多孔載體顆粒和微粒化藥物的可吸入團(tuán)聚物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開設(shè)及1、2、3或更多種活性成分的物理穩(wěn)定且基本均勻的干粉藥物制劑，所 述活性成分可用于肺部施用，尤其是施用藥物W治療肺部疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 用于治療呼吸道疾病的活性藥物成分（API)通常調(diào)配成用于肺部施用，即經(jīng)過如 便攜式吸入器吸入施用。在特定作用位點(diǎn)（肺）有效提供藥物化合物的肺部藥物遞送方法 和組合物可用于盡可能減少毒性副作用、降低施用要求并減少治療成本。開發(fā)運(yùn)類肺部藥 物遞送系統(tǒng)一直是制藥工業(yè)的目標(biāo)。
[0003] 常用于將藥物局部遞送到肺氣道的吸入系統(tǒng)是干粉吸入器值PI)、定量霧化吸入 器（MDI)和噴霧器。DPI-般完全依賴于患者自主吸氣的努力從而將干粉形式的藥物引入 肺。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)霧化粒子在肺中良好沉積，所述顆粒的氣體動(dòng)力學(xué)直徑應(yīng)在1-5ym的可 吸入尺寸范圍內(nèi)。然而，該尺寸的細(xì)顆粒內(nèi)聚力高，具有弱散裝粉末特性（如粉末流動(dòng)、流 化和分散性差）。
[0005] 為提高干粉氣霧劑的散裝粉末特性，微?；幬镱w粒通常與粗乳糖一水合物載體 顆?；旌希d體顆粒的幾何直徑為50-200ym。所述混雜物與附于載體的細(xì)顆粒形成混合 物，該混合物呈現(xiàn)粗載體顆粒的散裝粉末特性。
[0006] 改造的顆?；旌衔镄枰砻媪Φ奈⒚钇胶狻Ｋ幬锱c載體間的粘合力必須強(qiáng)到足W 產(chǎn)生維持其填充和保存期間結(jié)構(gòu)的有序混合物，同時(shí)弱到足W允許藥物和載體在噴霧施用 期間分開。然而，細(xì)顆粒與市售產(chǎn)品中載體顆粒之間的粘合力居高不下，產(chǎn)生僅10-30%名 義劑量的平均肺遞送效率，和肺遞送中約30-50%的平均患者間變異性。
[0007] 實(shí)踐中，附于乳糖載體顆粒的改造的微?；幬锘旌衔锊皇亲鳛楹?jiǎn)單有序混合物 存在。藥物可粘住粗乳糖、細(xì)乳糖，或在大聚合物中粘住自身。因而有人稱運(yùn)些復(fù)合制劑 為"多粒M夢(mèng)"。所述相互作用對(duì)于2種或更多藥物的固定劑量組合而言變得甚至更復(fù)雜。 組合中的各藥物顯示不同的載體粘合力，W及在一定流速下藥物與載體分散的不同的依賴 性。另外，2種藥物之間W及各藥物與細(xì)顆粒賦形劑之間有額外粘合力。相互作用的復(fù)雜性 可導(dǎo)致霧化性能變化，就作為單組分或固定劑量組合的各藥物觀察到差異，且劑量強(qiáng)度有 差異。多種制劑組分之間的復(fù)雜相互作用導(dǎo)致遇到"組合規(guī)則"困難，運(yùn)設(shè)及各藥物的體外 霧化性能就單獨(dú)或組合藥物而言應(yīng)是等同的。為了克服遇到乳糖混合物組合規(guī)則的可能問 題，有些組轉(zhuǎn)向精密器材，其中固定劑量組合中的各藥物混合物存在于各自容器，且2個(gè)容 器同時(shí)霧化（參見例如Anderson等，W02003/061743)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 第一方面，本發(fā)明提供用于肺部遞送的藥物組合物，所述組合物包括含有數(shù)個(gè)多 孔載體顆粒和數(shù)個(gè)活性試劑顆粒的干粉，其中多孔載體顆粒和活性試劑顆粒形成可吸入團(tuán) 聚物（agglomerates)的有序混合物。
[0009] 所述活性成分可W非晶形存在，但通常W晶形存在。
[0010] 所述活性成分可W是用于治療疾病或病癥的任何活性藥物成分。所述疾病或病癥 可包括肺部疾病或病癥，全身疾病或病癥，或兩者。示例性疾病或病癥包括阻塞性或炎性氣 道疾病，如阻塞性肺疾?。–OPD)、哮喘、特發(fā)性肺纖維化、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化W及肺病 例如肺動(dòng)脈高壓。
[0011] 合適的活性成分包括長(zhǎng)效0 2-激動(dòng)劑如沙美特羅、福莫特羅、巧達(dá)特羅、米維特 羅、奧達(dá)特羅及維蘭特羅和其鹽，毒葦堿括抗劑如嚷托漠錠、格隆錠、阿地錠（aclidinium) 及憲地漠錠和其鹽，W及皮質(zhì)類固醇，包括布地奈德、環(huán)索奈德、慷酸氣替卡松、丙酸氣替卡 松、慷酸莫米松、慷酸莫米松一水合物。合適的示范性組合包括（馬來酸巧達(dá)特羅和格隆漠 錠）、（乙酸巧達(dá)特羅和格隆漠錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅和格隆漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅和 嚷托漠錠）、（乙酸巧達(dá)特羅和嚷托漠錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅和嚷托漠錠）、（馬來酸巧達(dá) 特羅和慷酸莫米松）、（乙酸巧達(dá)特羅和慷酸莫米松）、（昔糞酸巧達(dá)特羅和慷酸莫米松）、 (馬來酸巧達(dá)特羅和布地奈德）、（乙酸巧達(dá)特羅和布地奈德）、（昔糞酸巧達(dá)特羅和布地奈 德）、（富馬酸福莫特羅和布地奈德）、（富馬酸福莫特羅和格隆漠錠）、（昔糞酸沙美特羅和 丙酸氣替卡松）、（昔糞酸沙美特羅和嚷托漠錠）、（=苯乙酸維蘭特羅和慷酸氣替卡松）、 (=苯乙酸維蘭特羅和憲地漠錠）、（富馬酸福莫特羅和嚷托漠錠）、（鹽酸奧達(dá)特羅和嚷托 漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格隆漠錠）、（乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格隆漠 錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和格隆漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和嚷托漠 錠）、（乙酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和嚷托漠錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅、慷酸莫米松和嚷托漠 錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、布地奈德和格隆漠錠）、（乙酸巧達(dá)特羅、布地奈德和格隆漠錠）、 (昔糞酸巧達(dá)特羅、布地奈德和格隆漠錠）、（馬來酸巧達(dá)特羅、布地奈德和嚷托漠錠）、（乙 酸巧達(dá)特羅、布地奈德和嚷托漠錠）、（昔糞酸巧達(dá)特羅、布地奈德和嚷托漠錠）、（富馬酸福 莫特羅、丙酸氣替卡松和嚷托漠錠）、（富馬酸福莫特羅、環(huán)索奈德和嚷托漠錠）、（富馬酸福 莫特羅、布地奈德和格隆漠錠）和（富馬酸福莫特羅、倍氯米松和格隆漠錠）。
[0012] 本發(fā)明的第二方面中，提供含有可吸入團(tuán)聚物的粉末組合物，所述團(tuán)聚物包 括多孔的經(jīng)工程改造的載體顆粒，其具有約1-10微米的MMD、約2-4微米的MMAD和約 0. 03-0. 5g/cm3的振實(shí)密度中的一個(gè)或多個(gè)；含巧達(dá)特羅的第一微?；钚运幬镱w粒，含莫 米松的第二微粒化活性藥物顆粒，含格隆漠錠的第=微粒化活性藥物顆粒，其與載體顆粒 一起成為有序混合物。各微粒化藥物顆粒包括小于約4微米的MMD，如約0. 1-3微米。所述 活性成分優(yōu)選基本（即至少約95% )W晶形存在。
[0013] 本發(fā)明的第=方面中，提供含可吸入團(tuán)聚物的粉末組合物，所述團(tuán)聚物包括 0 2-激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇、多孔載體顆粒和任選的抗毒葦堿類藥物。在此方面的另一 變化中，所述活性劑各自存在的量為約0.5-3 %重量，多孔載體顆粒包括2:1摩爾比的 DSPC:化化。
[0014] 本發(fā)明的第四方面中，提供含有可吸入團(tuán)聚物的粉末組合物，所述團(tuán)聚物包括至 少一種相對(duì)水溶性藥物活性劑、至少一種相對(duì)水不溶性藥物活性劑和多孔載體顆粒。在此 方面的另一變化中，所述活性劑各自存在的量為約0. 5-3%重量，多孔載體顆粒包括2:1摩 爾比的DSPC:CaClz。
[0015] 第五方面中，本發(fā)明設(shè)及制備團(tuán)聚粒子的可吸入干粉制劑的工藝，所述工藝包括 W下步驟：
[0016] (a)制備包含分散于水相的疏水賦形劑的第一原料，噴霧干燥所述第一原料W提 供含多孔干粉載體顆粒的散裝粉末組合物；
[0017] 化）通過微?；幬颳提供質(zhì)量中位直徑（MMD)小于約4微米的顆粒，制備至少第 一活性藥物成分；
[0018] (C)制備第二原料，所述原料包括步驟（a)的載體顆粒和步驟化）的微?；幬镱w 粒在非水性反溶劑中的懸液；和
[0019] (d)第二原料接受溶劑移除過程W產(chǎn)生包含可吸入團(tuán)聚粒子集合的散裝粉末制 劑，其中所述可吸入團(tuán)聚粒子包括載體顆粒和微?；幬镱w粒的有序混合物。此方面中，所 述疏水賦形劑還可包括DSPC和氯化巧。在此方面的另一形式中，所述微粒化藥物顆粒的大 小范圍可為1-3微米。在此方面的另一形式中，所述可吸入團(tuán)聚物的特征是MMAD約為2-4 微米和振實(shí)密度約為0. 03-0. 5g/cm3。
[0020] 第六方面中，本發(fā)明設(shè)及制備團(tuán)聚粒子的可吸入干粉制劑的工藝，所述工藝包括 W下步驟：
[0021] (a)制備含疏水賦形劑的第一原料，所述賦形劑如W2:1摩爾比分散于水相的 DSPC和氯化巧，且噴霧干燥所述第一原料W提供數(shù)個(gè)多孔載體顆粒；
[0022] 化）制備至少第一、第二和可選的第=或更多活性藥物成分，運(yùn)是通過微粒化各藥 物W提供尺寸小于約4微米的顆粒；
[0023] (C)制備第二原料，所述原料包括在非水性反溶劑中的步驟（a)的載體顆粒和步 驟化）的微?；幬镱w粒；和
[0024] (d)第二原料接受溶劑移除過程W產(chǎn)生含有數(shù)個(gè)可吸入團(tuán)聚粒子的干粉制劑，所 述團(tuán)聚粒子包括可吸入干粉制劑。在此方面的另一形式中，第一活性劑包括0-腎上腺受 體激動(dòng)劑如巧達(dá)特羅，第二活性劑包括抗炎藥如莫米松且第=活性劑包括抗毒葦堿類藥物 如格隆漠錠。
[0025] 第屯方面中，本發(fā)明設(shè)及治療患者的方法，和/或本文任何實(shí)施方式所述的含有 可吸入團(tuán)聚物的干粉制劑的應(yīng)用，所述方法和/或應(yīng)用包括向疾病或病癥患者（或?qū)ο螅?施用有效量的本文任何實(shí)施方式所述的含有可吸入團(tuán)聚物的干粉制劑。示例性疾病或病癥 包括阻塞性或炎性氣道疾病，如阻塞性肺疾病（COPD)、哮喘、特發(fā)性肺纖維化、支氣管擴(kuò)張、 囊性纖維化W及肺病例如肺動(dòng)脈高壓。 陽(yáng)0%] 另一方面，治療方法包括向?qū)ο笫┯煤锌晌雸F(tuán)聚物和約91-99 %多孔載體顆 粒的干粉制劑，所述團(tuán)聚物包括約0. 5-3%w/w乙酸巧達(dá)特羅、約0. 5-3%w/w慷酸莫米松、 約0. 5-3%w/w格隆漠錠，所述載體顆粒包括約2:1摩爾比的DSPC:CaCl2。
[0027] 另一方面，治療方法包括向?qū)ο笫┯煤锌晌雸F(tuán)聚物和約94-99%多孔載體顆 粒的干粉制劑，所述團(tuán)聚物包括約0. 5-3%w/w乙酸巧達(dá)特羅和約0. 5-3%w/w慷酸莫米 松，所述載體顆粒包括約2:1摩爾比的DSPC:CaClz。
[0028] 另一方面，治療方法包括向?qū)ο笫┯煤锌晌雸F(tuán)聚物和約94-99 %多孔載體顆 粒的干粉制劑，所述團(tuán)聚物包括約0. 5-3%w/w乙酸巧達(dá)特羅和約0. 5-3%w/w格隆漠錠， 所述載體顆粒包括約2:1摩爾比的DSPC:CaCl2。
[0029] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及上述含有可吸入團(tuán)聚物的干粉制劑，用于治療疾病或病癥。
[0030] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及含吸入器的遞送系統(tǒng)，所述吸入器包括含有可吸入團(tuán)聚物 的一個(gè)或多個(gè)干粉制劑的實(shí)施方式。
[0031] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及含容器的單位劑量，所述容器包括含有可吸入團(tuán)聚物的一 個(gè)或多個(gè)干粉制劑的實(shí)施方式。
[0032] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及含有數(shù)個(gè)多孔載體顆粒和數(shù)個(gè)活性試劑顆粒的干粉藥物組 合物，其中所述多孔載體顆粒和活性試劑顆粒形成可吸入團(tuán)聚物的有序混合物，用于治療 肺部和/或氣道疾病或病癥，例如哮喘或C0PD。
[0033] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及含有數(shù)個(gè)多孔載體顆粒和數(shù)個(gè)活性試劑顆粒的干粉藥物組 合物的用途，其中所述多孔載體顆粒和活性試劑顆粒形成可吸入團(tuán)聚物的有序混合物，用 于制備治療肺部和/或氣道疾病或病癥，例如哮喘或COPD的藥物。
[0034] 本發(fā)明的另一方面包括任意2種或更多的本文所述方面、實(shí)施方式或特征。
[0035] 本發(fā)明實(shí)施方式通過產(chǎn)生可吸入團(tuán)聚物來克服就粗乳糖和微?；幬飿?biāo)準(zhǔn)混合 物觀察到的復(fù)雜性，所述混合物包括多孔載體顆粒和微?；幬?。
[0036] 本發(fā)明實(shí)施方式還提供方法產(chǎn)生多孔顆粒和微?；幬锏目晌雸F(tuán)聚物的均勻 統(tǒng)一混合物，所述方法包括制備溶于反溶劑的藥物和載體懸液，然后W干燥工藝移除反溶 劑。
[0037] 本發(fā)明實(shí)施方式因此包括含載體顆粒的干粉組合物，所述顆粒與1、2、3或更多種 微?；幬锘駻PI相關(guān)聯(lián)，其中一種或多種微粒化藥物與載體顆粒之間的有序混合物使得 一種或多種微?；幬飶?qiáng)烈粘附于載體顆粒，形成穩(wěn)定的可吸入團(tuán)聚物。載體顆粒是多孔 的。
[0038] 本發(fā)明實(shí)施方式包括數(shù)個(gè)多孔載體顆粒W及一種或多種活性藥物顆粒，所述顆粒 共同形成空氣動(dòng)力學(xué)尺寸、經(jīng)肺部遞送的可吸入團(tuán)聚物的有序混合物。
[0039] 本發(fā)明實(shí)施方式消除了患者吸入期間從載體分散藥物的需求，反而患者將微?；?藥物和小的多孔載體顆粒的可吸入團(tuán)聚物吸入其肺內(nèi)。如此，粉末中藥物和其內(nèi)容物的物 化特性在很大程度上不相關(guān)。運(yùn)與粗乳糖和微?；幬锏某Ｒ?guī)混合物相反，其中藥物和載 體間的粘合力、微粒化藥物顆粒之間的粘合力對(duì)產(chǎn)生散裝粉末性質(zhì)關(guān)鍵。因此，本發(fā)明實(shí)施 方式的可吸入團(tuán)聚物的霧化性能不依賴于載體與藥物顆粒之間的粘合和內(nèi)聚力，而僅取決 于可吸入團(tuán)聚物之間的內(nèi)聚力。
[0040] 多孔載體顆粒之間的內(nèi)聚力相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)微粒化藥物顆粒顯著減少，運(yùn)是由于多孔 顆粒形態(tài)提供的顆粒間接觸面積減少W及顆粒表面富集的賦形劑疏水性質(zhì)。因此，多孔載 體顆粒顯示W(wǎng)低峰吸氣流速流化和分散，反映進(jìn)入運(yùn)些顆粒中的粒間內(nèi)聚力減少。微?；?藥物和多孔載體顆粒的可吸入團(tuán)聚物顯示與單獨(dú)的多孔載體顆粒相同的粉末流化和分散 性能。
[0041] 因此，本發(fā)明實(shí)施方式提供配制固定劑量干粉藥物組合的組合物和方法，所述干 粉包括可吸入團(tuán)聚物，其中所述組合物和方法在很大程度上獨(dú)立于藥物是作為單組分存在 還是與第二或第=藥物組合。本發(fā)明實(shí)施方式減少、降低或消除霧化性能變化，其可作為單 一制劑中與2種或更多藥物共配制的結(jié)果。本發(fā)明實(shí)施方式提供與含有粗乳糖的標(biāo)準(zhǔn)混合 物相比改善的肺祀向（高平均肺遞送效率）。運(yùn)使得口喉和體循環(huán)中的口服生物可利用的 藥物沉積減少。繞過口喉沉積還降低總體肺遞送中的患者間變異性。
[0042] 本發(fā)明實(shí)施方式包括產(chǎn)生可吸入團(tuán)聚物的工藝。因此，在一些實(shí)施方式中，包含可 吸入團(tuán)聚物的干粉如下獲得：用噴霧干燥工藝生成多孔載體顆粒，然后制備一種或多種所 需藥物和載體顆粒在反溶劑（如全氣漠辛燒）中的懸液。隨后，反溶劑在溶劑移除步驟如 噴霧干燥中移出，產(chǎn)生含有可吸入團(tuán)聚物的干粉。
[0043] 本發(fā)明含有可吸入團(tuán)聚物的干粉和工藝的實(shí)施方式在整個(gè)制造過程和延長(zhǎng)的保 存期間維持藥物結(jié)晶度。
[0044]藥物附著于多孔載體顆粒由熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)，從而藥物顆粒傾向與反溶劑接觸最少。 應(yīng)用多孔載體顆粒即具有高的表面積的顆粒促進(jìn)藥物強(qiáng)烈粘附載體。藥物與載體顆粒間的 粘合力強(qiáng)度主要由范德華力推動(dòng)，范德華力與顆粒直徑成正比。
[0045] 在從干粉吸入器填充或施用期間將藥物顆粒移出多孔載體顆粒要求施加于可吸 入團(tuán)聚物上的水動(dòng)力超過粘合力（主要是范德華力）。運(yùn)些力（如阻力和升力）與顆粒直 徑的平方成比例，而藥物與載體間的范德華力與顆粒直徑成比例。對(duì)于約1-5微米（ym) 大小范圍的顆粒，粘合力顯著超過流體力，導(dǎo)致藥物與載體的分散較差。運(yùn)通常在平滑微粒 化藥物晶體或甚至附于粗乳糖載體顆粒的微?；幬镉^察到，且是混合粗乳糖載體顆粒W 改善粉末流的驅(qū)動(dòng)力。
[0046] 在本發(fā)明的工藝和組合物的實(shí)施方式中，穩(wěn)定的可吸入團(tuán)聚物通過設(shè)計(jì)成利用運(yùn) 些強(qiáng)粘性來制備。所得穩(wěn)定團(tuán)聚物的小尺寸和多孔性產(chǎn)生較小空氣動(dòng)力學(xué)（可吸入）粒徑 并因而極佳地霧化遞送到肺。
[0047] 本發(fā)明可吸入團(tuán)聚物、制備方法、應(yīng)用方法、制劑和劑量的實(shí)施方式提供相對(duì) 于常規(guī)干粉制劑的優(yōu)勢(shì)。運(yùn)類優(yōu)勢(shì)包括W下一種或多種：(a)單峰空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布 (APSD)相比常規(guī)混合物的雙峰APSD;化）肺祀向增加，可吸入團(tuán)聚物的所得總體肺沉積為 50-70%，相比之下乳糖混合物僅為10-30% ; (C)相比乳糖混合物30-50%的變異性，總體 肺沉積平均變率減少到5-20%或更小引起的劑量一致性提高；（d)固定劑量組合的劑量一 致性提高（即單、雙和S重制劑顯示相當(dāng)?shù)腁PSD) ;(e)能有效混合微米級(jí)顆粒的制造工藝， 顆粒的組成變異性低，且填充、保存期間和霧化施用期間沒有