專利名稱：：用于持續(xù)釋放格列吡嗪的藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制劑，特別是允許持續(xù)遞送制劑中的活性組分例如格列吡溱的制劑。相關(guān)技術(shù)概述與常規(guī)的立即釋放制劑相比，持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)具有減少藥物血液水平波動(dòng)和減少服藥頻率并最終提高患者方便性、依從性以及降低總體衛(wèi)生保健成本的優(yōu)點(diǎn)。美國專利5，945，125公開一種基于溶脹/侵蝕的藥物釋放系統(tǒng)，其中活性物質(zhì)從單一均勻的混合物中的釋放以數(shù)學(xué)定義的速率發(fā)生。該藥物釋放系統(tǒng)是一種含有水可溶脹、控制速率的聚合物(聚環(huán)氧乙烷)和潤滑劑的未包衣的片劑，其中所選擇的可溶脹的聚合物的溶脹速率等于其溶解速率。這似乎是制造一種這樣的片劑在整個(gè)藥物遞送中保持其最初的尺寸以使片劑在釋放了最后的藥物時(shí)完全溶解。該專利沒有教導(dǎo)使用依賴pH和/或不依賴pH的包衣聚合物。此外，該參考文獻(xiàn)沒有描述使用卡波姆(一種與季戊四醇的烯丙基醚，蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸的均聚物)作為片劑核心的速率控制聚合物。某些持續(xù)藥物遞送系統(tǒng)包括藥學(xué)上可接受的聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧乙烷(例如參見Pham和Lee，PharmaceuticalResearch11:1379-1384，1994;Apicella等人，Biomaterials24:83-卯，1993;Colombo等人，J.PharmSci.84:991誦997，1995;Gao等人，PharmaceuticalResearch12:965-971,1995)。美國專利6，048，547描述一種包含至少22%的活性成分和聚環(huán)氧乙烷的延時(shí)釋放藥物組合物。但是，此參考文獻(xiàn)沒有教導(dǎo)使用卡波姆或者依賴pH或不依賴pH的包衣聚合物作為一種附加控制藥劑釋放的方法。上述系統(tǒng)的一個(gè)缺陷是通常存在爆發(fā)效應(yīng)(burst-effect),—下子釋放相當(dāng)大部分的活性成分。某些系統(tǒng)，如美國專利5,885，616所述的系統(tǒng)，被設(shè)計(jì)成立即釋放相當(dāng)大部分的活性成分，然后持續(xù)釋放剩余部分的活性成分。因此，仍需要一種允許持續(xù)釋放活性成分例如格列吡溱，同時(shí)還使活性成分的爆發(fā)效應(yīng)最小化的藥物組合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于持續(xù)釋放活性成分特別是格列吡嗪的制劑。本發(fā)明活性成分釋放的基本均一性使在現(xiàn)有技術(shù)中觀察到的在活性成分最初溶解過程中的爆發(fā)效應(yīng)最小化。本發(fā)明提供用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物及其使用方法，其包含格列吡喚和卡波姆，它們混合形成實(shí)質(zhì)上被包含薄膜包衣聚合物的薄膜包衣包被的核心。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包括至少一種核心聚合物。這里考慮的核心聚合物包括羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷。本發(fā)明還包括薄膜包衣，其包括至少一種作為依賴pH或不依賴pH的聚合物或其組合的薄膜包衣聚合物。所考慮的依賴pH的聚合物是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸/丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、C型甲基丙烯酸共聚物、A型甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸酯分散體和紫膠。所考慮的不依賴pH的聚合物包括乙基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括占組合物大約94wt"/。的核心和大約6wt。/。的薄膜包衣聚合物，其中核心包含占核心大約2.5wt。/o的格列吡溱，大約15wt。/。的聚環(huán)氧乙烷和大約31wt。/。的羥丙基甲基纖維素，而包衣聚合物包括占組合物大約4wtV。的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚和甲基丙烯酸酯共聚物。組合物還包括含有占組合物大約0.8wt%的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一個(gè)實(shí)施方案包括占組合物大約94wt。/。的核心和大約6.0wt%的薄膜包衣，核心包括占核心大約2.5wt。/。的格列吡嗪，大約14wt%的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包括占組合物大約4wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。此組合物還可以包括含有占組合物大約0.8wt。/o的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括占組合物大約95.7wt。/o的核心和大約4.3wty。的薄膜包衣，核心包括占核心大約2.5wt。/。的格列吡嗪、大約14wt。/。的羥丙基甲基纖維素和大約6wt。/。的卡波姆，而包衣聚合物包括占組合物大約3%的甲基丙烯酸共聚物。此組合物可以另外包括含有占組合物大約0.6wt。/o檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一個(gè)實(shí)施方案包括占組合物大約96.3wt%的核心和大約3.7wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大約2.5wt。/。的格列吡嗪和大約15wt。/。的羥丙基甲基纖維素，而薄膜包衣包括占組合物大約3wt"/。的乙基纖維素。組合物可以另外包括含有占組合物大約0.7wt。/。的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一個(gè)實(shí)施方案包括占組合物大約92.1wt。/。的核心和大約7.9wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大約2.5wt。/。的格列吡嗪、大約14wt。/。的羥丙基曱基纖維素和大約6wt。/。的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包括占組合物大約5wt。/o的甲基丙烯酸共聚物。此組合物還可以另外包括含有占組合物大約0.6wt%的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。本發(fā)明的一方面公開用于持續(xù)釋放格列吡嗪以用于治療對(duì)格列吡溱有反應(yīng)的疾病的藥物組合物及其使用方法。在這方面，組合物包含治療有效量的格列吡嗪，其與卡波姆和/或核心聚合物混合形成核心。所提供的核心實(shí)質(zhì)上包被含有至少一種薄膜包衣聚合物的速率控制薄膜包衣?？梢詫⒘硗獾乃帉W(xué)上可接受的成分引入核心和/或薄膜包衣。附圖簡(jiǎn)要說明根據(jù)以下的描述并結(jié)合附圖閱讀，可以更為充分地理解本發(fā)明的前述和其它目的，其各個(gè)特征以及本發(fā)明本身，其中圖l代表顯示來自配方A(—種非限制性、代表性的本發(fā)明制劑)的格列吡噪在pH7.5的緩沖液中的體外溶解的線性圖，其中制劑未包衣(菱形)或包衣(正方形)。圖2代表顯示來自配方B(—種非限制性、代表性的本發(fā)明制劑)的格列吡,在pH7.5的緩沖液中的體外溶解的線性圖，其中制劑未包衣(菱形)或包衣(正方形)。圖3代表顯示來自配方B片劑核心和包衣片劑的溶解速率的線性圖，以logt對(duì)1og(Mt/Mr)作圖，其中t是時(shí)間，Mt/MT是在時(shí)間t已從片劑中釋放的藥劑的分?jǐn)?shù)。圖4代表顯示在11名禁食健康志愿者的交叉研究中來自配方A(菱形)或配方B(正方形)制劑的包衣格列吡嗪持續(xù)釋放片劑的格列吡溱血漿濃度的線性圖。詳述這里所指的公開的專利和科學(xué)文獻(xiàn)確立了本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的知識(shí)。在此引用的頒發(fā)的美國專利、準(zhǔn)許的申請(qǐng)、公開的外國專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)在此被引用作為參考，程度如同其各自具體和單獨(dú)地被指示引用作為參考。這些公開出版物和本申請(qǐng)公開內(nèi)容之間的任何不一致性應(yīng)該在有利于本申請(qǐng)公開內(nèi)容的情況下解決。本說明書所用的單數(shù)形式"a"、"an"和"the"也明確地包括它們所指術(shù)語的復(fù)數(shù)形式，除非其內(nèi)容清楚地表示其它情況。例如，提到"一種活性藥物"時(shí)包括活性藥物的混合物。在本說明書中，不管在過渡用語還是在權(quán)利要求部分所用的術(shù)語"包括/包含(comprise(s))"和"包括/包含(comprising)"解釋為具有開放式含義。也就是說，這些術(shù)語解釋為與短語"具有至少"或者"包括至少"同義。在涉及方法時(shí)所用的術(shù)語"包括(comprising)"意指該方法包括至少所述的步驟，但可以包括附加的步驟。談及化合物或組合物時(shí)所用的術(shù)語"包括/包含(comprising)"意指化合物或組合物包括至少所述的特征或組分，但還可以包括附加的特征或組分。這里所用的術(shù)語"大約"意指近似地，在某范圍內(nèi)，粗略地或左右。與數(shù)字范圍連用的術(shù)語"大約"通過將邊界延伸至所述數(shù)值的上下來修改此范圍。一般地，術(shù)語"大約"在此用于將數(shù)值修改成在所述值的上下變化20%。除非另外指出，這里所用的詞"或"以"和/或"的"包括性"含義而不是"二者之任一/或"的"除外性，，含義使用。這里所用的對(duì)變量的數(shù)字范圍的引用意在傳達(dá)本發(fā)明可以采用等于該范圍內(nèi)的任何數(shù)值的變量來實(shí)施。因此，對(duì)于本來不連續(xù)的變量而言，該變量可以等于該數(shù)字范圍中的任何整數(shù)值，包括該范圍的端點(diǎn)。類似地，對(duì)于本來連續(xù)的變量而言，該變量可以等于該數(shù)字范圍中的任何實(shí)際值，包括該范圍的端點(diǎn)。作為一個(gè)實(shí)例，描述為具有介于0和2之間的值的變量對(duì)于本來不連續(xù)的變量而言可以是0、1或2，而對(duì)于本來連續(xù)的變量而言可以是O.O、0.1、0.01、0.001或任何其它實(shí)際值。這里所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義，除非另外定義。這里參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法和材料。闡述藥理學(xué)一般原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thEd"McGrawHillCompaniesInc.,NewYork(2001)。闡述藥物制劑一般原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd"Gennaro,MackPublishingCo.,Easton，PA(1990)和Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,Lippincott，Williams&Wilkins(1995)。本發(fā)明源于允許持續(xù)、均一釋放活性藥物如格列吡嗪的新制劑的開發(fā)。本發(fā)明的制劑基于一種基質(zhì)系統(tǒng)，其由允許活性藥物長期釋放的高分子量聚合物組成。這里所用的"持續(xù)釋放"或"持續(xù)遞送"意指一種藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線，其中治療有效量的藥物以受控的速率從制劑中釋放，從而活性成分的治療學(xué)上有益的血液水平(但低于毒性水平)長期保持，例如提供24小時(shí)劑型。優(yōu)點(diǎn)包括較低的服藥頻率及其導(dǎo)致的患者依從性，更為持久的藥物血液水平反應(yīng)，攝入藥物較少而達(dá)到治療作用和可能減輕副作用。通過提供藥物隨時(shí)間緩慢和穩(wěn)定釋放，吸收濃度峰因?qū)崿F(xiàn)更為平滑和更為持久的血液水平反應(yīng)而緩和或者甚至消除。根據(jù)本發(fā)明，"活性藥物"物質(zhì)包括但不限于格列吡溱、卡馬西平、辛伐他汀、硝苯地平、奧美拉唑、鹽酸文拉法辛、雷貝拉唑鈉、鹽酸帕羅西汀和苯磺酸氨氯地平。例舉性的本發(fā)明的活性藥物是格列吡溱。已知的基質(zhì)系統(tǒng)的一個(gè)缺點(diǎn)是在溶解開始時(shí)存在一個(gè)最初的爆發(fā)效應(yīng)，因而大初始劑量的活性藥物從系統(tǒng)中釋放或"傾倒"。在本發(fā)明的優(yōu)化系統(tǒng)中，即使在體內(nèi)臨床研究中，也沒有觀察到藥物傾倒。根據(jù)本發(fā)明，持續(xù)釋放的組合物包括由聚合材料、活性藥物和藥學(xué)上可接受的無活性或活性成分組成的片劑核心，其中活性藥物均勻地分布在核心中。本發(fā)明的系統(tǒng)類似于整體基質(zhì)系統(tǒng)，而活性藥物從材料中釋放的溶解曲線近似零級(jí)(或接近零級(jí))溶解。核心包被例如藥學(xué)上可接受的包衣材料。本發(fā)明的系統(tǒng)具有整體系統(tǒng)和貯庫系統(tǒng)的組合的特征。因此，本發(fā)明的系統(tǒng)不僅提供活性藥物的持續(xù)釋放，還提供活性物質(zhì)的均一釋放并減少藥物傾倒效應(yīng)。本發(fā)明提供用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物，所述組合物包含格列吡喚和卡波姆，其混合形成實(shí)質(zhì)上被含有薄膜包衣聚合物的薄膜包衣包被的核心。這里所用的"卡波姆"意指一種與季戊四醇的烯丙基醚，蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交聯(lián)的丙烯酸的均聚物(例如可購自B.F.Goodrich,Cleveland,OH，USA).考慮的組合物包括占核心大約0.1wt。/。至大約15wtY。的格列吡溱。在某些其它組合物中，包括占核心大約lwt。/。至大約5wtV。的格列吡溱，而在另一些其它的組合物中包括占核心大約2.5wt。/o的格列吡嗪。本發(fā)明的組合物包含占核心大約2wt。/。至大約30wtr。的卡波姆。本發(fā)明的某些組合物包含占核心大約6.0wty。的卡波姆。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括占核心大約0.1wt。/。至大約15wt。/o的格列吡溱和占核心大約2wt。/o至大約30w"/。的卡波姆。這里所用的"核心聚合物"意指在引入組合物核心時(shí)用于延遲核心溶解的聚合物。核心聚合物的實(shí)例包括但不限于羥丙基甲基纖維素HPMC(例如，其粘度為100cps-100，000cps，購自DowChemicalCo.，Midland,MI,USA)、聚環(huán)氧乙烷(例如其分子量為100，000-7，000，000,購自UnionCarbideCorp.，Nitro，W.V.，USA)、卡波姆、藻酸鹽(InternationalSpecialtyProducts,SanDiego,CA，USA)和脫乙酰殼多在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括占核心大約2.5wtV。的格列吡溱和占核心大約6wt。/。的卡波姆。因此組合物還可包括至少一種附加的核心聚合物，其范圍為占核心大約5wt。/。至大約50wtW的羥丙基甲基纖維素或者占核心大約10wt。/。至大約30wtW的羥丙基甲基纖維素。某些組合物包括占核心大約14wtM至大約15wt。/。的羥丙基甲基纖維素。其它組合物包括占核心大約31wt。/o的羥丙基甲基纖維素。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括占核心大約10wt"/。至大約30wt。/。的聚環(huán)氧乙烷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括占核心大約15wt。/。的聚環(huán)氧乙烷。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括占核心大約15wt。/。的羥丙基甲基纖維素和占核心大約15wt。/。的聚環(huán)氧乙烷的組合物。這里所用的"包衣聚合物"意指這樣一種聚合物當(dāng)它被引入包圍組合物核心的薄膜包衣時(shí)用于延遲核心溶解。例如，包衣聚合物的實(shí)例包括依賴pH的聚合物或不依賴pH的聚合物?？紤]的依賴pH的聚合物為甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如參見EUDRAGITL100、EUDRAGITS100，其購自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(例如參見EUDRAGITL30D-55,其購自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如EUDRAGITFS30D，其購自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、C型甲基丙烯酸共聚物、A型甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸酯分散體和紫膠。考慮的不依賴pH的聚合物為乙基纖維素(購自FMCCorp.,Philadelphia,PA，USA)、曱基丙烯酸酯共聚物(例如EUDRAGITNE30D，其購自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)和甲基丙烯酸銨共聚物(例如EUDRAGITRL30D和EUDRAGITRS30D,其購自RohmGmbHPharmaPolymers,Darmstadt,DE)。組合物還可以包括占核心大約lwt。/。至大約20wt。/。的薄膜包衣聚合物。其它實(shí)施方案可以包括占核心大約2wt。/。至大約10wt。/?；虼蠹s3wt。/。至大約5wty。的薄膜包衣聚合物。本發(fā)明的另一些其它實(shí)施方案的組合物包括總量為占核心大約3wt。/。的一種或多種薄膜包衣聚合物，例如A型甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素和聚丙烯酸酯分散體。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括占組合物大約94wt。/。的核心和大約6wt。/。的薄膜包衣聚合物，其中核心包括占核心大約2.5wty。的格列吡溱、大約15wto/。的聚環(huán)氧乙烷和大約31wty。的羥丙基甲基纖維素，而包衣聚合物包括占組合物大約4wt。/。的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。此組合物還包括含有占組合物大約0.8wf/o的檸檬酸三乙酯(例如Morflex，Inc.，Greensboro,NC，USA)的薄膜包衣。另一個(gè)實(shí)施方案包括占組合物大約94wt^/。的核心和大約6.0wt%的薄膜包衣，核心包括占核心大約2.5wtY。的格列吡溱，大約14wt%的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包括占組合物大約4wt。/。的甲基丙烯酸共聚物(例如EUDRAGITNE30D和EUDRAGITL30D-55)。此組合物還可以包括含有占組合物大約0.8wt。/。的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物包括占組合物大約95.7wt。/。的核心和大約4.3wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大約2.5wt。/。的格列吡喚、大約14wtVo的羥丙基甲基纖維素和大約6wtV。的卡波姆，而包衣聚合物包括占組合物大約3wt。/。的甲基丙烯酸共聚物(例如EUDRAGITLIOO)。此組合物還可以包括含有占組合物大約0.6wt。/o的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一考慮的實(shí)施方案描述這樣一種組合物其包括占組合物大約96.3wt。/。的核心和大約3.7wt。/。的薄膜包衣，核心包括占核心大約2.5wt。/。的格列吡溱和大約15wt。/。的羥丙基甲基纖維素，而薄膜包衣包括占組合物大約3wt。/。的乙基纖維素。組合物還包括含有占組合物大約0.7wt。/。的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。另一個(gè)預(yù)期的實(shí)施方案公開一種這樣的組合物其包含占組合物大約92.1wt。/。的核心和大約7.9wt。/。的薄膜包衣，核心包含占核心大約2.5wt。/o的格列吡喚，大約14wt。/。的羥丙基甲基纖維素和大約6wt%的卡波姆，而薄膜包衣聚合物包含占組合物大約5wt。/。的甲基丙烯酸共聚物(例如EUDRAGITL30D-55)。此組合物還可以包括含有占組合物大約0.6wt。/。的檸檬酸三乙酯的薄膜包衣。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是片劑。本發(fā)明所用的"片劑"意指一種壓制或模制的小塊物質(zhì)，其少量含有至少一種活性藥物并含有或不含有至少一種藥學(xué)上可接受的無活性成分。雖然本發(fā)明描述為一種片劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道其它能夠產(chǎn)生與這里所述相同的結(jié)果的結(jié)構(gòu)而無需過度試驗(yàn)。因此，本發(fā)明的組合物可以制成多種形式，包括嚢片、膠嚢、小丸、顆粒和珠。因此，在某些實(shí)施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的組合物制成一種包含治療有效量的活性成分的單一片劑，而在其它實(shí)施方案中將組合物制成有待作為單一單位劑型的組成部分給藥的多個(gè)較小的單元(例如小丸)。用于形成片劑的標(biāo)準(zhǔn)方法(例如直接壓制或制粒)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。例如，本發(fā)明制劑的片劑核心的成分可以在混合器或摻合機(jī)中摻合在一起。這種混合物可以通過研磨機(jī)，然后用標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)壓成片劑。隨后根據(jù)常規(guī)方法，包括例如流化床包衣裝置或Accela-Cota或Compu-Lab包衣鍋，用薄膜包衣包被片劑。此外，例如可以將預(yù)定可充分包被片劑核心的量的薄膜包衣聚合物(參見以下的制劑)噴霧到片劑核心上。如上述，附加的常規(guī)藥學(xué)上可接受的成分也可以包括在本發(fā)明的組合物中。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"或者"藥學(xué)上可接受的成分"指任何材料、溶劑、分散介質(zhì)、包衣、載體、稀釋劑、賦形劑、助流劑(glidant)(二氧化硅，例如購自W.R.GraceCo.，Baltimore,MD，USA的SYLOID)、表面活性劑(例如購自Sigma-AldrichCorp.St.Louis，MO，USA的TWEEN80)、填充劑(例如可購自TICGums,Belcamp,MD，USA的阿拉伯膠或乳糖)、潤滑劑(例如購自Sigma-AldrichCorp.St.Louis，MO，USA的石更脂酸鎂)、消泡劑、著色劑(例如購自Sigma-AldrichCo卬.St.Louis,MO，USA的OPADRYIIWhite)、調(diào)料或任何其它對(duì)被給予所述藥學(xué)上可接受的成分的動(dòng)物(例如人)無毒的藥學(xué)賦形劑。優(yōu)選，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的成分不降低與其共存的活性藥物的治療活性。除了任何與活性藥物不相容的常規(guī)成分之外，考慮將其作為藥學(xué)上可接受的成分用于本發(fā)明的片劑。因此本發(fā)明公開一種用于持續(xù)遞送活性成分的藥物組合物及其4吏用方法，如以上本發(fā)明笫一方面所述。特別考慮持續(xù)釋放格列吡溱用于治療對(duì)格列吡秦有反應(yīng)的疾病。因此，藥物組合物包含治療有效量的格列吡溱，其與卡波姆和/或核心聚合物混合形成核心。提供的核心實(shí)質(zhì)上包被速率控制薄膜包衣，其包含至少一種薄膜包衣聚合物。另外的藥學(xué)上可接受的成分可以引入例如核心和/或薄膜包衣。術(shù)語"治療有效量"用于表示以有效實(shí)現(xiàn)追求的治療結(jié)果的劑量進(jìn)行治療，其在本領(lǐng)域中是已知的(例如參見Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics10thEd"McGrawHillCompanies,Inc.，NewYork,1701-1704頁(2001))。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，使用本發(fā)明組合物施用的活性成分的治療有效量可以通過微調(diào)和/或通過與另一種活性成分一起施用本發(fā)明組合物而降低或升高。本發(fā)明還提供通過施用治療有效量的本發(fā)明的組合物而治療哺乳動(dòng)物的方法。本發(fā)明的方法意在用于任何可能體驗(yàn)本發(fā)明方法的益處的哺乳動(dòng)物。這些哺乳動(dòng)物中最重要的是人，雖然本發(fā)明不意在如此受限并可適用于獸醫(yī)應(yīng)用。因此，根據(jù)本發(fā)明，"哺乳動(dòng)物"或"有需要的哺乳動(dòng)物"包括人和非人哺乳動(dòng)物，特別是馴養(yǎng)的動(dòng)物，包括但不限于貓、狗和馬。在本發(fā)明的一個(gè)非限制性的實(shí)施例中，片劑核心和薄膜包衣包含表I所列的以下成分，其以重量百分比表示。格列吡溱持續(xù)釋放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>薄膜包衣<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在本發(fā)明的另一個(gè)非限制性的實(shí)施例中，片劑核心和薄膜包衣包含表II所列的以下成分，其以重量百分比表示。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，核心包含占核心大約6wt。/。至大約31wt。/o之間的一種或多種核心聚合物，其中核心聚合物為羥丙基甲基纖維素或聚環(huán)氧乙烷。在某些實(shí)施方案中，片劑的核心包含占核心大約31wto/。的羥丙基甲基纖維素和大約15wty。的聚環(huán)氧乙烷。因此，在本發(fā)明的一個(gè)非限制性的實(shí)施例中，片劑核心和薄膜包衣包含表m所列的以下成分，其以重量百分比表示。表III格列吡喚持續(xù)釋放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>本發(fā)明另外提供一種用于開發(fā)例如格列吡嗪的更新的持續(xù)遞送制劑的方法，所述制劑將具有臨床上理想的藥物釋放動(dòng)力學(xué)曲線。例如，可以計(jì)算包含格列吡嗪和核心聚合物的制劑的藥物釋放動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中格列吡溱以表示為Mt/MT=1^的速率從片劑中釋放，其中t為時(shí)間，Mt/MT是在時(shí)間t已釋放的藥劑(這里為格列吡嗪)的分?jǐn)?shù)，k為常數(shù)，而n為釋放動(dòng)力學(xué)指數(shù)。為計(jì)算對(duì)于本發(fā)明制劑的"n"值，首先確定以上方程的對(duì)數(shù)形式。因此，Log(Mt線)=Logk+nLogt。利用此方程式，可以將本發(fā)明制劑的溶解數(shù)據(jù)以Logt對(duì)logMt/Mt但作困。線的斜率為"n"值。應(yīng)該注意到，雖然logt對(duì)logMt/MT的作圖可以產(chǎn)生最終隨logt值增大而彎曲的直線，"n"通常使用溶解數(shù)據(jù)(>70%)由直線確定。以下的實(shí)施例意在進(jìn)一步例示本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案，而在本質(zhì)上不是限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或者僅用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)就能夠確定這里所述的特定物質(zhì)和方法的眾多等同物。這些等同物^皮認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并被以下權(quán)利要求所涵蓋。實(shí)施例實(shí)施例I:配方A在本發(fā)明的一種非限制性的制劑-配方A中，表III所述的以下成分用于片劑核心和薄膜包衣。為制備配方A的片劑核心，將表III所列的所有成分(除了硬脂酸鎂)在PK摻混器中摻混在一起。然后將百分之五十(50%)的硬脂酸鎂(例如Mallinckrodt，St.Louis,MO，USA)加入混合物，然后再次摻混。在第二摻混之后，將摻混的混合物壓成塊，然后通過研磨機(jī)。將剩余的硬脂酸鎂加到研磨的顆粒中，并再次摻混形成最終的核心摻混物。然后將研磨的最終核心摻混物壓成片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，供選擇替代的組裝片劑核心的方法在本領(lǐng)域中是已知的，并可以在不改變本發(fā)明或其有效性的情況下代替上述步驟使用。片劑核心在形成之后，接著用具有表III所述配方的薄膜包衣包被。為了用指定量的薄膜包衣包被片劑核心，將EUDRAGITNE30D分散體加到EUDRAGITL30D55分散體以形成EUDRAGIT分散體。單獨(dú)地，通過在65-70t:下在蒸餾水中均化甘油單硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯、TWEEN80和二甲基硅油(simethicone)而制備甘油單硬脂酸酯(GMS)分散體。然后將GMS分散體冷卻至室溫，隨后加入EUDRAGIT分散體以形成最終的聚合物分散體。單獨(dú)地，在蒸餾水中混合著色劑(例如OPADRYII(白色)；Colorcon，WestPoint,PA，USA)形成顏色分散體。首先將待包衣的片劑核心置于多孔包衣鍋(例如Compu-Lab或Accela-Cota)中，用最終的聚合物分散體混合物充分地包衣直至所有的最終聚合物分散體混合物被消耗。然后用顏色分散體混合物包被包衣片，接著使薄膜包衣片在40X:烘箱中固化24小時(shí)。實(shí)施例II:配方B在本發(fā)明的一種非限制性的制劑-配方B中，將以下成分(表IV)用于片劑核心和薄膜包衣。表IV格列吡喚持續(xù)釋放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>為制備配方B的片劑核心，將所有列于表IV的成分(除了硬脂酸鎂)在PK摻混器中摻混在一起。然后將百分之五十(50%)的硬脂酸鎂加到混合物，接著再次摻混。在第二次摻混之后，將摻混的混合物壓成塊，然后通過研磨機(jī)。將剩余的硬脂酸鎂加到研磨的顆粒，并再次摻混形成最終的核心摻混物。然后將研磨的最終核心摻混物壓成片劑。片劑核心在形成之后，接著用具有表IV所述配方的薄膜包衣包被。為了用指定量的薄膜包衣包被片劑核心，將EUDRAGITNE30D分散體加到EUDRAGITL30D55分散體以形成EUDRAGIT分散體。單獨(dú)地，通過在65-70X:下在蒸餾水中均化甘油單硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯、TWEEN80和二曱基硅油而制備GMS分散體。然后將GMS分散體冷卻至室溫，隨后加入EUDRAGIT分散體以形成最終的聚合物分散體。單獨(dú)地，在蒸餾水中混合著色劑形成顏色分散體。首先將待包衣的片劑核心置于多孔包衣鍋(例如Compu-Lab或Accela-Cota)，用最終的聚合物分散體混合物充分地包衣直至所有的最終聚合物分散體混合物被消耗。然后用顏色分散體混合物包被包衣片，接著使薄膜包衣片在40C烘箱中固化24小時(shí)。實(shí)施例III:配方C在本發(fā)明的一種非限制性的制劑-配方C中，將以下成分用于片劑核心和薄膜包衣(表II，上文)。為制備配方C的片劑核心，將所有列于表II的成分(除了硬脂酸鎂)在PK摻混器中摻混在一起。然后將百分之五十(50。/。)的硬脂酸鎂加到混合物，接著再次摻混。在第二次摻混之后，將摻混的混合物壓成塊，然后通過研磨機(jī)。將剩余的硬脂酸鎂加到研磨的顆粒，并再次摻混形成最終的核心摻混物。然后將研磨的最終核心摻混物壓成片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，供選擇替代的組裝片劑核心的方法在本領(lǐng)域中是已知的，并可以在不改變本發(fā)明或其有效性的情況下代替上述步驟使用。片劑核心在形成之后，接著用具有表II所述配方的薄膜包衣包被。為了用指定量的薄膜包衣包被片劑核心，將EUDRAGITL100溶于異丙醇(可以包含少量純凈水)并攪拌而制備EUDRAGITL100分散體。然后將擰檬酸三乙酯加到EUDRAGITL100分散體。將滑石單獨(dú)地分散在異丙醇中，然后將其加到EUDRAGITL100分散體形成最終聚合物分散體。首先將待包衣的片劑核心置于多孔包衣鍋(例如Compu-Lab或Accela-Cota),用最終的聚合物分散體混合物充分地包衣直至所有最終聚合物分散體混合物被消耗。然后使薄膜包衣片在50t:烘箱中固化24小時(shí)。實(shí)施例IV:配方t)在本發(fā)明的一種非限制性的制劑-配方D中，將以下成分(表I)用于片劑核心和薄膜包衣。為制備配方D的片劑核心，將所有列于表I的成分(除了硬脂酸鎂)在PK摻混器中摻混在一起。然后將百分之五十(50。/。)的硬脂酸鎂加到混合物，接著再次摻混。在第二次摻混之后，將摻混的混合物壓成塊，然后通過研磨機(jī)。將剩余的硬脂酸鎂加到研磨的顆粒，并再次摻混形成最終的核心摻混物。然后將研磨的最終摻混物壓成片劑。片劑核心在形成之后，接著用具有表I所述配方的薄膜包衣包被。為了用指定量的薄膜包衣包被片劑核心，通過攪拌這些成分(乙基纖維素，AQUACOATECD)和檸檬酸三乙酯)與水而制備乙基纖維素和檸檬酸三乙酯的含水分散體以形成最終聚合物分散體。首先將待包衣的片劑核心置于多孔包衣鍋(例如Compu-Lab或Accela-Cota),用最終的聚合物分散體混合物充分地包衣直至所有最終聚合物分散體被消耗。然后使薄膜包衣片在40C烘箱中固化24小時(shí)。實(shí)施例V:配方E在本發(fā)明的一種非限制性的制劑-配方E中，將以下成分用于片劑核心(配方C)和薄膜包衣(表V，下述)。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在如以上實(shí)施例III中形成片劑核心之后，接著用具有上文表V所述配方的薄膜包衣包被片劑。將滑石和檸檬酸三乙酯分散在少量蒸餾水中，然后將其加到EUDRAGITL30D-55分散體以形成最終的聚合物分散體。首先將待包衣的片劑核心置于多孔包衣鍋(例如Compu-Lab或Accela-Cota),用最終的聚合物分散體混合物充分地包衣直至所有最終聚合物分散體混合物被消耗。使薄膜包衣片在40X:烘箱中固化24小時(shí)。實(shí)施例VI:格列吡嗪從配方A的釋放將配方A片劑核心和包衣片(如以上實(shí)施例I所述)置于pH為7.5的磷酸鹽緩沖的溶解介質(zhì)中。在將片劑核心或包衣片置于溶解介質(zhì)中后1、2、4、6、10、12、14和16小時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)USP溶解儀器2和校準(zhǔn)的HPLC法測(cè)定格列吡溱從片劑核心或包衣片的釋放。格列吡秦釋放的結(jié)果如圖1圖示。如圖l所示，配方A片劑核心產(chǎn)生格列吡溱的持續(xù)釋放。當(dāng)配方A片劑核心被包衣(圖1的正方形)時(shí)，在將片劑置于pH7.5溶解介質(zhì)中之后發(fā)生的格列吡溱的釋放沒有藥物傾倒效應(yīng)。將格列吡溱從配方A片劑核心或包衣片的釋放行為擬合Ritger和Peppas介紹的指數(shù)模型(/Ow^//e"M/eflse5:37-42，1987)。此模型適于聚合物溶脹系統(tǒng)。這種模型基于方程Mt/MT=ktn，其中t代表時(shí)間，Mt/MT為在時(shí)間t藥物釋放的分?jǐn)?shù)，k為動(dòng)力學(xué)常數(shù)，而n是表明釋放機(jī)制的釋放指數(shù)。為了確定配方A片劑核心和包衣片的"n"值，采用以上方程的對(duì)數(shù)形式，其中Log(Mt/MT)=Logk+nLogt(數(shù)據(jù)未顯示)。實(shí)施例VII:格列吡喚從配方B的釋放將配方B片劑核心和包衣片(如以上實(shí)施例II所述)置于pH為7.5的磷酸鹽緩沖的溶解介質(zhì)中。在將片劑核心或包衣片置于溶解介質(zhì)中后l、2、4、6、10、12、14和16小時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)USP溶解儀器2和校準(zhǔn)的HPLC法測(cè)定格列吡溱從片劑核心或包衣片的釋放。格列吡溱釋放的結(jié)果如圖2圖示。圖2表明，配方B片劑核心產(chǎn)生格列吡喚的持續(xù)釋放并且無藥物傾到。將溶解數(shù)據(jù)(>70%)應(yīng)用于釋放方程Mt/MT=1^(其中t代表時(shí)間，Mt/MT是藥物在時(shí)間t釋放的分?jǐn)?shù)，k為動(dòng)力學(xué)常數(shù)，而n為釋放指數(shù))。計(jì)算關(guān)于配方B的Logt和Log(Mt/MT)值并將其數(shù)值作圖成圖3。配方B片劑核心和包衣片的動(dòng)力學(xué)常數(shù)k和指數(shù)n值如以上表VI所示。表VI表明，片劑核心的n值為大約1.71，而包衣片的n值為大約2.04。這些結(jié)果還表明配方B格列吡噪片劑的藥物釋放模型是非FickiansuperCaseII型，且藥物可以以接近零級(jí)的速率通過基質(zhì)釋放并具有些許小時(shí)的滯后時(shí)間。實(shí)施例VIII:體內(nèi)格列吡嗪的釋放對(duì)11名健康志愿者進(jìn)行單一劑量交叉臨床研究。在禁食條件下攝入單一的10-mg格列吡喚片劑。然后在預(yù)定的時(shí)間間隔取血樣，并用特定的、批準(zhǔn)的HPLCLC/MS法測(cè)定藥物血漿水平。格列吡溱的血漿水平如圖4圖示，活性藥物在24小時(shí)內(nèi)逐漸釋放。實(shí)施例IX:配方F在本發(fā)明一個(gè)非限制性的實(shí)施例-配方F中，將以下成分用于片劑核心和薄膜包衣(表VI，以下)。表VI格列吡喚持續(xù)釋放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>如以上實(shí)施例I形成片劑核心之后，接著用具有以上表VI所述配方的薄膜包衣包被片劑。將滑石和檸檬酸三乙酯分散在少量蒸餾水中，然后將其加到EUDRAGITL30D-55分散體以形成最終的聚合物分散體。首先將待包衣的片劑核心置于多孔包衣鍋(例如Compu-Lab或Accela-Cota)，用最終的聚合物分散體混合物充分地包衣直至所有最終聚合物分散體混合物被消耗。使薄膜包衣片在40t:烘箱中固化24小時(shí)。等同物雖然詳細(xì)地參照特定的實(shí)施方案描述了要求保護(hù)的發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然知道可以在不背離其構(gòu)思和范圍的情況下對(duì)要求保護(hù)的發(fā)明進(jìn)行多種改變和修改。因此，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或物。這些等同物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，并被以下權(quán)利要求所涵蓋。權(quán)利要求1.一種用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物，所述組合物包含格列吡嗪和卡波姆，其混合形成實(shí)質(zhì)上被含有薄膜包衣聚合物的薄膜包衣包被的核心。2.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物包含占核心大約0.1wt。/。至大約15wt。/。的格列吡溱和占核心大約2wt。/。至大約30wt。/。的卡波姆。3.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物包含占核心大約2.5wt。/。的格列吡溱和占核心大約6wt。/o的卡波姆。4.權(quán)利要求l的組合物，其中核心還包含至少一種選自羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷的核心聚合物。5.權(quán)利要求4的組合物，所述組合物包含占核心大約5wt。/。至大約50wt。/。的羥丙基甲基纖維素。6.權(quán)利要求4的組合物，所述組合物包含占核心大約31wt。/。的羥丙基甲基纖維素。7.權(quán)利要求4的組合物，所述組合物包含占核心大約14wty。至大約15wt。/。的羥丙基甲基纖維素。8.權(quán)利要求5的組合物，所述組合物包含占核心大約10wt。/。至大約30wt。/。的聚環(huán)氧乙烷。9.權(quán)利要求5的組合物，所述組合物包含占核心大約15wt。/。的聚環(huán)氧乙烷。10.權(quán)利要求2的組合物，所述組合物包含占核心大約15wt。/。的羥丙基曱基纖維素和占核心大約15wt。/。聚環(huán)氧乙烷。11.權(quán)利要求1的組合物，其中薄膜包衣聚合物包含至少一種依賴pH或不依賴pH的聚合物。12.權(quán)利要求ll的組合物，其中依賴pH的聚合物選自甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、C型甲基丙烯酸共聚物、A型甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸酯分散體和紫膠。13.權(quán)利要求ll的組合物，其中不依賴pH的聚合物選自乙基纖維素、曱基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸銨共聚物。14.權(quán)利要求ll的組合物，所述組合物包含占核心大約lwt。/。至大約20wt。/。的包衣聚合物。15.權(quán)利要求ll的組合物，所述組合物包含占核心大約3wt。/。至大約5wt。/。的包衣聚合物。16.權(quán)利要求11的組合物，所述組合物包含總量為占核心大約3wt。/。的一種或多種選自以下的薄膜包衣聚合物A型甲基丙烯酸共聚物、C型甲基丙烯酸共聚物、乙基纖維素和聚丙烯酸酯分散體。17.—種用于持續(xù)遞送格列吡溱的組合物，所述組合物包含占組合物大約94wt。/。的核心和大約6wt。/。的薄膜包衣，其中核心包含占核心大約2.5wt。/o的格列吡溱，大約15wt。/。的聚環(huán)氧乙烷和大約31wt%的羥丙基曱基纖維素，而包衣聚合物包含總共占組合物大約4wt。/。的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。18.—種用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物，所述組合物包含占組合物大約94wt"/。的核心和大約6.0wto/。的薄膜包衣，核心包含占核心大約2.5wt。/。的格列吡溱、大約14wt。/。的卡波姆，而包衣聚合物包含占組合物大約4wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。19.一種用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物，所述組合物包含占組合物大約95.7wtyo的核心和大約4.3wt。/o的薄膜包衣，核心包含占核心大約2.5wt。/。的格列吡溱、大約14wt。/。的羥丙基甲基纖維素和大約6wt。/。的卡波姆，而包衣聚合物包含占組合物大約3wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。20.—種用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物，所述組合物包含占組合物大約96.3wt。/。的核心和大約3.7wt。/。的薄膜包衣，核心包含占核心大約2.5wt。/o的格列吡溱和大約15wtY。的羥丙基甲基纖維素，而薄膜包衣包含占組合物大約3wt%的乙基纖維素。21.—種用于持續(xù)遞送格列吡嗪的組合物，所述組合物包含占組合物大約92.1wt。/。的核心和大約7.9wt。/。的薄膜包衣，核心包含占核心大約2.5wt。/。的格列吡溱，大約14wt。/。的羥丙基甲基纖維素和大約6wt。/。的卡波姆，而薄膜包衣包含占組合物大約5wt。/。的甲基丙烯酸共聚物。全文摘要公開的是用于持續(xù)釋放格列吡嗪，減少與常規(guī)方法有關(guān)的藥物傾倒的組合物和使用方法；這種組合物包括格列吡嗪和卡波姆，其混合形成實(shí)質(zhì)上被薄膜包衣包被的核心。文檔編號(hào)A61K9/32GK101410091SQ03803286公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2003年1月4日優(yōu)先權(quán)日2002年1月4日發(fā)明者C·齊奧,P·賀申請(qǐng)人:Ivax研究公司