專利名稱：聚維酮碘噴霧劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體說是一種含聚維酮碘的噴霧劑。
二、技術背景目前我國口腔疾病及咽喉炎的用藥狀況大致為口腔外科(如拔牙、牙齒矯型等)一般均以抗生素來預防創(chuàng)面感染，效果好，但屬全身用藥，不為最合理用藥?？谇粌瓤疲缈谇粷兊妊装Y治療，以局部用消炎類藥物為主，但缺少療效理想的局部用藥物。對于咽喉部位的各類感染也多以口服消炎抗菌類藥為主要治療方法。
聚維酮碘系碘與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)形成的一種可溶性復合物。與碘相比具有水溶性好，揮發(fā)性小等優(yōu)點。是一種廣譜，高效，低毒，安全的消毒劑。《中國藥典》2000年版已收載聚維酮碘溶液、軟膏、栓劑、凝膠等劑型，使聚維酮碘在臨床上得以廣泛應用。但目前尚缺少適合口腔使用的劑型。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種聚維酮碘的噴霧劑，其不僅刺激性小、安全性好，適合皮膚、特別適合口腔和咽喉部使用，而且質量穩(wěn)定，能作為藥物生產和使用。
以下是本發(fā)明的詳細內容本發(fā)明的聚維酮碘噴霧劑，含以下重量百分比的組分聚維酮碘 2-10％碘酸鉀和/或碘化鉀 0.05-2.5％甘油和/或丙二醇 5-60％矯味劑0.1-3％余量為水其中還可進一步含有0.1-2％的吐溫-80。
矯味劑優(yōu)選簿荷腦和/或巧克力香精。
本發(fā)明的噴霧劑，優(yōu)選的配方如下聚維酮碘 50g碘酸鉀 1g碘化鉀 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml
吐溫-801g薄荷腦 2g水 加至1000ml聚維酮碘系碘與聚乙烯吡咯烷酮形成的一種可溶性復合物。與碘相比具有水溶性好，揮發(fā)性小等優(yōu)點。但是聚維酮碘在貯存過程中有效碘會逐漸分解，在制劑中需要加入一定的穩(wěn)定劑才能使制劑質量穩(wěn)定，并且所制備的制劑必須無刺激性或刺激性極小。
本發(fā)明中碘酸鉀可作為穩(wěn)定性，它是一種強氧化劑，使游離碘的還原物碘負離子氧化成碘，而保持殺菌活力。
碘化鉀可與碘形成可溶性絡合物，而起到助溶作用，并使碘穩(wěn)定，不易揮發(fā)。且絡合反應是可逆的，故仍能保持碘的殺菌力。
甘油作為甜味劑；亦可作為碘的溶劑，可緩和碘的刺激性；且易附著于皮膚或粘膜上，使藥物滯留患處，而起延效作用。
丙二醇是良好的分散劑，并具有合適的粘度。
巧克力香精可掩蓋碘的異味。
薄荷腦聚維酮碘溶液除了具有碘的異臭外，還味苦。薄荷腦的局麻作用對苦味的掩蔽也有效，因此也可用薄荷腦進行矯味。
吐溫-80增加分散度。
本配方中通過加入碘酸鉀、碘化鉀使活性成分聚維酮碘穩(wěn)定，加入甘油、丙二醇、吐溫-80作為分散劑和助溶劑，可提高給藥部位的吸收速度和吸收量，加入矯味劑可掩蓋異味，使患者更易接受，增加了用藥順從性。
本發(fā)明噴霧劑的制備方法如下將聚維酮碘用1/3水量攪勻、溶解，得到溶液I。將甘油和/或丙二醇和1/3水量混合攪勻，得到溶液II。將溶液I與溶液II合并攪拌均勻得溶液III。另將碘化鉀、碘酸鉀分別用少量水溶解后加入，攪拌至均勻，加入吐溫-80、矯味劑，并加水至總量，攪勻。裝入帶噴嘴的容器中即成。使用時只要輕輕一噴，藥液就均勻地分布在皮膚或粘膜表面，并迅速吸收，達到治療效果。
利用本發(fā)明的配方和制備方法制備的噴霧劑貯存穩(wěn)定，以下是部分穩(wěn)定性試驗結果(一)、試驗依據中國藥典2000年版二部(二)、樣品及批號聚維酮碘噴霧劑，含量10％，批號000918，000920，000925。
(三)、檢測項目和檢測方法性狀目視檢查。
pH值按中國藥典2000年版二部附錄VIHpH測定法規(guī)定測定。
含量按中國藥典2000年版聚維酮碘溶液含量測定法測定。
(四)、試驗結果1、加速試驗結果見表1。
2、長期試驗結果見表2。
(五)、結論按照中國藥典2000年版二部進行穩(wěn)定性試驗和含量測定，質量符合規(guī)定。
表1 聚維酮碘噴霧劑穩(wěn)定性加速試驗(30℃)結果

表2 聚維酮碘噴霧劑室溫留樣觀察試驗結果

本發(fā)明的另一個優(yōu)點是所制備的噴霧劑安全、刺激性小，適合用于皮膚，特別適合用于粘膜和咽喉部使用，無毒副作用。
以下是本發(fā)明噴霧劑的部分藥理學研究數據一、聚維酮碘噴霧劑口腔給藥急性毒性試驗摘要聚維酮碘噴霧劑家兔口腔給藥4小時，劑量按體表面積計算，約為人臨床用劑量的51.1倍，未對家兔產生明顯毒性作用，7天后家兔無一死亡。LD50大于3.8ml/kg.
(一).試驗目的觀察受試物給予家兔后所產生的毒性反應和死亡情況。
(二).試驗材料1.受試物本發(fā)明聚維酮碘噴霧劑；聚維酮碘噴霧劑賦形劑。
3.試驗動物新西蘭大白兔，體重2.5kg左右，雌雄各半。
(三).試驗方法1.劑量的選擇選擇大于臨床50倍的劑量，3.8ml/kg。
2.試驗方法取上述家兔12只，隨機分為3組，每組4只家兔，雌雄各半，所分3組分別為聚維酮碘噴霧劑劑量組，賦形劑組和空白對照組。
聚維酮碘噴霧劑劑量組和賦形劑組給藥時，將家兔嘴撐開，把噴霧口對準家兔口腔，分別噴霧入藥品，每次噴霧3下，每隔10分鐘噴霧一次，在4小時內共噴霧24次，即給藥總體積約為3.80ml/kg左右。給藥后即刻觀察，連續(xù)觀察7天，記錄家兔全身狀況，體重、呼吸、循環(huán)、中樞神經系統(tǒng)、四肢活動等變化，若出現死亡則應做病理組織學檢查。
(四).試驗結果給藥后家兔體重增加，呼吸、循環(huán)、中樞神經系統(tǒng)、四肢活動等無明顯變化，七天后聚維酮碘噴霧劑劑量組，賦形劑組和空白對照組家兔均無一死亡。
(五).試驗結論聚維酮碘噴霧劑家兔口腔給藥，未對家兔產生明顯毒性作用，LD50大于3.80ml/kg。
附表聚維酮碘噴霧劑口腔大劑量給藥后家兔體重、呼吸、心跳變化情況

注本表家兔給藥后第三天，第七天體重、呼吸、心跳變化情況經與給藥前比較，未見明顯差異。
參考文獻新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編(藥學 藥理學毒理學)P 219-220頁二、聚維酮碘噴霧劑口腔給藥刺激試驗摘要聚維酮碘噴霧劑家兔口腔給藥4小時，劑量按體表面積計算，約為人臨床用劑量的24.77倍，未對家兔產生明顯刺激作用。
(一).試驗目的觀察受試物給予家兔后所產生的刺激反應情況。
(二).試驗材料1、受試物本發(fā)明聚維酮碘噴霧劑，批號000925。
2.對照品聚維酮碘噴霧劑賦形劑。
3.試驗動物新西蘭大白兔，體重2.5kg左右，雌雄兼用。
(三).試驗方法取上述家兔9只，隨機分為3組，每組3只家兔，雌雄兼用，所分3組分別為聚維酮碘噴霧劑劑量組，賦形劑組和空白對照組。聚維酮碘噴霧劑劑量組和賦形劑組給藥時，將家兔嘴撐開，把噴霧口對準家兔口腔，分別噴霧入藥品，每次噴霧3下，每隔20分鐘噴霧1次，在4小時內共噴霧12次，即給藥總體積約為1.9ml/kg左右。給藥后24小時處死家兔，切開兔嘴，觀察口腔粘膜有無充血、紅腫等現象，并取面頰部位內的粘膜做組織切片檢查。
(四).試驗結果給藥后24小時解剖家兔，聚維酮碘噴霧劑劑量組，賦形劑組和空白對照組家兔口腔粘膜均未見有充血、紅腫等現象。
(五).試驗結論聚維酮碘噴霧劑家兔口腔給藥，未對家兔口腔粘膜產生刺激作用。計量按體表面積折算，約為人臨床用劑量的24.77倍。
參考文獻新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編(藥學 藥理學毒理學)P 220頁三、聚維酮碘噴霧劑小鼠口服給藥急性毒性試驗摘要聚維酮碘噴霧劑小鼠灌胃一次給藥的最大劑量為40ml/kg。
(一).試驗目的觀察受試物一次給予小鼠后所產生的毒性反應和死亡情況。
(二).試驗材料1.受試物本發(fā)明聚維酮碘噴霧劑，批號000925。
2.試驗動物昆明種小白鼠，體重19g-21g左右，雌雄各半。
(三).試驗方法取本品，經預試驗后，取上述小鼠20只，雌雄各半，按聚維酮碘噴霧劑原液一次灌胃給藥，0.8ml/20g，即劑量為40ml/kg。給藥后即刻觀察，連續(xù)觀察7天，記錄小鼠毒性反應和死亡情況，如有死亡，應及時進行尸檢，如有肉眼可見病變，則應做病理組織學檢查。
(四).試驗結果給藥后小鼠無明顯異常反應，七天后小鼠無一死亡。
(五).試驗結論聚維酮碘噴霧劑小鼠一次灌胃給藥的最大劑量為40ml/kg。按體表面積折算，約為人臨床用劑量的195.5倍。
參考文獻新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編(藥學 藥理學毒理學)P.198-199具體實施例方式實施例1
聚維酮碘 50g碘酸鉀 1g碘化鉀 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml吐溫-80 1g薄荷腦 2g水 加至1000ml將聚維酮碘用1/3水量攪勻、溶解，得到溶液I。將甘油和/或丙二醇和1/3水量混合攪勻，得到溶液II。將溶液I與溶液II合并攪拌均勻得溶液III。另將碘化鉀、碘酸鉀分別用少量水溶解后加入，攪拌至均勻，加入吐溫-80、薄荷腦、巧克力香精，并加水至總量，攪勻。裝入帶噴嘴的容器中即成。
實施例2聚維酮碘 50g碘酸鉀 1g甘油 300ml吐溫-80 1g薄荷腦 2g巧克力香精 10g水 加至1000ml制備方法同實施例1。
權利要求
1.一種聚維酮碘的噴霧劑，其特征在于含以下重量百分比的組分聚維酮碘 2-10％碘酸鉀和/或碘化鉀 0.05-2.5％甘油和或丙二醇5-60％矯味劑0.1-3％余量為水
2.權利要求1所述的噴霧劑，其中還可進一步含有重量比為0.1-2％的吐溫-80。
3.權利要求1所述的噴霧劑，其中矯味劑為薄荷腦和/或巧克力香精。
4.權利要求1的噴霧劑，由以下組分及重量組成聚維酮碘 50g碘酸鉀 1g碘化鉀 1.5g甘油 200ml丙二醇 100ml土溫-801g薄荷腦 2g水 加至1000ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚維酮碘的噴霧劑，其特征是含活性劑聚維酮碘、碘酸鉀和/或碘化鉀、甘油和/或丙二醇、矯味劑和水，其不僅質量穩(wěn)定，而且對皮膚和粘摸無刺激性，適合經口腔使用，用于防治細菌、真菌和病毒感染。
文檔編號A61P1/02GK1481812SQ0313170
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月23日 優(yōu)先權日2003年7月23日
發(fā)明者馬雪華 申請人:南京大學