專利名稱：注射用凍干組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種凍干藥物組合物，具體地說，是涉及含有銀杏和雙嘧達(dá)莫的注射用凍干藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代藥理研究表明，銀杏及其有效成分有著廣泛的藥理作用，具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善心腦微循環(huán)等作用(卓斌等，中國藥業(yè)2001年11期67-69頁；唐靈等，華夏醫(yī)學(xué)2001年第3期)。同時(shí)，人們也對(duì)銀杏葉提取物與其他活性物質(zhì)的聯(lián)用進(jìn)行了深入的研究，并取得了一定的進(jìn)展(例如，林金華等，時(shí)珍國醫(yī)國藥2001年第9期；和CN1262103A等)。其中尤其值得注意的是銀杏與雙嘧達(dá)莫的聯(lián)用(鄭春輝，現(xiàn)代診斷與治療2002年02期72頁)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，銀杏葉提取物對(duì)動(dòng)脈有輕度擴(kuò)張作用，并能減少紅細(xì)胞聚集，抗血小板聚集，降低全血黏度，增加紅細(xì)胞變形能力，增加細(xì)胞壁彈性，從而改善缺血組織的灌注。雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)具有確切的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和抑制血小板聚集的作用。臨床實(shí)驗(yàn)表明，兩藥的聯(lián)合可增強(qiáng)其擴(kuò)張冠脈血管和抑制血小板聚集，降低血液粘稠度的作用。
目前，國際上標(biāo)準(zhǔn)的銀杏葉提取物是按德國Schwabe專利工藝生產(chǎn)的Egb761(DE2117429A)，其中主要含有黃酮類化合物及萜類內(nèi)酯，此外還包含有機(jī)酸、烷基酚和烷基酚酸、甾體化合物及微量元素等。大量研究已證實(shí)，即使EGb761再進(jìn)一步純化，其藥理藥效也得不到提高。因此，銀杏葉提取物制劑主要采用EGb761標(biāo)準(zhǔn)。這樣，銀杏葉提取物的復(fù)雜化學(xué)成分給注射用制劑的制備和質(zhì)量控制帶來了一定的難題，例如，其中的萜類內(nèi)酯成分銀杏內(nèi)酯(ginkgolide)A、B屬于二萜類內(nèi)酯，其本身很難溶于水；白果內(nèi)酯(biobalide)屬于倍半萜內(nèi)酯，其結(jié)構(gòu)不太穩(wěn)定，在水溶液中容易分解，加堿開環(huán)后難以再環(huán)合，這是在不同產(chǎn)品中含量不穩(wěn)定的原因(謝培山，中國中藥雜志1999年01期3-5頁)；雜質(zhì)(例如，有致敏作用的銀杏酚酸類成分)水平過高等。為此，制劑專家進(jìn)行了一定的改良，例如，在注射液中加入特定溶劑(例如CN1298738A)，以及將銀杏內(nèi)酯制成鈉鹽(例如CN1315175A)等。然而，常規(guī)銀杏提取物注射液均在不同程度上存在一些質(zhì)量問題，例如穩(wěn)定性不佳、溶劑對(duì)病人的刺激性和副作用較大、色澤易變化等。另外，為了解決光照穩(wěn)定性不佳的缺點(diǎn)，市售的銀杏達(dá)莫注射液(小水針劑)采用棕色安瓶進(jìn)行包裝，這不利于目視檢查產(chǎn)品質(zhì)量控制；為了解決主藥溶解度差的缺點(diǎn)，還加入了約5％的乙醇。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，當(dāng)銀杏與雙嘧達(dá)莫聯(lián)用時(shí)，其復(fù)方制劑(尤其是注射用制劑)的其他質(zhì)量問題更是難于預(yù)料，而且已有技術(shù)中也未發(fā)現(xiàn)相關(guān)解決方案的明確教導(dǎo)。
因此，本領(lǐng)域非常需要將銀杏和雙嘧達(dá)莫制成具有良好穩(wěn)定性和溶解性的復(fù)方注射用藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
我們對(duì)制藥工藝進(jìn)行了深入的研究，最終發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥工藝可有效地解決上述問題，在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究即完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供含有表面活性劑的銀杏達(dá)莫凍干組合物。研究表明，不含表面活性劑的銀杏達(dá)莫凍干制劑在經(jīng)藥用稀釋劑(尤其是水)稀釋時(shí)，凍干粉末基本不溶。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，向銀杏和雙嘧達(dá)莫中加入表面活性劑，經(jīng)冷凍干燥可制得穩(wěn)定的凍干制品(以下稱銀杏達(dá)莫凍干組合物)，在使用時(shí)加入藥用水性稀釋劑，即可促進(jìn)活性成分溶解而迅速重建成澄清溶液。另外，本發(fā)明組合物中不含藥用有機(jī)溶劑，因此避免了刺激性反應(yīng)。
適于本發(fā)明的表面活性劑包括但不限于吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)以及它們組成的混合體系。優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或它們的混合體系?？梢岳斫獾氖牵绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定適宜的表面活性劑種類及其用量，以確保重建后得到澄清的溶液。
有利地，本發(fā)明藥物組合物中還可加入藥用冷凍干燥賦形劑。優(yōu)選地，所述賦形劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖以及它們的混合物，優(yōu)選為甘露醇。任選地，本發(fā)明凍干制劑中還可加入穩(wěn)定劑，例如煙酰胺。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述各種成份的重量份數(shù)，配比如下銀杏葉提取物 1.0-3.0g雙嘧達(dá)莫 0.18-0.22g表面活性劑 1-10g穩(wěn)定劑 0-5g凍干賦形劑 10-20g本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備上述銀杏達(dá)莫凍干組合物的方法，其中包括以下步驟(1)充分?jǐn)嚢柘聦溲趸c溶液滴入銀杏葉提取物中，待溶解后，加入表面活性劑，并調(diào)節(jié)PH值；(2)充分?jǐn)嚢柘聦Ⅺ}酸滴入雙嘧達(dá)莫中，待溶解后，先后加入穩(wěn)定劑和其他表面活性劑，并調(diào)節(jié)pH值；(3)在攪拌下，將步驟(2)中所得溶液滴加到步驟(1)所得溶液中，然后加入經(jīng)活性炭處理的凍干賦形劑溶液，補(bǔ)充注射用水，再在50-60℃條件下，加入適量活性炭，攪拌15分鐘左右，趁熱用0.8um微孔濾膜粗濾，再用0.2um微孔濾膜精濾，所得濾液補(bǔ)充適量注射用水，并調(diào)節(jié)PH值，然后分裝在西林瓶中，每瓶2.0ml，送至冷凍干燥箱內(nèi)冷凍干燥，在箱內(nèi)壓塞加鋁蓋。
上述方法制得的注射用復(fù)方制劑最后的pH值為5.0-7.5。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)臨床制劑的需求和具體的生產(chǎn)設(shè)備，來調(diào)整凍干的周期。通常，可將均勻的制劑置于5ml至40ml的西林瓶中，預(yù)凍溫度-20℃至-60℃，優(yōu)選為-40℃至-50℃，預(yù)凍時(shí)間1小時(shí)至8小時(shí)，優(yōu)選為2-4小時(shí)。凍干溫度-10℃至-30℃，優(yōu)選為-15℃至-20℃，凍干時(shí)間10小時(shí)至40小時(shí)，優(yōu)選為25小時(shí)至35小時(shí)。凍干組合物的最終水分含量一般低于5％，優(yōu)選為1％至3％。
本發(fā)明銀杏達(dá)莫凍干組合物特別適于臨床上應(yīng)用。在使用前，可加入適量無菌藥用水性稀釋劑(例如，注射用水、生理鹽水、葡萄糖水和其他已知的水性載體)，重建成供肌肉注射或靜脈滴注(靜脈內(nèi)給藥)用的溶液制劑。
以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。
實(shí)施例1制備含表面活性劑的凍干制劑處方銀杏葉提取物2.0g雙嘧達(dá)莫0.2g甘露醇 15g泊洛沙姆3g煙酰胺 2.5g聚乙烯吡咯烷酮 2g工藝(1)充分?jǐn)嚢柘聦溲趸c溶液滴入銀杏葉提取物中，待溶解后，加入泊洛沙姆，調(diào)節(jié)PH值到5.4；(2)充分?jǐn)嚢柘聦Ⅺ}酸滴入雙嘧達(dá)莫中，待溶解后，先后加入煙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮，調(diào)節(jié)PH值到5.7；(3)在攪拌下，將步驟(2)所得溶液滴加到步驟(1)所得溶液中，然后加入活性炭處理過的甘露醇溶液，補(bǔ)充注射用水，再在50-60℃條件下，加入適量活性炭，攪拌15分鐘左右，趁熱用0.8μn微孔濾膜粗濾，再用0.2μm微孔濾膜精濾，所得濾液補(bǔ)充適量注射用水，調(diào)到適當(dāng)pH值后，分裝在西林瓶中，每瓶2.0ml，送至冷凍干燥箱內(nèi)冷凍干燥，在箱內(nèi)壓塞加鋁蓋。
參考實(shí)施例1制備不含表面活性劑的凍干制劑按實(shí)施例1處方和方法制備凍干制劑，但其中不含有表面活性劑，供下面的比較實(shí)驗(yàn)。
比較實(shí)施例1不含表面活性劑的凍干制劑(樣品B)與實(shí)施例1處方和方法制備凍干制劑(樣品A)比較，采用注射用水為稀釋劑重建溶液，樣品A經(jīng)振搖在5秒中內(nèi)即的澄清溶液，而樣品B振搖5分鐘以上，仍無法得到合格的澄清溶液。二者差別顯著。
另外，在相同實(shí)驗(yàn)條件下，還對(duì)本發(fā)明凍干制劑與注射液制劑中銀杏總黃酮的含量進(jìn)行了比較，結(jié)果如下試驗(yàn)開始階段，凍干制劑中銀杏總黃酮為4.413mg，注射液中銀杏總黃酮為4.647mg；高溫80℃、50小時(shí)后，凍干制劑為3.985mg(下降9.7％)，注射液為3.018mg(下降35.1％)；強(qiáng)光(照度為4500LX)50小時(shí)后，凍干制劑為4.194mg(下降5.0％)，注射液為3.936mg(下降15.3％)。這表明本發(fā)明凍干制劑(采用無色透明玻璃西林瓶包裝)的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于注射溶液(采用棕色玻璃安瓶包裝)。
以上結(jié)果表明本發(fā)明凍干制劑加水后可迅速重建得到澄清液體；在相同實(shí)驗(yàn)條件下，凍干制劑的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于注射溶液。這種良好的溶解性和穩(wěn)定性特性，不但保證了臨床用藥的安全性，也相應(yīng)延長(zhǎng)了銀杏達(dá)莫復(fù)方制劑的有效期。
權(quán)利要求
1.一種凍干藥物組合物，其中包括銀杏葉提取物、雙嘧達(dá)莫以及表面活性劑。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中表面活性劑選自吐溫-20、吐溫-80、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它們組成的混合體系。
3.如權(quán)利要求1的組合物，其中表面活性劑選自聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆以及它們組成的混合體系。
4.如權(quán)利要求1的組合物，還包括穩(wěn)定劑和凍干賦形劑。
5.如權(quán)利要求1-4之一的組合物，其中包括以下重量配比的組分銀杏葉提取物 1.0-3.0g雙嘧達(dá)莫 0.18-0.22g表面活性劑 1-10g穩(wěn)定劑 0-5g凍干賦形劑 10-20g
6.如權(quán)利要求1-5之一的的組合物，為注射用凍干制品。
全文摘要
本發(fā)明提供了銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的凍干組合物及其制備方法。本發(fā)明凍干組合物具有良好的溶解性和穩(wěn)定性，適于用作安全、穩(wěn)定的注射劑型。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1466946SQ0310464
公開日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2003年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月19日
發(fā)明者徐新盛, 文艷秋 申請(qǐng)人:北京東方天翔醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司