專利名稱：：羥丙基-β-環(huán)糊精的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種羥丙基-P-環(huán)糊精的合成方法，屬于糊精醚化領(lǐng)域技術(shù)。
背景技術(shù)：
：環(huán)糊精(Cyclodextrin.CD)是淀粉經(jīng)生物酶作用后得到的由615個葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖天然產(chǎn)物，常見的為a、(3、Y-環(huán)糊精，其中(3-環(huán)糊精分子呈環(huán)形圓筒狀，有一中空內(nèi)腔，它的空腔可包合大量的其它物質(zhì)，而形成納米級的包合物。p-環(huán)糊精的這種包合作用能使客體分子在其筒形空腔內(nèi)得到保護(hù)，從而具有抗氧化，耐光照，耐熱，緩釋，增溶等性質(zhì)；在藥物中使用，還增加了藥物穩(wěn)定性，促進(jìn)吸收，提高了生物利用度等作用；但是P-環(huán)糊精在水中的溶解度很小，并具有一定的腎毒性和溶血性，限制了其應(yīng)用范圍。羥丙基-P-環(huán)糊精是目前最受矚目的|3-環(huán)糊精衍生物，其水溶性高、無毒，具有增加難溶性藥物的水溶性，增加藥物穩(wěn)定性和生物利用度，降低藥物毒副作用，緩釋和控釋等性質(zhì)。這些特性啟發(fā)了科學(xué)家將其在各種領(lǐng)域進(jìn)行試驗(yàn)，特別是在制藥、化妝品和設(shè)備保護(hù)等領(lǐng)域。由Pitha申請的美國專利4727064保護(hù)了含有藥物活性劑與羥丙基-(3-環(huán)糊精的無定型配合物的藥物組合物，這種配合物能夠提高有效成分的溶解性并因此提高藥物的吸收性。中國專利200410071922.8涉及了一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，更具體的說是冰片的羥丙基-p-環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法，該包合物可用于制備注射劑、口服制劑和外用制劑，具有促進(jìn)藥物透過血腦屏障，抗炎、抗菌、止痛及促進(jìn)透皮吸收的作用。Shiseido公司獲得的歐洲專利EP366154保護(hù)了羥丙基-(3-環(huán)糊精在化妝品中的用途，這種由紫外掩蔽劑、防腐劑和芳香劑的微溶于水的化合物制備的配合物具有良好的水溶性，并且含有它們的化妝品具有令人滿意的穩(wěn)定性，而不必采用刺激皮膚的加溶劑。最近，在日本專利SunOil的1068303和NihonNoyku的63079802中還描述了羥丙基-(3-環(huán)糊精用于設(shè)備保護(hù)領(lǐng)域的用途，在此說明了有關(guān)配合物的化合物的毒性以及有關(guān)這種配合物的溶解性和穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。綜上所述，目前國內(nèi)關(guān)于羥丙基-(3-環(huán)糊精應(yīng)用的專利較多，但公開報(bào)道羥丙基-P-環(huán)糊精合成的專利幾乎沒有，一般文獻(xiàn)中報(bào)道的合成方法大都是將NaOH和去離子水裝入三口燒瓶中，攪拌溶解，升溫至60。C，加入(3-CD(卩-環(huán)糊精)，攪拌lh,直至(3-CD完全溶解后；在冰浴下降溫，將溫度降至6。C,緩慢滴加PO(環(huán)氧丙烷)，滴加完畢后；緩慢升溫至31。C,反應(yīng)20h;反應(yīng)結(jié)束后，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-P-環(huán)糊精。以上合成方法醚化反應(yīng)是在敞口常壓下進(jìn)行，環(huán)氧丙烷要在低溫下緩慢滴加，操作繁瑣，且反應(yīng)時間較長，一般要20h以上，而且存在著安全隱患。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種羥丙基-(3-環(huán)糊精的合成方法，該方法是將醚化反應(yīng)置于密閉不銹鋼高壓釜中，在低壓下進(jìn)行，能夠大大縮短醚化反應(yīng)時間，從而簡化合成工藝。完成本申請的上述發(fā)明任務(wù)的方案是，一種羥丙基-P-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于，步驟如下(1).在密閉不銹鋼高壓釜中，將P-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水，按摩爾比l:2.5~10.5:0.63.4:62.9126投料，在5090。C溫度、00.6MPa表壓下進(jìn)4亍醚4匕反應(yīng)；(2).反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)中和，過濾；(3).乙醇洗滌；(4).丙酮萃取;(5).透析等后處理制得羥丙基-(3-環(huán)糊精。所述的醚化反應(yīng)是在密閉不銹鋼高壓釜中，低壓下進(jìn)行。所述的醚化反應(yīng)時間可為24h。所述的堿性催化劑可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物。所述的醚化試劑為環(huán)氧丙烷。所述的醚化反應(yīng)溫度可為5090°C。所述的醚化反應(yīng)壓力可為00.6MPa。更具體和更優(yōu)化的說，本發(fā)明的羥丙基-P-環(huán)糊精合成方法的具體步驟疋(1).在不銹鋼高壓釜中，加入堿性催化劑和去離子水，攪拌溶解，再加入(3-環(huán)糊精，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，N2氣置換兩次，開始升溫，在5090。C下攪拌lh，使(3-環(huán)糊精充分溶解，開始分批通環(huán)氧丙烷，通完后，在0~0.6MPa壓力，5090。C溫度下攪拌反應(yīng)24h;6本發(fā)明推薦的(3-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水的按摩爾比是，1:48:1.8~2.5:71.587.6。所述的醚化反應(yīng)溫度為？6080°C;所述的醚化反應(yīng)壓力為0.01~0.2Mpa。(2).反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾；(3).乙醇洗滌；(4).丙酮萃??；(5).透析等后處理制得羥丙基-(3-環(huán)糊精。本發(fā)明的羥丙基-P-環(huán)糊精合成方法產(chǎn)品收率較高，可達(dá)70%以上(以p-環(huán)糊精投料量計(jì))，所得產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)符合歐洲藥典5.0的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明具有工藝簡單，醚化時間短，反應(yīng)條件溫和，雜質(zhì)含量低等特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。實(shí)施例1將氫氧化鈉15g，去離子水250ml加入2L不銹鋼高壓釜中，攪拌溶解，稱取(3-環(huán)糊精200g加入高壓釜中，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，&氣置換兩次，開始升溫，在80。C下攪拌lh,使p-環(huán)糊精充分溶解，將64g環(huán)氧丙烷分3批通入高壓釜中，通完后，在00.2MPa壓力，80。C溫度下攪拌反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-|3-環(huán)糊精151.4g，收率75.7%,產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見附表1。實(shí)施例2將氫氧化鈉15g,去離子水250ml加入2L不銹鋼高壓釜中，攪拌溶解，稱取(3-環(huán)糊精200g加入高壓釜中，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，N2氣置換兩次，開始升溫，在80。C下攪拌lh,使(3-環(huán)糊精充分溶解，將64g環(huán)氧丙烷分3批通入高壓釜中，通完后，在00.2MPa壓力，90。C溫度下攪拌反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-P-環(huán)糊精150.2g，收率75.1%，產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見附表1。實(shí)施例3將氫氧化鈉15g,去離子水250ml加入2L不銹鋼高壓釜中，攪拌溶解，稱取(3-環(huán)糊精200g加入高壓釜中，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，N2氣置換兩次，開始升溫，在80。C下攪拌lh,使P-環(huán)糊精充分溶解，將82g環(huán)氧丙烷分3批通入高壓釜中，通完后，在0.2MPa壓力，80。C溫度下攪拌反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-P-環(huán)糊精160.2g，收率80.1%,產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見附表1。實(shí)施例4將氫氧化鈉7.5g,去離子水250ml加入2L不銹鋼高壓釜中，攪拌溶解，稱取(3-環(huán)糊精200g加入高壓釜中，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，N2氣置換兩次，開始升溫，在80。C下攪拌lh,4吏P-環(huán)糊精充分溶解，將64g環(huán)氧丙烷分3批通入高壓釜中，通完后，在00.2MPa壓力，80。C溫度下攪拌反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-|3-環(huán)糊精146.5g,收率73.2%，產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見附表l。實(shí)施例5將氫氧化鈉15g，去離子水250ml加入2L不銹鋼高壓釜中，攪拌溶解，稱取(3-環(huán)糊精200g加入高壓釜中，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，&氣置換兩次，開始升溫，在60。C下攪拌lh，使(3-環(huán)糊精充分溶解，將78g環(huán)氧丙烷分3批通入高壓釜中，通完后，在0.4MPa壓力，60。C溫度下攪拌反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-(3-環(huán)糊精149.7g，收率74.8%,產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見附表2。實(shí)施例6將氫氧化鈉15g,去離子水250ml加入2L不^"鋼高壓釜中，攪拌溶解，稱取P-環(huán)糊精200g加入高壓釜中，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，N2氣置換兩次，開始升溫，在50。C下攪拌2h，使(3-環(huán)糊精充分溶解，將64g環(huán)氧丙烷分3批通入高壓釜中，通完后，在0.4MPa壓力，40。C溫度下攪拌反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-|3-環(huán)糊精139.8g,收率70%,產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見附表2。實(shí)施例7將氫氧化鈉15g,去離子水250ml加入2L不銹鋼高壓釜中，攪拌溶解，稱取(3-環(huán)糊精200g加入高壓釜中，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，N2氣置換兩次，開始升溫，在70。C下攪拌lh，使(3-環(huán)糊精充分溶解，將56g環(huán)氧丙烷分3批通入高壓釜中，通完后，在0.2MPa壓力，70。C溫度下攪拌反9應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾，乙醇洗滌，丙酮萃取，透析等后處理制得羥丙基-卩-環(huán)糊精155.6g,收率77.8%,產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)見附表2。附表1實(shí)施例中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>附表2實(shí)施例中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例8,與實(shí)施例l基本相同，但其中的P-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水，按摩爾比l:10.5:3.4:126投料。所述的醚化反應(yīng)溫度為9(TC;所述的醚化反應(yīng)壓力為0.6Mpa。實(shí)施例9，與實(shí)施例l基本相同，但其中的p-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水，按摩爾比l:2.5:0.6:62.9投料。所述的醚化反應(yīng)溫度為5(TC;所述的醚化反應(yīng)壓力為O.lMpa。實(shí)施例10，與實(shí)施例l基本相同，但其中的(3-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水的按摩爾比是，1:8:2.5:87.6。所述的醚化反應(yīng)溫度為80°C;所述的醚化反應(yīng)壓力為0.2Mpa。實(shí)施例ll，與實(shí)施例l基本相同，但其中的p-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水的按摩爾比是，1:4:1.8:71.5。所述的醚化反應(yīng)溫度為60。C;所述的醚化反應(yīng)壓力為O.OlMpa。權(quán)利要求1、一種羥丙基-β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于，步驟如下(1).在密閉不銹鋼高壓釜中，將β-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水，按摩爾比1∶2.5～10.5∶0.6～3.4∶62.9～126投料，在50～90℃溫度、0～0.6MPa表壓下進(jìn)行醚化反應(yīng)；(2).反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)中和，過濾；(3).乙醇洗滌；(4).丙酮萃取；(5).透析等后處理制得羥丙基-β-環(huán)糊精。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥丙基-(3-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于，所述的醚^匕反應(yīng)時間為2~4h;所述的堿性催化劑是氫氧化鈉或氪氧化鉀；所述的醚化試劑為環(huán)氧丙烷；所述的醚化反應(yīng)溫度為5090°C;所述的醚化反應(yīng)壓力為00.6Mpa。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的羥丙基-(3-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具體步驟是(1).在不銹鋼高壓釜中，加入堿性催化劑和去離子水，攪拌溶解，再加入P-環(huán)糊精，將高壓釜密封好，攪拌，抽真空，N2氣置換兩次，開始升溫，在5090。C下攪拌lh，使p-環(huán)糊精充分溶解，開始分批通環(huán)氧丙烷，通完后，在00.6MPa壓力，5090。C溫度下攪拌反應(yīng)24h;(2).反應(yīng)結(jié)束后，降溫，出料，再進(jìn)行中和，過濾；(3),乙醇洗滌；(4).丙酮萃取；(5).透析等后處理制得羥丙基-(3-環(huán)糊精。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的羥丙基-(3-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于，所述的P-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水的按摩爾比是，1:4~8:L82.5:71.5~87.6。5、根據(jù)權(quán)利要求14之一所述的羥丙基-(3-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于，所述的醚化反應(yīng)溫度為6080°C;所述的醚化反應(yīng)壓力為0.010.2Mpa。全文摘要羥丙基-β-環(huán)糊精的合成方法，其特征在于，步驟如下(1)在密閉不銹鋼高壓釜中，將β-環(huán)糊精，環(huán)氧丙烷，堿性催化劑和去離子水，按摩爾比1∶2.5～10.5∶0.6～3.4∶62.9～126投料，在50～90℃溫度、0～0.6MPa表壓下進(jìn)行醚化反應(yīng)；(2)反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)中和，過濾；(3)乙醇洗滌；(4)丙酮萃??；(5)透析等后處理制得羥丙基-β-環(huán)糊精。本發(fā)明的羥丙基-β-環(huán)糊精合成方法產(chǎn)品收率較高，可達(dá)70％以上(以β-環(huán)糊精投料量計(jì))，所得產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)符合歐洲藥典5.0的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明具有工藝簡單，醚化時間短，反應(yīng)條件溫和，雜質(zhì)含量低等特點(diǎn)。文檔編號C08B37/16GK101519460SQ20091002989公開日2009年9月2日申請日期2009年3月20日優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日發(fā)明者吳仰波,李清華,沈德淵,賈建國,高正松申請人:南京威爾化工有限公司