專利名稱：用于吸入的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括福莫特羅和布地奈德的制劑，可用于治療炎性疾病/失調，特別是呼吸性疾病如哮喘、COPD和鼻炎。
背景技術：
穩(wěn)定性是確定一種化合物和化合物混合物是否能夠開發(fā)成治療有用的藥物產品的最重要因素之一。
福莫特羅和布地奈德的組合是本技術領域中公知的，參見例如WO93/11773公開了這樣一種組合，目前以Symbicort干粉吸入器銷售。有多種可以進行呼吸產品給藥的其他吸入器，如壓力計量劑量吸入器(pressurizedmetered dose inhalers，pMDI′s)。pMDI′s的制劑需要一些如WO93/05765中公開的賦形劑。
已經發(fā)現(xiàn)包括福莫特羅和布地奈德以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)的HFA制劑顯示出優(yōu)良的物理懸浮穩(wěn)定性。
發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括福莫特羅、布地奈德、HFA 227、PVP和PEG，特征在于PVP存在的量為約0.0005～約0.03％w/w且PEG存在的量為約0.05～約0.35％w/w。
優(yōu)選地PVP存在的量為約0.001％w/w。優(yōu)選地PVP為PVP K25。
優(yōu)選地PEG存在的量為約0.3％w/w。優(yōu)選地PEG為PEG 1000。
優(yōu)選地福莫特羅/布地奈德的濃度為制劑每次撳壓釋放4.5/40mcg、4.5/80mcg、4.5/160mcg或4.5/320mcg的福莫特羅/布地奈德。
福莫特羅可為對映體混合物的形式。優(yōu)選地福莫特羅為單一對映體的形式，優(yōu)選地R，R對映體。福莫特羅可為游離堿、鹽或溶劑合物或鹽的溶劑合物的形式，優(yōu)選地福莫特羅為其富馬酸鹽二水合物的形式。其他可用的合適的生理鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、tricaballate、羥基萘甲酸鹽或油酸鹽。
優(yōu)選地第二種活性成分為布地奈德，包括差向異構體、酯、鹽和其溶劑合物。更優(yōu)選地第二種活性成分為布地奈德或其差向異構體，如布地奈德的22R-差向異構體。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可用來治療或預防呼吸疾病，特別是用于預防或治療哮喘、鼻炎或COPD。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療哺乳動物中呼吸疾病，特別是哮喘、鼻炎或COPD的方法，所述方法包括對病人施用這里定義的藥物組合物。
本發(fā)明組合物可從任何合適的MDI裝置中吸入給藥。劑量將取決于疾病的嚴重程度以及病人的種屬，但優(yōu)選地每次撳壓釋放4.5/80mcg或4.5/160mcg如上定義的活性成分。
發(fā)現(xiàn)用于該制劑中的PVP(0.001％w/w)濃度在需要的劑量范圍內給出均一穩(wěn)定的制劑，包含寬濃度范圍的活性成分，并且濃度低于現(xiàn)有技術中所顯示的濃度。
本發(fā)明將通過下述實施例進行舉例說明。
實驗部分可用兩種方法來評價物理懸浮穩(wěn)定性光學懸浮特性(optical suspensioncharacterization，OSCAR)和TURBISCAN。兩種方法都可以用來半定量沉淀/成乳(sedimentation/creaming)速率。OSCAR測量直接利用PET瓶進行。對于TURBISCAN分析，將懸浮液轉移至定制設計的壓力容器中進行光透射和反散射的測量。
方法學OSCAR光懸浮特性(OSCAR)設備是一種定制設計用于定量劑量吸入器特性的快速和可重復半定量的裝置。
OSCAR設備利用光透射隨時間的變化，從而表征攪動前懸浮制劑(該設備的示意圖顯示在圖1中)。該設備有兩個同樣的頭狀測試部件組成。設備的左側頭用來測試稀釋的懸浮液，右側頭用于測試濃的懸浮液。選擇開關安裝在兩個測試頭之間，用來切換濃度選擇。選擇的測試頭的輸出直接連接設備的電壓顯示器并與計算機相連以記錄數(shù)據(jù)。從光電探測器得到的類似的信號進行數(shù)字化，并且將數(shù)值收集在數(shù)據(jù)文件中，這些數(shù)據(jù)然后用合適的軟件包進行處理。有兩臺設備安裝了電壓顯示器，分別用于上及下光電傳感器。上及下光電傳感器的高度是可調的，并且提供位置讀數(shù)顯示器以顯示每次測試運行的設定高度。
Reagecon濁度標準(2500-4000 NTU)用來校準OSCAR設備的靈敏度。在這種情況下，3000 NTU濁度校準標準用作標準的校驗檢測。但是，任何濁度標準可用來調節(jié)探頭的靈敏度至對制劑合適的具體電壓。
在OSCAR設備上測試的樣品用裝配有非定量閥的PET瓶進行提供。
本方法的背景信息以及現(xiàn)有技術可以參考Drug Delivery to the Lungs IX，1997，Method Development of the OSCAR technique for the characterization ofmetered dose inhaler formulations，作者N.Govind，P.Lambert以及Drugdelivery to the Lungs VI，1995，A Rapid Techhique for Characterisation of theSuspension Dynamics of metered Dose Inhaler formulations，作者，PA Jinks(3M Healthcare Ltd)。
TURBISCANTurbiscan MA 2000是一種用于濃分散體以及乳化劑穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性的分析儀器，或是一種垂直掃描的宏觀分析儀。該設備由延著平底5ml圓柱形玻璃容器移動的讀取頭組成，在最大樣品高度80mm范圍內每40μm讀取透射以及反射光。這種掃描可用程序可控的頻率重復掃描以獲得樣品的宏觀指紋。
讀取頭利用脈沖近紅外光源(波長＝850nm)以及兩個同步檢測器透射檢測器在0°收集透過管中溶液的透射光反射檢測器在135°接受被產品反散射的光得到的曲線表征樣品的均一性、濃度以及平均粒徑。可以用來定量樣品正在發(fā)生的物理過程。除了檢測去穩(wěn)定性，Turbiscan可以進行，例如不同懸浮液之間的沉降速率比較。
Turbiscan可以數(shù)種模式使用，例如透射或反散射模式。Turbiscan在這里用于這些樣品用來測量隨時間變化的透射光。
分散不穩(wěn)定是下述兩種物理過程的結果a)由于絮凝形成聚集體導致粒徑增加；b)粒子遷移導致成乳或沉降。當產物是穩(wěn)定的時候(即無絮凝、成乳或沉降)，透射和反散射的(backscattered)光將保持不變，即透射和反散射光的掃描將顯示出恒定水平的特性。如果產物粒徑發(fā)生變化，透射/反散射光的變化顯示為掃描方向從水平方向或穩(wěn)態(tài)特性的變化。
對于壓力系統(tǒng)，需要能處理壓力樣品的容器。這種容器用來評價這些HFA制劑。掃描以AUTO模式進行。
圖中(見后)顯示％透射平均值采集自懸浮樣品中部的區(qū)域。
初始評價進行初始評價的時候，只使用OSCAR。
包含福莫特羅富馬酸鹽二水合物、布地奈德、0.001％w/w PVP K25以及0.1％w/w或0.3％PEG 1000的HFA-227制劑配制在帶連續(xù)閥的聚乙烯terephlate(PET)瓶中。對所有的制劑，福莫特羅富馬酸鹽二水合物的濃度為一定值0.09mg/ml(等同于每次撳壓釋放4.5mcg福莫特羅富馬酸鹽二水合物)并且布地奈德濃度在約1mg/ml～8mg/ml之間變化(等同于40mcg～320mcg每次撳壓)。
Symbicort pMDI制劑的起始OSCAR數(shù)據(jù)


圖1是異步傳輸模式交換芯片的測試實施示意圖；圖2是本發(fā)明的方法步驟流程圖；圖3是低壓差分信號線短接回環(huán)示意圖；圖4是PMC套片設置的回環(huán)示意圖；圖5是同一系統(tǒng)的光纖回環(huán)示意圖；圖6是不同系統(tǒng)的光纖回環(huán)示意圖；具體實施方式
以下以一種ATM交換復接芯片DSLAM核心板為例，說明本發(fā)明的測試方法，但并不作為對本發(fā)明的限制。
參照圖1，用戶通過PC機1的監(jiān)控模塊3主動發(fā)起測試請求，核心板2上的測試模塊4不停地在指定的UDP端口上偵聽、接收UDP包，一旦收到UDP包。根據(jù)PC機1的監(jiān)控模塊3和核心板2的測試模塊4之間約定的消息格式，解析測試項及測試子項的內容，測試模塊結合解析出的被測對象參量信息，對其進行測試。每個測試項和測試子項的功能是相對獨立的，分別測試核心板2業(yè)務方面的某一方面特性。圖1中A、B為實際的兩個物理端口。
請結合參照圖2，為本發(fā)明的具體實現(xiàn)步驟，包括步驟10、設置一測試模塊于待測核心板上，并設置一監(jiān)控模塊于計算機(PC機)，并將所述待測核心板與所述PC機設置于同一子網(wǎng)段內，在PC機上設置待測核心板的Ip地址、測試模塊使用的UDP端口號。測試模塊在該UDP端口上偵聽PC機監(jiān)控模塊發(fā)來的UDP數(shù)據(jù)包。
步驟20、核心板與PC之間通過互發(fā)UDP協(xié)議包交換測試信息。
在UDP協(xié)議包的數(shù)據(jù)字段上存放測試命令的具體內容，該測試命令構成如下

其中各構成的解釋如下
如果樣品全部懸浮，樣品判分0，即在第0分鐘，它們都全部分散。以這為起點，樣品以20％間隔增量的1-5判分進行判定以表述分散度，即0完全懸浮，5表示完全成乳。這可以在整個劑量范圍以及使用的PVP濃度范圍進行一些比較。
(注意福莫特羅在所有樣品中的濃度為4.5μg/噴射)(樣品在0秒的時候都是全部分散因此判分為0)全部分散 0超過80％分散即小于20％澄清液體存在1超過60％分散即小于40％澄清液體存在2小于40％分散即超過60％澄清液體存在3小于20％分散即超過80％澄清液體存在4完全成乳 5懸浮液的分散度隨時間的變化所有樣品


優(yōu)良的懸浮液用粗體表示。可以看出具有0.001％w/w PVP的制劑總體上具有最佳的懸浮穩(wěn)定性。
OSCAR數(shù)據(jù)(光透射時間曲線)圖2顯示了各種濃度PVP K25的平均OSCAR透射讀數(shù)(只使用下傳感器)。低透射讀數(shù)表明懸浮液分散阻止了光的透射。因此，最低線表示最穩(wěn)定的制劑。所對應的樣品是0.001％PVP樣品。
在圖3中，底線，再次具有低透射讀數(shù)，清楚地表明包含0.001％PVP的制劑是最穩(wěn)定的。
TURBISCAN數(shù)據(jù)(百分(％)光透射時間曲線)從Turbiscan中得到的數(shù)據(jù)可以按照OSCAR數(shù)據(jù)同樣的方式進行解釋，低百分率(％)透射表明懸浮液是分散的。這里引用的％透射平均數(shù)采集自懸浮樣品中部附近的區(qū)域。在圖4中，最穩(wěn)定的制劑是具有最?。ネ干涞淖畹途€，即0.001％w/w PVP的粗黑線。
圖5和6示具有0.001％w/w PVP的懸浮液是最穩(wěn)定的(底部粗線)，具有最低的％透射。
進一步評價最佳PEG 1000濃度的測定為了進行該評價，照相、turbiscan以及噴射力數(shù)據(jù)(force to fire)(閥性能)用來測定最佳的PEG濃度。
方法學-噴射力(在0.51mm柱芯回返的回返力)
利用Lloyd LRX測試機進行噴射力測試。將待測的pMDI部件固定，使閥向下放置在部件的下部平臺上的容器支持物中。移動上十字頭使之剛好高于容器底部。利用標準方法撳壓容器。在測量的過程中，力數(shù)據(jù)通過放置在上十字頭頂部的負荷元件獲得。這種方案設計測量在0.5mm柱芯回返(stem return)的回返力(return force)，因為在該點定量室被認為達到再充滿的狀態(tài)。
低回返力是高摩擦以及潛在粘連問題的指標。也暗示用低撳壓重力可能存在問題，因為拋射劑進入定量室更慢并且需要蒸發(fā)時間。噴射力測試以預先調試的撳壓進行。
數(shù)據(jù)噴射力數(shù)據(jù)圖7顯示了PEG 1000的濃度對4.5/160μg福莫特羅/布地奈德制劑柱芯回返力的影響。
結果顯示在120次撳壓的時候，0.3％w/w PEG 1000濃度的回返力大于0.5％和0.1％濃度的回返力值。通常，回返力越小，閥柱芯粘連的可能性越大。上述數(shù)據(jù)表明在這種情況下，優(yōu)選0.3％的濃度。
TURBISCAN數(shù)據(jù)Turbiscan數(shù)據(jù)(圖8)顯示出不同水平的PEG 1000的制劑的懸浮穩(wěn)定性變化很小，除了0.005％w/w顯示令人不滿意的穩(wěn)定性外。
照片分析包含布地奈德、福莫特羅、HFA 227、0.001％w/w PVP以及不同水平的PEG 1000懸浮液的數(shù)字照片隨時間(0秒～10分鐘)顯示出很小的懸浮穩(wěn)定性的變化，除了0.005％w/w PEG水平以外(與Turbiscan數(shù)據(jù)一致)。
圖15和16顯示具有0.001％ PVP K25以及各種濃度的PEG 1000布地奈德80μg/噴射、福莫特羅4.5μg/噴射的制劑在0(1)以及10分鐘(2)放置時間的狀況。
產品性能數(shù)據(jù)除了上述數(shù)據(jù)以外，包含福莫特羅富馬酸鹽二水合物/布地奈德的制劑在下述濃度，4.5/80mcg每次撳壓以及4.5/160mcg每次撳壓在長達12個月25℃/60％RH下穩(wěn)定，所述制劑具有0.001％PVPK25和0.1％或者0.3％PEG1000。
包含0.001％PVP K25和0.1％PEG 1000的HFA-227溶液的Symbicort制劑的產品性能數(shù)據(jù)

包含0.001％PVP K25和0.3％ PEG 1000的HFA-227溶液的Symbicort制劑的產品性能數(shù)據(jù)

權利要求
1.一種包括福莫特羅、布地奈德、HFA 227、PVP和PEG的藥物組合物。
2.根據(jù)權利要求1的制劑，特征在于PVP存在的量為約0.0005～約0.05％w/w并且PEG存在的量為約0.05～約0.35％w/w。
3.根據(jù)權利要求1或2的藥物組合物，其中PVP為PVP K25。
4.根據(jù)權利要求1～3的藥物組合物，其中PVP的存在量為0.001％w/w。
5.根據(jù)權利要求1～4中任一項的藥物組合物，其中PEG為PEG 1000。
6.根據(jù)權利要求1～5中任一項的藥物組合物，其中PEG的存在量為0.3％w/w。
7.根據(jù)權利要求1～6中任一項的藥物組合物，其中福莫特羅為其富馬酸鹽二水合物的形式。
8.根據(jù)權利要求1～7中任一項的藥物組合物，其中福莫特羅為單一R，R-對映體的形式。
9.根據(jù)權利要求1～8中任一項的藥物組合物，其中第二種活性成分為布地奈德的22R-差向異構體。
10.根據(jù)權利要求1～9中任一項的藥物組合物，用于治療或預防呼吸疾病。
11.根據(jù)權利要求1～9中任一項的藥物組合物，用于治療或預防哮喘、鼻炎或COPD。
12.一種治療哺乳動物呼吸疾病的方法，所述方法包括向病人施用根據(jù)權利要求1～9中任一項的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療呼吸性疾病的包括福莫特羅和布地奈德的制劑。該組合物還包括HFA 227、PVP和PEG，優(yōu)選PVP K25和PEG 1000。
文檔編號A61K9/72GK1625392SQ03803122
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月29日 優(yōu)先權日2002年2月1日
發(fā)明者內伊納·戈文德, 瑪麗亞·馬洛 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司