專利名稱：用于治療皮脂溢的含有4－羥基－5－甲氧基－4－[2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有藥學(xué)有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的藥物組合物，用于預(yù)防或治療由真菌—卵狀糠疹癬菌(卵瓶形酵母，Pityroporum ovale)所引起的皮脂溢。
背景技術(shù)：
通常，經(jīng)常出現(xiàn)在頭皮上的頭皮屑與炎癥沒有關(guān)系，其本身不過是一種生理物質(zhì)。即鱗片狀的頭皮屑是從頭皮上掉落的干燥的角蛋白。然而，作為皮炎的一種，頭皮屑是頭皮出現(xiàn)沒有嚴(yán)重病征的脂溢性皮炎的一種癥狀，且是沒有傳染性的。典型地，在最初階段頭皮屑開始小面積的出現(xiàn)在頭皮上，并且逐漸地蔓延到整個(gè)頭皮，在最壞的情況下，頭皮屑變厚，并且?guī)в薪Y(jié)皮，出現(xiàn)紅斑，在用力刮時(shí)甚至滴下液體。
頭皮屑的確切的病源學(xué)還沒有確立，不過存在各種因素，據(jù)推測包括遺傳因素、緊張、激素(特別是雄激素)、習(xí)慣、真菌以及藥物和食物的服用。據(jù)認(rèn)為一種親脂性的多型性真菌—卵狀糠疹癬菌是最有影響的。它存在于頭皮上，且過量繁殖以致其數(shù)量增加10-20倍，導(dǎo)致頭皮屑(Bernardidson，DandruffCause and Control，Drug andCosmetic industry，96，636-，May 1965；James J Leyden，等人，Role of Microorganisms in Dandruff，Arch Dermatol，112，333-338，March 1976；Norman J Van Abbe等人，DandruffInfection，International Journal of Cosmetic Science，8，37-44，1986；和Sam Shuster Dandruff，Seborrhoeic Dermatitis，和Pityrosporumovale，Cosmetics and Toiletries，103，87 91，1988年3月)。
如上所述，頭皮屑是脂溢性皮炎常見的型式，其局限于頭皮，且不伴隨嚴(yán)重的病征。皮屑也可以擴(kuò)展到身體的其它區(qū)域，且被稱作脂溢性皮炎。就象頭皮屑的情況一樣，造成脂溢性皮炎的確切原因還是未知的，不過，考慮到它出現(xiàn)在具有發(fā)達(dá)的皮脂腺的皮膚表面，由于其在青春期之前很少出現(xiàn)，因此被認(rèn)為與皮脂腺中的皮脂受到激素的作用而過量分泌有關(guān)。此外，據(jù)認(rèn)為卵狀糠疹癬菌的過度繁殖是脂溢性皮炎的另一個(gè)病源學(xué)原因，因?yàn)橐呀?jīng)在許多患有脂溢性皮炎患者的頭皮上檢測到卵狀糠疹癬菌，并且利用抗真菌藥通過縮短真菌的存活期可擺脫皮炎疾患。
眾所周知，真菌—卵狀糠疹癬菌(P.ovale)棲息在所有的人類，特別是有許多皮脂腺的表皮，比如頭皮上，可導(dǎo)致使人發(fā)癢的頭皮屑。另外，由于過度繁殖，真菌—卵狀糠疹癬菌可以蔓延到眉毛、眼瞼、鼻唇的皺褶、嘴唇、耳朵、胸部區(qū)域、腋窩、乳房區(qū)域、臍部、腹股溝、或臀部的褶皺區(qū)域，并在那里導(dǎo)致脂溢性皮炎。更進(jìn)一步的，真菌—卵狀糠疹癬菌主要是在皮脂腺快速發(fā)育的青春期之后被觀察到，而不是在青春期之前。
就象下面的專利所公開的那樣，有許多治療由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起皮膚病癥的外用藥劑。歐洲專利EP819427公開了一種使用2-(3-碘代-2-丙炔基)-氨基甲酸丁酯(buthylcarbamate)治療脂溢性皮炎用的化妝品和/或皮膚藥物組合物。美國專利US 3,971,725和US3,852,443也公開了一種用于治療頭皮屑的含有2-巰基喹喔啉-1-氧化物、其鹽和2-(1-氧代喹喔啉基)二硫化物的洗滌劑組合物。美國專利US 4,472,421要求保護(hù)使用吡咯化合物治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚癥狀的洗發(fā)劑組合物。此外，在日本專利待審公開No Heisei4-164,013中描述了一種含有活性組分的組合物，該組合物能夠抑制卵狀糠疹癬菌生長、并能治療由真菌所引起的皮膚和頭皮疾病。
另外，眾所周知含有鹽酸吡啶硫酮鋅的洗發(fā)劑組合物能夠有效地抑制真菌—卵狀糠疹癬菌的繁殖和活性，并能使頭皮細(xì)胞代謝活動正常(參看US 2,809,971；US 3,236,733；US 3,753,196；日本專利待審公開No Sho 52-60810；US 4,323,683；US 4,345,080；US 4,379,753；US 4,470,982和EP 285,388)。
另外，各種藥物、非藥物產(chǎn)品和化妝品通稱為能夠用來預(yù)防和/或治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病變的藥劑，并且這些產(chǎn)品也是有售產(chǎn)品。然而，這些產(chǎn)品的效果不令人滿意，并且在大多數(shù)情況下，它們具有極低的效果或具有高毒性。例如，伊曲康唑和酮康唑是合成有機(jī)化合物，主要用作治療由卵狀糠疹癬菌所引起的脂溢性皮炎的治療物質(zhì)，不過因?yàn)樗鼈兊母叨拘院蛧?yán)重的副作用限制了它們的使用次數(shù)。
總之，盡管存在許多用于預(yù)防、改善和治療由真菌和卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥的現(xiàn)有技術(shù)和在售的產(chǎn)品，但還是需要一種對卵狀糠疹癬菌具有高抗真菌性、并且沒有毒性的新的藥劑。

發(fā)明內(nèi)容
導(dǎo)致本發(fā)明的原因是，本發(fā)明的發(fā)明人為了解決在現(xiàn)有技術(shù)中遇到的問題，通過對卵狀糠疹癬菌具有抗真菌活性的藥劑進(jìn)行深入徹底地研究，發(fā)現(xiàn)化合物4-羥基-5甲氧基-4-[2-甲基-3-(3甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌具有高抗真菌活性，并且沒有毒性，而含有化合物4-羥基-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的組合物，總的說來對于皮膚病癥、或部分地由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥具有實(shí)際和顯著的效果。
本發(fā)明一方面提供一種可用于預(yù)防和治療由真菌一卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥的藥物組合物，其特征在于含有藥學(xué)有效量的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。
另一方面本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療由真菌一卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥的方法，其特征在于在患有皮脂溢患者的皮膚上使用一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥學(xué)有效量的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。


本發(fā)明的上述及其它目的，特征及其它優(yōu)點(diǎn)將通過下面的詳細(xì)說明結(jié)合附圖更清楚地理解，其中圖1是Metarhizium anisopliae var.anisopliae CS1448菌株的分生孢子的照片；和圖2是顯示4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的抗真菌效果和最低抑菌濃度的照片。
具體實(shí)施例方式
術(shù)語的定義本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)有效量”指的是在施用到皮膚上時(shí)能有效地預(yù)防或治療一種或多種皮膚病癥的藥物組合物的量。
本文中使用的術(shù)語“藥物組合物”是指含有藥學(xué)有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分、用于預(yù)防和治療由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥的藥物制劑、洗滌劑或化妝品。
本文中使用的術(shù)語“皮膚病癥”，是指存在于被卵狀糠疹癬菌感染的皮膚的任何區(qū)域的病癥，并且包括被認(rèn)為是皮膚病的病癥以及那些不被認(rèn)為是皮膚病的病癥。真菌—卵狀糠疹癬菌棲息在人類皮膚的最上表層，并且通過芽殖的方式散播。真菌可以導(dǎo)致皮膚的一些變化，包括單純糠疹、油狀糠疹(pityriasis oleosa)和環(huán)狀糠疹，這些不被認(rèn)為是皮膚病。另外，真菌可以導(dǎo)致皮膚病，比如脂溢性皮炎或?qū)こｐ畀?acne culgaris culgaris)。
典型地，由真菌—卵狀糠疹癬菌導(dǎo)致或部分由其所引起的所有皮膚病癥均被稱作“皮脂溢”。因此，本文中使用的術(shù)語“皮脂溢”包括各種皮膚疾病，比如脂溢性皮炎或?qū)こｐ畀?，還包括非皮膚疾病，比如單純糠疹、油狀糠疹(pityriasis oleosa)或環(huán)狀糠疹。由于頭皮屑通常被定義為其中脂溢性皮炎的出現(xiàn)只限于頭皮的情況，所以術(shù)語″皮脂溢″也包括頭皮屑。
本文中使用的術(shù)語“治療”，是指將本發(fā)明中的藥物組合物施用到患有皮脂溢的皮膚上的結(jié)果，即皮脂溢病征的完全康復(fù)，包括部分康復(fù)、改善和減輕。
本文中使用的術(shù)語“預(yù)防”，是指通過將本發(fā)明的藥物組合物施用到皮膚、特別是頭皮上，由于抑制或防止卵狀糠疹癬菌的感染和生長，而使皮脂溢的癥狀不再發(fā)展。
活性化合物，4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮用作本發(fā)明的藥物組合物的活性組分，4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮，由下面的化學(xué)式1表示。
由化學(xué)式1所代表的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮，是氧雜螺[2，5]辛烷的衍生物，可以通過美國專利U S 5789405、5767293和韓國專利公開No 1990-00316中所公開的化學(xué)合成方法制備。
作為氧雜螺[2，5]辛烷的衍生物，4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮可用作藥物原料，如美國專利號5789405所描述；可通過防止血管的形成以治療實(shí)體腫瘤，和用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬等等，如韓國專利公開No 1990-0031464所述；還可以用作給人或動物服用的藥物，或者可以作為應(yīng)用于魚養(yǎng)殖行業(yè)的藥物或防腐劑，如韓國專利公開No.1990-003152所公開。
然而，直到現(xiàn)在一直沒有關(guān)于化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮用于治療皮脂溢、頭皮屑及由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起的其它疾病的報(bào)道。
含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的藥物制劑根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的藥物制劑，該藥物制劑能夠預(yù)防或治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥?？梢詫⒃撍幬镏苿┡渲瞥捎透?，乳膏劑，軟膏，洗劑，搽劑，外用液體溶液，酊劑，甘油明膠，外用粉末，氣霧劑，硬膏劑等等。在藥物領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘囊槐緯?Remington′sPharmaceutical Science，第15版，1975，Mack PubblishingCompany，Easton，Pennsylvania 18042，第87章Blaug，Seymour)中描述了這樣的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，所提供的油膏作為優(yōu)選制劑。本發(fā)明的油膏可以由下列材料來制備碳水化合物基料，如石蠟油、白礦脂、黃色油膏和礦物油；吸收劑基料，如親水石蠟油、無水羊毛脂、羊毛脂和冷霜；可水洗的基料，如親水性軟膏；或水溶性的基料，比如聚乙二醇油膏?；系倪x擇和制備取決于各種因素，包括藥物從基料中的釋放速度、基料在提高經(jīng)皮吸附上的效果、基料對皮膚中的水的防水效果、藥物在基料中的穩(wěn)定性和藥物對基料的影響，并且這是藥物制劑領(lǐng)域的專家的常用的技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，提供的乳膏劑作為優(yōu)選制劑。根據(jù)本發(fā)明的乳膏劑的例子包括油包水(w/o)類型，比如冷霜和軟化乳膏劑；和水包油型(o/w)類型，其可以通過剃須膏、雪花膏、潤手香脂和清潔霜來舉例說明。更優(yōu)選的是典型地含有水和硬脂酸的雪花膏。因?yàn)閛/w型乳膏劑比油膏容易洗掉，所以患者和醫(yī)生更愿選擇乳膏劑，而不愿選擇油膏劑?？紤]到這些事實(shí)，本發(fā)明中優(yōu)選乳膏劑形式。
根據(jù)本發(fā)明，提供的洗劑(化妝水，lotion)作為優(yōu)選制劑。可以以懸浮液、乳液或溶液的形式制備洗劑，且這種制劑是藥物制劑領(lǐng)域?qū)＜业囊环N常用技術(shù)。本發(fā)明更優(yōu)選的是一種白色洗液，可以通過下面方法制備將硫酸化鉀堿溶解在水中，含量達(dá)到4％，然后過濾，在恒速和緩的攪拌下往濾液中加入硫酸鋅溶液。
根據(jù)本發(fā)明，提供搽劑作為優(yōu)選制劑。搽劑可以由任一種油類搽劑和乙醇搽劑來制備。更優(yōu)選對皮膚刺激小的油類搽劑。油類搽劑的例子包括不揮發(fā)油類，例如杏仁油劑、花生油劑、棉籽油劑等等。還包括不揮發(fā)油類和揮發(fā)性油類的混合物，例如冬青油、松節(jié)油等等。
含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的洗滌劑和化妝品的制備根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的洗滌劑和化妝品，該洗滌劑和化妝品能夠預(yù)防或治療由卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥?？梢园迅鶕?jù)本發(fā)明的藥物組合物配制成各種洗滌劑和化妝品，包括但不局限于頭發(fā)化妝品、理發(fā)和皮膚化妝品。更具體地說，清潔劑和化妝品的制劑可以通過頭發(fā)肥皂、發(fā)乳、含水和含酒精的洗發(fā)液、波浪定型劑(頭發(fā)定型劑)、美發(fā)乳膏和啫哩、頭發(fā)噴霧劑、頭發(fā)補(bǔ)養(yǎng)劑、頭油、發(fā)蠟、頭發(fā)光亮劑、特別是頭發(fā)漂洗劑和洗發(fā)劑這些例子來說明。皮膚化妝品的例子包括肥皂和以固體、液體或粉末形式的洗滌組合物，液體乳膏和皮膚凝膠，皮膚油劑，洗面劑，收斂藥和除臭劑。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的清潔劑和化妝品可以包括助劑，助劑選自表面活性劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、增濕劑、消炎藥、抗氧化劑、著色劑、水和它們的混合物。助劑在組合物中的含量約為98.0-99.1wt％。
用于本發(fā)明的洗滌劑和化妝品制備中的表面活性劑可以以陰離子、陽離子或兩性離子的形式存在，典型地，其含量至少是30wt％，優(yōu)選為至少70wt％。本領(lǐng)域技術(shù)專家可以容易地確定表面活性劑的種類和數(shù)量。
用于本發(fā)明的洗滌劑和化妝品的制備中的穩(wěn)定劑是，優(yōu)選硬脂酸乙二醇酯，不過不局限于此。穩(wěn)定劑在組合物中的典型含量約為0.1-5wt％。
優(yōu)選用于本發(fā)明的洗滌劑和化妝品制備中的防腐劑包括，但不局限于，乙二胺四乙酸四鈉鹽(EDTA四鈉)、1-(3-氯芳基)-3，5，7-三氮雜(traaza)-1-金剛烷(adamanthane)、對羥基苯甲酸酯(parabene)、對羥基苯甲酸甲基酯(methyl parabene)、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的混合物、苯氧乙醇、苯甲醇、二苯甲酮-4、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮和它們的混合物。
防腐劑，當(dāng)使用時(shí)，典型地用量約為組合物的0.01-6wt％，優(yōu)選約為0.05-4wt％，更優(yōu)選約為0.1-2wt％。
優(yōu)選用于本發(fā)明的洗滌劑和化妝品制備中的增濕劑包括小麥蛋白質(zhì)(例如，laurdimonium hydroxypropyl，水解小麥蛋白)、毛發(fā)角蛋白氨基酸、過氧化鈉石碳酸(sodium peroxylin carbolic acid)、pantenole、生育酚(維生素E)、二甲聚硅氧烷和它們的混合物。增濕劑，特別是毛發(fā)角蛋白氨基酸，也可以含有氯化鈉。用于組合物中的增濕劑的典型用量約為0.01-10wt％，優(yōu)選約0.05-1.5wt％，更優(yōu)選約為0.1-1wt％。
優(yōu)選用于本發(fā)明洗滌劑和化妝品的制備中的著色劑包括FD &Cgreen No 3、Ext D & C violet No 2、FD &C yellow No 5、FD &C redNo 40和它們的混合物，并且，當(dāng)使用時(shí)其典型用量約為洗滌和潤膚組合物的0.001-0.1wt％，更優(yōu)選用量約為0.005-0.05wt％。
用于本發(fā)明洗滌劑和化妝品的制備中的消炎劑，優(yōu)選是適合于局部給藥和具有藥學(xué)滲透性的消炎劑，最優(yōu)選alantonin。當(dāng)使用時(shí)，消炎劑可以以足以抑制或減輕炎癥的用量使用，典型的用量約為組合物的0.1-2wt％，優(yōu)選約為0.3-1.5wt％，更優(yōu)選約為0.4-1wt％。
用于本發(fā)明清潔劑和化妝品的制備中的抗氧化劑可以是含酶的和非含酶的兩種類型。天然酶抗氧化劑的例子包括過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶，合適的非酶抗氧化劑包括維生素E(例如，生育酚)、維生素C(抗壞血酸)、類胡蘿卜素、松果菊苷(echinacoside)和cafeoyl衍生物、低聚原花色素或proanthanols(例如，葡萄種子提取物)、西利馬林(silymarin)(例如，水飛薊提取物，Silybum marianum)、銀杏、綠茶多酚等等和它們的混合物。類胡蘿卜素是有效的抗氧化劑，它們包括β-胡蘿卜素，角黃素，玉米黃素，lycopen，葉黃素，藏紅花酸，辣椒紅等等。優(yōu)選的抗氧化劑組分包括維生素E，維生素C或類胡蘿卜素。當(dāng)使用抗氧化劑組份時(shí)，其用量要足以抑制或降低頭皮上游離基的作用。組合物中所存在的抗氧化劑組份的數(shù)量約為組合物的0.001-1wt％，優(yōu)選約為組合物的0.01-0.5wt％。
清潔劑和化妝品組合物中也可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它助劑。助劑的例子包括香料，染料，其包括所有那些染發(fā)時(shí)能使頭發(fā)同時(shí)或分別著色的染料，還包括溶劑、不透明劑或珠光劑(例如，脂肪酸和多元醇的酯，脂肪酸的鎂鹽和鐵鹽)、共聚物懸浮液、增稠劑(例如，氯化鈉，氯化鉀，氯化銨，硫酸鈉)，烷基醇酰胺脂肪酸、纖維素衍生物、天然樹膠、植物提取物、白蛋白衍生物(例如，凝膠)、膠原水解產(chǎn)物、天然或合成多肽、蛋黃、卵磷脂、羊毛脂和其衍生物、脂肪、油類、脂肪醇、硅、除臭劑(deordarant)、抗微生物劑、抗皮脂溢藥劑、角質(zhì)層分離劑(例如，硫，水楊酸，過氧化苯甲酰，硫化硒，PG，F(xiàn)A，酶)和角質(zhì)化劑(例如，焦油，硫，水楊酸，硫化硒，抗微生物劑，過氧化苯甲酰，氯己定，碘，三氯酸，抗真菌藥，酶)。藥學(xué)有效量根據(jù)本發(fā)明所描述的藥物制劑、洗滌和化妝品制劑的預(yù)防或治療劑量的大小可以根據(jù)所治療的病癥的嚴(yán)重程度及所用的制劑類型加以改變。用藥劑量，服藥頻率，也可以根據(jù)患者的年齡、體重和反應(yīng)來改變。通常，用作本發(fā)明藥物組合物中的作為活性組分的化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮可以以0.01-10wt％的含量存在于如上所述的制劑中，優(yōu)選0.1-2wt％，更優(yōu)選0.9-1wt％。在這個(gè)范圍之內(nèi)，具體制劑中的化合物含量可以根據(jù)制劑的用途來確定。另外，對于具體的制劑，比如在使用之前應(yīng)該將其稀釋的濃縮制劑，可以含有較高含量的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的所有制劑均可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)，將4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮和各個(gè)組分混合并將混合物以合適的形式配制來加以制備。根據(jù)本發(fā)明，含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的各種制劑，可以按照通常的方法來使用，優(yōu)選將制劑涂敷或按摩到患有脂溢性皮炎的頭皮及其它皮膚表面。
最優(yōu)選的制劑提供洗發(fā)劑作為按照本發(fā)明的藥物組合物的最優(yōu)選制劑?？梢詫⑾窗l(fā)劑配制成透明液體、不透明的液體、啫哩、乳膏劑或粉末的形式。洗發(fā)劑和頭發(fā)、皮膚或頭皮的相互作用取決于表面活性劑的種類，作為洗發(fā)劑基礎(chǔ)的表面活性劑，可以是陰離子型、陽離子型、非離子型表面活性劑或其混合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地完成表面活性劑的選定。本發(fā)明的洗發(fā)劑組合物，典型地，包含至少30wt％的表面活性劑，并優(yōu)選為至少70wt％。
用于本發(fā)明的陰離子表面活性物質(zhì)可以通過下面的例子舉例說明烷基羧酸酯(鹽)和亞烷基羧酸酯(鹽)、烷基醚羧酸酯(鹽)、脂肪族醇硫酸酯(鹽)、脂肪醇-醚硫酸酯(鹽)、烷基醇酰胺硫酸鹽(酯)和烷基醇酰胺磺酸鹽(酯)、烷基磺酸鹽(酯)和羥基烷烴磺酸鹽(酯)、烯屬磺酸酯(鹽)、羥乙基磺酸鹽的酰基酯(鹽)、α-硫代脂肪酸酯(鹽)、烷基苯磺酸鹽(酯)、烷基酚乙二醇醚磺酸鹽(酯)、磺基丁二酸酯(鹽)、磺基丁二酸酯半酯(鹽)和二酯、脂肪醇乙醚磷酸鹽(酯)、白蛋白脂肪酸縮合物、烷基甘油單酯硫酸鹽和磺酸鹽、烷基甘油酯-乙醚磺酸鹽(酯)、脂肪酸甲基?；撬猁}(methyltauride)、脂肪酸肌氨酸鹽和sulforysinolate。這里的烷基和?；鶊F(tuán)含有10到20個(gè)碳原子?；衔锖推浠旌衔锟梢砸运苄缘幕蚩煞稚⒂谒械柠}的形式使用，這些鹽的例子為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽、單乙醇銨鹽、二乙醇銨鹽、三乙醇銨鹽和類似的醇銨鹽。
用于本發(fā)明中的合適的陽離子表面活性劑包括季銨鹽，例如二-(C10-C20烷基)二甲基氯化銨或溴化銨、更優(yōu)選二-(C12-C18烷基)二甲基氯化銨或溴化銨；C10-C24-烷基-二甲基乙基氯化銨或溴化銨；C10-C24-烷基-三甲基乙基氯化銨或溴化銨、更優(yōu)選cethyl-三甲基氯化銨或溴化銨和C20-C22-烷基-三甲基氯化銨或溴化銨；C12-C18-烷基-二甲基芐基氯化銨或溴化銨、更優(yōu)選C12-C18烷基-二甲基芐基氯化銨；N-(C10-C18-烷基)-吡啶氯化物或溴化物、更優(yōu)選N-(C12-C16-烷基)-吡啶 氯化物或溴化物；N-(C12-C18-烷基)-異喹啉鎓氯化物、溴化物、或單烷基硫酸鹽；N-(C12-C18-烷基氯胺甲酰甲基(alkylolcholaminoformylmethyl))-吡啶 氯化物；N-(C12-C18-烷基)-N-甲基-嗎啉鎓氯化物、溴化物或單烷基硫酸鹽；N-(C12-C18-烷基)-N-乙基-嗎啉鎓氯化物、溴化物或單烷基硫酸鹽；C16-C18烷基-pentaocetyl氯化銨；二異丁基-苯氧基乙氧基乙基(penoxyethoxyethyl)二甲基芐基氯化銨；N，N-二乙基氨基乙基硬脂酰胺和油酰胺(oleuilamide)的鹽酸、乙酸、乳酸、檸檬酸和磷酸的鹽；N-?；ｕ０坊一?N，N-二乙基-N-甲基氯化銨、溴化銨或單烷基硫酸銨，和N-酰基胺基乙基-N，N-二乙基-N-芐基銨氯化物、溴化物或單烷基硫酸鹽，其中酰基基團(tuán)優(yōu)選硬脂?；蛴突?。
因?yàn)榉请x子型表面活性劑具有低泡的能力，在本發(fā)明洗發(fā)劑組合物中可以以助劑形式使用。非離子型表面活性劑包括，但不局限于，親水性高分子量脂肪族多價(jià)醇和脂肪族聚羧酸的酯，和脂肪酸的聚乙二醇酯，例如脂肪醇乙氧基化物(烷基聚乙二醇)；烷基酚聚乙二醇；烷基巰基乙烷(alkylmercaptothane)聚乙二醇；脂肪族胺乙氧基化物(烷基胺-聚乙二醇)；脂肪酸乙氧基化物(酸-聚乙二醇)；脂肪酸乙氧基化物(酸-聚乙二醇)；聚丙二醇乙氧基化物(fluronic)；脂肪酸烷基醇酰胺(脂肪酸酰胺聚乙二醇)；蔗糖酯；山梨糖醇酯和聚乙二醇酯。
可用于本發(fā)明的洗發(fā)劑組合物中的兩性表面活性劑包括堿金屬鹽和單-，二-，和三烷基醇銨鹽，例如(C12-C18-烷基)-β-氨基丙酸鹽和N-(C12-C18-烷基)-β-亞氨基二丙酸鹽；N-?；０坊榛?N，N-二甲基乙?；鶅?nèi)銨鹽，優(yōu)選，N-(C8-C18-?；?-氨基丙基-N，N-二甲基-乙酰基內(nèi)銨鹽；C12-C18-烷基二甲基-磺丙基-內(nèi)銨鹽；基于咪唑啉的兩性表面活性劑(例如，miranole，或steinafone)，優(yōu)選，1-(β-羧基-甲氧基乙基)-1-(羧甲基)-2-月桂酰-咪唑鎓鹽；和氧化胺(例如，C12-C18-烷基二甲胺氧化物和脂肪酸酰氨基烷基-二甲胺氧化物)。兩性表面活性劑也可以存在于其它制劑中，比如頭發(fā)漂洗劑、頭發(fā)補(bǔ)養(yǎng)劑和生發(fā)劑，以及無水油狀制劑(例如，發(fā)油、潤發(fā)油和頭發(fā)光亮劑)。
本發(fā)明的洗發(fā)劑組合物也包括發(fā)泡劑例如脂肪酸單-和二-烷基醇酰胺，例如可可酰胺(cocamide)MEA(具有化學(xué)式R-CO-NHCH2CH2OH的椰子酸單乙醇酰胺的混合物，其中R基團(tuán)可以為除去可可脂肪酸的羧基后殘留的殘基)，可可酰胺(cocamide)DEA(具有化學(xué)式R-CO-N(CH2CH2ON)的二乙醇酰胺的混合物，其中，R基團(tuán)與上述定義相同)，油酰胺MEA，和油酰胺DEA。
本發(fā)明的洗發(fā)劑組合物也包括增稠劑以便得到粘度范圍約為4,000-9,000cps的粘度。增稠劑的例子包括芳基酯和C10-30的烷基丙烯酸酯，蔗糖的丙烯酸和作為丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物的carbopol(卡波泊爾)1342。用于洗發(fā)劑組合物中的增稠劑也可以包括纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，等等。另外，可以加入少量鹽，例如，NaCl，而且鹽的典型加入量約為0.25-0.6wt％。
本發(fā)明的洗發(fā)劑組合物也可以包括香料，著色劑，遮光劑，調(diào)理劑(例如，polyquaternium-7[丙烯酰胺和二甲基二芳基氯化銨的聚合季銨鹽])，等等，這些是洗發(fā)劑中的標(biāo)準(zhǔn)組分。
本發(fā)明的洗發(fā)劑組合物，如果需要的話，可以包括酸、堿和緩沖劑，以便維持其pH值在4-10的范圍內(nèi)，優(yōu)選在6.5-8.0，更優(yōu)選在6.9-7.4的范圍內(nèi)。為了將隱發(fā)性的皮膚刺激減到最小，最優(yōu)選中性pH值。這樣的用于控制pH值的化合物的性質(zhì)和使用所述化合物的方式是本領(lǐng)域所熟知的。
根據(jù)下面所列出的舉例說明性的實(shí)施例可以獲得對本發(fā)明更好的了解，但不能將其視為對本發(fā)明的限制。下面的實(shí)施方案舉例說明了化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮和含有該化合物作為活性組分的藥物制劑的毒性試驗(yàn)。
實(shí)施例14-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性針對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性的試驗(yàn)用紙盤擴(kuò)散法來試驗(yàn)對真菌—卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性。將含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固體培養(yǎng)基均勻分布在87mm表面皿上，并使其硬化。為了檢驗(yàn)對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性，將200μl在30℃下在Sabouraud′s葡萄糖固體培養(yǎng)基中培養(yǎng)2天的卵狀糠疹癬菌涂在平皿上，然后干燥。將45μl含有0.1％的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基]-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的丙酮溶液等分到紙盤上，并且在將丙酮完全蒸發(fā)出去后，將其放在涂有卵狀糠疹癬菌的培養(yǎng)基上?？墒褂梦从?-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮處理的平皿作為對照。而后，將其在30℃條件下進(jìn)行培養(yǎng)3天，觀察是否圍繞圓盤形成了生長抑制區(qū)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該化合物具有對卵狀糠疹癬菌的抗真菌活性(參看圖2)。
2. 4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基)-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的最小抑制濃度的測定為了在此試驗(yàn)中使用，將卵狀糠疹癬菌在30℃下，在含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固體培養(yǎng)基中培養(yǎng)2天。在將含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固體培養(yǎng)基等分在6厘米平板上之后，加入各種不同濃度的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。當(dāng)培養(yǎng)基硬化時(shí)，將150μl培養(yǎng)后的卵狀糠疹癬菌涂在培養(yǎng)基上，而后在30℃條件下培養(yǎng)3-5天。用肉眼觀察，將能夠抑制真菌生長的最小的濃度確定為MIC(最小抑菌濃度)。
4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的最小抑菌濃度(MIC)在下面的表1中列出。在表1中可明顯的發(fā)現(xiàn)4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的MIC低于2ppm(參看圖2)。
表1. 4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮對卵狀糠疹癬菌的活性范圍

實(shí)施例24-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的皮膚毒性的測定將4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮從培養(yǎng)物濾液中分離后純化，用四星期大的雌性鼠、按照韓國FDA(Korean Food & Drug Administration)提供的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行急性皮膚毒性的測定。鼠被剃毛后，按4000毫克/千克(體重)的用量，將化合物均勻地施加到鼠的約10％的體表面積上。觀察15天后，沒有檢測到刺激性作用，例如紅斑或結(jié)皮，這表示4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮在具有抗真菌活性的同時(shí)其毒性低。
實(shí)施例3用于正常頭發(fā)的洗發(fā)劑制劑使用下面的組分制備洗發(fā)劑。將含有1.64％(carbopol)1342的原始溶液和去離子水投入到容器中(該原始溶液是通過使用Quadro分配器均勻地分散共聚物粉末、然后在真空狀態(tài)下注入水蒸氣而制得的)，并將其加熱到約70℃。加入表面活性劑月桂醚(laureth)硫酸鈉和可可油肌氨酸鈉(sodium cocoil sarcocinate)后，接著加入發(fā)泡劑可可酰胺(cocamide)MEA，和珠光劑乙二醇二硬脂酸鹽(disterate)，并使其完全溶解。然后，將溶液略微地冷卻，邊攪拌邊加入活性組分4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。然后，將溶液升溫至40℃，并往溶液中添加調(diào)理劑polyquaternium-7、防腐劑quaternium-15和乙二胺四乙酸四鈉鹽、著色劑、香料和NaCl以調(diào)節(jié)溶液的粘度。通過加入25％NaOH溶液將溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.4之間，往溶液的剩余物中加入去離子水加以配制，得到洗發(fā)劑。
組分wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1月桂醚硫酸鈉30可可油肌氨酸鈉 10可可酰胺(Cocamide)MEA 4乙二醇二硬脂酸鹽(酯)1.25polyquaternium-71carbopol 1342 0.6乙二胺四乙酸四鈉鹽 0.5芳香油 0.5氯化鈉 0.325％氫氧化鈉0.92quaternium-15 0.05著色劑 0.001去離子水調(diào)節(jié)至100
實(shí)施例4用于干燥或受損頭發(fā)的洗發(fā)劑制劑使用下面的組分，按照實(shí)施例3中描述的相同的工序制備洗發(fā)劑制劑。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5月桂醚硫酸鈉鹽 30可可油肌氨酸鈉鹽 10可可酰胺(Cocamide)MEA4乙二醇二硬脂酸鹽 1.25polyquaternium-7 5carbopol 13420.5乙二胺四乙酸四鈉鹽 0.5芳香油 0.5氯化鈉 0.425％氫氧化鈉 0.7333quaternium-150.05著色劑 0.0018去離子水 調(diào)節(jié)至100在實(shí)施例3和4的洗發(fā)劑制備中，為了保持pH值在更優(yōu)選的6.9-7.4范圍內(nèi)，加入氫氧化鈉的量要略微地調(diào)整。同樣，為了達(dá)到所需要的粘度，氯化鈉的加入數(shù)量也要略微地調(diào)整。
實(shí)施例5美發(fā)用制劑將下面的組分加入到容器中得到美發(fā)用制劑。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮1.3輕質(zhì)礦物油 72.0十四烷酸異丙酯 22.0羊毛脂 2.0羊毛脂酯 1.5香料 1.2實(shí)施例6親水性軟膏制劑使用下面的組分制備可用水洗的親水性軟膏。用蒸汽使十八醇和白礦脂溶解，并將其加熱到75℃。往預(yù)先已加熱到75℃的水中加入月桂基硫酸酯、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。將活性組分4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮加入到水相中，持續(xù)混合使其達(dá)到凝結(jié)狀態(tài)，產(chǎn)生油膏。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5白凡士林 25十八醇 25丙二醇 12十二烷基硫酸鈉 1對羥基苯甲酸甲酯 0.025去離子水 調(diào)節(jié)至100實(shí)施例7乳膏制劑使用下面的組分制備水包油(O/W)類型乳膏劑。在油相和水相被分別地加熱到70℃后，將油相慢慢地加入到水相中，攪拌至產(chǎn)生粗制乳液。將乳液冷卻到約55℃，然后將其均化，而后搖動保溫直到凝結(jié)，得到乳膏劑。
組分 wt％(油相)氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5十八醇15蜂蠟 8脫水山梨醇單油酸酯1.25(水相)山梨糖醇溶液，70％USP 7.5聚山梨酸酯80 3.75對羥基苯甲酸甲酯 0.025對羥基苯甲酸丙酯 0.015去離子水 調(diào)節(jié)至100實(shí)施例8雪花膏制劑使用下面的組分制備水包油(O/W)類型乳膏劑。在將油相和水相分別地加熱到約65℃后，將油相慢慢地加入到水相中，攪拌至產(chǎn)生粗乳液。將乳液冷卻到約50℃，然后使其均化，而后搖動保溫直到凝結(jié)，得到乳膏劑。
組分wt％(油相)氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5硬脂酸 13十八醇 1鯨蠟醇 1(水相) 10對羥基苯甲酸甲酯0.1對羥基苯甲酸丙酯0.05氫氧化鉀0.9去離子水 調(diào)節(jié)至100實(shí)施例9凝膠制劑使用下面的組分制備潤滑凝膠劑。將組分分散在40毫升的熱水(80-90℃)中，在冰箱中冷卻過夜。另外單獨(dú)地將carbopol 934分散在20毫升的水中，用足夠量的1％氫氧化鈉溶液調(diào)整pH值至7.0，每100毫升需要12毫升氫氧化鈉溶液，然后用水補(bǔ)充到最終容積為40毫升。同樣單獨(dú)地將對羥基苯甲酸甲酯和4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮溶于丙二醇中。將三種溶液小心地混合到一起，避免溶液充氣，產(chǎn)生一種凝膠。
組分 wt％氧雜螺[2，5]辛-6-酮 1.5Metocel 90HC 40000.8Carbopol 934 0.24丙二醇 16.7氫氧化鈉 pH值為7時(shí)所需要的數(shù)量去離子水 調(diào)節(jié)至100
實(shí)施例10 皮膚刺激性試驗(yàn)按照Genji Imokawa，等人公開的論文進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)，并使用Norgesplaster A/S公司的Finn Chamber進(jìn)行封閉的皮膚接觸試驗(yàn)。
將10μl在實(shí)施例3-9中制備的制劑加在適用于Finn Chamber的紙盤上，使制劑被吸收，并轉(zhuǎn)入Finn Chamber中，然后將其附著在十個(gè)成年男性的皮膚上。48小時(shí)后，將Finn Chamber從中除去，用流動水洗滌皮膚并使皮膚變干。2小時(shí)后，按照下面的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)皮膚狀態(tài)。
皮膚狀態(tài)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(刺激強(qiáng)度)-用肉眼看無變化±輕微發(fā)紅+中度發(fā)紅++強(qiáng)烈發(fā)紅和浮腫結(jié)果見下面的表2。
表2

從表2的結(jié)果可明顯的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的皮膚制劑沒有導(dǎo)致對皮膚的刺激作用，因此沒有毒性。
實(shí)施例11抑制頭皮屑形成的效果的試驗(yàn)用十個(gè)患有頭皮屑的年齡20到40歲的男性患者來試驗(yàn)本制劑配方對頭皮屑的預(yù)防效果，如下所述。將每個(gè)患者的頭皮分為兩面后，一面用在實(shí)施例3中制備的、含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的洗發(fā)劑沖洗，另一面用不含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的洗發(fā)劑，并將其作為對照。該程序每天重復(fù)一次，連續(xù)10天，每隔2天用肉眼評估頭皮屑的變化程度。
用下面的五個(gè)等級作為評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且分析了每個(gè)病例的二十份頭皮。
0未檢出頭皮屑1未檢出頭皮屑，不過通過手指摩擦產(chǎn)生輕微的頭皮屑2少量頭皮屑，不過少于對照3頭皮屑數(shù)量和對照類似4頭皮屑數(shù)量多于對照按照下面表3中的分級系統(tǒng)將上述標(biāo)準(zhǔn)更進(jìn)一步的簡化。表3

注“O”是指頭皮屑被有效地預(yù)防“X”是指頭皮屑沒有被有效地預(yù)防結(jié)果，本發(fā)明中的洗發(fā)劑制劑從試驗(yàn)開始的第三天被評價(jià)為“O”，并且在第十天，患者的皮膚病癥完全恢復(fù)。
實(shí)施例12對受損頭皮治療效果的試驗(yàn)患有嚴(yán)重頭皮屑的患者，在大多數(shù)情況下都具有受損的頭皮，但是，用常規(guī)的頭皮屑-治療劑來治療，受損傷頭皮痊愈很慢或不能痊愈。按照本發(fā)明實(shí)施例9中制備的含有4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的乳膏劑，用不含有化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的制劑作為對照組，將這兩種制劑施用于受損傷的頭皮上，并檢驗(yàn)恢復(fù)程度。將兩種配方分別揉搓到十個(gè)患有頭皮屑以及有受損傷頭皮的患者的被平分成兩部分的頭皮上，每兩天用肉眼評估頭皮情況。下面給出了評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且分析了二十份頭皮在每種情況下的狀況。
0未檢出損傷頭皮1和對照組對比頭皮損傷減少80％2和對照組對比頭皮損傷減少50％3和對照組對比頭皮損傷減少30％4和對照組對比頭皮損傷沒有康復(fù)按照下面表4中的分級系統(tǒng)將上述標(biāo)準(zhǔn)更進(jìn)一步的簡化。
表4

注“O”是指頭皮屑被有效地防止“X”是指頭皮屑沒有被有效地防止結(jié)果，本發(fā)明中的乳膏劑制劑從試驗(yàn)的第5天開始被評價(jià)為“O”，并且在第十天，所有患者的受損傷頭皮完全恢復(fù)了。
除了那些在本文中已指示和描述的之外，由上述的說明書對本發(fā)明的各種改進(jìn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員都將是顯而易見的。這樣的改進(jìn)也意味著屬于所附權(quán)利要求的范圍。上述公開的內(nèi)容包括所有對于本領(lǐng)域技術(shù)人員具體實(shí)施本發(fā)明所必要的信息。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，根據(jù)本發(fā)明，含有化合物4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮作為活性組分的藥物組合物具有預(yù)防和治療由真菌—卵狀糠疹癬菌所引起的皮膚病癥的極好的效果。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以很好地在工業(yè)上應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療皮脂溢的藥物組合物，該藥物組合物含有藥學(xué)有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的皮脂溢是頭皮屑。
3.按照權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中皮脂溢是選自單純糠疹、油狀糠疹、環(huán)狀糠疹、皮脂溢性皮炎和尋常痤瘡。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中的組合物是以雪花膏的形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中的組合物是以洗發(fā)劑的形式存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥學(xué)有效量是組合物的0.01-10wt％。
7.一種預(yù)防或治療皮脂溢的方法，包括在患有皮脂溢的患者的皮膚上施用含有藥學(xué)有效量的4-羥基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧雜環(huán)丙基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-酮的藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中皮脂溢是頭皮屑。
9.按照權(quán)利要求7所述的方法，其中的皮脂溢是選自單純糠疹、糠疹油狀、環(huán)狀糠疹、皮脂溢性皮炎和尋常痤瘡。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中的組合物是以雪花膏的形式存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中的組合物是以洗發(fā)劑的形式存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中藥學(xué)有效量是組合物的0.01-10wt％。
全文摘要
所公開的是一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥學(xué)有效量的4－羥基－5－甲氧基－4－[2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基)－2－氧雜環(huán)丙基]－1－氧雜螺[2，5]辛－6－酮，能夠預(yù)防或治療由真菌－卵狀糠疹癬菌所引起的皮脂溢。
文檔編號A61K8/30GK1627941SQ02829191
公開日2005年6月15日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月13日
發(fā)明者尹喆植, 樸賢洙, 樸贊元 申請人:麥科普拉斯株式會社