專利名稱：銀杏葉提取物注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥注射液及其制備方法，尤其是涉及銀杏葉提取物注射液及其制備方法。
目前的研究表明銀杏葉提取物中有效成分為銀杏總黃酮苷、白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯。銀杏葉提取物的固體制劑包括銀杏葉片、銀杏葉膠囊、銀杏葉顆粒劑等。它們均對(duì)制劑中銀杏總黃酮苷、白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯的含量做了規(guī)定。由于白果內(nèi)酯很不穩(wěn)定，給注射液的制備帶來(lái)一定的難度。德國(guó)舒培大藥廠研制上市了商品名為Ginaton(金納多)的銀杏葉注射液，每支注射液還有銀杏葉提取物17.5mg，標(biāo)定含銀杏總黃酮4.2mg，未對(duì)白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯作出規(guī)定。中國(guó)專利CN1162474SA中也公開(kāi)了一種銀杏葉注射液及其制備方法，但未對(duì)制劑質(zhì)量作出明確的規(guī)定。
本發(fā)明的構(gòu)思如下(1)由于銀杏內(nèi)酯不溶于水，若要使制得的銀杏葉提取物注射液中含有上述成分，需要選用合適的溶媒；(2)由于白果內(nèi)酯不穩(wěn)定，需要選用合適的助劑增加其穩(wěn)定性；(3)由于銀杏總黃酮苷易被氧化，需要使用合適的抗氧劑；(4)經(jīng)檢查可知，銀杏葉提取物中含有鞣質(zhì)，其顯著影響注射液的澄明度并可產(chǎn)生刺激性，因此在制備注射液時(shí)必須除盡鞣質(zhì)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種銀杏葉提取物注射液，由含有有效成分的銀杏葉提取物、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑及醫(yī)學(xué)上可接受的溶媒組成。
本發(fā)明的注射液各組份含量如下銀杏總黃酮苷24％～60％，占銀杏葉提取物的重量比，銀杏內(nèi)酯6％～15％，占銀杏葉提取物的重量比，白果酸0～2ppm，注射溶媒醇水體積比(0.1～0.4)∶1。
由于銀杏葉提取物中含有銀杏內(nèi)酯等脂溶性成分，單獨(dú)以注射用水作為溶媒，銀杏內(nèi)酯等不能溶解，故選用一定比例的醇水混合物作為溶煤。醇的比例要合適，偏高會(huì)帶來(lái)溶血、刺激性等副反應(yīng)，偏低不能溶解銀杏內(nèi)酯等脂溶性成分。本發(fā)明所選用的醇水比例為0.1～0.4∶1(體積比)。所使用的醇例如乙醇、1，2-丙二醇等，也可以是醇的混合物，如乙醇和1，2-丙二醇的混合物等。
銀杏總黃酮苷和白果內(nèi)酯易氧化，故在注射劑的處方中使用抗氧劑。本發(fā)明所選用的抗氧劑例如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸等。
注射劑必須滿足一定的pH值，中藥注射劑的質(zhì)量要求中將pH值限定為4.0～9.0。由于銀杏葉提取物中還有許多未知成分，為保持pH值不變及提高該注射劑的穩(wěn)定性，本發(fā)明使用了pH值調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明所選用的pH值調(diào)節(jié)劑例如醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、乳酸等。
銀杏葉提取物注射液的制備方法如下(1)按處方量的120％取銀杏葉提取物，加90％的乙醇溶解；(2)邊攪邊緩緩加入明膠溶液至不再產(chǎn)生沉淀為止，靜置，無(wú)菌過(guò)濾；(3)濾液進(jìn)行鞣質(zhì)檢查合格后揮至無(wú)乙醇味；(4)另取pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑，用注射用水溶解，抗氧劑的用量是0.05％～0.2％，溶液體積百分比，加至上述溶液中，調(diào)節(jié)pH值在3.5～7.5之間；(4)加0.1～0.4(體積比)的醇，加注射用水至全量。(5)加入0.5‰～1.5‰溶液體積百分比的針用活性炭，60℃下砂芯循環(huán)，脫炭，過(guò)濾。(6)濾液檢查合格后，灌裝，充氮?dú)?，熔封?7)流通蒸氣滅菌，即得。
本發(fā)明制備方法中較好的條件是所使用的醇是下述中的任一種或它們的混合物的任一種乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇。
所使用的抗氧劑是下述中的任一種亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、蛋氨酸、維生素C或硫脲。
所使用的pH值調(diào)節(jié)劑是下述中的任一種醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸-酒石酸鈉、磷酸鹽體系如磷酸氫二鈉(鉀)--磷酸二氫鈉(鉀)、碳酸鹽體系如碳酸氫鈉-碳酸鈉，磷酸氫二鈉-枸櫞酸等緩沖液。
本發(fā)明的制備方法中使用明膠是為了除去鞣質(zhì)。除鞣質(zhì)時(shí)，常用的有改良明膠法、醇溶液調(diào)pH法及聚酰胺法。由于聚酰胺吸附本品的指標(biāo)成分總黃酮醇苷，故不能使用。利用改良明膠法和醇溶液調(diào)pH法除去本品所含鞣質(zhì)，結(jié)果表明醇溶液調(diào)pH法不能有效地除去本品中的鞣質(zhì)且影響本品指標(biāo)成分白果內(nèi)酯的穩(wěn)定性，而改良明膠法可有效除去鞣質(zhì)且對(duì)總黃酮醇苷的吸附較小，因此選用改良明膠法除去鞣質(zhì)。
在改良明膠法中，明膠常用濃度為2％～5％。
本發(fā)明中較好的pH值調(diào)節(jié)在4.0～4.5之間。
在使用流通蒸氣法進(jìn)行滅菌時(shí)，優(yōu)選的條件是110～115℃熱壓滅菌20～30min。溫度高或時(shí)間長(zhǎng)會(huì)影響白果內(nèi)酯的穩(wěn)定性；而溫度低或時(shí)間短則會(huì)造成滅菌不完全。
本發(fā)明的注射液提高了銀杏葉提取物中白果內(nèi)酯的穩(wěn)定性，提供了一種含有銀杏總黃酮苷、白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯的銀杏葉提取物注射液，提高了銀杏葉提取物中白果內(nèi)酯的穩(wěn)定性，并且在制劑的放置過(guò)程中白果內(nèi)酯這一成分仍穩(wěn)定。
本發(fā)明注射液的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下藥效學(xué)試驗(yàn)1、銀杏葉提取物注射液對(duì)大鼠局部腦缺血的保護(hù)作用利用大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞(MCAO)模型觀察銀杏葉提取物注射液對(duì)局灶性腦缺血性損傷的影響，并與陽(yáng)性藥物Ginaton注射液進(jìn)行比較。成年雄性SD大鼠60只，體重251.85±10.34g，隨機(jī)分為6組，每組10只，分別為模型對(duì)照組、溶媒處理組、陽(yáng)性對(duì)照組、銀杏葉提取物注射液大、中、小劑量組，依次經(jīng)尾靜脈注射生理鹽水、注射用溶媒、Ginaton 15mg/kg、銀杏葉提取物注射液30、15、7.5mg/kg，于缺血即刻及缺血后2小時(shí)各注射一次。缺血后8及24小時(shí)參考Longa等的方法對(duì)大鼠神經(jīng)功能缺陷情況進(jìn)行評(píng)分，末次評(píng)分后腹腔注射過(guò)量水合氯醛處死動(dòng)物，迅速取腦測(cè)定腦組織腫脹程度及腦梗死范圍。結(jié)果顯示，銀杏葉提取物注射液中、小劑量組大鼠缺血后24小時(shí)神經(jīng)功能缺陷與模型對(duì)照組相比有明顯改善(P＜0.05)，與陽(yáng)性對(duì)照組相比無(wú)明顯差別(P＞0.05)；銀杏葉提取物注射液各劑量組大鼠腦組織腫脹程度及腦梗死范圍與模型對(duì)照組相比均有明顯改善(P＜0.05)，與陽(yáng)性對(duì)照組相比無(wú)明顯差別(P＞0.05)。試驗(yàn)結(jié)果提示銀杏葉提取物注射液注射液具有改善局灶性腦缺血損傷的作用，且其作用與同劑量Ginaton注射液相比無(wú)明顯差別。
2、銀杏葉提取物注射液對(duì)犬腦血流量和血壓的影響本實(shí)驗(yàn)觀察了銀杏葉提取物注射液和其溶媒對(duì)犬腦血流量、收縮壓、舒張壓的影響。犬8條，雌雄兼用，體重11.2±1.8kg。銀杏葉提取物注射液和其溶媒分別設(shè)3個(gè)劑量組，銀杏葉提取物注射液1.25、2.5、5.0mg/kg；及與上述劑量相當(dāng)容量的溶媒0.025、0.05、0.1ml/kg，作為溶劑對(duì)照組。每次給藥前及給藥后1，3，5，10，15，20，30分鐘分別測(cè)定犬的腦血流量、收縮壓和舒張壓。實(shí)驗(yàn)時(shí)先序貫靜脈注射三個(gè)劑量溶媒，溶媒給藥結(jié)束，待腦血流量和血壓基本恢復(fù)正常后，再給銀杏葉提取物注射液。結(jié)果顯示靜脈注射溶媒0.025、0.05、0.1ml/kg后，與給藥前相比較，對(duì)腦血流量、收縮壓、舒張壓無(wú)明顯影響。靜脈注射銀杏葉提取物注射液1.25mg/kg，對(duì)腦血流量無(wú)明顯作用，靜脈注射銀杏葉提取物注射液2.5、5.0mg/kg，1～5分鐘明顯增加腦血流量(P＜0.05，P＜0.01)，與相應(yīng)的溶媒組比較，有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.05)，10分鐘后基本恢復(fù)。靜脈注射三個(gè)劑量的銀杏葉提取物注射液后，在1～5分鐘收縮壓和舒張壓都有不同程度的降低，10分鐘后基本恢復(fù)。上述結(jié)果提示2.5mg/kg和5.0mg/kg劑量組的銀杏葉提取物注射液具有明顯增加犬腦血流量的作用。
3、銀杏葉提取物注射液及其溶媒對(duì)兔腦血流量和血壓的影響本實(shí)驗(yàn)觀察了銀杏葉提取物注射液和其溶媒對(duì)兔腦血流量、收縮壓、舒張壓的影響。兔8只，雌雄兼用，體重2.6±0.2kg。銀杏葉提取物注射液和其溶媒分別設(shè)3個(gè)劑量組，為2.5、5.0、10.0mg/kg；與上述相當(dāng)容量的溶媒為0.05、0.1、0.2ml/kg，作為溶劑對(duì)照組。每次給藥前及給藥后1，3，5，10，15，20，30分鐘分別測(cè)定兔的腦血流量、收縮壓和舒張壓。溶媒記錄時(shí)間為1，5，10分鐘。實(shí)驗(yàn)時(shí)先序貫靜脈注射三個(gè)劑量的溶媒，溶媒給藥結(jié)束后，腦血流量和血壓基本恢復(fù)正常后，再給銀杏葉提取物注射液。用同樣的實(shí)驗(yàn)方法觀察了陽(yáng)性對(duì)照藥-金納多注射液對(duì)兔腦血流量、收縮壓、舒張壓的影響。兔8只，雌雄兼用，體重2.5±0.17kg。共設(shè)三個(gè)劑量組2.5、5.0、10.0mg/kg。實(shí)驗(yàn)時(shí)先序貫靜脈注射三個(gè)劑量組的金納多注射液，每次給藥前及給藥后1，3，5，10，15，20，30分鐘分別測(cè)定兔的腦血流量、收縮壓和舒張壓。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示靜脈注射溶媒0.05、0.1、0.2ml/kg后，腦血流量、收縮壓、舒張壓均無(wú)明顯改變。靜脈注射銀杏葉提取物注射液2.5、5.0、10.0mg/kg后，腦血流量即刻增加，其中2.5mg/kg組作用最大，在15分鐘時(shí)腦血流量的增加，與相應(yīng)溶媒相比差異顯著。三個(gè)劑量組的銀杏葉提取物注射液對(duì)收縮壓和舒張壓都無(wú)明顯影響。靜脈注射金納多注射液2.5、5.0、10.0mg/kg，有增加腦血流量的作用，其中10.0mg/kg組與給藥前相比差別著性(p＜0.05)。三個(gè)劑量組的金納多對(duì)收縮壓和舒張壓都無(wú)明顯影響。銀杏葉提取物注射液2.5mg/kg與金納多10.0mg/kg的作用比較，兩組間T檢驗(yàn)顯示無(wú)明顯差異，提示兩組藥物的作用強(qiáng)度相近。
以上結(jié)果提示，2.5mg/kg劑量組銀杏葉提取物注射液具有明顯增加兔腦血流量作用，并且其作用強(qiáng)度與金納多注射液10.0mg/kg劑量組的作用相近。
4、銀杏葉提取物注射液對(duì)離體大鼠左心室乳頭肌的作用觀察銀杏葉提取物注射液對(duì)離體大鼠左心室乳頭肌的作用。大鼠擊頭處死后，迅速取出心臟，打開(kāi)左心室，暴露出左室乳頭肌。用0000號(hào)絲線結(jié)扎前乳頭肌腱索端后剪下，固定于恒溫浴槽內(nèi)，靜止張力1g。平衡30分鐘(每隔15分鐘換一次營(yíng)養(yǎng)液)后開(kāi)始電刺激，待其收縮幅度穩(wěn)定后記錄用藥前收縮曲線，然后給藥，記錄用藥后10分鐘內(nèi)的收縮曲線，計(jì)算心室乳頭肌收縮的變化百分率。結(jié)果顯示25ml的浴槽內(nèi)累積濃度給予5％銀杏葉提取物注射液0.125～1ml(浴槽內(nèi)銀杏葉提取物的終濃度為0.5～2mg/ml)，可濃度依賴性增加乳頭肌的收縮力；而給予相同容量的溶媒，則濃度依賴性減弱乳頭肌的收縮力。銀杏葉提取物注射液(含溶媒)增加乳頭肌收縮的EC50為10.23mg/ml，95％可信限為1.89～55.32mg/ml；在排除溶媒作用后銀杏葉提取物注射液增加乳頭肌收縮的EC50為0.94mg/ml，95％可信限為0.49～1.83mg/ml，兩者差別顯著(p＜0.05)。
一般藥理研究試驗(yàn)觀察了銀杏葉提取物注射液和其溶媒對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響及對(duì)犬心率、心電參數(shù)、血壓、呼吸的影響。1、銀杏葉提取物注射液靜脈給藥對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響昆明種小鼠60只，雌雄各半，體重19.37±0.89g，分為5組，每組12只。設(shè)3個(gè)用藥組和2個(gè)對(duì)照組(生理鹽水和溶媒)。用藥組劑量分別為10.5、21和42mg.kg-1，對(duì)照組給予等容量生理鹽水或溶媒。實(shí)驗(yàn)小鼠均連續(xù)給藥一周，并于給藥前和給藥的第1，5，10分鐘測(cè)定各組小鼠的自發(fā)活動(dòng)波，連續(xù)測(cè)定15秒。結(jié)果顯示與生理鹽水組比較，靜脈注射溶媒后可短時(shí)間明顯抑制小鼠的自發(fā)活動(dòng)，10分鐘后作用趨于消失，銀杏葉提取物注射液不同劑量組小鼠給藥后1和5分鐘的自發(fā)活動(dòng)與生理鹽水組比較亦有明顯減少，但與溶媒組相似，無(wú)顯著差異，提示該抑制作用可能與制劑中的溶媒有關(guān)。2、銀杏葉提取物注射液靜脈給藥對(duì)小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響應(yīng)用爬桿法觀察靜脈注射銀杏葉提取物注射液對(duì)小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響。昆明種小鼠60只，雌雄各半，體重19.96±0.98g，隨機(jī)分成5組，每組12只。對(duì)照組靜脈注射等容量的生理鹽水或溶媒，用藥組分別靜脈注射銀杏葉提取物注射液10.5、21及42mg·kg-1，在給藥后1、10、20及30分鐘測(cè)定小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力以0-3級(jí)來(lái)表示，數(shù)據(jù)用X±SD表示，采用等級(jí)檢驗(yàn)法進(jìn)行分析處理(各組與對(duì)照組比較)。結(jié)果可見(jiàn)，給藥后1分鐘，生理鹽水組小鼠與用藥前相同，均為0級(jí)；溶媒對(duì)照組、小、中、大劑量銀杏葉提取物注射液組部分小鼠呈1.5-2級(jí)，與生理鹽水組比較，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力明顯受抑(p＜0.01)，用藥組與溶媒組之間無(wú)顯著差異(p＞0.05)；而10分鐘至30分鐘各時(shí)間點(diǎn)各組小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)正常與生理鹽水組比較無(wú)顯著差別(P＞0.05)。3、銀杏葉提取物注射液靜脈給藥對(duì)犬心率、心電參數(shù)、血壓、呼吸的影響犬8條，雌雄兼用，體重11.2±1.8kg。銀杏葉提取物注射液設(shè)3個(gè)劑量組，分別為1.25，2.5，5.0mg/kg；與上述劑量相當(dāng)容量的溶媒為0.025、0.05、0.01ml/kg，作為溶劑對(duì)照。靜脈給藥，每次給藥前及給藥后1，3，5，10，15，20，30分鐘分別測(cè)定犬收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率、心電參數(shù)及呼吸變化。實(shí)驗(yàn)時(shí)先序貫靜脈注射三個(gè)劑量溶媒，溶媒給藥結(jié)束后，待各實(shí)驗(yàn)參數(shù)基本恢復(fù)正常后，再給銀杏葉提取物注射液。結(jié)果顯示三個(gè)劑量組的溶媒，其各個(gè)時(shí)間段與給藥前相比較，對(duì)犬收縮壓，舒張壓，平均動(dòng)脈壓、呼吸及心率、心電參數(shù)均無(wú)明顯改變。三個(gè)劑量組的銀杏葉提取物注射液對(duì)犬的收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心率與用藥前相比較，在給藥后1～5分鐘收縮壓，舒張壓，平均動(dòng)脈壓降低，并伴有心率減慢，與給藥前比較，差別顯著，與溶媒比較，也有顯著差異，其中2.5mg/kg的作用較強(qiáng)，這種血壓和心率變化在30分鐘內(nèi)基本恢復(fù)。銀杏葉提取物注射液和溶媒對(duì)犬呼吸頻率無(wú)明顯影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液在給藥后有短暫的收縮壓、舒張壓降低和心率減慢的作用。
急性毒性試驗(yàn)小鼠單次靜脈注射銀杏葉提取物注射液17.5ml/kg(銀杏葉提取物875mg/kg，此劑量為小鼠有效劑量的100倍)，觀察其對(duì)小鼠的急性毒性反應(yīng)。結(jié)果如下銀杏葉提取物組小鼠中，除了1只雄鼠在用藥后10分鐘死亡外，其余小鼠在用藥后10分鐘內(nèi)精神萎靡，平臥不動(dòng)，20分鐘后逐漸恢復(fù)，觀察7天未見(jiàn)死亡。雄鼠LD50＞875mg/kg；雌鼠LD50＞875mg/kg。雌雄小鼠間無(wú)明顯差別。
安全性試驗(yàn)包括靜脈注射血管刺激性試驗(yàn)、局部刺激性、溶血試驗(yàn)和過(guò)敏試驗(yàn)。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液沒(méi)有血管刺激性和局部刺激性，不會(huì)引起溶血和過(guò)敏。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)1、犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)觀察連續(xù)12周靜脈注射銀杏葉提取物注射液，對(duì)犬產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。Beagle犬17只，隨機(jī)分為4組，即大劑量組、溶媒組、小劑量組各5只(雌2，雄3)，對(duì)照組2只(雌2)，其中大劑量組和小劑量組靜脈注射銀杏葉提取物注射液，以銀杏葉提取物計(jì)算分別為95mg·kg-1(1.9ml·kg-1)，9.5mg·kg-1(0.19ml·kg-1)，溶媒組靜脈注射溶媒1.9ml·kg-1，對(duì)照組靜脈注射生理鹽水1.9ml·kg-1，每日1次，每周給藥6天，總共給藥12周。用藥期間觀察犬的體重及其他一般狀況，用藥前及用藥后每4周進(jìn)行一次血液學(xué)、血液生化、心電圖、尿常規(guī)檢查，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行血液學(xué)、血液生化、心電圖、尿常規(guī)檢查。然后每組留1只犬，其余動(dòng)物處死，測(cè)定臟器系數(shù)、并進(jìn)行病理學(xué)檢查。未處死犬停藥后繼續(xù)觀察3周后處死，重復(fù)上述檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)過(guò)程中各組動(dòng)物間攝食量及體重改變無(wú)明顯差異。各組動(dòng)物血液及血液生化學(xué)指標(biāo)均未見(jiàn)明顯改變。病理檢查顯示，大劑量組、小劑量組、溶媒組犬各器官均未見(jiàn)有與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)。
2、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)觀察連續(xù)12周腹腔注射銀杏葉提取物注射液，對(duì)大鼠產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。SD大鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為3組，每組20只，分別為對(duì)照組、小劑量組和大劑量組，其中大劑量組和小劑量組腹腔注射銀杏葉提取物注射液，劑量分別為750，75mg·kg-1(以銀杏葉提取物計(jì)算)，對(duì)照組腹腔注射溶媒(15ml·kg-1)，每日1次，每周給藥6天，停1天，總共給藥12周。用藥期間觀察大鼠體重及其他一般狀況，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死2/3動(dòng)物進(jìn)行血液學(xué)、血液生化、病理學(xué)、臟器系數(shù)等檢查；其余1/3動(dòng)物停藥后繼續(xù)觀察4.5周，然后處死，重復(fù)上述檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)過(guò)程中各組動(dòng)物間攝食量及體重改變無(wú)明顯差異，用藥期間，大劑量組動(dòng)物在用藥11周有2只大鼠死亡，小劑量組未見(jiàn)動(dòng)物死亡。各組動(dòng)物血液及血液生化學(xué)指標(biāo)均未見(jiàn)明顯改變。病理檢查顯示，大劑量組的病理改變與腹腔注射引起的局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，如改變給藥途徑可避免。
本發(fā)明的注射液提供了一種含有銀杏總黃酮苷、白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯的銀杏葉提取物注射液。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)和藥理研究證明該注射液具有良好的改善心血管功能作用，而毒性試驗(yàn)表明未見(jiàn)毒性反應(yīng)。本發(fā)明方法原料來(lái)源廣泛，操作過(guò)程簡(jiǎn)單，工藝上容易實(shí)現(xiàn)，更主要的是本發(fā)明提高了產(chǎn)品中白果內(nèi)酯的含量和穩(wěn)定性，并且在制劑存放中白果內(nèi)酯仍顯穩(wěn)定，使本發(fā)明產(chǎn)品藥效顯著提高。
權(quán)利要求
1.一種銀杏葉提取物注射液，含有銀杏葉提取物的有效成分及醫(yī)學(xué)上可接受的溶媒，其特征是各組份含量是銀杏總黃酮苷24％～60％，占銀杏葉提取物的重量比銀杏內(nèi)酯6％～15％，占銀杏葉提取物的重量比白果酸0～2ppm注射溶媒醇水體積比0.1～0.4∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏葉提取物注射液，其特征是按如下步驟制備(1)取銀杏葉提取物，加乙醇溶解；(2)邊攪邊緩緩加入明膠溶液至不再產(chǎn)生沉淀為止，靜置，無(wú)菌過(guò)濾；(3)濾液進(jìn)行鞣質(zhì)檢查合格后揮至無(wú)乙醇味；(4)另取pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑，用注射用水溶解，加至上述溶液中，pH值調(diào)節(jié)在3.5～7.5之間，抗氧劑的用量是0.05％～0.2％的溶液體積百分比；(5)加0.1～0.4體積比的醇，加注射用水至全量；(6)加入0.5‰～1.5‰溶液體積百分比的針用活性炭，砂芯循環(huán)，脫炭，過(guò)濾；(7)濾液檢查合格后，灌裝，充氮?dú)?，熔封?8)流通蒸氣滅菌，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉提取物注射液，其特征是所使用的醇是下述中的任一種或它們的混合物的任一種乙醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉提取物注射液，其特征是所使用的抗氧劑是下述中的任一種亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、蛋氨酸、維生素C、硫脲。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉提取物注射液，其特征是所使用的pH值調(diào)節(jié)劑是下述中的任一種醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸-酒石酸鈉、磷酸鹽體系、碳酸鹽體系、磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉提取物注射液，其特征是所使用的明膠溶液的濃度為2％～5％。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉提取物注射液，其特征是pH值調(diào)節(jié)在4.0～4.5之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的銀杏葉提取物注射液，其特征是110～115℃熱壓滅菌20～30min。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種銀杏葉提取物注射液及其制備方法?，F(xiàn)有技術(shù)存在注射液中有效成分如銀杏內(nèi)酯含量低，且不穩(wěn)定之不足。本發(fā)明的注射液由含有有效成分的銀杏葉提取物、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑及醫(yī)學(xué)上可接受的溶媒組成。在制備時(shí)，使用明膠除去鞣質(zhì)，加入pH值調(diào)節(jié)劑及抗氧劑，并使用一定比例的醇水混合物作為溶媒。本發(fā)明的處方及制備方法可獲得含有銀杏總黃酮苷、白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯的銀杏葉提取物注射液，且制劑穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1430968SQ0311528
公開(kāi)日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2003年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者印春華, 唐翠, 魏秀莉 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)