專(zhuān)利名稱(chēng)：2－羥丙基β－環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是新魚(yú)腥草素鈉注射劑的制備方法，尤其是2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用。
新魚(yú)腥草素鈉(Neo-Houttuyninum)化學(xué)名稱(chēng)為十二酰乙醛亞硫酸氫鈉，是十二酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，為我國(guó)首創(chuàng)用于臨床的有效抗菌消炎藥，臨床用于治療盆腔炎，子宮附件炎，子宮頸炎，具有較好的療效(參考文獻(xiàn)見(jiàn)合成新魚(yú)腥草素鈉注射液治療盆腔炎、附件炎115例臨床療效觀察廣東醫(yī)學(xué)1983，4(2)19-20)。除此之外，有作者研究了新魚(yú)腥草素鈉(I)對(duì)小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的作用和對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)C-AMP水平的影響.結(jié)果表明在不同時(shí)間由小鼠腹腔注射不同劑量的I后，荷瘤動(dòng)物的腹水量，癌細(xì)胞總數(shù)和癌細(xì)胞分裂指數(shù)均有明顯降低，而癌細(xì)胞內(nèi)C-AMP水平卻有增高.尤以給藥組(34mg/kg)對(duì)上述指標(biāo)有更明顯的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，I對(duì)艾氏腹水癌的抑制效果可能與提高癌細(xì)胞中C-AMP水平有關(guān).(參考文獻(xiàn)見(jiàn)新魚(yú)腥草素鈉對(duì)小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞內(nèi)C-AMP的影響癌癥1988，7(1)20～23)。
合成的新魚(yú)腥草素鈉為白色鱗片狀或針狀或結(jié)晶性粉末，在熱水中易溶，在水、乙醇中微溶，其原料和注射液均為部頒標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)分另為WS-10001-(HD-0484)-2002和WS-10001-(HD-0391)-2002。由于原料在水中微溶，為了制成注射液，在處方中必需加入大量的吐溫-80，而吐溫-80為非離子表面活性劑，不僅易產(chǎn)生溶血，而且有一定毒性，不符合現(xiàn)代藥物制劑要求。另外，該注射液在肌內(nèi)注射時(shí)出現(xiàn)疼痛，患者在使用時(shí)產(chǎn)生恐懼心理；同時(shí)在貯存期易析出晶體，為了解決新魚(yú)腥草素鈉溶解性和肌肉注射疼痛問(wèn)題，有人申請(qǐng)了“新魚(yú)腥草素鈉靜脈注射液及其制備方法”的專(zhuān)利，專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)枮?21350302，公開(kāi)號(hào)為CN1404825申請(qǐng)者仍然使用吐溫-80作為增溶劑，且用量很大，每1000毫升注射液中含有吐溫-80 7～30g，即0.7％~3％的濃度，一次輸入人體約1g吐溫-80，對(duì)人體有一定的毒性。
本發(fā)明涉及2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，在該制備的應(yīng)用中新魚(yú)腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比范圍為1∶5～500。
該制備的應(yīng)用中新魚(yú)腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比的最佳范圍為1∶10～50。
所述新魚(yú)腥草素鈉注射劑包括新魚(yú)腥草素鈉注射液、新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針、新魚(yú)腥草素鈉無(wú)菌粉針、新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液、新魚(yú)腥草素鈉氯化鈉注射液。
本發(fā)明利用2-羥丙基β-環(huán)糊精對(duì)新魚(yú)腥草素進(jìn)行包合、助溶，不僅完全解決了新魚(yú)腥草素的水溶性問(wèn)題，而且提高了單位體積中藥物含量，降低成本，并能提高藥物安全性、穩(wěn)定性，減少刺激性。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面以2-羥丙基β-環(huán)糊精制備的新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針為例，將新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針用滅菌注射用水溶解后(藥物濃度為2mg/ml)，進(jìn)行如下試驗(yàn)，包括溶血試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)和靜脈注射血管刺激性試驗(yàn)。方法和結(jié)果如下1、溶血試驗(yàn)方法新西蘭兔一只，取血10ml，按常規(guī)方法制備血球，并用生理鹽水稀釋成2％的混懸液供測(cè)試用。
判斷標(biāo)準(zhǔn)全溶血(溶液澄明紅色，管底無(wú)細(xì)胞殘留部分)；溶血(溶液澄明紅色或褐色，管底有少量紅細(xì)胞殘留)；無(wú)溶血(紅細(xì)胞全部下沉，上層液體無(wú)色澄明)；聚集(雖不溶血，但出現(xiàn)紅細(xì)胞聚集，振搖后不能分散)。
結(jié)果37攝氏度水浴中保溫3小時(shí)，不溶血，也不發(fā)生凝集。
2、毒性試驗(yàn)方法藥液用0.9％氯化鈉注射液配制成1mg/ml。動(dòng)物為健康小鼠，雌雄兼用，體重18～22g，10只，經(jīng)小鼠尾靜脈注射本品(1mg/ml)0.5ml。
結(jié)果48小時(shí)內(nèi)，未見(jiàn)死亡和任何中毒癥狀現(xiàn)象。
3、過(guò)敏試驗(yàn)方法取白色豚鼠18只，體重280～350g，雌雄各半。分為三組(新魚(yú)腥草素鈉、生理鹽水及卵白蛋白液組)，每組6只，按常規(guī)方法進(jìn)行試驗(yàn)。
結(jié)果豚鼠在首次注射后14天和21天，新魚(yú)腥草素鈉組和生理鹽水對(duì)照組無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，陽(yáng)性對(duì)照卵白蛋白組的有過(guò)敏反應(yīng)，表明新魚(yú)腥草素鈉注射劑不會(huì)引起豚鼠過(guò)敏反應(yīng)。
4、靜脈注射血管刺激性試驗(yàn)方法新西蘭兔12只，體重2.0～2.5kg，雌雄各半。分2組(新魚(yú)腥草素鈉組即用藥組、生理鹽水組即對(duì)照組)，每組6只，按常規(guī)方法進(jìn)行試驗(yàn)和檢查。
結(jié)果用藥組兔耳緣靜脈的組織變化與對(duì)照組相似，各兔耳緣靜脈血管壁完整，未見(jiàn)內(nèi)皮損傷、周?chē)M織水腫等病理變化，靜脈血管結(jié)構(gòu)正常。
上述的試驗(yàn)結(jié)果證明，所制注射劑安全性高，采用2-羥丙基β-環(huán)糊精對(duì)新魚(yú)腥草素進(jìn)行包合、助溶，既可制成注射液，也可制成無(wú)菌粉針或凍干粉針，還可制成輸液。
下面將描述本發(fā)明的幾個(gè)以實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于所列的實(shí)施例。
實(shí)施例2稱(chēng)取2-羥丙基β-環(huán)糊精20g，置于70ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，補(bǔ)加注射用水至100ml，混勻，得10mg/ml的澄清透明溶液。將該溶液分裝，每支0.4ml或2ml，100℃滅菌30分鐘，得新魚(yú)腥草素鈉注射液。規(guī)格為4mg或20mg。
實(shí)施例3稱(chēng)取2-羥丙基β-環(huán)糊精50g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，得一澄清透明溶液。該溶液可以制成注射液，也可經(jīng)真空干燥，或噴霧干燥，或冷凍干燥，得白色固體粉末，用于配制其他劑型。
實(shí)施例4稱(chēng)取羥丙基β-環(huán)糊精30g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解后，加入12.5g甘露醇，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針(每支8mg)。
實(shí)施例5稱(chēng)取羥丙基β-環(huán)糊精100g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解后，加入0.5g活性炭攪拌15分鐘，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至250ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于20ml西林瓶中，每支4ml，進(jìn)行冷凍干燥，得新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針(每支16mg)。
實(shí)施例6稱(chēng)取羥丙基β-環(huán)糊精500g，注射用氯化鈉225g，置于20000ml注射用水中，攪拌溶解后，所得溶液中加入1g新魚(yú)腥草素鈉，加熱溶解后，加入1g活性炭攪拌15分鐘，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至25000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液(0.04mg/ml)分裝于輸液瓶中，每支250ml，115℃滅菌30分鐘，得新魚(yú)腥草素鈉氯化鈉注射液(每支含新魚(yú)腥草素鈉10mg)。
實(shí)施例7稱(chēng)取2-羥丙基β-環(huán)糊精100g，置于300ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g新魚(yú)腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，加熱溶解后，加入24g木糖醇(或乳糖、右旋糖苷)，攪拌溶解后，加入0.2g活性炭攪拌20分鐘，過(guò)濾除炭，濾液用0.22um微孔濾膜除菌過(guò)濾，所得溶液進(jìn)行噴霧干燥，得新魚(yú)腥草素鈉粉，每克噴霧干燥粉中含新魚(yú)腥草素鈉8mg。此粉末加水后，能立即溶解成為澄清透明溶液。
實(shí)施例8稱(chēng)取2-羥丙基β-環(huán)糊精1g與注射用葡萄糖50g，置于500ml注射用水中，加熱溶解后，加入0.5g活性炭，攪拌10分鐘后過(guò)濾除炭，所得溶液中加入新魚(yú)腥草素鈉64mg，攪拌溶解，加注射用水至1000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于250ml輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液(每支含新魚(yú)腥草素鈉16mg)。
權(quán)利要求
1.2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，在該制備的應(yīng)用中新魚(yú)腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比范圍為1∶5～500。
2.2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用。在該制備的應(yīng)用中新魚(yú)腥草素鈉與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比的最佳范圍為1∶10～50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，特征在于新魚(yú)腥草素鈉注射劑包括“新魚(yú)腥草素鈉注射液”、“新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針”、“新魚(yú)腥草素鈉無(wú)菌粉針”、“新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液”、“新魚(yú)腥草素鈉氯化鈉注射液”。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針是在新魚(yú)腥草素鈉溶液或在其中加入甘露醇、乳糖、右旋糖苷或木糖醇類(lèi)賦型劑后，經(jīng)過(guò)冷凍干燥而得。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚(yú)腥草素鈉無(wú)菌粉針是在新魚(yú)腥草素鈉溶液中加入賦型劑，如甘露醇、乳糖、右旋糖苷或木糖醇，通過(guò)冷凍干燥或噴霧干燥得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液是以5～10％葡萄糖溶液做溶媒，經(jīng)115～121℃熱壓滅菌20～30分鐘后而得。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述2-羥丙基β-環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用，其特征在于新魚(yú)腥草素鈉氯化鈉注射液是以0.9％氯化鈉溶液做溶媒，經(jīng)115～121℃熱壓滅菌20～30分鐘后而得。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－羥丙基β－環(huán)糊精在新魚(yú)腥草素鈉注射劑制備中的應(yīng)用。在該制備的應(yīng)用中新魚(yú)腥草素鈉與2－羥丙基β－環(huán)糊精的重量比范圍為1∶5～500。所述新魚(yú)腥草素鈉注射劑包括新魚(yú)腥草素鈉注射液、新魚(yú)腥草素鈉凍干粉針、新魚(yú)腥草素鈉無(wú)菌粉針、新魚(yú)腥草素鈉葡萄糖注射液、新魚(yú)腥草素鈉氯化鈉注射液。利用2－羥丙基β－環(huán)糊精對(duì)新魚(yú)腥草素進(jìn)行包合、助溶，不僅完全解決了新魚(yú)腥草素的水溶性問(wèn)題，而且提高了單位體積中藥物含量，降低成本，并能提高藥物安全性、穩(wěn)定性，減少刺激性。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1449834SQ0312653
公開(kāi)日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2003年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者覃程, 謝國(guó)彬, 孫衛(wèi)紅 申請(qǐng)人:深圳市康瑞醫(yī)藥有限公司