％重量/體積百分?jǐn)?shù)，ISR支架內(nèi)再狹窄。
下面是在病人接受支架放置的情況下的試驗(yàn)結(jié)果的說明，顯示α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白是ISR有關(guān)的因子，如以下所述。
血清中α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白的濃度對血管內(nèi)腔直徑縮小的影響實(shí)驗(yàn)的對象是患有冠狀動脈疾病需要冠狀動脈介入的病例患者，患者受新生損害并接受了支架放置。
為防止患者產(chǎn)生急性和亞急性的血栓性阻塞，在治療之前通過給予阿斯匹林(81毫克或162毫克)和噻氯匹定(200毫克)或西洛他唑(200毫克)進(jìn)行預(yù)處理，給藥7天。對于器官損害的長度沒有限制且支架的選擇留給操作者判斷。支架放置在91例病例和110例器官損害中獲得成功。其中，6個(gè)月后對107例器官損害進(jìn)行跟蹤冠狀動脈血管造影。對這107例器官損害測定，證實(shí)了血液中α1-蛋白酶抑制劑、α2-巨球蛋白的濃度和血管的內(nèi)徑之間的關(guān)系。在支架放置前后，以及在6個(gè)月后利用心血管分析程序CMS的QCA-CMS測定血管的內(nèi)徑，并根據(jù)急性增量和后期喪失測定代表血管再狹窄水平的損耗指數(shù)。
治療24小時(shí)后收集各個(gè)病例患者的血清，進(jìn)行濁度分析以確定α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白的濃度以及作為對照材料的α1-抗凝乳蛋白酶的濃度。用Dade Behring Marburg生產(chǎn)的用于α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白的測定試劑盒和由Hoechst Japan制備的用于α1-抗凝乳蛋白酶的測定試劑盒以有序的方式進(jìn)行測定。
結(jié)果見圖1。在圖1中，(A)表示血清中α1-蛋白酶抑制劑的濃度和損耗指數(shù)之間的關(guān)系，(B)表示血清中α2-巨球蛋白的濃度和損耗指數(shù)之間的關(guān)系，和(C)表示血清中α1-抗凝乳蛋白酶的濃度和損耗指數(shù)之間的關(guān)系。在每個(gè)圖中，縱坐標(biāo)表示損耗指數(shù)，而橫軸表示血清中各因子的濃度。
如圖1所示，血清中α1-蛋白酶抑制劑、α2-巨球蛋白和α1-抗凝乳蛋白酶濃度的平均值落在正常范圍內(nèi)。由圖1所示的結(jié)果可以看出，損耗指數(shù)和α1-蛋白酶抑制劑或α2-巨球蛋白之間為正相關(guān)，但是α1-抗凝乳蛋白酶和損耗指數(shù)之間不相關(guān)。換句話說，證實(shí)了α1-蛋白酶抑制劑或α2-巨球蛋白和ISR之間存在統(tǒng)計(jì)相關(guān)。
此外，圖2顯示通過將病例患者分為糖尿病組和非糖尿病組得到的血清中α2-巨球蛋白濃度和ISR之間的關(guān)系。圖2中，黑色圈表示存在ISR，而白色圈表示不存在ISR。通過用定量冠狀動脈血管造影測定血管的內(nèi)徑確定存在或不存在ISR，大于50％直徑狹窄被判為ISR。
如圖2所示，糖尿病組的血清中α2-巨球蛋白濃度高于非糖尿病組。非糖尿病組的數(shù)據(jù)中，血清中α2-巨球蛋白的濃度和ISR不相關(guān)。與此相反，糖尿病組的數(shù)據(jù)在血清中α2-巨球蛋白的濃度和ISR之間存在明顯相關(guān)，這是因?yàn)檠逯笑?-巨球蛋白的濃度增加，具有高的增加ISR出現(xiàn)率的傾向。
例如，在糖尿病組患者的情況下，α2-巨球蛋白的濃度高于正常的上限0.35×10-5M可導(dǎo)致75％的ISR出現(xiàn)率，而α2-巨球蛋白的濃度低于0.35×10-5M時(shí)，導(dǎo)致0％的ISR出現(xiàn)率。因此，在糖尿病組患者的情況下，揭示血清中α2-巨球蛋白的濃度與ISR的出現(xiàn)率具有相當(dāng)強(qiáng)的相關(guān)性。
換句話說，可以說根據(jù)本發(fā)明的血管再狹窄預(yù)防藥劑對于糖尿病患者是高效藥物。
因此，可以看出通過抑制α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白可預(yù)防血管再狹窄。
盡管世界上研究者已經(jīng)研究了與血管再狹窄有關(guān)的血清因子，但在目前還沒有揭示具有這種相關(guān)的血清因子的報(bào)告。
下面是對顯示化合物(I)的藥理學(xué)作用的試驗(yàn)結(jié)果的解釋。
血纖維蛋白中N-氯代琥珀酰亞胺對血管平滑肌遷移頻率的影響從人的重要動脈收集血管平滑肌，并使用已建立的HNB18E6E7作為細(xì)胞系。將血管平滑肌在6-孔平盤中培養(yǎng)，制得匯合培養(yǎng)物。將得到的上清液用溫?zé)岬牧姿猁}緩沖液(PBS)洗滌三次，輕柔地加入3毫克/毫升纖維蛋白原和0.8毫升包含10w/v％人血清的Waymouth培養(yǎng)液。然后，向上清液中分別加入N-氯代琥珀酰亞胺以調(diào)節(jié)N-氯代琥珀酰亞胺的最后濃度為0.08mM，0.8mM，8mM和80mM，并通過加入凝血酶使凝膠化。將得到的凝膠化上清液在37℃下溫育24小時(shí)，用相差顯微鏡對遷移到凝膠中的平滑肌細(xì)胞的數(shù)目計(jì)數(shù)。對于每種濃度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以使n＝3。結(jié)果見圖3?？v坐標(biāo)表示血管平滑肌向凝膠中遷移的頻率，而橫坐標(biāo)表示N-氯代琥珀酰亞胺的濃度。
如圖3所示，血管平滑肌的遷移頻率明顯隨N-氯代琥珀酰亞胺的濃度增加而降低，而血管平滑肌遷移的數(shù)目在80mM下等于0。結(jié)果證明N-氯代琥珀酰亞胺，即一種α1-蛋白酶抑制劑，對血管再狹窄的預(yù)防具有有益效果。
盡管在上述實(shí)驗(yàn)中使用了N-氯代琥珀酰亞胺，但由于α1-蛋白酶抑制劑的活性中心是通過氧化物保護(hù)的，因此可以使用任何其它具有氯原子和氧化能力和包含由下式代表的部分結(jié)構(gòu)的化合物
下面對證明化合物(I)的藥用價(jià)值的試驗(yàn)結(jié)果加以解釋。
N-氯代琥珀酰亞胺對血管損傷模型中新內(nèi)膜形成的影響使用由年齡2個(gè)月的5(五)只N2W雄性兔組成的一組動物。血管損傷模型按下述方法制備在戊巴比妥麻醉下經(jīng)右股動脈向右髂總動脈中引入Fogarty導(dǎo)管，型號e-060-2F，Baxter公司出品(即動脈栓子切除術(shù)氣囊導(dǎo)管)，而后在氣囊膨脹的條件下將右髂總動脈磨耗3次(氣囊壓力0.5-1.0大氣壓)。血管內(nèi)皮受損后，通過將氣囊浸漬在80mMN-氯代琥珀酰亞胺中制取N-氯代琥珀酰亞胺治療組的親水氣囊(Boston Scientific Corporation出品)，通過將氣囊浸漬在PBS中制取對照組的親水氣囊，并使它們分別在右髂總動脈中膨脹以對每個(gè)損害區(qū)域局部給藥。
治療4星期后，通過手術(shù)切除動脈，用10w/v％中性緩沖福爾馬林固定劑固定，而后切斷制備動脈環(huán)組織切片。通過EVG(Elastic VanGieson)染色制備彈性纖維染色組織樣品后，進(jìn)行樣品內(nèi)膜區(qū)域(I)和中膜區(qū)域(M)的測定，以確定作為內(nèi)膜變厚程度的比例(I/M)。結(jié)果見圖4，其中縱坐標(biāo)表示內(nèi)膜變厚度(I/M比)，而橫坐標(biāo)表示處理組的名稱。
如圖4中說明，在N-氯代琥珀酰亞胺處理組中，新內(nèi)膜的增生被顯著抑制。證明化合物對血管再狹窄是有效的。
下面對證明化合物(III-1)藥用價(jià)值的試驗(yàn)結(jié)果加以解釋。
甲胺、乙胺、分子量600和10000的聚乙烯亞胺、托普霉素、氨、溶菌酶氯化物和聚賴氨酸對α2-巨球蛋白失活的影響利用胰蛋白酶被α2-巨球蛋白抑制而胰蛋白酶導(dǎo)致染色基質(zhì)S2222由于其分解顯黃色的事實(shí)，證實(shí)甲胺、乙胺、分子量600和10000的聚乙烯亞胺、托普霉素、氨、溶菌酶氯化物和聚賴氨酸在α2-巨球蛋白失活中的作用。具體的方法如下。
首先，將甲胺，乙胺，分子量600和10000的聚乙烯亞胺，托普霉素，氨，溶菌酶氯化物和聚賴氨酸分別稀釋到0.0001w/v％，0.001w/v％，0.01w/v％，0.1w/v％和1w/v％，以制備一系列作為樣品溶液的稀釋溶液。在每種樣品的50μL溶液中加入50μL2.5×10-4w/v％α2-巨球蛋白，并在室溫下放置5分鐘。然后，向樣品溶液中加入50μL 5w/v％胰蛋白酶的EDTA溶液，在室溫下放置5分鐘，而后加入10μL染色基質(zhì)S2222。將得到的樣品在室溫下放置20分鐘后，向樣品溶液中加入50μL的10w/v％乙酸溶液以停止反應(yīng)，而后在波長405納米測定光吸收，用pH值8.0的50mM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖溶液作為空白。用pH值8.0的50mM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖溶液進(jìn)行所有樣品和藥劑的稀釋。結(jié)果見圖5，其中縱坐標(biāo)表示α2-巨球蛋白的失活率，而橫坐標(biāo)表示各化合物的濃度。
如圖5所示，每種化合物增加其濃度將使α2-巨球蛋白失活。聚賴氨酸和溶菌酶氯化物在0.1w/v％濃度下導(dǎo)致α2-巨球蛋白100％失活率，而甲胺在1w/v％濃度下導(dǎo)致α2-巨球蛋白約100％的失活率。此外，分子量10000的聚乙烯亞胺在0.1w/v％濃度下使α2-巨球蛋白有約60％的失活率。由于每個(gè)化合物都具有氨基，因此被認(rèn)為是在氨基和α2-巨球蛋白的活性中心之間形成共價(jià)鍵而使α2-巨球蛋白失活。
根據(jù)本發(fā)明的血管再狹窄預(yù)防藥劑和用此藥劑涂敷的血管內(nèi)可植入裝置可使作為與血管再狹窄產(chǎn)生密切相關(guān)因子的α1-蛋白酶抑制劑和α2-巨球蛋白失活，因此使有效地預(yù)防和治療由冠狀動脈介入擴(kuò)大的血管的再狹窄成為可能。上述再狹窄預(yù)防藥劑即使在低濃度下也可提供足夠的作用，具有極少的副作用，特別可有效地作用于糖尿病患者。另外，將上述再狹窄預(yù)防藥劑以涂有藥劑的血管內(nèi)可植入裝置，特別是支架局部施加到病區(qū)的情況下，可大大地增加藥劑的作用和顯著地降低副作用的危險(xiǎn)。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中含有作為活性組分的使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物是由下面通式代表的化合物，或其鹽 其中X是鹵素，R1是氫或堿金屬，R2是氫或可以被取代的芳基磺?；琑1和R2可以合起來形以下通式代表的基團(tuán) 或-CO-R3-CO- (II-4)其中R3是可具有一或多個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-C5烴的二價(jià)基團(tuán)，或二價(jià)鍵基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中所述的鹵原子是氯原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物是N-氯代琥珀酰亞胺。
5.一種涂有如權(quán)利要求1所定義的預(yù)防血管再狹窄藥物的血管內(nèi)可植入裝置。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的血管內(nèi)可植入裝置，其中所述裝置是支架。
7.一種預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中含有作為活性組分的使α2-巨球蛋白失活的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中使α2-巨球蛋白失活的化合物是由下面通式代表的化合物，或其鹽 或(NH4)p(Y-)p(III-2)其中R4是氫或氨基，R5是氫、可被取代的C1-C5烷基或可被取代的氨基甲?；?，p是1到3的整數(shù)，Y是酸根，R4和R5可以合起來形以下通式代表的基團(tuán) 其中m是1到6的整數(shù)，在此情況下，使α2-巨球蛋白失活的化合物可以是由開環(huán)聚合反應(yīng)聚合的化合物，由通式(V)代表-(CH2CH2NH)n-(V)其中n是10到2500的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中使α2-巨球蛋白失活的化合物是至少一種選自氨，甲胺，乙胺，它們的鹽，脲，托普霉素，聚賴氨酸和溶菌酶氯化物的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中使α2-巨球蛋白失活的化合物是具有通過凝膠過濾技術(shù)測定分子量為500到100000的聚乙烯亞胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求8預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中使α2-巨球蛋白失活的化合物是硫酸銨。
12.根據(jù)權(quán)利要求7預(yù)防血管再狹窄的藥物，其中進(jìn)一步包括與所述化合物聯(lián)用的使α1-蛋白酶抑制劑失活的化合物。
13.一種涂有如權(quán)利要求7或12所定義的預(yù)防血管再狹窄的藥物的血管內(nèi)可植入裝置。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的血管內(nèi)可植入裝置，其中所述裝置是支架。
全文摘要
一種預(yù)防血管再狹窄的藥物，包括作為活性組分的使與冠狀動脈介入后血管再狹窄的出現(xiàn)有關(guān)的α
文檔編號A61K31/785GK1615153SQ0282736
公開日2005年5月11日 申請日期2002年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月20日
發(fā)明者伊苅裕二 申請人:尼普洛株式會社, 有限會社起句