包含聚維酮碘的眼用組合物的制作方法
【專利摘要】一種局部眼用組合物包含同類固醇或非甾體抗炎藥相組合的0.01%至10.0%聚維酮碘。該溶液用于治療由細(xì)菌、分枝桿菌、病毒、真菌或阿米巴引起的至少一個(gè)眼組織（例如，結(jié)膜和角膜）的活動(dòng)性感染，以及用于在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境下的治療以預(yù)防上述感染（例如，角膜擦傷，手術(shù)后預(yù)防，LASIK/LASEK術(shù)后預(yù)防）。此外，該溶液在預(yù)防術(shù)后眼科病人的感染和炎癥方面有效。
【專利說明】包含聚維酮碘的眼用組合物
[0001]本申請(qǐng)是2007年3月9日提交的題為“包含聚維酮碘的眼用組合物”的國家申請(qǐng)?zhí)枮?00780008873.5 (PCT/US2007/006013)的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)
[0003]本申請(qǐng)要求于2006年12月7日遞交的美國申請(qǐng)11/636，293、2006年3月14日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列60/782,629號(hào)和2006年9月29日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)系列60/848，315號(hào)的優(yōu)選權(quán)益。在本說明書任何一處引用的所有的專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)全部在此被引入作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及一種局部眼用組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及包含同類固醇或非甾體抗炎藥相組合的局部眼用組合物。
【背景技術(shù)】
[0005]傳染性結(jié)膜炎是一種以繼發(fā)于微生物侵入的結(jié)膜炎癥為特征的眼科病癥。在人體內(nèi)能夠引起結(jié)膜炎的微生物包括細(xì)菌(包括分枝桿菌屬)、病毒、真菌、或阿米巴。當(dāng)前對(duì)細(xì)菌性結(jié)膜炎的治療包括抗菌素滴劑。由于抗菌素滴劑對(duì)抑制病毒性結(jié)膜炎無效，則該感染的治療僅能緩解癥狀。對(duì)真菌和阿米巴性結(jié)膜炎的治療包括少數(shù)可選擇的藥物療法，該方法缺少抗細(xì)菌或抗病毒效能，此外它對(duì)眼表面有毒性。
[0006]在感染性結(jié)膜炎中的不同病原體例如細(xì)菌、病毒、或真菌的診斷在經(jīng)濟(jì)上并不可行，因?yàn)闇?zhǔn)確的診斷需要復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)而不易納入平時(shí)的醫(yī)療保健實(shí)踐中。由于準(zhǔn)確的診斷方法不實(shí)用，大部分結(jié)膜炎未經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)就被推定為細(xì)菌性的并且用抗生素進(jìn)行治療?？股刂委煵⒉皇亲罴训姆椒ǎ?yàn)樗鼘?duì)病毒性或真菌性結(jié)膜炎是無效的。
[0007]在眼部感染中的類固醇使用正被謹(jǐn)慎地探索著。雖然類固醇在急性感染中有緩解炎癥嚴(yán)重程度的優(yōu)點(diǎn)，但眾所周知的是它們也可以增加一些感染的易感性。
[0008]局部用皮質(zhì)類固醇經(jīng)常用于控制眼科炎癥。 它們的作用機(jī)制包括抑制過度炎癥可能引起的免疫應(yīng)答和并發(fā)性組織破壞。皮質(zhì)類固醇具有限制人體內(nèi)在的抵抗感染的能力的不良副作用。實(shí)際上，不適當(dāng)?shù)念惞檀际褂每梢约又乩^發(fā)于分枝桿菌、病毒、或真菌的感染病程。由于這些明顯的風(fēng)險(xiǎn)，所以僅推薦在受過訓(xùn)練的眼科醫(yī)生的小心觀察下將抗菌藥-類固醇組合藥物療法用于眼部感染中。實(shí)際上，最常用的復(fù)方眼用抗菌藥-類固醇藥物點(diǎn)必舒K (Alcon)明確地將“角膜和結(jié)膜的病毒病、分枝桿菌感染、和真菌感染”列為它使用的絕對(duì)禁忌癥。明顯地，人們并不打算將這些復(fù)方藥物用于其中不能證實(shí)細(xì)菌感染的傳染性結(jié)膜炎的表面。
[0009]總之，現(xiàn)在沒有一種對(duì)所有病癥的結(jié)膜炎或角膜炎具有廣譜活性的眼科抗菌藥，而且現(xiàn)在的抗菌藥/類固醇、或抗菌藥/非留體抗炎復(fù)方藥劑并不能證明可以安全地用于有可能由病毒或真菌引起的傳染性結(jié)膜炎或角膜炎。
[0010]發(fā)明簡述[0011]本發(fā)明為一種眼用組合物，其中包含0.01%-10% (重量/重量或重量/體積)聚維酮碘，其同抗炎藥、類固醇或抗炎藥和類固醇的組合相組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚維酮碘(PVP-1)介于 0.1%和2.5%、0.5和2%、0.75 和 2%、0.8 和 2%，、0.9 和 2%、I %和2%或者1%和1.5%之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PVP-1、抗炎藥和類固醇的總重量介于0.1%和4.5%之間。該溶液用于治療結(jié)膜和角膜的感染。廣譜的聚維酮碘將允許該組合用于分枝桿菌、病毒、真菌和阿米巴引起的眼結(jié)膜或角膜的感染；這與現(xiàn)有的在上述感染中禁忌的組合抗菌藥-類固醇眼用組合物是不同的。此外，該溶液將用于正從最近的眼科手術(shù)中恢復(fù)病人的感染預(yù)防和炎癥控制。現(xiàn)有的抗菌藥/抗炎藥或抗菌藥/類固醇并不能用于術(shù)后期的病毒、真菌、分枝桿菌和阿米巴生感染。
[0012]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種適合外用于眼睛的對(duì)治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的微生物感染或病癥有效的眼用組合物。例如，疾病的預(yù)防可以是預(yù)防術(shù)后感染，預(yù)防新生兒的出生后感染，或者預(yù)防同污染物質(zhì)接觸的意外傷害。同污染物質(zhì)接觸的意外傷害可以發(fā)生在例如外科手術(shù)或食品加工期間。該組合物包含濃度介于0.01%至10%之間的聚維酮碘、和抗炎藥、類固醇或其組合。
[0013]哺乳動(dòng)物的眼睛可以被劃分為兩個(gè)主要部分:前段和后段。前段為眼的前三分之一，它包括玻璃體前的組織:角膜、虹膜、睫狀體和晶狀體。在前段內(nèi)部的是兩個(gè)充滿液體的空間:前房和后房。前房位于角膜(即角膜內(nèi)皮)的背面和虹膜之間。后房位于虹膜和玻璃體的前表面之間。后段為眼的后三分之二，它包括前端的玻璃體膜和在它之后的所有組織:玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視神經(jīng)。在一些動(dòng)物中，視網(wǎng)膜包括反射層(反光膜)，反光膜可以增加每個(gè)感光細(xì)胞感覺到光線的數(shù)量，并使這些動(dòng)物可以在光線較暗的條件下看得更清楚。
[0014]人們驚訝地發(fā)現(xiàn)聚維酮碘同類固醇相組合的組分在合適的pH范圍下存在時(shí)，它消除了 PVP-1對(duì)眼睛所不希望的刺激性作用。本發(fā)明提供PH穩(wěn)定的水不溶性藥物水制懸浮液，它甚至在貯存了很長一段時(shí)間后仍保持這種狀態(tài)。
[0015]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，眼用組合物含有按重量計(jì)濃度介于0.1 %和2.5%之間，或者更優(yōu)選地，介于0.5%和2%之間的聚維酮碘。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，眼用組合物含有總重量介于0.1%至2.5% (重量比體積,或重量比重量)之間或者0.1%至4.5%之間的聚維酮碘、抗炎藥、類固醇。
[0016]眼用組合物中的類固醇濃度可以介于0.01和10%之間。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，類固醇濃度介于0.05和2%之間。
[0017]眼用組合物可以進(jìn)一步包括(I)緩解病痛的局部麻醉劑(2)促進(jìn)聚維酮碘滲透進(jìn)入眼組織的滲透促進(jìn)劑(它可以是局部麻醉劑)(3)抗菌性防腐劑，例如，它的濃度以重量計(jì)可以大約為0.001%至1.0% ；(4)共溶劑或非離子表面劑-表面活性劑，例如以重量計(jì)可以大約為0.01%至 2% ；(5)增粘劑，例如以重量計(jì)可以大約為0.01%至2% ;和(6)適合的眼用載體。
[0018]所述眼用組合物可以呈溶液、懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、凝膠、或者控釋/緩釋載體的形式。例如，該組合物可以呈隱形眼鏡溶液、洗眼液、滴眼液及其類似物的形式。
[0019]該眼用組合物可以用于治療和/或預(yù)防微生物感染。所述微生物可以是細(xì)菌、病毒、真菌、或者阿米巴、寄生蟲或其組合。細(xì)菌可以是分枝桿菌。進(jìn)一步地，該溶液可以用于治療或預(yù)防例如結(jié)膜炎、角膜擦傷、潰瘍傳染性角膜炎、上皮角膜炎、基質(zhì)角膜炎和與皰疹病毒相關(guān)的角膜炎等疾病。
[0020]例如，該眼用組合物可以包含下列組分:0.5至2% (w/w)聚維酮碘復(fù)合物；0.05至 2% (w/w)類固醇；0.005%至 0.02% (w/w)EDTA(乙二胺四醋酸)；0.01至0.5% (w/w)氯化鈉;0.02至0.1% (w/w)泰洛沙泊;0.5%至2% (w/w)硫酸鈉;和0.I至0.5% (w/w)輕乙基纖維素，PH范圍從5到7。更優(yōu)選地，眼用組合物可以包含如下組分:1.0% (w/w)聚維酮碘復(fù)合物；0.1% (w/w)類固醇；0.01% (w/w)無水EDTA ；0.3% (w/w)氯化鈉鹽；0.05%(w/w)泰洛沙泊；1.2% (w/w)硫酸鈉;和0.25% (w/w)輕乙基纖維素;pH范圍從5.5到6.5。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物基本上由0.5至2% (w/w)聚維酮碘復(fù)合物；0.05至2% (w/w)類固醇；0.005%至 0.02% (w/w)EDTA(乙二胺四醋酸);0.01 至 0.5% (w/w)氯化鈉；0.02M 0.1 % (w/w)泰洛沙泊；0.5%M 2% (w/w)硫酸鈉；和0.1至0.5% (w/w)輕乙基纖維素組成；pH范圍從5到7。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物基本上由1.0% (w/w)聚維酮碘復(fù)合物；0.1 % (w/w)類固醇；0.01 % (w/w)EDTA 鈉鹽；0.3% (w/w)氯化鈉鹽；0.05% (w/w)泰洛沙泊；1.2% (w/w)硫酸鈉；和0.25% (w/w)羥乙基纖維素；pH范圍從5.5到6.5。
[0021]當(dāng)然，已知，EDTA可以有多種形式，例如游離酸、二鈉鹽、或者四鈉鹽。類固醇可以是地塞米松、潑尼松龍或潑尼松。這些類固醇可以是磷酸鈉鹽形式(例如，地塞米松磷酸鈉、強(qiáng)的松龍磷酸鈉或潑尼松磷酸鈉)或者醋酸鹽形式(例如，醋酸地塞米松、醋酸潑尼松龍或醋酸潑尼松)。潑尼松龍是潑尼松的活性代謝物，并且人們知道潑尼松龍可以替代潑尼松使用。
[0022]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在制備得到眼用組合物I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月或者I年后，該組合物保持了至少90%的PVP-1和至少90%的類固醇。這至少可以通過根據(jù)上列處方(例如，前兩段)制備眼用組合物來實(shí)現(xiàn)。甚至當(dāng)組合物于室溫在100勒克斯(Iux)到1000勒克斯的室內(nèi)光照環(huán)境下儲(chǔ)存，仍可以保持這一穩(wěn)定性。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物為水溶液。
[0023]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防眼科病癥或者至少一個(gè)眼組織微生物感染的方法，包括向眼部施用上面討論的多種劑量的眼用組合物中的一種的步驟。眼科疾病可以是，例如，至少一個(gè)眼組織的微生物感染、結(jié)膜炎、角膜擦傷、潰瘍感染性角膜炎、上皮角膜炎、間質(zhì)角膜炎和皰疹病毒相關(guān)的角膜炎。微生物可以是細(xì)菌(例如，分枝桿菌)、病毒、真菌、或者阿米巴。
[0024]在上述方法中，治療可以包括給予本發(fā)明的溶液，其中聚維酮碘、抗炎藥和類固醇的總和為每個(gè)劑量0.0Olmg至5mg。進(jìn)一步地，該劑量容積可以介于10微升至200微升之間或者介于50微升至80微升之間；大約每只眼睛一滴?？梢砸惶旖o藥I到24次，一天給藥2到4次或者一天給藥2到24次。
[0025]在一個(gè)實(shí)施方案中，上述方法進(jìn)一步包括給藥前將該溶液劑儲(chǔ)存至少一個(gè)月、至少兩個(gè)月、至少三個(gè)月、至少六個(gè)月、或至少一年的步驟。可以于光照環(huán)境下在透明的瓶子(一種基本上不遮光的容器)中貯藏。光照環(huán)境可以是，例如，有大約100勒克斯至1000勒克斯光線的室外光照環(huán)境。
[0026]發(fā)明詳述
[0027]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物用于局部給藥。劑量范圍是0.001至5.0mg/每只眼；其中所舉的數(shù)量值表示三種化合物:抗炎藥、聚維酮碘和局部麻醉藥的總和。用于一只眼睛的劑量可以被理解為約一滴溶液。一滴溶液大概是介于ΙΟμΙ至200μ1之間，介于20 μ I和120 μ I之間，或者介于約50 μ I (微升)至約80 μ I之間的溶液或者兩者之間的任意體積。例如，移液器如吸移管管理器可以給予從至少1μ I到300μ I以及兩者之間的任意體積的液滴。
[0028]在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該溶液可以通過使用市場(chǎng)上許多類型滴眼液移液器中的任一種來作為滴眼液給藥。雖然不是必須的，但是用于本發(fā)明組合物的容器可以是透明、半透明和不透明的，并且可以包括其它性質(zhì)或者性質(zhì)的組合，這些性質(zhì)例如是玻璃內(nèi)襯、防干擾、單個(gè)或幾個(gè)劑量等份進(jìn)行包裝和它們的組合。
[0029]聚維酮碘具有如下結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種適合局部給藥到眼睛的對(duì)治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的微生物感染或病癥有效的眼用組合物，包含: a)濃度介于0.01%和10%之間的聚維酮碘，和 b)抗炎藥、類固醇或其組合。
2.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述聚維酮碘以重量計(jì)介于0.1%和2.5%之間。
3.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述聚維酮碘以重量計(jì)介于0.5%和2%之間。
4.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中在所述溶液中所述聚維酮碘、抗炎藥和類固醇的總重量介于0.1%和4.5%之間。
5.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述抗炎藥選自富馬酸酮替芬、雙氯芬酸鈉、氟比洛芬鈉、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞來考昔、萘普生、羅非考昔和它們的組合。
6.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述類固醇處于介于0.01和10%之間的濃度下。
7.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述類固醇處于介于0.05和2%之間的濃度下。
8.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述類固醇選自地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉以及它們的鹽、酯和衍生物和組合。
9.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述類固醇選自氟米龍醋酸酯、氟米龍醇、氯替潑諾依碳酸酯、甲羥松、潑尼松龍、潑尼松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、利美索龍、氫化可的松、醋酸氫化可的松、洛度沙 胺氨丁三醇以及它們的鹽、酯和衍生物和組合。
10.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含緩解疼痛的局部麻醉劑。
11.權(quán)利要求10的眼用組合物，其中所述局部麻醉劑選自丙對(duì)卡因、利多卡因、丁卡因和它們的組合。
12.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含促進(jìn)聚維酮碘滲透進(jìn)入眼組織的滲透促進(jìn)劑。
13.權(quán)利要求12的眼用組合物，其中所述滲透促進(jìn)劑為局部麻醉劑。
14.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含抗菌性防腐劑。
15.權(quán)利要求14的眼用組合物，其中所述抗菌性防腐劑選自苯扎氯銨、硫柳汞、三氯叔丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、EDTA、山梨酸、泊利氯銨和它們的組口 ο
16.權(quán)利要求14的眼用組合物，其中所述抗菌性防腐劑在所述溶液中的濃度以重量計(jì)約為 0.001%至 1.0%o
17.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含共溶劑/表面活性劑。
18.權(quán)利要求17的眼用組合物，其中所述共溶劑/表面活性劑選自聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、普流羅尼F-68、普流羅尼F-84、普流羅尼P-103、環(huán)糊精、泰洛沙泊和它們的組合。
19.權(quán)利要求17的眼用組合物，其中所述共溶劑/表面活性劑在所述組合物中的濃度以重量計(jì)約為0.01%至2%。
20.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含增粘劑。
21.權(quán)利要求20的眼用組合物，其中所述增粘劑選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和它們的組合。
22.權(quán)利要求20的眼用組合物，其中所述增粘劑在所述溶液中的濃度以重量計(jì)約為.0.01%至 2%o
23.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物呈溶液、懸浮液、乳液、軟膏、乳膏、凝膠或控釋/緩釋載體的形式。
24.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述微生物選自細(xì)菌、病毒、真菌和阿米巴。
25.權(quán)利要求24的眼用組合物，其中所述細(xì)菌為分枝桿菌。
26.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述眼科疾病選自至少一個(gè)眼組織的微生物感染、結(jié)膜炎、角膜擦傷、潰瘍感染性角膜炎、上皮角膜炎、基質(zhì)角膜炎和與皰疹病毒相關(guān)的角膜炎。
27.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述預(yù)防是預(yù)防角膜擦傷或眼科手術(shù)后的感染。
28.權(quán)利要求1的眼用組合物，包含: 0.5至2% (w/w)聚維酮碘復(fù)合物； 0.05至2% (w/w)類固醇;
0.005% 至 0.02% (w/w) EDTA ； 0.01 至 0.5% (w/w)氯化鈉； 0.02至0.1% (w/w)泰洛沙泊； 0.5%至2% (w/w)硫酸鈉；和
0.1至0.5% (w/w)羥乙基纖維素； 其中所述類固醇選自地塞米松、潑尼松龍、潑尼松、其醋酸酯形式、及其磷酸鈉形式。
29.權(quán)利要求1的眼用組合物，包含: 1.0% (w/w)聚維酮碘復(fù)合物； 0.1% (w/w)類固醇；
0.01% (w/w) EDTA ； 0.3% (w/w)氯化鈉鹽； 0.05% (w/w)泰洛沙泊； 0.2% (w/w)硫酸鈉；和 0.25% (w/w)輕乙基纖維素； 其中所述類固醇選自地塞米松、潑尼松龍、潑尼松、其醋酸酯形式、及其磷酸鈉形式。
30.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物在光照環(huán)境中3個(gè)月后保持其90%的聚維酮碘和90%的類固醇。
31.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物在光照環(huán)境中I年后保持其90%的聚維酮碘和90%的類固醇。
32.權(quán)利要求1的眼用組合物，其中所述組合物為水溶液。
33.治療和/或預(yù)防至少一個(gè)眼組織的眼科病癥或微生物感染的方法，包括給予所述眼睛一個(gè)或更多劑量的權(quán)利要求1的眼用組合物的步驟。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述預(yù)防是預(yù)防角膜擦傷或眼科手術(shù)后的感染。
35.權(quán)利要求的33方法，其中所述眼科疾病選自至少一個(gè)眼組織的微生物感染、結(jié)膜炎、角膜擦傷、潰瘍感染性角膜炎、上皮角膜炎、基質(zhì)角膜炎和與皰疹病毒相關(guān)的角膜炎。
36.權(quán)利要求33的方法，其中所述微生物選自細(xì)菌、病毒、真菌或阿米巴。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述細(xì)菌為分枝桿菌。
38.權(quán)利要求33的方法，其中所述聚維酮碘、抗炎藥和類固醇的總和是每個(gè)劑量0.0Olmg 至 5mg。
39.權(quán)利要求33的方法，其中每個(gè)劑量介于10微升至200微升之間。
40.權(quán)利要求33的方法,其中每個(gè)劑量介于50微升至80微升之間。
41.權(quán)利要求33的方法，其中所述給藥包括一天一至四次將所述溶液給予所述眼睛。
42.權(quán)利要求33的方法，其中所述給藥包括一天一至二十四次將所述溶液給予所述眼睛。
43.權(quán)利要求33的方法，進(jìn)一步包括在所述給藥步驟之前保存該組合物至少一個(gè)月、至少三個(gè)月、至少六個(gè)月或至少I年的步驟。
44.權(quán)利要求43的方法 ，其中所述保存是在光照環(huán)境中。
【文檔編號(hào)】A61P33/00GK103463635SQ201310305836
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2007年3月9日 優(yōu)先權(quán)日:2006年3月14日
【發(fā)明者】C.M.山森, 梁波, J.A.卡普奧提 申請(qǐng)人:Cls 制藥公司