專利名稱：一種治療血管性癡呆疾病的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種治療血管性癡呆疾病的藥物及其制備方法，特別涉及一種治療血管性癡呆疾病的純中藥制劑及其制備方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種提取純度高，藥物成分損失少，適合于現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
本發(fā)明公開的藥物是由下述重量配比的原料制成的藥劑，川芎 500-800g淫羊藿500-800g銀杏葉300-450g當(dāng)歸 300-450g本發(fā)明的藥物，其更佳的原料重量配比為川芎 580-680g淫羊藿580-680g銀杏葉340-420g當(dāng)歸 340-420g本發(fā)明的藥物，其最佳的原料重量配比為川芎 600g淫羊藿650g銀杏葉350g當(dāng)歸 380g本發(fā)明的藥物，是按如下步驟進(jìn)行，(1)當(dāng)歸、川芎粉碎成粗粉，加7倍量的水，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油4小時(shí)至揮發(fā)油提盡；提取揮發(fā)油后的水溶液另置；藥渣加水煎煮二次，第一次加10倍量(重量)的水，第二次加8倍量的水，每次1小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.08(55℃)，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為70％，靜置，濾過(guò)，乙醇溶液備用；(2)羊藿、銀杏葉加70％乙醇加熱回流提取2次，第一次加12倍量(重量)的溶劑，第二次加8倍量的溶劑，每次提取2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液與上述乙醇溶液合并，回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎成細(xì)粉；(3)取5倍量(重量)揮發(fā)油量的β-環(huán)狀糊精，加入2倍量的20％乙醇，研磨成糊狀，加入川芎、當(dāng)歸提取的揮發(fā)油，研磨2小時(shí)，低于60℃干燥，粉碎，與上述浸膏細(xì)粉混勻，加入適量的淀粉，混勻，裝膠囊，即得。1.本發(fā)明的藥物生產(chǎn)工藝的研究資料1.1劑型的選擇本制劑選用膠囊劑，理由如下本發(fā)明的藥物由湯劑而來(lái)。原日用處方原藥材量為24g，劑量較少，為將其制成膠囊提供了可能。(2)膠囊劑，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，相對(duì)其它劑型還具有吸收好，顯效快，穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。(3)老年性癡呆病程長(zhǎng)，膠囊劑具有攜帶、服用方便的特點(diǎn)，有利于患者用藥。故本制劑選用膠囊劑。1.2.原料川芎為傘形科植物川芎Ligustucum chuanxiong Hort.的干燥根莖切成的飲片淫羊藿為小蘗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Marim干燥地上部分當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸Anglica sinesis(Oliv.)Diels的干燥根切成片的飲片銀杏葉為銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba的干燥葉1.3處方分析和提取工藝的設(shè)計(jì)川芎味辛，性溫。入肝、膽、心包經(jīng)。功?；钛袣狻９誓芑钛?，通腦絡(luò)。腦絡(luò)通，腦髓得養(yǎng)，醒神益智，為方中君藥。當(dāng)歸性味甘苦辛溫，入心肝脾經(jīng)。本品甘補(bǔ)辛散，苦泄溫通，性柔而潤(rùn)。辛溫之性可助川芎活血化瘀，甘補(bǔ)之性可使氣血充盛，血盛則流暢無(wú)瘀，潤(rùn)性可防川芎之辛燥。銀杏葉性味甘、苦、澀平。入心、脾、肺經(jīng)。具有活血止痛，益心斂肺，化濕止痛之功。與當(dāng)歸同用，助君藥川芎活血化瘀腦絡(luò)，益神志，共為方中臣藥。淫羊藿性味辛、甘、溫。入肝腎經(jīng)。功專補(bǔ)腎助陽(yáng)。為補(bǔ)腎活血益志之佳品，為方中佐藥。以上諸藥相伍，通補(bǔ)兼施，共奏活血化瘀，補(bǔ)腎益智之功。
川芎具有活血行氣的作用。能顯著增加腦血流量，降低腦血管阻力。川芎及所含有的川芎嗪能減輕KCN造成的腦缺氧、雙側(cè)結(jié)扎頸動(dòng)脈造成腦缺血所致的大鼠、小鼠的腦組織損傷和脂質(zhì)過(guò)氧化物的升高。川芎的活性成分包括揮發(fā)油、生物堿和阿魏酸，一次川芎的提取應(yīng)采用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，因川芎嗪和阿魏酸均能溶于熱水，故提取揮發(fā)油后的川芎藥渣應(yīng)采用煎煮法提取。
當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血的作用。所含有的揮發(fā)油和阿魏酸能夠顯著增加外周血管的血流量，減小血管阻力。當(dāng)歸對(duì)腦缺氧、缺血后再灌注腦組織脂質(zhì)過(guò)氧化物的升高有明顯的抑制作用。阿魏酸是一種抗氧化劑，能使大鼠肝線粒體生成的過(guò)氧化氫減少62％。因此當(dāng)歸應(yīng)該采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油、煎煮法提取阿魏酸。
淫羊藿具有補(bǔ)腎活血的作用。淫羊藿的提取物及所含有的淫羊藿總黃酮具有明顯的增加小鼠的DNA合成、增強(qiáng)小鼠的體液免疫和細(xì)胞免疫作用。故淫羊藿的提取應(yīng)以提取其含有的淫羊藿總黃酮為主。淫羊藿黃銅在乙醇中的溶解度大于在水中的溶解度，因此淫羊藿應(yīng)采用乙醇提取。
銀杏葉具有活血化瘀的作用。從銀杏葉中提取的總黃酮、銀杏內(nèi)酯具有較好的擴(kuò)張血管的作用，改善腦的營(yíng)養(yǎng)。所以銀杏葉的提取亦應(yīng)以提取其所含有的黃酮和內(nèi)酯類化合物為主。而此類化合物在乙醇中的溶解度大于在水中的溶解度，所以銀杏葉應(yīng)采用乙醇提取。
根據(jù)以上資料，結(jié)合本制劑的特點(diǎn)，本制劑的提取工藝可設(shè)計(jì)如下乙醇提取的藥物淫羊藿、銀杏葉。
提取揮發(fā)油的藥物川芎、當(dāng)歸。
煎煮法提取的藥物提取揮發(fā)油后的川芎、當(dāng)歸藥渣。2.本發(fā)明的藥物的藥理毒理研究資料綜述2.1本發(fā)明的藥物與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)研究2.1.1.試驗(yàn)?zāi)康谋景l(fā)明的藥物，主要成份川芎、當(dāng)歸、銀杏葉、淫羊藿。功效活血化瘀、補(bǔ)腎益智。用于治療血管性癡呆。瘀阻腦絡(luò)，腎氣虛弱者。癥狀神情呆滯，反應(yīng)遲鈍，智力減退，語(yǔ)言顛倒，善忘，理解計(jì)算力差，頭暈?zāi)垦；蚨Q，肢體麻木不遂，面色暗滯，煩亂少寐，舌暗紅或有紫斑，脈弦細(xì)或沉緩而澀。參照有關(guān)中藥新藥與功能有關(guān)的主要藥效學(xué)研究要求，觀察本發(fā)明的藥物對(duì)腦缺血再灌注損傷所致的癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶、腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、超氧化物歧化酶、自由基代謝物、一氧化氮以及腦形態(tài)學(xué)改變，本發(fā)明的藥物對(duì)石蠟油所致多發(fā)性腦梗塞癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶、腦形態(tài)學(xué)改變、血液流變學(xué)的改變，本發(fā)明的藥物對(duì)腦微循環(huán)的影響以及本發(fā)明的藥物對(duì)藥物所致記憶喪失的影響，本發(fā)明的藥物對(duì)小鼠的常壓耐缺氧試驗(yàn)。2.2.試驗(yàn)材料2.2.1試驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，體重240-300g。昆明種小鼠，體重18-22g。2.2.2試驗(yàn)藥物成人用量每次4粒(每粒0.5克相對(duì)于生藥2克)、每日三次(24g/day，0.343g/kg/天，70kg個(gè)體)。小鼠按三個(gè)劑量灌胃給藥，高劑量6.4g/kg(生藥)，中劑量3.2g/kg，低劑量1.6g/kg。(分別相當(dāng)于成人用量的18.7倍、9.3倍、4.7倍)用蒸餾水配制成本發(fā)明的藥物濃度64g/dl、32g/dl、16g/dl(生藥)備用。用藥時(shí)給予0.1ml/10g體重。大鼠亦按高、中、低三個(gè)劑量灌胃給藥，劑量分別為高劑量5.6g生藥/kg(生藥)，中劑量2.8/kg，低劑量1.4g/kg(分別相當(dāng)于成人用量的16.4倍、8.2倍、4.1倍)。用蒸餾水配制成本發(fā)明的藥物濃度56g/dl、28g/dl、14g/dl備用。用藥給予1ml/100g體重。銀可絡(luò)片，每片40mg(含銀杏總黃酮9.6mg/片)，深圳海王藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)20020615，成人(70kg)用量3.43mg/kg，大鼠按24mg/kg灌胃給藥(相當(dāng)于成人用量的7倍)。用蒸餾水配制成0.24％溶液，灌胃給藥，用藥時(shí)給予1ml/100g體重。小鼠按30ml/kg，用蒸餾水配制成0.3mg％溶液，灌胃給藥，用藥時(shí)給予0.1ml/10g體重。2.3試驗(yàn)結(jié)果2.3.1本發(fā)明的藥物對(duì)腦缺血再灌注損傷所致癡呆大鼠的影響(1)對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響本發(fā)明的藥物對(duì)腦缺血再灌注損傷所致的癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶影響試驗(yàn)結(jié)果顯示，用藥兩周后，血管性癡呆大鼠避暗試驗(yàn)潛伏期，本發(fā)明的藥物高劑量組、中劑量組、低劑量組與銀可絡(luò)組延長(zhǎng)，與模型對(duì)照組相比差異具顯著性。平均3分鐘的錯(cuò)誤次數(shù)，除本發(fā)明的藥物低劑量組外，各用藥組及正常對(duì)照組均比模型組減少，差異具顯著性。跳臺(tái)試驗(yàn)結(jié)果顯示，用藥兩周后，跳臺(tái)試驗(yàn)潛伏期，本發(fā)明的藥物高劑量組與銀可絡(luò)組延長(zhǎng)，與模型對(duì)照組相比差異顯著性。平均5分鐘的錯(cuò)誤次數(shù)，各用藥組及正常對(duì)照組均比模型組減少。本發(fā)明的藥物延長(zhǎng)跳臺(tái)試驗(yàn)潛伏期、減少錯(cuò)誤次數(shù)呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。
Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，定位航行試驗(yàn)結(jié)果顯示，平臺(tái)搜尋時(shí)間(逃避潛伏期，escape latercy)本發(fā)明的藥物各用藥組及銀可絡(luò)組均較模型組縮短，以南側(cè)象限入水平臺(tái)搜尋時(shí)間縮短最為明顯(P＜0.05)。空間探索試驗(yàn)(spatial probe)顯示，平臺(tái)象限內(nèi)游泳距離、平臺(tái)象限內(nèi)游泳距離與總游泳距離之比、平臺(tái)象限內(nèi)游泳時(shí)間、平臺(tái)象限內(nèi)游泳外游泳時(shí)間、平臺(tái)象限內(nèi)游泳時(shí)間與總時(shí)間之比、通過(guò)平臺(tái)次數(shù)，各用藥組與模型組相比均具有顯著性差異。中劑量組總游泳距離長(zhǎng)、平均游泳速度快，與其他各組相比差異具顯著性。象限內(nèi)游泳速度中劑量組快于高劑量組，差異具顯著性。以上結(jié)果表明本發(fā)明的藥物具有明顯改善腦缺血再灌注損傷所致的癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能。
(2)對(duì)腦內(nèi)膽堿酯酶、超氧化物歧化酶、自由基代謝產(chǎn)物、一氧化氮的影響腦缺血再灌損傷所致血管性癡呆大鼠腦內(nèi)自由基代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)只用藥后三周仍明顯高于正常對(duì)照組，超化物岐化酶(SOD)明顯低于正常對(duì)照組。本發(fā)明的藥物高劑量組、中劑量組、低劑量組與銀可絡(luò)組用藥三周后，腦內(nèi)丙二醛(MDA)減少，超氧化物岐化酶(SOD)活性增強(qiáng)，與模型對(duì)照組相比差異具顯著性(P＜0.05)。另外，本發(fā)明的藥物高劑量組、中劑量組、低劑量組與銀可絡(luò)組用藥三周后，一氧化氮有所增加，膽堿酯酶有所減少，與血管性癡呆模型組相比差異無(wú)顯著性。說(shuō)明本發(fā)明的藥物具有增加超氧化物岐化酶，減少自由基產(chǎn)生，從而減輕腦組織細(xì)胞的損傷。
(3)對(duì)腦組織形態(tài)學(xué)的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，各血管性癡呆大鼠模型組腦系數(shù)，較正常對(duì)照組減低(P＞0.05)，本發(fā)明的藥物高劑量組、中劑量組、低劑量組與銀可絡(luò)組用藥三周后，腦系數(shù)略高于模型對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。
光鏡下的腦組織形態(tài)學(xué)改變顯示，血管性癡呆模型組腦組織細(xì)胞出現(xiàn)明顯的損傷，評(píng)分與正常對(duì)照組相比明顯增加(P＜0.05)。本發(fā)明的藥物高劑組、中劑量組、低劑量組與銀可絡(luò)組用藥三周后，腦組織細(xì)胞損傷評(píng)分低于模型對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性。說(shuō)明本發(fā)明的藥物對(duì)血管性癡呆模型組腦組織細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變影響不明顯。2.3.2本發(fā)明的藥物對(duì)石蠟油栓塞所致的癡呆大鼠的影響(1)對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響跳臺(tái)試驗(yàn)結(jié)果顯示，用藥兩周后，血管性癡呆大鼠跳臺(tái)試驗(yàn)潛伏期，本發(fā)明的藥物高劑量組、銀可絡(luò)組以及正常對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，與模型對(duì)照組相比差異具顯著性。平均3分鐘的錯(cuò)誤次數(shù)，各組與模型組均無(wú)明顯差別。避暗試驗(yàn)結(jié)果顯示，用藥兩周后，血管性癡呆大鼠避暗試驗(yàn)潛伏期，本發(fā)明的藥物各劑量組與銀可絡(luò)組延長(zhǎng)，與模型對(duì)照組相比差異具顯著性。平均3分鐘的錯(cuò)誤次數(shù)，各用藥組及正常對(duì)照組均比模型組減少，差異無(wú)顯著性。
Morris水迷宮定位航行試驗(yàn)結(jié)果顯示，平臺(tái)搜尋時(shí)間(逃避潛伏期，escapelatercy)本發(fā)明的藥物給用藥組，及銀可絡(luò)組均較模型組縮短，以南側(cè)象限入水平臺(tái)搜尋時(shí)間說(shuō)短最為明顯(P＜0.05)，其余各象限差異無(wú)顯著性?？臻g探索試驗(yàn)(spatialprobe)顯示，平臺(tái)象限內(nèi)游泳距離、平臺(tái)象限內(nèi)游泳距離與總游泳距離之比、平臺(tái)象限內(nèi)游泳時(shí)間、平臺(tái)象限內(nèi)游泳外游泳時(shí)間、平臺(tái)象限內(nèi)游泳時(shí)間與總時(shí)間之比、通過(guò)平臺(tái)次數(shù)，各用藥組與模型組相比均具有顯著性差異。說(shuō)明本發(fā)明的藥物具有明顯的改善學(xué)習(xí)記憶的作用。
(2)對(duì)腦組織形態(tài)學(xué)的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，各血管性癡呆大鼠模型組腦系數(shù)，較正常對(duì)照組減低(P＞0.05)，本發(fā)明的藥物高劑組、中劑量組、低劑量組與銀可絡(luò)組用藥三周后，腦系數(shù)略高于模型對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。光鏡下的腦組織形態(tài)學(xué)改變顯示，血管性癡呆模型組腦組織細(xì)胞出現(xiàn)明顯的損傷，評(píng)分與正常對(duì)照組相比明顯增加(P＜0.05)。本發(fā)明的藥物高劑組、中劑量組、低劑量組與銀可絡(luò)組用藥三周后，腦組織細(xì)胞損傷評(píng)分低于模型對(duì)照組，但差異無(wú)顯著性。說(shuō)明本發(fā)明的藥物對(duì)血管性癡呆模型組腦組織的形態(tài)學(xué)改變影響不明顯。
(3)對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示，在各切變率全血粘度模型組與正常對(duì)照組相比，均明顯升高。具顯著性。本發(fā)明的藥物高劑量組1-180切變率下，全血粘度用藥組均明顯減低，與模型對(duì)照組相比差異具顯著性。30-180切變率下，本發(fā)明的藥物中劑量組全血粘度明顯減低；而在120-180高切變率下，本發(fā)明的藥物低劑量組全血粘度明顯減低；顯示本發(fā)明的藥物降低全血粘度具有一定的量效關(guān)系。說(shuō)明本發(fā)明的藥物可明顯改善全血粘度。2.3.3本發(fā)明的藥物對(duì)腦微循環(huán)的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的藥物各用藥組與銀可絡(luò)組用藥后腦微循環(huán)血流量均明顯升高，其中高劑量組給藥后40min。開始升高，60、80min時(shí)，仍較用藥前增加，與給藥前相比差異具顯著性。中劑量組用藥后60、80min時(shí)、低劑量組用藥后60min時(shí)，較用藥前腦微循環(huán)血流量增加，與給藥前相比差異具顯著性。銀可絡(luò)組40、60、80min時(shí)，較用藥前腦微循環(huán)血流增加，與給藥前相比差異具顯著性。高劑量組給藥后40、60、80、100min；中劑量組60、80、100min；低劑量組60、80min；銀可絡(luò)組60、80、100min與用藥前的增加值與對(duì)照組與用藥前的差值比較，差異具顯著性。本發(fā)明的藥物各用藥組與銀可絡(luò)組比無(wú)顯著差異。顯示本發(fā)明的藥物具有一定增加軟腦膜微循環(huán)血流量的作用。2.3.4本發(fā)明的藥物對(duì)藥物所致記憶障礙的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的藥物各用藥組與銀可絡(luò)組跳臺(tái)試驗(yàn)潛伏期較對(duì)照組有所延長(zhǎng)，與對(duì)照組相比差異無(wú)顯著性。平均3分鐘的錯(cuò)誤次數(shù)，除本發(fā)明的藥物低劑量組外，各用藥組及正常對(duì)照組均比模型組減少，差異具顯著性。顯示本發(fā)明的藥物具有一定的對(duì)抗亞硝酸腦所致記憶障礙的作用。2.3.5本發(fā)明的藥物對(duì)小鼠的常壓耐缺氧的試驗(yàn)常壓耐缺氧的試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的藥物高劑量組、銀可絡(luò)組能明顯常壓下的小鼠耐缺氧時(shí)間，與對(duì)照組相比，差異具顯著性(P＜0.05)，。本發(fā)明的藥物中劑量組、低劑量組作用不明顯。說(shuō)明本發(fā)明的藥物具有一定的提高小鼠的常壓耐缺氧作用。
小結(jié)試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的藥物明顯改善腦缺血再灌注損傷所致的癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶；減低腦內(nèi)氧自由基代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)，增強(qiáng)超氧化物岐化酶(SOD)活性；但對(duì)血管性癡呆模型組腦組織細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變影響不明顯。本發(fā)明的藥物對(duì)石蠟油栓塞所致的癡呆大鼠的影響顯示，本發(fā)明的藥物可明顯改善石蠟油栓塞所致的癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能，降低全血粘度。本發(fā)明的藥物尚可增加腦微循環(huán)血流量，改善藥物所致記憶障礙，并可提高小鼠的常壓耐缺氧能力。3.本發(fā)明的藥物急性毒性試驗(yàn)本發(fā)明的藥物小鼠ig最大給藥量為224g/kg。最大給藥量相當(dāng)于臨床用量653倍。小鼠灌胃后觀察7天，未見死亡及其他異?，F(xiàn)象，體重增長(zhǎng)正常，食欲良好。7天后處死，肉眼觀察也未見內(nèi)臟器官的異常變化，小鼠未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，提示臨床使用是安全的。4.本發(fā)明的藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)4.1試驗(yàn)方法本試驗(yàn)觀察本發(fā)明的藥物連續(xù)用藥26周，大鼠的長(zhǎng)期毒性反應(yīng)。取健康5周齡大鼠160只，♀♂各半，隨機(jī)分為對(duì)照組、低量組、中劑量組、高劑量組。每組動(dòng)物灌胃給藥，每周6天，連續(xù)26周。給藥結(jié)束后繼續(xù)觀察4周。每天觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一般行為表現(xiàn)，記錄動(dòng)物的食量體重。于用藥13周、26周及30周時(shí)抽血檢測(cè)血液學(xué)、血液生化學(xué)指標(biāo)，并于用藥13周時(shí)每組隨機(jī)處死10只動(dòng)物，于26周時(shí)每組隨機(jī)處死20只動(dòng)物，30周處死剩余動(dòng)物。將動(dòng)物剖檢，取臟器稱重并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。給藥途徑與臨床一致，采用灌胃法，每天上午給藥一次，每周給藥6天，每隔7天根據(jù)體重增加情況調(diào)整給藥量，各組用等容量不等濃度給藥。4.2試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明的藥物7g/kg連續(xù)灌胃給藥26周，動(dòng)物一般行為、體重增長(zhǎng)、食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、病理組織學(xué)檢查未見與本發(fā)明的藥物用藥有關(guān)的毒性反應(yīng)，除部分動(dòng)物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥外，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)異常。
本發(fā)明的藥物14g/kg連續(xù)灌胃給藥26周，動(dòng)物一般行為、體重增長(zhǎng)、食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、病理組織學(xué)檢查未見與本發(fā)明的藥物用藥有關(guān)的毒性反應(yīng)，除部分動(dòng)物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥外，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)異常。
本發(fā)明的藥物28g/kg組，連續(xù)灌胃給藥26周，動(dòng)物一般行為、食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、病理組織學(xué)檢查未見與本發(fā)明的藥物用藥有關(guān)的明顯毒性反應(yīng)。除部分動(dòng)物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥以及一只動(dòng)物因?yàn)榘螂准拜斈蚬芙Y(jié)石死亡。雄性動(dòng)物的體重增長(zhǎng)，無(wú)明顯變化。雌性動(dòng)物用藥期間體重增長(zhǎng)稍慢于其他各組(P＞0.05)。
結(jié)論本發(fā)明的藥物連續(xù)用藥26周，大鼠的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物的毒性反應(yīng)劑量大于28g/kg，安全量為小于14g/kg。5.本發(fā)明的藥物治療血管性癡呆瘀阻腦竅、腎精不足證臨床研究綜述通過(guò)隨機(jī)、陽(yáng)性藥對(duì)照(腦復(fù)康)的臨床研究，共觀察血管性癡呆屬瘀阻腦竅、腎精不足(血瘀腎虛)證患者60例，系山東中醫(yī)藥附屬醫(yī)院、山東省淄博市中醫(yī)院以及河北省邯鄲市中醫(yī)院門診病人。按NDST21隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為試驗(yàn)組40例，對(duì)照組20例，兩組治療前癡呆程度、性別分布、平均年齡、病程以及中醫(yī)床癥狀分布均無(wú)明顯差異，具有可比性。兩組服藥期間均停用其他對(duì)癡呆有治療作用的藥物，用藥2個(gè)月為1個(gè)療程。結(jié)果試驗(yàn)組臨床控制6例，顯效10例，有效16例，顯效率為40％，總有效率達(dá)77.5％；對(duì)照組臨床控制1例，顯效3例，有效6例，顯效率為20％，總有效率達(dá)50％，兩組比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.05。同時(shí)研究表明，本發(fā)明的藥物對(duì)中醫(yī)癥狀的改善效果優(yōu)于腦復(fù)康，尤其是腰膝酸軟、耳聾耳鳴、尿后余瀝或失禁、肢體麻木、判斷力減退、識(shí)別力減退、計(jì)算力減退等(P＜0.01，P＜0.05)。為使療效的評(píng)價(jià)更準(zhǔn)確，更具客觀性，本研究在眾多同類量表中選擇了敏感性和特異性均較高的MMSE、HDS和FAQ量表進(jìn)行神經(jīng)心理、認(rèn)知能力的檢測(cè)，結(jié)果治療后HDS、FAQ和MMSE積分值均有改善，但試驗(yàn)組效果更明顯(P＜0.01)，且試驗(yàn)組MMSE積分明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。說(shuō)明本發(fā)明的藥物對(duì)VD的治療作用優(yōu)于腦復(fù)康。對(duì)血流變的作用，試驗(yàn)組治療后各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善(P＜0.01、P＜0.05)，而對(duì)照組治療前后均無(wú)明顯差異，可見本發(fā)明的藥物具有良好的活血化瘀作用。臨床研究中未發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)。因此可以說(shuō)本發(fā)明的藥物是安全無(wú)毒、療效確切的治療血管性癡呆之有效方藥。
本研究開拓性的提出了血管性癡呆疾病關(guān)鍵是瘀阻腦竅、腎精不足；建立了活血化瘀、補(bǔ)腎益智相結(jié)合的論治思想，豐富了中醫(yī)藥治療血管性癡呆的基礎(chǔ)理論的臨床研究，與國(guó)內(nèi)同技術(shù)比較效果好，藥味少、生物利用度高、工藝先進(jìn)、療效確切、安全可靠。
因此，本發(fā)明的藥物，具有效果好，藥味少、生物利用度高、工藝先進(jìn)、療效確切、安全可靠。制備方法具有提取效率高，純度高，藥效損失少，適合于現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
1.實(shí)施例1按以下重量稱取原料川芎500g，淫羊藿800g，銀杏葉300g，當(dāng)歸450g。
(1)當(dāng)歸、川芎粉碎成粗粉，加7倍量(重量)的水，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油4小時(shí)至揮發(fā)油提盡。提取揮發(fā)油后的水溶液另置。藥渣加水煎煮二次，第一次加10倍量的水，第二次加8倍量的水，每次1小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.06(55℃)，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為70％，靜置，濾過(guò)，乙醇溶液備用。
(2)淫羊藿、銀杏葉加70％乙醇加熱回流提取2次，第一次加12倍量(重量)的溶劑，第二次加8倍量的溶劑，每次提取2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液與上述乙醇溶液合并，回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎成細(xì)粉。
(3)取5倍量(重量)揮發(fā)油量的β-環(huán)狀糊精，加入2倍量的20％乙醇，研磨成糊狀，加入川芎、當(dāng)歸提取的揮發(fā)油，研磨2小時(shí)，低于60℃干燥，粉碎，與上述浸膏細(xì)粉混勻，加入適量的淀粉，混勻，裝膠囊，制得本發(fā)明的藥物1000粒，即得。
用法與用量每天三次，每次5粒，開水沖服2.實(shí)施例2按以下重量稱取原料川芎800g，淫羊藿500g，銀杏葉450g，當(dāng)歸300g。
制法與用法與實(shí)施例1相同。3.實(shí)施例3按以下重量稱取原料川芎600g，淫羊藿650g，銀杏葉350g，當(dāng)歸380g。
制法與用法與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種治療血管性癡呆疾病的藥物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成的藥劑，川芎 500-800g淫羊藿500-800g銀杏葉300-450g當(dāng)歸 300-450g
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療血管性癡呆疾病的藥物，其特征在于所述的原料配比為川芎 580-680g淫羊藿580-680g銀杏葉340-420g當(dāng)歸 340-420g
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述治療血管性癡呆疾病的藥物，其特征在于所述的原料配比為川芎 600g淫羊藿650g銀杏葉350g當(dāng)歸 380g
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆疾病的藥物的制備方法，其特征在于是按如下步驟進(jìn)行，(1)當(dāng)歸、川芎粉碎成粗粉，加7倍量的水，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油4小時(shí)至揮發(fā)油提盡；提取揮發(fā)油后的水溶液另置；藥渣加水煎煮二次，第一次加10倍量(重量)的水，第二次加8倍量的水，每次1小時(shí)，合并煎液，與提取揮發(fā)油后的水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.08(55℃)，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為70％，靜置，濾過(guò)，乙醇溶液備用；(2)淫羊藿、銀杏葉加70％乙醇加熱回流提取2次，第一次加12倍量(重量)的溶劑，第二次加8倍量的溶劑，每次提取2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液與上述乙醇溶液合并，回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎成細(xì)粉；(3)取5倍量(重量)揮發(fā)油量的β-環(huán)狀糊精，加入2倍量的20％乙醇，研磨成糊狀，加入川芎、當(dāng)歸提取的揮發(fā)油，研磨2小時(shí)，低于60℃干燥，粉碎，與上述浸膏細(xì)粉混勻，加入適量的淀粉，混勻，裝膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種治療血管性癡呆疾病的純中藥制劑及其制備方法。本發(fā)明公開的藥物是由下列重量配比的原料制成，川芎500－800g 淫羊藿500－800g銀杏葉300－450g當(dāng)歸300－450g。制法為乙醇提取淫羊藿、銀杏葉；提取揮發(fā)油的藥物川芎、當(dāng)歸；煎煮法提取的藥物提取揮發(fā)油后的川芎、當(dāng)歸藥渣。功效活血化瘀、補(bǔ)腎益智。用于治療血管性癡呆。瘀阻腦絡(luò)，腎氣虛弱者。本發(fā)明的藥物及其制備方法，具有效果好，藥味少、生物利用度高、工藝先進(jìn)、療效確切、安全可靠。制備方法具有提取效率高，純度高，藥效損失少，適合于現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1438005SQ0311196
公開日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2003年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月14日
發(fā)明者張洪斌 申請(qǐng)人:山東中醫(yī)藥大學(xué)