專利名稱：吡嗪衍生物、使用方法以及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡嗪衍生物，例如那些能于可見光語(yǔ)和/或近紅外光鐠 中吸收和/或發(fā)射光譜能量的吡溱衍生物。此外，本發(fā)明還涉及在腎功 能監(jiān)測(cè)中使用非放射性的外源性試劑(例如前面提及的吡溱衍生物)的 方法。還提供了吡溱衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
目前，在臨床中通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)持續(xù)監(jiān)測(cè)腎功能的能力 為一種未被滿足的醫(yī)學(xué)需求。[1-5]腎功能監(jiān)測(cè)對(duì)于降低由于臨床、生 理和病理?xiàng)l件所造成急性腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是重要的。這對(duì)于垂?；驀?yán) 重受傷的患者尤其重要，因?yàn)檫@些患者更易頻繁地面臨多器官功能衰竭 和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。[6， 7]目前，評(píng)估腎功能的最常用方法為在24小時(shí)內(nèi)以較短時(shí)間間隔測(cè) 量血清肌酸酐。[8，9]由于其濃度受年齡、水合狀態(tài)、腎灌注、肌肉質(zhì) 量、飲食以及很多其它的人體測(cè)量和臨床變量影響，這些結(jié)果通常會(huì)令 人錯(cuò)誤判斷。[10]使用外源性標(biāo)記物對(duì)腎排泄率進(jìn)行的精確、實(shí)時(shí)測(cè)量可代表目前實(shí) 踐的顯著改善。還需要提供一種較少使用基于年齡、肌肉質(zhì)量、血壓等 的主觀解釋的方法。諸如胰島素、碘酞酸鹽、51Cr-EDTA、 Gd-DTPA和 "mTc-DTPA的外源性標(biāo)記物可用于測(cè)量GFR。 [11-13]其它標(biāo)記物例如1231 和1251標(biāo)記的鄰碘馬尿酸鹽或"，cMAG3可用于評(píng)價(jià)腎小管分泌過(guò)程。[14] 不幸的是，這些標(biāo)記物和方法具有例如使用放射性和/或電離輻射的缺 點(diǎn)。這些局限性使得它們不能用于許多醫(yī)療用途(例如實(shí)時(shí)、臨床腎功 能監(jiān)測(cè))。發(fā)明內(nèi)容在本發(fā)明的很多方面中，涉及可在體內(nèi)被檢測(cè)出并可用于許多種醫(yī) 療操作(medical procedure)(例如腎功能監(jiān)測(cè))中的吡噪衍生物。4不受具體理論的限制，此處所述吡溱衍生物可被設(shè)計(jì)為具有親水性和/ 或具有剛性官能度，從而在提供腎功能監(jiān)測(cè)所需要的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性 能時(shí)可進(jìn)行快速腎清除。本發(fā)明的第一方面涉及各自具有一個(gè)吡溱環(huán)的吡嗪衍生物。吡嗪環(huán) 的碳上具有一個(gè)結(jié)合到其上的取代基，該取代基包括一個(gè)選自脲、酰胺、 磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯或它們的任意組合的基團(tuán)。在該吡溱衍生物中，上述基團(tuán)中至少一個(gè)(occurrence)與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該取代基的 碳間隔至少兩個(gè)原子。例如，該取代基可包括直接結(jié)合到碳上的上述基 團(tuán)之一 ，只要該取代基還具有至少 一個(gè)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳 間隔至少兩個(gè)原子的上述基團(tuán)。對(duì)于本發(fā)明第一方面的吡嗪衍生物，至少一個(gè)所述基團(tuán)可與吡嗪環(huán) 中結(jié)合了該取代基的碳通過(guò)其它合適的原子間隔體(atom spacing)分 隔。例如，在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)上述基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該 取代基的碳間隔至少三個(gè)原子。在其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)上述基團(tuán) 與吡"秦環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少四個(gè)原子。在另外 一 些其它實(shí) 施方案中，至少一個(gè)上述基團(tuán)與吡噪環(huán)中與結(jié)合了該取代基的碳間隔至 少五個(gè)原子。在再一些其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)上述基團(tuán)與吡嗪環(huán)中 與結(jié)合了該取代基的碳間隔至少六個(gè)原子。本發(fā)明第一方面的吡嗪衍生物的另一些實(shí)施方案中，上述基團(tuán)中的 每個(gè)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。換句話說(shuō)，在 這些實(shí)施方案中，脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯或它們的任意 組合中沒(méi)有任何部分處于(該吡嗪環(huán)的)結(jié)合了取代基的兩個(gè)碳原子之 間。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)所述基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的 碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至少六個(gè)原子。在第一方面的一些實(shí)施方案中，吡嗪環(huán)中四個(gè)碳各自都具有結(jié)合到 其上的一個(gè)取代基。在所述實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的每個(gè) 上述基團(tuán)都可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。在其 它實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的每個(gè)上述基團(tuán)都可與吡溱環(huán)中 結(jié)合了該取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至少六 個(gè)原子。在本發(fā)明第一方面的吡嗪衍生物的另一些實(shí)施方案中，吡嗪環(huán)中第5一碳具有結(jié)合到其上的第一取代基，該取代基包括一個(gè)選自脲、酰胺、 磺酰胺、疏脲、氨基曱酸酯和它們的任意組合的第一基團(tuán)。此外，吡溱 環(huán)中第二碳具有結(jié)合到其上的第二取代基，該取代基包括一個(gè)選自脲、 酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯和它們的任意組合的第二基團(tuán)。在所 述實(shí)施方案中，第一基團(tuán)與吡溱環(huán)中第一碳間隔至少兩個(gè)原子，并且第 二基團(tuán)與吡嗪環(huán)中第二碳間隔至少兩個(gè)原子。第一基團(tuán)可與第二基團(tuán)相 同或不同。例如，在第一基團(tuán)與第二基團(tuán)相同的情況下，第一基團(tuán)和第 二基團(tuán)可各自為酰胺。作為另一實(shí)例，第一基團(tuán)和第二基團(tuán)可各自為脲。 在一些實(shí)施方案中，結(jié)合到吡溱環(huán)中第一碳的第一取代基可與第二取代 基相同或不同。
第一碳和第二碳可位于吡溱環(huán)上的任何合適的位置。例如，在一些 實(shí)施方案中，吡溱環(huán)中第一碳位于吡溱環(huán)中第二碳的對(duì)位。在其它實(shí)施 方案中，吡嗪環(huán)中第一碳位于吡嗪環(huán)中第二碳的間位。
在具有結(jié)合到第 一碳的第 一取代基和結(jié)合到第二碳的第二取代基 的實(shí)施方案中，第一和第二取代基除了各自包括至少一個(gè)上述基團(tuán)(例 如脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯和/或它們的任意組合)以夕卜， 還可包括許多其它任意合適基團(tuán)。例如，在一些實(shí)施方案中，第一和第
二取代基中的至少一個(gè)可包括至少一個(gè)聚乙二醇(PEG)單元(例如多 個(gè)PEG單元)。順便提及，此處"PEG單元"是指CH2CH20單元。在一 些實(shí)施方案中，第一和第二取代基各自包括至少一個(gè)PEG單元。例如， 在一些實(shí)施方案中，第一取代基可包括多個(gè)PEG單元，并且第二取代基 可包括多個(gè)PEG單元。
本發(fā)明的第二方面涉及吡嗪衍生物，所述各衍生物都包括一個(gè)含第 一碳、第二碳、第三碳和第四碳的吡嗪環(huán)。第一碳具有結(jié)合到其上的第 一取代基，第二碳具有結(jié)合到其上的第二取代基，第三碳具有結(jié)合到其 上的第三取代基，并且第四碳具有結(jié)合到其上的第四取代基。第一、第 二、第三和第四取代基各自都包括一個(gè)選自脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、 氨基曱酸酯和它們的任意組合的基團(tuán)。
關(guān)于本發(fā)明的第二方面，給定取代基的結(jié)構(gòu)可與該吡嗪衍生物的一 個(gè)或多個(gè)其它取代基相同或不同。例如，在一些實(shí)施方案中，第一和第 二取代基相同，第三和第四取代基相同但不同于第一和第二取代基。在
6所述實(shí)施方案中，第一和第二碳可位于彼此的對(duì)位(這意味著第三和第 四碳也將位于彼此的對(duì)位)，或者第一和第二碳可位于彼此的間位(這 意味著第三和第四碳也將位于彼此的間位)。
在第二方面的吡溱衍生物的一些實(shí)施方案中，第一和第二取代基各 自包括一個(gè)酰胺。例如，在一些實(shí)施方案中，第一、第二、第三和第四 取代基各自都包括一個(gè)酰胺。
第二方面的吡溱衍生物的一些實(shí)施方案可包括具有至少一個(gè)PEG 單元的第一、第二、第三和第四取代基中的至少二者。例如，在一些實(shí) 施方案中，第一和第二取代基各自包括至少一個(gè)PEG單元。作為另一實(shí) 例，第一、第二、第三和第四取代基各自都可包括至少一個(gè)PEG單元。
還有本發(fā)明的第三方面涉及吡溱衍生物，所述各衍生物都具有 一個(gè) 吡溱環(huán)。吡嚷環(huán)的一個(gè)碳具有一個(gè)結(jié)合到其上的取代基，該取代基包括 一個(gè)脲基團(tuán)。此外，該脲基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少 兩個(gè)原子。因此，至少在理論上，該取代基可包括直接結(jié)合到該吡溱環(huán) 中碳的一個(gè)脲，只要該取代基還包括至少另外一個(gè)脲，該脲與吡漆環(huán)中 結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。作為另一實(shí)例， 一個(gè)取代基可 包括一個(gè)直接結(jié)合到該吡溱環(huán)中 一個(gè)碳上的脲，并且另 一個(gè)取代基可包 括另一個(gè)脲，所述另一個(gè)脲與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩 個(gè)原子。
關(guān)于第三方面的吡溱衍生物，至少一個(gè)脲基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了 該取代基的碳通過(guò)其它合適的原子間隔體分隔。例如，在一些實(shí)施方案 中，至少一個(gè)脲基團(tuán)與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少三個(gè) 原子。在其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)脲基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取 代基的碳間隔至少四個(gè)原子。在另外一些其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)脲 基團(tuán)與吡噪環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少五個(gè)原子。在再一些 其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)脲基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳 間隔至少六個(gè)原子。
還關(guān)于本發(fā)明第三方面的吡溱衍生物，在一些實(shí)施方案中，取代基 包括多個(gè)脲基團(tuán)，并且各個(gè)脲基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔 至少兩個(gè)原子。換句話說(shuō)，在這些實(shí)施方案中，脲基團(tuán)中沒(méi)有任何部分 處于(該吡嗪環(huán)中)結(jié)合了取代基的兩個(gè)碳原子之間。在一些包括多個(gè)脲基團(tuán)的實(shí)施方案中，各個(gè)脲基團(tuán)可與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間 隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至少六個(gè)原子。
還關(guān)于第三方面，在一些實(shí)施方案中，吡嗪環(huán)中四個(gè)碳各自都具有 結(jié)合到其上的一個(gè)取代基。在這樣的實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一 個(gè)的各個(gè)脲基團(tuán)都可與吡噢環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原 子。在其它實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的各個(gè)脲都可與吡溱環(huán) 中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至少 六個(gè)原子。
在第三方面的吡溱衍生物中，一個(gè)或多個(gè)所述取代基除包括至少一 個(gè)脲以外還可包括多個(gè)其它任意合適基團(tuán)。例如，在一些實(shí)施方案中，
包括脲的取代基也可包括至少一個(gè)PEG單元(例如多個(gè)PEG單元)。在 一些實(shí)施方案中，多個(gè)(例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))取代基各自可包括至 少一個(gè)PEG單元，所述各取代基各自結(jié)合到吡溱環(huán)上的不同碳上。例如， 在一些實(shí)施方案中，結(jié)合到吡嚷環(huán)中第 一碳的第 一取代基可包括一個(gè)脲 和多個(gè)PEG單元，并且結(jié)合到吡溱環(huán)中第二碳的第二取代基也可包括一 個(gè)脲和多個(gè)PEG單元。在這些實(shí)施方案中，第一和第二碳可位于彼此的 間位或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明的第四方面涉及吡溱衍生物，所述各衍生物都具有一個(gè)吡嗪 環(huán)。吡溱環(huán)的一個(gè)碳具有一個(gè)結(jié)合到其上的包括一個(gè)酰胺基團(tuán)的取代 基。此外，該酰胺基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原 子。因此，至少在理論上，該取代基可包括直接結(jié)合到該吡溱環(huán)中碳上 的一個(gè)酰胺，只要該取代基還另外包括至少一個(gè)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取 代基的碳間隔至少兩個(gè)原子的酰胺。作為另一實(shí)例， 一個(gè)取代基可包括 一個(gè)直接結(jié)合到該吡嗪環(huán)中一個(gè)碳上的酰胺，并且另一個(gè)取代基可包括 另一個(gè)與吡喚環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子的酰胺。
關(guān)于第四方面的吡溱衍生物，至少一個(gè)酰胺基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合
了該取代基的碳通過(guò)其它合適的原子間隔體分隔。例如，在一些實(shí)施方 案中，至少 一個(gè)酰胺基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少 三個(gè)原子。在其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)酰胺基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該 相應(yīng)取代基的碳間隔至少四個(gè)原子。在另外一些其它實(shí)施方案中，至少 一個(gè)酰胺基團(tuán)與吡,環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少五個(gè)原子。在再一些其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)酰胺基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng) 取代基的碳間隔至少六個(gè)原子。
還關(guān)于本發(fā)明第四方面的吡溱衍生物，在一些實(shí)施方案中，所述取 代基包括多個(gè)酰胺基團(tuán)，并且各個(gè)酰胺基團(tuán)與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該取代基 的碳間隔至少兩個(gè)原子。換句話說(shuō)，在這些實(shí)施方案中，酰胺基團(tuán)中沒(méi) 有任何部分處于(該吡溱環(huán)中)結(jié)合了取代基的兩個(gè)碳原子之間。在包 括多個(gè)酰胺基團(tuán)的一些實(shí)施方案中，每個(gè)酰胺基團(tuán)可與吡嗪環(huán)中結(jié)合了 該取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至少六個(gè)原子。
還關(guān)于第四方面，在一些實(shí)施方案中，吡嗪環(huán)中四個(gè)碳各自都具有 一個(gè)結(jié)合到其上的取代基。在所述實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè) 的每個(gè)酰胺基團(tuán)都可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原 子。在其它實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的每個(gè)酰胺都可與吡嗪 環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至 少六個(gè)原子。
在第四方面的吡溱衍生物中， 一個(gè)或多個(gè)所述取代基除包括至少一 個(gè)酰胺以外還可包括多個(gè)其它任意合適基團(tuán)。例如，在一些實(shí)施方案中，
包括酰胺的取代基也可包括至少一個(gè)PEG單元(例如多個(gè)PEG單元)。 在一些實(shí)施方案中，多個(gè)(例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))取代基各自可包括 至少一個(gè)PEG單元，所述各取代基結(jié)合到吡溱環(huán)上的不同碳上。例如， 在一些實(shí)施方案中，結(jié)合到吡嗪環(huán)中第一碳的第一取代基可包括酰胺和 多個(gè)PEG單元，并且結(jié)合到吡溱環(huán)中第二碳的第二取代基也可包括酰胺 和多個(gè)PEG單元。在這些實(shí)施方案中，第一和第二碳可位于彼此的間位 或?qū)ξ弧?br> 還有本發(fā)明的第五方面涉及下式i和n的吡嗪衍生物。
關(guān)于式I和II， X'和X2各自獨(dú)立地為-C02R1、 -COR2、 -SOR3、 -S02R4、 -S02OR5、 -P03R6r8或-C0NR7119。 W至r7各自獨(dú)立地 為—(CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cNR"C0NR11 (CH2) d (CH2CH20) eR2。、 - (CH2) a (CH2CH2 0) b (CH2) CNR12CSNR13 (CH2) d (CH2CH20) eR21、 - (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cC0NR14 (C H2) d (CH2CH20) eR22、 - (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cNR15S02 (CH2) d (CH2CH20) eR23、-
9(CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cS02NR16 (CH2) d (CH2CH20) eR24 、 - (CH2) a (CH2CH20) b (CH2 )cNR17CO (CH2) d (CH2CH20) eR25 、-線)a (CH2CH20) b (CH2) cNR18C02 (CH2) d (CH2CH 20) eR26、 - (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) C0C (0) NR19 (CH2) d (CH2CH20) eR27或它們的<壬 意組合。R8至R"各自獨(dú)立地為-H或-CH3。 R"至R"各自獨(dú)立地 為-H、 -CH3、 - (CH2)fNR28C(0)NR29(CH2)g(CH2CH20)hR3S、 - (CH2) fNR3°CSNR31 (CH2) g (CH2CH20) hR39、-線)fC (0) NR32 (CH2) g (CH2CH20) hR4°、 - (CH2) fS (0) 2N R33 (CH2) g (CH2CH20) hR41 、 - (CH2) fNR34S (0) 2 (CH2) g (CH2CH20) hR42、-線)fNR35 C(O) (CH2)g(CH2CH20)hR43、 - (CH2) fNR36C (0) 0 (CH2) g (CH2CH20) hR44、 - (CH2) f OC(0)NR37(CH2)g(CH2CH20)hR45、 -CO (AA) 、 -CONH (PS)或它們的任意組合。 R2s至R"各自獨(dú)立地為-H il-CH3。ld R"各自獨(dú)立地為_H、-CH3、-CO (AA) 或-CONH(PS)。
還關(guān)于以上式i和n的吡嗪衍生物，yi和Y"各自獨(dú)立地為-OR46、
(CH2)m
/ \,
——N Z1
-SR47、 -NR48R49、 -N(R5°)COR51、 -P(R52)3、 -P (OR53) 3或 。 Z1
為單鍵、_CR54R55、 -0、 -NR56、 -NCOR"、 -S、 -SO或-302。 R"至R"各自 獨(dú)立地為-H、 - (CH2)e0R68、 -CH2(CH0H)cR69、 -CH2 (CHOH) cC02H、 —(CHC02H)cC02H、 _(CH2)CNR7°R71、 -CH [ (CH2) fNH2] cC02H、 -CH [ (CH2) fNH2] c CH2OH、 —CH2(CHNH2)CCH2NR72R73、 - (CH2CH20) eR74、 — (CH2) CC0 (CH2CH20) eR75 、—(CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kNR58C (0) NR59 (CH2)! (CH2CH20) 。R76、 — (CH2) i (CH2C H20) j (CH2) kNR6。C (S) NR61 (CH2)! (CH2CH20) 。R"、 — (CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kC (0 )NR62 (CH2), (CH2CH20) 0R78、 - (CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kS (0) 2NR63 (CH2) i (CH2CH2 0) 。R79、 - (CH2); (CH2CH20) j (CH2) kNR64S (0) 2 (CH2) i (CH2CH20) 。R8°、 - (CH2) i (C H2CH20) j (CH2) kNR65C (0) (CH2), (CH2CH20) 。R81、 - (CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kNR66C (0) 0 (CH2), (CH2CH20) 0R82、 - (CH2) i (CH2CH20) j (CH2) k0C (0) NR67 (CH2) t (CH2CH 20)。R83、 — (CH2)aS03H、 — (CH2)aS03—、 一 (CH2) aOS03H、 - (CH2) a0S03—、 —(CH2) aNHS03H、 -(CH2)aNHS03_、 - (CH2) aP03H2、 - (CH2) aP03H—、 -(CH2)aP03=、 -(C H2)aOP03H2、 -(CH2)aOP03H—、 -(CH丄0P03或它們的任意組合。R"至R"各 自獨(dú)立地為-H或-CH3。 R"至R"各自獨(dú)立地為-H、 -CH3、 - (CH2) PNR81C (0) NR82 (CH2) q (CH2CH20) SR"、 - (CH2) PC (0) NR83 (CH2) q (CH2CH20) SR79、 - (CH2) PS (0) 2NR84 (CH2) q (CH2CH20) SRS1、 - (CH2) PNR85S (0) 2 (CH2) q (CH2CH 20)SRS3、 - (CH2) PNR86C (0) (CH2)q(CH2CH20)sR85、 - (CH2) PNR86C (0) 0 (CH2) q (CH
102ch20) sr87、 — (ch2) p0c (0) nr88 (ch2) q (ch2ch20) sr89或它們的任意組合。r81至 lT各自獨(dú)立地為-h或-CH3。
(aa)為包括通過(guò)肽鍵連接在一起的一個(gè)或多個(gè)天然或非天然a-氨 基酸的多肽鏈。此外，(ps)為一種硫酸化或非硫酸化的包括通過(guò)糖苷
鍵相連的一個(gè)或多個(gè)單糖單元的多糖鏈。
還關(guān)于以上式I和II的吡溱衍生物，"a" 、 "d" 、 "g" 、 "i"、 "1"和"q"各自獨(dú)立地為O、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10。此 外，"c" 、 "f" 、"k"和"p"各自獨(dú)立地為1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、
8、 9或10。
"b"和"j"各自獨(dú)立地為O、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、
9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、
25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、 36、 37、 38、39、
40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、 50、 51、 52、 53、54、
55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、 65、 66、 67、 68、69、
70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、 80、 81、 82、 83、84、
85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、 95、 96、 97、 98、99或
100。此外，"e"h，，、"o"和 s"各自獨(dú)立地為0、 1、2、 3、
4、5、 6、7、8、9、 10、 11、12、 13、 14、15、 16、 17、 18、 19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、 31、 32、 33、 34、35、
36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、 46、 47、 48、 49、50、
51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、 61、 62、 63、 64、65、
66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、 76、 77、 78、 79、80、
81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、 91、 92、 93、 94、95、
96、97、98、99或IOCi。此外，"m"和"n"各自獨(dú)立地為1、2或3。
關(guān)于第五方面的吡嗪衍生物，在一些實(shí)施方案中xi和x'各自獨(dú)立 地可為-C02R1、 -cor'或-conrY。在其它一些實(shí)施方案中，x工和x'各自 獨(dú)立地可為-co^或-conrY。
(CH2)m、
在一些實(shí)施方案中y'和y'獨(dú)立地可為-nr"r"或 (CH2)n 。例如,
在一些實(shí)施方案中yi和￥2各自為-nr"r"。
在一些實(shí)施方案中，z'可為-0、 -nr56、 -s、 -s0或-s02。例如，在 一些實(shí)施方案中，z'可為-0或-nr56。在一些實(shí)施方案中，W至R'各自獨(dú)立地可為
- (CH2) aNR，ONR11線)b (CH2CH20) CR20、 - (CH2) aC0NR14 (CH2) b (CH2CH20) CR22 、-(CH2) aS02NR15 (CH2) b (CH2CH20) CR23、 - (CH2) aS02NR16 (CH2) b (CH2CH20) CR24 、-(CH2) aNR17C0 (CH2) b (CH2CH20) CR25、 - (CH2) aNR18C02 (CH2) b (CH2CH20) CR26 或-(CH2)aOC(0)NR19(CH2)b(CH2CH20)cR"。例如，在一些實(shí)施方案中，R1 至R6各自可為-(CH2) aNlTCONR11 (CH2) b (CH2CH20) CR20。在其它一些實(shí)施方 案中，f至R'各自獨(dú)立地可為
-(CH2) a (CH2CH20) b線)CNR12CSNR13線)d (CH2CH20) eR21、 —(CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cCONR14 (CH2) d (CH2CH20) eR22 、 一 (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cNR15S02 (CH2) d (CH2CH20) eR23、 一 (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cS02NR16 (CH2) d (CH2CH20) eR24、 —(CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cNR18C02 (CH2) d (CH2CH20) eR26或 —(CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cOC (0) NR19 (CH2) d (CH2CH20) eR27。
在一些實(shí)施方案中，R"至R"各自獨(dú)立地可為-H、 -CH3、 -(CH2) fNR3。CSNR31 (CH2) g (CH2CH20) hR39、
- (CH2) fC (0) NR32 (CH2) g (CH2CH20) hR4。、 - (CH2) fS (0) 2NR33 (CH2) g (CH2CH20) hR"、 一 (CH2) fNR34S (0) 2 (CH2) g (CH2CH20) hR42、
- (CH2) fNR36C (0) 0線)g (CH2CH20) hR44、
-(CH2) fOC (0) NR37 (CH2) g (CH2CH20) hR45 、 —CO (AA)或-CONH (PS)。 在一些實(shí)施方案中，R"至R"各自獨(dú)立地可為-H或-CH3。 在一些實(shí)施方案中，R"至R"獨(dú)立地可為-H、 —(CH2)cOR68、 —CH2(CHOH)cR69、 —CH2(CHOH)cC02H、 -(CHC02H) cC02H、 — (CH2) CNR70R"、 -CH [ (CH2) fNH2〗cC02H、 -CH [ (CH2) fNH2〗cCH2OH、 -CH2 (CHNH2) CCH2NR72R"、 —(CH2CH20) eR74、 — (CH2) cCO (CH2CH20) eR75、 一 (CH2); (CH2CH20) j (CH2) kNR58C (0) NR59 (CH2), (CH2CH20) 0R76、 —(CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kNR6。C (S) NR" (CH2)! (CH2CH20) 。R77、 -(CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kC (0) NR62線)i (CH2CH20) 0R78、
- (CH2); (CH2CH20) j (CH2) kS (0) 2NR63 (CH2) , (CH2CH20) 0R79 、 一 (CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kNR"S (0) 2線)i (CH2CH20) oR80、 —(CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kNR65C (0) (CH2), (CH2CH20) 。R81、 -(CH2) i (CH2CH20) j (CH2) kNR66C (0) 0 (CH2), (CH2CH20) 0R82、
12—(CH2); (CH2CH20) j (CH2) k0C (0) NR67 (CH2) i (CH2CH20) 0R83、 - (CH2) aS03H、
-(CH2)aS03_、 - (CH2)aOS03H、-線)aOSO,、 — (CH2)aNHS03H或-(CH2)aNHS03—。
如上所述，(AA)為包括通過(guò)肽鍵連接在一起的一個(gè)或多個(gè)天然或非 天然a-氨基酸的多肽鏈。多肽鏈(AA)可為同聚多肽鏈或雜聚多肽鏈 (heteropolypeptide),并且可具有任何合適的長(zhǎng)度。例如，在一些實(shí) 施方案中，該多肽鏈可包括l至100個(gè)a-氨基酸、l至90個(gè)a-氨基酸、 1至80個(gè)a-氨基酸、1至70個(gè)a-氨基酸、1至60個(gè)a-氨基酸、1至50 個(gè)a-氨基酸、1至40個(gè)a-氨基酸、1至30個(gè)a-氨基酸、1至20個(gè)a-氨 基酸或甚至1至10個(gè)a-氨基酸。在一些實(shí)施方案中，該多肽鏈(AA)的 a-氨基酸選自天冬氨酸、天冬酰胺(asparigine)、精氨酸、組氨酸、 賴氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸和高絲氨酸。在一些實(shí)施方案中， 該多肽鏈(AA)的a-氨基酸選自天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸和高絲氨酸。 在一些實(shí)施方案中，多肽鏈(AA)是指單個(gè)氨基酸(例如天冬氨酸或絲氨 酸)。
如上所述，(PS)為一種硫酸化或非硫酸化的包括通過(guò)糖苷鍵相連 的一個(gè)或多個(gè)單糖單元的多糖鏈。多糖鏈(PS )可具有任何合適的長(zhǎng)度。 例如，在一些實(shí)施方案中，多糖鏈可包括1至100個(gè)單糖單元、1至90 個(gè)單糖單元、l至80個(gè)單糖單元、l至70個(gè)單糖單元、l至60個(gè)單糖 單元、l至50個(gè)單糖單元、l至40個(gè)單糖單元、l至30個(gè)單糖單元、 1至20個(gè)單糖單元或甚至1至10個(gè)單糖單元。在一些實(shí)施方案中，該 多糖鏈(PS)為由戊糖或己糖單糖單元組成的同多糖鏈。在其它一些實(shí) 施方案中，該多糖鏈(PS)為由戊糖或/和己糖單糖單元組成的雜多糖 鏈。在一些實(shí)施方案中，該多糖鏈(PS)的單糖單元選自葡萄糖、果糖、 甘露糖、木糖和核糖。在一些實(shí)施方案中，多糖鏈(PS)是指單個(gè)單糖 單元(例如葡萄糖或果糖)。
還關(guān)于以上式I和II的吡嗪衍生物，在一些實(shí)施方案中，"a"、 "d"、 "g" 、 "i" 、 "r，和"q"各自獨(dú)立地可為l、 2、 3、 4、 5或6。 在
一些實(shí)施方案中"e" 、 "h" 、 "o"和"s"各自獨(dú)立地可為1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。 類似地，在一些實(shí)施方案中，"b"和"j"各自獨(dú)立地可為0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。在一些實(shí)施方案中，"m"和"n"各自獨(dú)立地為1或2。
上述吡溱衍生物中任意一個(gè)可具有任何合適的分子量。例如，在一 些實(shí)施方案中，本發(fā)明的吡嗪衍生物可具有不高于約20000的分子量。 在其它一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的吡,衍生物可具有不高于約15000、 14000、 13000、 12000、 11000、 10000、 9000、 8000、 7000、 6000、 5000、 4500、 4000、 3500、 3000、 2500、 2000、 1500、 1000、 900、 800、 700、 600、 500、 400、 300、 200或甚至100的分子量。其它一些實(shí)施方案可 具有高于約20000的分子量。
本發(fā)明的第六方面涉及使用本文所述吡溱衍生物的方法。在所述方 法中，將吡嗪衍生物施用于患者并用于醫(yī)學(xué)照相診斷 (photodiagnostic)和/或成像步驟(例如評(píng)估腎功能)。
本發(fā)明的第七方面涉及藥物可接受的組合物，所述組合物各自包括 本文所公開的一種或多種吡溱衍生物。本文中短語(yǔ)"藥物可接受的，，是 指這樣的一些物質(zhì)，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)診斷范圍內(nèi)適于與人類和動(dòng)物的 有關(guān)組織接觸使用而不產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳?、過(guò)敏反應(yīng)等，并且具 有合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比。該第七方面的組合物可包括一種或多種合適的 賦形劑，所述賦形劑例如但不限于合適的稀釋劑、防腐劑、加溶劑、乳 化劑、助劑和/或載體。該方面的組合物的一個(gè)實(shí)例可包括至少一種式 1的吡喚矛汴生物和/或至少一種式11的吡溱衍生物。
本發(fā)明的第八方面涉及使用吡溱衍生物確定腎功能的方法，所述吡
溱衍生物例如上述吡溱衍生物(例如式i和n的吡溱衍生物)。在這些 方法中，將有效量的吡嗪衍生物施用于患者(例如，如人或動(dòng)物的哺乳 動(dòng)物受試者)的身體中。順便提及，此處"有效量"通常是指吡嗪衍生 物的量足夠分析腎清除速率。患者體內(nèi)的吡喚衍生物暴露于可見光和近 紅外光中的至少一種下。由于該吡喚衍生物暴露于可見光和/或紅外光 下，吡溱衍生物發(fā)射出可被合適的檢測(cè)設(shè)備檢測(cè)出來(lái)的光語(yǔ)能量。這種 由吡溱衍生物發(fā)射出來(lái)的光譜能量可利用合適的檢測(cè)裝置如侵入性或 非侵入性光學(xué)探針被檢測(cè)出來(lái)。在此"發(fā)射"或類似表述是指由吡溱衍 生物放出和/或發(fā)熒光的光i普能量。腎功能可基于檢測(cè)到的光譜能量來(lái) 進(jìn)行確定。例如患者體內(nèi)所存在吡嚷衍生物的最初量可通過(guò)由所檢測(cè)到 (例如在血液中檢測(cè)到的)的吡溱衍生物發(fā)射出的光的強(qiáng)度來(lái)確定。隨
14著吡溱衍生物由體內(nèi)清除，所檢測(cè)到光的強(qiáng)度通常減小。因此，所檢測(cè) 到光強(qiáng)度減小的速率可與患者的腎清除速率相關(guān)。該檢測(cè)可周期性地進(jìn) 行或基本實(shí)時(shí)性地進(jìn)行(提供基本連續(xù)的腎功能監(jiān)測(cè))。事實(shí)上，本發(fā) 明的方法使得能夠通過(guò)檢測(cè)尚存在于體內(nèi)的吡溱衍生物部分的光鐠能 量強(qiáng)度(指示尚未清除的吡嗪衍生物的量)的變化和所檢測(cè)到強(qiáng)度變化 的速率之一或二者來(lái)確定腎功能/腎清除速率。盡管這一方面已在本發(fā) 明的單一吡喚衍生物的用途中進(jìn)行了描述，但應(yīng)注意的是該方面的一些 實(shí)施方案包括可含一種或多種本發(fā)明所公開吡嗪衍生物的本發(fā)明組合 物的用途。
本發(fā)明的第九方面涉及制備吡嗪衍生物的方法。在該方法中，氨基 吡"秦化合物和羰基化合物在還原劑的存在下混合。
在該方法的一些實(shí)施方案中，氨基吡溱化合物為二氨基吡溱，并且
吡溱衍生物為N， N，-烷基化二氨基吡溱。
該方法的一些實(shí)施方案可包括將氨基吡溱化合物、羰基化合物和溶 劑在還原劑的存在下混合。
在該方法的一些實(shí)施方案中，氨基吡,化合物和羰基化合物可在約
-20。C和約50X:之間的溫度下混合。例如，在一些實(shí)施方案中，該混合
可在約-5r和約3or之間的溫度下發(fā)生。
該方法中所用的羰基化合物可為任何合適的羰基化合物。例如，在 一些實(shí)施方案中，羰基化合物可具有下式III。
在式III中，W和R'各自獨(dú)立地為氫、C廣d。烷基、C廣C2。芳烷基、 C廣C2。羥烷基、C廣C2。多羥基烷基、-(CH2)nC02R3、 -(CH2CH20)W或者含1 至50個(gè)單元的單糖或多糖。
關(guān)于式III的W和R2, m和n可為任何合適的整數(shù)。例如，在一些 實(shí)施方案中，m和n各自獨(dú)立地為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49或50。在一些實(shí)施方案中，m 和n各自獨(dú)立地可為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、
式III
1514、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29或30。在其它一些實(shí)施方案中，m和n獨(dú)立地可為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。在再 一些其它的實(shí)施方案中，m和n獨(dú)立地可為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10。
關(guān)于式III的Ri和R2, W和R"各自獨(dú)立地為氫、C廣d。烷基、C5-C20 芳烷基、C廣d。?；?、C「C2。羥烷基、C廣C2。多羥基烷基或者含1至50個(gè) 單元的單糖或多糖。例如，在一些實(shí)施方案中，113和114各自獨(dú)立地為氫、
d-d。烷基、d-;羥烷基或C廣C2。多羥基烷基。
該方法中所利用的氨基吡溱化合物可為任何合適的氨基吡噪化合 物。例如，所利用的氨基吡溱化合物可為以下式IV或V的化合物。
關(guān)于以上的式IV和V，X和Y各自獨(dú)立地為氳、C廣d。烷基、-ORS、-SR6、 —NR7R8、 -N(R9)C0R10、卣代、三卣代烷基、—CN、 —N02、 —CO-Z—R11、 -SOR12、 -S02R13、 —S020R"或—P03R15R16。 Z為單鍵、—0-、 -NR17—、 —NH (CH2) pNH-、 -NH(CH2)p0-、 -NH (CH2) pCO-、 -NH (CH2) pNHC0-、 -NH (CH2) pC0NH_、 -NH (CH2) p匿ONH-、 -NH (CH2) PNHCSNH-或-NH (CH2) pNHC0「。 R5至R17各自 獨(dú)立地為氫、C廣d。烷基、C廣C2。芳烷基、d-d。?；?、d-C2。羥烷基、C2-C2。 多鞋基烷基、-((^20120)(11118或者含1至50個(gè)單元的單糖或多糖。R"為
氬、C廣d。烷基、C5—C2。芳烷基、C廣d。?；?、C廣C2。羥烷基、C廣C2。多羥
基烷基或者含l至50個(gè)單元的單糖或多糖。整數(shù)p為0、 1、 2、 3、 4、 5或6。此外，整數(shù)q為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49或50。
在一些上式IV和V的化合物中，X和Y在一些實(shí)施方案中各自可為 -CN，在其它一些實(shí)施方案中各自可為-CO-Z-R11。在包括R"的式IV和V 的化合物的實(shí)施方案中， 一些實(shí)施方案的R"可為氫、d-d。烷基、C廣C2。 羥烷基或C廣C2。多羥基烷基。當(dāng)X和Y各自為-CO-Z-R"時(shí)，Z在一些實(shí) 施方案中可為-NR17-,在其它一些實(shí)施方案中可為-NH(CH2)pNH-，并且在其它一些實(shí)施方案中可為-NH(CH2)pC0-。在Z為-NR17-的情況下，一 些實(shí)施方案的R"可為氫或d-d。烷基。在Z為NH(CH2)pNH-或 -NH(CH2)pC0-的情況下， 一些實(shí)施方案中整數(shù)p可為0、 1、 2、 3或4。 該方法中所利用的還原劑可為任何合適的還原劑。例如，在一些實(shí) 施方案中，還原劑為曱酸銨、二酰亞胺、Zn/HCl、三乙酰氧基硼氫化鈉、 硼氫化鈉、吡啶/硼烷、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、鈉汞齊、 H2/Pd/C、 H2/Pt/C、 H2/Rh/C、 &/阮內(nèi)鎳(Raney Nickle )或者它們的 任意組合。在一些實(shí)施方案中，還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉或?yàn)槿?乙酰氧基硼氫化鈉。在一些實(shí)施方案中，還原劑包括氰基硼氫化鈉或?yàn)?氰基硼氫化鈉。
在該方法中利用溶劑的情況下，該溶劑可為任何合適的溶劑，例如 水、C「Cs醇、C廣Cs醚、d-Cs酯、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、乙酸、 三氟乙酸、二曱亞砜或它們的任意組合。在一些實(shí)施方案中，該溶劑可 為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、甘醇二曱醚(glyme)、 二曱基曱酰胺、二甲亞砜或它們的任意組合。
本發(fā)明的相關(guān)領(lǐng)域涉及利用本文中所述方法制備的吡溱衍生物。使 用本文中所述方法制備的吡溱衍生物可用于多種合適的方法和步驟(例 如醫(yī)療操作)中。例如，4吏用本文中所述方法制備的吡噢衍生物可用于 評(píng)估患者(medical patient)的腎功能和/或作為用于制備吡嗪衍生物 和/或包含吡嗪衍生物的組合物(例如用于評(píng)估患者的腎功能的組合物) 的方法中的中間體。
結(jié)合以下的說(shuō)明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書，本教導(dǎo)的這些以及 其它特征、方面和優(yōu)點(diǎn)將變得更好理解。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解到下述附圖僅為示例說(shuō)明目的。這些 附圖不意欲以任何方式對(duì)本發(fā)明教導(dǎo)的范圍進(jìn)行限制。


圖l.用于評(píng)估腎功能的裝置的框圖。 圖2.化合物18 (式VI )的清除曲線圖。 圖3.化合物18與珙酞酸鹽標(biāo)準(zhǔn)品的比較。
具體實(shí)施例方式
縮寫和定義
為了更容易地理解本發(fā)明，本文中所用的大量術(shù)語(yǔ)和縮寫定義如
下
藥物代謝動(dòng)力學(xué)本文所用的術(shù)語(yǔ)"藥物代謝動(dòng)力學(xué)"是指一種化 合物如何被身體吸收、分布、代謝以及排出。
半衰期本文所用的術(shù)語(yǔ)"半衰期"是指體內(nèi)一種化合物的量降低 一半所需要的時(shí)間。
清除速率本文所用的術(shù)語(yǔ)"清除速率"描述了一種化合物由身體 排出的效率。
一、 一個(gè)和該本文所用的詞語(yǔ)"一"、"一個(gè)"和"該"意欲表 示存在一個(gè)或多個(gè)該詞語(yǔ)后引出的某物。
包括、包含和具有本文所用的術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"以及"具 有，，意欲為包含性的并且表示除了提及之物之外可能還存在另外的事物 (例如取代基、基團(tuán)、元素、步驟等)。
吡喚f汴生物、4吏用吡嚷f;f生物的方法以及制備吡噢衍生物
本發(fā)明提供可在體內(nèi)被檢測(cè)出來(lái)并用于大量臨床操作的化合物，所 述臨床操作包括腎功能監(jiān)測(cè)。所述化合物可為具有這樣一個(gè)吡溱環(huán)的吡 嚷衍生物，該吡噢環(huán)可具有一個(gè)結(jié)合到該吡溱環(huán)中碳上的取代基。所述 吡溱環(huán)的碳可具有一個(gè)結(jié)合到其上的取代基，該取代基包括一個(gè)選自 脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基甲酸酯或它們的任意組合的基團(tuán)。不受 具體理論的限制，本發(fā)明的吡溱衍生物被設(shè)計(jì)為親水性的和/或具有剛 性官能度(rigid functionality),從而使得在提供用于監(jiān)測(cè)腎功能的 藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能的同時(shí)可進(jìn)行快速腎清除。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí) 到本文還考慮到其它用途。例如，本發(fā)明的吡噪衍生物可根據(jù)專利申請(qǐng) PCT/US2006/039732中提供的方法使用，該專利申請(qǐng)全文以引用的方式 納入本文中。
在電磁波謙的可見光區(qū)、NIR區(qū)和/或長(zhǎng)波長(zhǎng)(UV-A, > 300 nm)區(qū) 中的吸收、發(fā)射和/或散射的分子可用于光學(xué)測(cè)量。與熒光現(xiàn)象相關(guān)的 高敏感性使其能夠定量而無(wú)放射性或電離輻射的負(fù)面效果。下面通式A 和B的吡嗪衍生物為少數(shù)幾類具有可用于生物醫(yī)學(xué)光學(xué)的光物理特性
18的小分子之一。
EDGyN^EWG EDGyN^EDG
EWG N EDGEWG N EWG A B 這些化合物具有低分子量熒光支架體系，其在電磁波鐠的黃至紅區(qū)域中 具有令人驚奇地明亮的發(fā)射。具體而言，在2，5位含有給電子基團(tuán)(EDG) 和在3，6位含有吸電子基團(tuán)(EWG)的吡溱衍生物A表現(xiàn)出在可見光區(qū) 中吸收和發(fā)射并具有大的斯托克斯位移(Stokes shift) 。 [15-18]這 些性能使得它們?cè)趯⒎肿诱{(diào)整至想要的波長(zhǎng)和將多種取代基引入以改 善清除特性這兩方面中都具有靈活性。
所設(shè)計(jì)的用于腎監(jiān)測(cè)的分子必須通過(guò)腎從體內(nèi)排出。親水性、陰離 子物質(zhì)通?？捎赡I排泄出來(lái)。[19]腎清除通常通過(guò)以下兩種途徑進(jìn)行 腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌。腎小管分泌的特征為一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，并 且通過(guò)這種途徑清除的物質(zhì)在大小、電荷和親油性方面表現(xiàn)出特別的特 性。經(jīng)過(guò)腎的大部分物質(zhì)通過(guò)腎小球(腎的馬爾皮基小體中小的毛細(xì)管 纏繞基團(tuán))而濾去。 一般而言，具有高親水性且小(肌酸酐，分子量=133 ) 至適度大小(菊粉，分子量~ 5500 )的分子通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)而從體循環(huán) 中被快速清除。
除了這些特性外，理想的GFR藥劑應(yīng)不被腎小管重吸收也不被分 泌，具有可忽略的與血漿蛋白的結(jié)合并具有極低的毒性。滿足所有這些 要求的光學(xué)探針在光物理特性以及化合物的分子大小和親水性之間尋 求平衡。
為了達(dá)到這些目標(biāo)，可將聚乙二醇(PEG)單元納入吡嗪核。如本 文所述，"PEG單元，，表示CH2CH20單元。PEG單元通常為高可溶性的乙
二醇寡聚體和聚合物的組分。此外，它們往往具有高生物相容性、非免 疫原性且無(wú)毒。PEG聚合物已被主要用于修飾治療性蛋白以提高其體內(nèi) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能。PEG聚合物通常具有高分子量(20-500 kDal)， 并且可為支鏈的或直鏈的。已知聚乙二醇化顯著提高了結(jié)合藥物化合物 的表觀大小(Stokes-Einstein半徑或流體力學(xué)體積)。對(duì)于一些治療 性蛋白，已顯示結(jié)合物的極大的流體力學(xué)體積減慢了腎清除速率并延長(zhǎng) 了藥物代謝動(dòng)力學(xué)半衰期。Ikada已研究了 PEG聚合物在靜脈注射后的生物分布，發(fā)現(xiàn)隨著PEG分子量由6000增加到190000，其在循環(huán)中終 末半衰期由18分鐘延長(zhǎng)至1天。[21]該范圍的下端對(duì)于腎功能藥劑而 言為可接受的。已知具有較低分子量的PEG聚合物(至少< 6000 )可通 過(guò)腎小球被過(guò)濾出來(lái)并不被腎小管重吸收。[21]
另外，在PEG單元之間插入剛性化(rigidifying)官能團(tuán)可進(jìn)一步 改善腎監(jiān)測(cè)藥劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能。這些剛性化基團(tuán)包括脲、酰胺、 磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯或它們的任意組合。所述基團(tuán)為良好的氫鍵 供體和受體，并且具有部分雙鍵特征，雙鍵限制其周圍的自由轉(zhuǎn)動(dòng)并使 官能團(tuán)位于平面內(nèi)。不受具體理論的限制，認(rèn)為這些剛性基團(tuán)通過(guò)提高 所得到的吡嗪衍生物的表觀體積并調(diào)節(jié)其聚集情況而改善了腎藥劑的 藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，吡漆衍生物可具有脲、酰胺、磺酰胺、硫 脲、氨基曱酸酯或它們的任意組合中的至少一個(gè)。這"個(gè)"基團(tuán)與吡嗪 環(huán)上結(jié)合了取代基的碳通常間隔至少兩個(gè)原子。例如，該取代基可包括 直接結(jié)合到碳上的一個(gè)上述基團(tuán)，只要該取代基還具有至少一個(gè)與吡噪 環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子的上述基團(tuán)。
脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯或它們的任意組可與吡溱環(huán) 中結(jié)合了該取代基的碳通過(guò)其它合適的原子間隔體分隔。例如，至少一 個(gè)所述取代基基團(tuán)可與吡漆環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少三個(gè)原 子。在其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)上述基團(tuán)可與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該取代 基的碳間隔至少四個(gè)原子。在另外一些其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)上述 基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少五個(gè)原子。在其它實(shí)施 方案中，至少一個(gè)上述基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少 六個(gè)原子。
在一些實(shí)施方案中，每個(gè)任意所列基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代 基的碳間隔至少兩個(gè)原子。換句話說(shuō)，在這些實(shí)施方案中，脲、酰胺、 磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯或它們的任意組合中沒(méi)有任何部分處于該吡 溱環(huán)中結(jié)合了取代基的兩個(gè)碳原子之間。在這些實(shí)施方案中的一些中， 每個(gè)所述基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四 個(gè)、至少五個(gè)或至少六個(gè)原子。
在一些實(shí)施方案中，吡嚷環(huán)中四個(gè)碳各自都具有結(jié)合到其上的一個(gè)
20取代基。在所述實(shí)施方案中，作為四個(gè)取代基中的一個(gè)或多個(gè)的組成部 分的任意一個(gè)所列基團(tuán)都可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少 兩個(gè)原子。在其它實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的各個(gè)上述基團(tuán) 都可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五 個(gè)或甚至至少六個(gè)原子。
在一些實(shí)施方案中，吡嗪環(huán)中第一碳具有結(jié)合到其上的第一取代 基，該取代基包括一個(gè)選自脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯和它 們的任意組合的第一基團(tuán)。此外，吡溱環(huán)中第二碳具有結(jié)合到其上的第 二取代基，該取代基包括一個(gè)選自脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸 酯和它們的任意組合的第二基團(tuán)。在所述實(shí)施方案中，第一基團(tuán)與吡嗪 環(huán)中第 一碳間隔至少兩個(gè)原子，并且第二基團(tuán)與吡嗪環(huán)中第二碳間隔至 少兩個(gè)原子。第一基團(tuán)可與第二基團(tuán)相同或不同。例如，在第一基團(tuán)與 第二基團(tuán)相同的情況下，第一基團(tuán)和第二基團(tuán)可各自為酰胺。作為另一 實(shí)例，第一基團(tuán)和第二基團(tuán)可各自為脲。在一些實(shí)施方案中，結(jié)合到吡 喚環(huán)中第一碳的第 一取代基可與第二取代基相同或不同。第 一碳和第二 碳可位于吡"秦環(huán)上的任何合適的位置。例如，在一些實(shí)施方案中，吡溱 環(huán)中第一碳位于吡嗪環(huán)中第二碳的對(duì)位。在其它實(shí)施方案中，吡嗪環(huán)中 第一碳位于吡溱環(huán)中第二碳的間位。
在第 一取代基結(jié)合到吡噪環(huán)中第 一碳上且第二取代基結(jié)合到吡嗪 環(huán)中第二碳上的實(shí)施方案中，第一和第二取代基除了各自包括至少一個(gè)
上述基團(tuán)(例如脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸酯和/或它們的任 意組合)以外還可包括多個(gè)其它合適的任意基團(tuán)。例如，在一些實(shí)施方
案中，第一和第二取代基中至少一個(gè)可包括至少一個(gè)PEG單元(例如多 個(gè)PEG單元)。在一些實(shí)施方案中，第一和第二取代基各自包括至少一 個(gè)PEG單元。例如，第一取代基可包括多個(gè)PEG單元，并且第二取代基 也可包括多個(gè)PEG單元。
本發(fā)明的另一方面涉及吡嗪衍生物，所述各衍生物都包括一個(gè)含第 一碳、第二碳、第三碳和第四碳的吡溱環(huán)。第一碳具有結(jié)合到其上的第 一取代基，第二碳具有結(jié)合到其上的第二取代基，第三碳具有結(jié)合到其 上的第三取代基，第四碳具有結(jié)合到其上的第四取代基。第一、第二、 第三和第四取代基各自都包括一個(gè)脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基曱酸在一些實(shí)施方案中，給定取代基的結(jié)構(gòu)可與該吡溱衍生物的一個(gè)或 多個(gè)其它取代基相同或不同。例如，在一些實(shí)施方案中，第一和第二取 代基相同，第三和第四取代基相同但不同于第一和第二取代基。在所述 實(shí)施方案中，第一碳和第二碳可位于彼此的對(duì)位(這意味著第三和第四 碳也將位于彼此的對(duì)位)，或者第一和第二碳可位于彼此的間位(這意 味著第三和第四碳也將位于彼此的間位)。
在一些實(shí)施方案中，第一取代基和第二取代基各自包括一個(gè)酰胺。 例如，第一、第二、第三和第四取代基各自都包括一個(gè)酰胺。
所述吡喚衍生物可包括具有至少一個(gè)PEG單元的第一、第二、第三 和第四取代基中的至少二者。例如，第一和第二取代基各自可包括至少 一個(gè)PEG單元(例如多個(gè)PEG單元)。作為另一實(shí)例，第一、第二、第 三和第四取代基各自都可包括至少一個(gè)PEG單元(例如多個(gè)PEG單元)。
在本發(fā)明的再一方面中，吡嗪衍生物可具有這樣一個(gè)吡嗪環(huán)，其中 吡溱環(huán)的碳具有一個(gè)結(jié)合到其上的取代基，該取代基包括一個(gè)脲基團(tuán)。 該脲基團(tuán)與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。例如，該 取代基可包括一個(gè)直接結(jié)合到該吡嗪環(huán)中碳上的脲，只要該取代基還包 括至少 一個(gè)另外的與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子 的脲。作為另一實(shí)例， 一個(gè)取代基可包括一個(gè)直接結(jié)合到該吡溱環(huán)中一 個(gè)碳的脲，并且另 一個(gè)取代基可包括另 一個(gè)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基 的碳間隔至少兩個(gè)原子的脲。
在多種實(shí)施方案中，至少一個(gè)脲基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基 的碳通過(guò)其它合適的原子間隔體分隔。例如，在一些實(shí)施方案中，至少 一個(gè)脲基團(tuán)與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少三個(gè)原子。在 其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)脲基團(tuán)與吡嚷環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳 間隔至少四個(gè)原子。在另外一些其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)脲基團(tuán)與吡 溱環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少五個(gè)原子。在再一些其它實(shí)施 方案中，至少一個(gè)脲基團(tuán)與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少 六個(gè)原子。
在一些實(shí)施方案中，所述取代基包括多個(gè)脲基團(tuán)，并且每個(gè)脲基團(tuán) 與吡噪環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。換句話說(shuō)，在這些
22實(shí)施方案中，脲基團(tuán)中沒(méi)有任何部分處于(該吡嗪環(huán)中)結(jié)合了該取代 基的兩個(gè)碳原子之間。在一些包括多個(gè)脲基團(tuán)的實(shí)施方案中，各個(gè)脲基 團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè) 或甚至至少六個(gè)原子。
在一些實(shí)施方案中，吡溱環(huán)中四個(gè)碳各自都具有結(jié)合到其上的一個(gè) 取代基。在這些實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的每個(gè)脲基團(tuán)都可 與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。在其它實(shí)施方案 中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的每個(gè)脲都可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的 碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至少六個(gè)原子。
在多種實(shí)施方案中， 一個(gè)或多個(gè)所述取代基除了包括至少一個(gè)脲以 外還可包括許多任意的其它合適基團(tuán)。例如，在一些實(shí)施方案中，包括
脲的取代基也可包括至少一個(gè)PEG單元(例如多個(gè)PEG單元)。在一些 實(shí)施方案中，多個(gè)(例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))取代基各自可包括至少一 個(gè)PEG單元，所述各取代基結(jié)合到吡溱環(huán)的不同碳上。例如，在一些實(shí) 施方案中，結(jié)合到吡溱環(huán)中第 一碳的第 一取代基可包括一個(gè)脲和多個(gè) PEG單元，并且結(jié)合到吡溱環(huán)中第二碳的第二取代基也可包括一個(gè)脲和 多個(gè)PEG單元。在所述實(shí)施方案中，第一和第二碳可位于彼此的間位或 對(duì)位。在其它一些實(shí)施方案中，結(jié)合到吡溱環(huán)中第一碳的第一取代基可 包括一個(gè)脲和多個(gè)PEG單元，并且結(jié)合到吡溱環(huán)中第二碳的第二取代基 可不包括脲但包括一個(gè)或多個(gè)PEG單元。
在本發(fā)明的又一方面中，吡嗪環(huán)的一個(gè)碳具有一個(gè)結(jié)合到其上的包 括一個(gè)酰胺基團(tuán)的取代基。該酰胺基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳 間隔至少兩個(gè)原子。所以，例如，該取代基可包括直接結(jié)合到該吡溱環(huán) 中碳上的一個(gè)酰胺，只要該取代基還包括至少一個(gè)與吡溱環(huán)中結(jié)合了該 取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子其它酰胺。作為另一實(shí)例， 一個(gè)取代基可 包括一個(gè)直接結(jié)合到該吡噢環(huán)中 一個(gè)碳的酰胺，并且另 一個(gè)取代基可包 括另一個(gè)與吡嗪環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子的酰胺。
在多種實(shí)施方案中，至少一個(gè)酰胺基團(tuán)可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代 基的碳通過(guò)其它合適的原子間隔物分隔。例如，至少一個(gè)酰胺基團(tuán)與吡 嚷環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少三個(gè)原子。在其它實(shí)施方案 中，至少 一 個(gè)酰胺基團(tuán)與吡嚷環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少四
23個(gè)原子。在另外一些其它實(shí)施方案中，至少一個(gè)酰胺基團(tuán)與吡喚環(huán)中結(jié) 合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少五個(gè)原子。在其它一些實(shí)施方案中，至 少一個(gè)酰胺基團(tuán)與吡"秦環(huán)中結(jié)合了該相應(yīng)取代基的碳間隔至少六個(gè)原 子。
在一些實(shí)施方案中，所述取代基包括多個(gè)酰胺基團(tuán)，并且各個(gè)酰胺 基團(tuán)與吡溱環(huán)中結(jié)合了取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。換句話說(shuō)，在這 些實(shí)施方案中，酰胺基團(tuán)中沒(méi)有任何部分處于(該吡溱環(huán)中)結(jié)合了取 代基的兩個(gè)碳原子之間。在一些包括多個(gè)酰胺基團(tuán)的取代基中，各個(gè)酰 胺基團(tuán)可與吡嗪環(huán)中結(jié)合了取代基的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少 五個(gè)或甚至至少六個(gè)原子。
在一些實(shí)施方案中，吡"秦環(huán)中四個(gè)碳各自都具有結(jié)合到其上的一個(gè) 取代基。在所述實(shí)施方案中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的各個(gè)酰胺基團(tuán)都 可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基的碳間隔至少兩個(gè)原子。在其它實(shí)施方案 中，四個(gè)取代基中任意一個(gè)的各個(gè)酰胺都可與吡溱環(huán)中結(jié)合了該取代基
的碳間隔至少三個(gè)、至少四個(gè)、至少五個(gè)或甚至至少六個(gè)原子。
一個(gè)或多個(gè)所述取代基除了包括至少一個(gè)酰胺以外還可包括多個(gè) 其它任意的合適基團(tuán)。例如，在一些實(shí)施方案中，包括酰胺的取代基也
可包括至少一個(gè)PEG單元(例如多個(gè)PEG單元)。在一些實(shí)施方案中， 多個(gè)(例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))取代基各自可包括至少一個(gè)PEG單元， 所述各取代基結(jié)合到吡溱環(huán)的不同碳上。例如，在一些實(shí)施方案中，結(jié) 合到吡嚷環(huán)中第 一碳的第 一取代基可包括一個(gè)酰胺和多個(gè)PEG單元，并 且結(jié)合到吡喚環(huán)中第二碳的第二取代基也可包括一個(gè)酰胺和多個(gè)PEG 單元。在所述實(shí)施方案中，第一和第二碳可位于彼此的間位或?qū)ξ?。?其它一些實(shí)施方案中，結(jié)合到吡嚷環(huán)中第 一碳的第 一取代基可包括一個(gè) 酰胺和多個(gè)PEG單元，并且結(jié)合到吡溱環(huán)中第二碳的第二取代基可不包 括酰胺但包括一個(gè)或多個(gè)PEG單元。
本發(fā)明的另一方面涉及下式I和II的吡溱衍生物。
<formula>formula see original document page 24</formula>
關(guān)于式I和II， X'和X'各自獨(dú)立地可為-C02R1、 -COR2、 -SOR3、 -S02R4、 -S020R5、 -？03116118或-CONR7R9。 1^至117各自獨(dú)立地可為-(CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cNR"CONR11 (CH2) d (CH2CH20) eR2°、 一 (CH2) a (CH2CH2 0) b線)cnr12csnr13 (ch2) d (ch2ch20) er21、 - (ch2) a (ch2ch20) b (ch2) cconr14 (c h2) d (ch2ch20) er22、 - (ch2) a (ch2ch20) b (ch2) cnr15s02 (ch2) d (ch2ch20) er23、-(ch2) a (ch2ch20) b (ch2) cs02nr16 (ch2) d (ch2ch20) er24 、 - (ch2) a (ch2ch20) b (ch2 )cnr17co (ch2) d (ch2ch20) er25 、 - (ch2) a (ch2ch20) b線)cnr18c02 (ch2) d (ch2ch 20) er26 、 - (ch2) a (ch2ch20) b (ch2) c0c (0) nr19 (ch2) d (ch2ch20) er"或它們的任 意組合。R8至r"各自獨(dú)立地可為-h或-ch3。 r"至r"各自獨(dú)立地可 為-h、 —ch3、 -(ch2)fnr28c(0)nr29(ch2)g(ch2ch20)hr38、 - (ch2) fnr3°csnr31 線)g (ch2ch20) hr39、 - (ch2) fc (0) nr32 (ch2) g (ch線o) hr4。、 - (ch2) fs (0) 2n r" (ch2) g (ch2ch20) hr" 、 - (ch2) fnr34s (0) 2 (ch2) g (ch2ch20) hr" 、 - (ch2) fnr35 c(o) (ch2)g(ch2ch20)hr43、-線)fnr36c (0) 0 (ch2) g (ch2ch20) hr44、 _(ch2)f oc(0)nr37(ch2)g(ch2ch20)hr45、 -co (aa) 、 -conh (ps)或它們的任意組合。 r"至r"各自獨(dú)立地可為-h或-CH3。"至r"各自獨(dú)立地可為-h、 -ch3、 -co(aa)或-conh (ps)。還關(guān)于以上式i和ii的吡嗪衍生物，yi和丫2各自獨(dú)立地可為-01146、(ch2)m ——n z1-sr"、 -nr4Y9、 -n(r5。)cor51、 -p(r52)3、 -p(0r53)3或〉ch2)/ 。 z1可為單鍵、-cr54r55、 —0、 -nr56、 -ncor"、 —s、 —so或—s02。 r"至r"各 自獨(dú)立地可為-h、 -(ch2)c0r68、 -ch2(ch0h)cr69、 -ch2 (ch0h) cc02h、 -(chc02h) cc02h 、 - (ch2) cnr7。r71 、 -ch [ (ch2) fnh2] cc02h 、 -ch [ (ch2) f匪2] c ch20h、 -ch2(chnh2)cch2nr72r73、 - (ch2ch20) er74、 - (ch2) cc0 (ch2ch20) er75 、- (ch2) i (ch2ch20) j線)knr58c (0) nr59 (ch2) i (ch2ch20) 。r76、 - (ch2) i (ch2c h20) j (ch2) knr6。c (s) nr61 (ch2)! (ch2ch20) 。r"、 — (ch2) i (ch2ch20) j (ch2) kc (0 )nr62 (ch2), (ch2ch20) 0r7s、 - (ch2) i (ch2ch20) j (ch2) ks (0) 2nr63 (ch2) i (ch2ch2 0) 。r79、 — (ch2) i (ch2ch20) j (ch2) knr"s (0) 2 (ch2) i (ch2ch20) 。r80、 - (ch2); (c h2ch20) j線)knr65c (0) (ch2), (ch2ch20) 。r81、 一 (ch2) i (ch2ch20) j (ch2) knr66c (0) 0 (ch2), (ch2ch20) 。r82、 - (ch2); (ch2ch20) j (ch2) k0c (0) nr67 (ch2) i (ch2ch 20)。rs3、 -(ch2)as03h、 -(ch2)as03—、 - (ch2) a0s03h、 — (ch2) a0s03—、 — (ch2) anhs03h、 -(ch2)anhs03_、-線)ap03h2、 - (ch2) ap03h—、 - (ch2)ap0,、 -(c h2)aop03h2、 -(ch2)a0p03h—、 -(ch丄0p03或它們的任意組合。1158至1167各 自獨(dú)立地可為-h或-CH3。 r"至r"各自獨(dú)立地可為-h、 -ch3、25一 (CH2) PNR81C (0) NR82 (CH2) q (CH2CH20) SR77 、 - (CH2) PC (0) NR83 (CH2) q (CH2CH20) SR79 、-線)PS (0) 2NR84 (CH2) q (CH2CH20) SR81 、 - (CH2) PNR85S (0) 2 (CH2) q線CH 20)SR83、 — (CH2) PNR86C (0) (CH2)q(CH2CH20)sRS5、 - (CH2) PNR86C (0) 0 (CH2) q (CH 2CH20) SR87、 - (CH2) P0C (0) NR88線)q (CH2CH20) SR89或它們的任意組合。R81至 R"各自獨(dú)立地可為-H或-CEk(AA)為包括通過(guò)肽鍵連接在一起的一個(gè)或多個(gè)天然或非天然ot-氨 基酸的多肽鏈。(PS)為一種硫酸化或非硫酸化的包括通過(guò)糖苷鍵相連 的一個(gè)或多個(gè)單糖單元的多糖鏈。還關(guān)于式I和II的吡嗪衍生物，"a" 、 "d" 、 "g" 、 "i" 、 "1" 和"q"各自獨(dú)立地可為0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10。此外， "c" 、 "f" 、 "k"和"p"各自獨(dú)立地可為1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10。"b"和"j"各自獨(dú)立地可為0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、24、 25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34、 35、 36、 37、 38、39、 40、41、42、43、44、45、46、47、 48、49、 50、 51、 52、 53、54、 55、56、57、58、59、60、61、62、 63、64、 65、 66、 67、 68、69、 70、71、72、73、74、75、76、77、 78、79、 80、 81、 82、 83、84、 85、86、87、88、89、90、91、92、 93、94、 95、 96、 97、 98、99或100。此外，"e，:，"h"Ko"和"s"各自獨(dú)立地可為0、 12、 3、 4、5、6、 7、8、9、10、11、12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 1920、 21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、 31、 32、 33、 34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、 44、45、 46、 47、 48、 49、50、 51、52、53、54、55、56、57、58、 59、60、 61、 62、 63、 64、65、 66、67、68、69、70、71、72、73、 74、75、 76、 77、 78、 79、80、 81、82、83、84、85、86、87、88、 89、90、 91、 92、 93、 94、95、 96、97、98、99或100。此外，"m"和"n"各自獨(dú)立地可為1、2或3。關(guān)于第五實(shí)施方案的吡溱衍生物，在一些實(shí)施方案中xi和x'各自獨(dú)立地可為-C02R1、 -C0W或-C0NRY。在其它一些實(shí)施方案中，xt和x 各自獨(dú)立地可為-C02R1或-C0NR7119。/\ , ——n z1在一些實(shí)施方案中yi和丫2獨(dú)立地可為-冊(cè)481149或 〉ch2)/ 。例如,在一些實(shí)施方案中，Y'和f各自可為-NR"R"。在一些實(shí)施方案中，Z'可為-0、 -NR56、 -S、 -SO或-S02。例如，在 一些實(shí)施方案中，Z'可為-0或-NR56。在一些實(shí)施方案中，W至lT各自獨(dú)立地可為 -(CH2) aNRi。CONR11 (CH2) b (CH2CH20) CR2。、 - (CH2) aCONR14 (CH2) b (CH2CH20) CR22 、-(CH2) aS02NR15 (CH2) b (CH2CH20) CR23、 - (CH2) aS02NR16 (CH2) b (CH2CH20) CR24 、- (CH2) aNR17CO (CH2) b (CH2CH20) CR25、 - (CH2) aNR18C02線)b (CH2CH20) CR26 或-(CH2)aOC(0)NR19(CH2)b(CH2CH20)cR27。例如，在一些實(shí)施方案中，R1 至R6各自可為-(CH2) aNlTCONR11 (CH2) b (CH2CH20) CR2。。在其它一些實(shí)施方 案中，W至R'各自獨(dú)立地可為-線)a (CH2CH20) b (CH2) CNR12CSNR13 (CH2) d (CH2CH20) eR21 、 —線)a (CH2CH20) b (CH2) cCONR14 (CH2) d (CH2CH20) eR22 、 -(CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cNR15S02 (CH2) d (CH2CH20) eR23、 _ (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cS02NR16 (CH2) d (CH2CH20) eR24、 一 (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cNR18C02 (CH2) d (CH2CH20) eR26或 一 (CH2) a (CH2CH20) b (CH2) cOC (0) NR1' (CH2) d (CH2CH20) eR27。在一些實(shí)施方案中，R"至R"各自獨(dú)立地可為-H、 -CH3、 —(CH2) fNR30CSNR31線)g (CH2CH20) hR39、—(CH2) fC (0) NR32 (CH2) g (CH2CH20) hR40、 - (CH2) fS (0) 2NR33 (CH2) g (CH2CH20) hR41 、 一 (CH2) fNR34S (0) 2 (CH2) g (CH2CH20) hR42、 一線)fNR36C (0) 0 (CH2) g (CH2CH20) hR44、-(CH2) fOC (0) NR37 (CH2) g (CH2CH20) hR" 、 -CO (AA)或一CONH (PS)。 在一些實(shí)施方案中，R"至R"各自獨(dú)立地可為-H或-CH3。 在一些實(shí)施方案中，R"至R"獨(dú)立地可為-H、 -(CH2)cOR68、 —CH2(CHOH)cR69、 -CH2(CH0H)cC02H、 - (C跳H) cC02H、 一 (CH2) cNR7flR71、 -CH [ (CH2) fNH2] cC02H、 -CH [ (CH2) fNH2] cCH2OH、 -CH2 (CHNH2) CCH2NR72R73、 _ (CH2CH20) eR74、 一 (CH2) cCO (CH2CH20) eR75、 一 (CH2) i (CH2CH20) j線)kNR58C (0) NR59 (CH2), (CH2CH20) 0R76、 一 (CH2) i (CH2CH20) j線)kNR60C (S) NR61 (CH2), (CH2CH20) 0R77、27-(012) 20)-(CH2)"CH2CH20) -(CH2)i(CH2CH20) —(CH2)"CH2CH20) —(CH2)"CH2CH20) -(CH2)i(CH2CH20)(CH2) kC (0) NR62 (CH2) i (CH2CH20) 0R78、(CH2) kS (0) 2NR63 (CH2) i (CH2CH20) 。R79、 (CH2) kNR64S (0) 2線)，(CH2CH20) 0R8。、 (CH2) kNR65C (0) (CH2) i (CH2CH20) 0R81、 線)kNR66C (0) 0 (CH2) i (CH2CH20) 0R82、 線)k0C (0) NR67 (CH2), (CH2CH20) 0R83、 - (CH2) aS03H、 —(CH2)aS03—、 - (CH2)aOS03H、 — (CH2)aOS03—、 — (CH2) aNHS03H或-(CH2) aNHS03。 如上所述，(AA)為包括通過(guò)肽鍵連接在一起的一個(gè)或多個(gè)天然或非 天然a-氨基酸的多肽鏈。多肽鏈(AA)可為同聚多肽鏈或雜聚多肽鏈， 并且可具有任何合適的長(zhǎng)度。例如，在一些實(shí)施方案中，該多肽鏈可包 括l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99或100個(gè)a-氨基酸、1至90個(gè)a-氨基酸、 1至80個(gè)a-氨基酸、1至70個(gè)a-氨基酸、1至60個(gè)a-氨基酸、1至50 個(gè)a-氨基酸、1至40個(gè)a-氨基酸、1至30個(gè)a-氨基酸、1至20個(gè)a-氨 基酸或甚至1至10個(gè)a-氨基酸。在一些實(shí)施方案中，該多肽鏈(AA)的 a-氨基酸選自天冬氨酸、天冬酰胺、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、絲氨酸和高絲氨酸。在一些實(shí)施方案中，該多肽鏈(AA)的 a-氨基酸選自天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸和高絲氨酸。在一些實(shí)施方案 中，多肽鏈(AA)是指單個(gè)氨基酸(例如天冬氨酸或絲氨酸)。如上所述，(PS)為一種硫酸化或非硫酸化的包括通過(guò)糖苷鍵相連 的一個(gè)或多個(gè)單糖單元的多糖鏈。多糖鏈(PS )可具有任何合適的長(zhǎng)度。 例如，在一些實(shí)施方案中，多糖鏈可包括l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99或 100個(gè)單糖單元、1至90個(gè)單糖單元、l至80個(gè)單糖單元、l至70個(gè) 單糖單元、l至60個(gè)單糖單元、l至50個(gè)單糖單元、l至40個(gè)單糖單 元、1至30個(gè)單糖單元、1至20個(gè)單糖單元或甚至1至10個(gè)單糖單元。 在一些實(shí)施方案中，該多糖鏈(PS)為由戊糖或己糖單糖單元組成的同 多糖鏈。在其它一些實(shí)施方案中，該多糖鏈(PS)為由戊糖或/和己糖 單糖單元組成的雜多糖鏈。在一些實(shí)施方案中，該多糖鏈(PS)的單糖 單元選自葡萄糖、果糖、甘露糖、木糖和核糖。在一些實(shí)施方案中，多 糖鏈(PS)是指單個(gè)單糖單元(例如葡萄糖或果糖)。還關(guān)于式I和n的吡嗪衍生物，在一些實(shí)施方案中，"a" 、 "d"、 "g，， 、 "i，， 、 "1"和"q"各自獨(dú)立地可為1、 2、 3、 4、 5或6。 在 一些實(shí)施方案中"e" 、 "h" 、 "o"和"s"各自獨(dú)立地可為1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。 類似地，在一些實(shí)施方案中，"b"和"j"各自獨(dú)立地可為0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或 20。在一些實(shí)施方案中，"m"和"n"各自獨(dú)立地可為1或2。上述吡喚衍生物中任意一個(gè)可具有任何合適的分子量。例如，在一 些實(shí)施方案中，本發(fā)明的吡嗪衍生物可具有不高于約20000的分子量。 在其它一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的吡溱衍生物可具有不高于約15000、 14000、 13000、 12000、 11000、 10000、 9000、 8000、 7000、 6000、 5000、 4500、 4000、 3500、 3000、 2500、 2000、 1500、 1000、 900、 800、 700、 600、 500、 400、 300、 200或甚至100的分子量。其它一些實(shí)施方案可 具有高于約20000的分子量。本發(fā)明的另一方面涉及使用本文所述吡溱衍生物的方法。在所述方 法中，將吡嗪衍生物施用于患者并用于醫(yī)學(xué)照相診斷和/或成像步驟(例如評(píng)估腎功能)。根據(jù)用于評(píng)估體細(xì)胞生理功能的一種試驗(yàn)方案，將有效量的本文所 述吡漆衍生物給藥至患者體內(nèi)。給藥至患者的吡溱衍生物的合適劑量可 由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定，并且可根據(jù)所考慮的臨床操作而變 化(例如在約1納摩爾至約IOO微摩爾之間變化)?？梢远喾N合適方式中的任一種將該吡溱衍生物給藥至患者，所述多種合適的方式包括但不限于(1)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射或注入；(2) 口服；(3)穿 過(guò)皮膚的經(jīng)皮吸收；以及(4)吸入。本發(fā)明的吡溱衍生物可以溶于本領(lǐng)域已知的大部分藥物可接受的 靜脈注射用載體的溶液的形式給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥物可接受 的載體包括但不限于0. 01-0. 1 M磷酸鹽緩沖液或0. 8%鹽水。此外， 藥物可接受的載體可為水性或非水性溶液、懸浮液、乳液或它們的合適 組合。非水性溶劑的實(shí)例為丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油以及可 注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。水性載體的實(shí)例為水、醇/水溶液、乳液或 懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。示例性的腸胃外栽體包括氯化鈉溶液、 林格氏葡萄糖溶液(Ringer，s dextrose)、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林 格氏溶液或不揮發(fā)性油。示例性靜脈載體包括流體和營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑、電 解質(zhì)補(bǔ)充劑如基于林格氏葡萄糖溶液的那些補(bǔ)充劑、以及類似物?？纱?在防腐劑和其它添加劑，例如抗微生物劑和抗氧化劑、collating劑、 惰性氣體和類似物。合適的稀釋劑、防腐劑、加溶劑、乳化劑、助劑和/或栽體也為合 適的賦形劑。所述組合物往往為液體或者凍干的或以其它方式干燥的制 劑，并包括具有各種緩沖內(nèi)含物(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、 pH和離子強(qiáng)度的稀釋劑、用于阻止表面吸收的添加劑諸如白蛋白或明 膠、洗滌劑(例如吐溫20、吐溫80、 Pluronic F68、膽汁酸鹽)、加 溶劑(例如甘油、聚丙三醇(polyethylene glycerol))、抗氧化劑(例如抗 壞血酸、偏亞硫酸鈉)、防腐劑(例如硫柳汞、千醇、對(duì)羥基苯甲酸酯)、 填充物質(zhì)或張度調(diào)節(jié)劑(例如乳糖、甘露醇)、與金屬離子的絡(luò)合物， 或者將這些物質(zhì)納入聚合物顆粒制劑之內(nèi)或之上或者納入到脂質(zhì)體、微 乳劑、微粒、單層嚢泡或多層嚢泡、血影或球漿體之上，所述聚合物例 如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝膠等。所述組合物很可能會(huì)影響物理狀態(tài)、 溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放的速率和/或體內(nèi)清除的速率。還是關(guān)于上述使用方法，將吡溱衍生物暴露于可見光和/或近紅外 光下。該吡溱衍生物于光下的暴露可在任何適合的時(shí)間發(fā)生，但優(yōu)選在 吡喚衍生物位于體內(nèi)時(shí)發(fā)生。由于該吡溱衍生物暴露于可見光和/或紅 外光下，其發(fā)射出可被合適的檢測(cè)設(shè)備檢測(cè)出來(lái)的光譜能量(例如可見 光和/或近紅外光)。由吡溱衍生物發(fā)射出來(lái)的光鐠能量往往可具有比該吡溱衍生物所暴露的光的波長(zhǎng)范圍更大的波長(zhǎng)范圍。例如，如果給定的吡嗜4亍生物吸收約700 nm的光，則該p比噢f汴生物可發(fā)出約745 nm 的光。吡溱衍生物(或更具體而言，由其所發(fā)射的光)的檢測(cè)可通過(guò)本領(lǐng) 域已知的光學(xué)熒光、吸光度和/或光散射方法完成。在一個(gè)實(shí)施方案中， 對(duì)該發(fā)射光鐠能量的檢測(cè)的特征可為采集發(fā)射光譜能量和產(chǎn)生表示所 采集光語(yǔ)能量的電信號(hào)。用以檢測(cè)來(lái)自存在于體內(nèi)的給定吡嗪衍生物的 光傳能量的裝置可設(shè)計(jì)為僅檢測(cè)選定波長(zhǎng)(或波長(zhǎng)范圍)，并且/或者 可包括一種或多種合適的濾光器。多種導(dǎo)管、內(nèi)窺鏡、耳夾、護(hù)腕、頭 帶、表面線圏、試驗(yàn)指(finger probe)和類似物可用于將吡溱衍生物 暴露于光和/或用于探測(cè)由其所發(fā)射出的光。[22]該光譜能量的檢測(cè)可 一次或多次間歇地完成或者可基本連續(xù)地完成?；颊叩哪I功能可基于所檢測(cè)到的光譜能量而確定。這可通過(guò)使用指 示所檢測(cè)到的光i普能量的數(shù)據(jù)和產(chǎn)生指示體內(nèi)吡溱衍生物的清除速率 的強(qiáng)度/時(shí)間圖像而完成。該圖像可與生理?xiàng)l件或病理狀態(tài)相關(guān)。例如， 可將患者的清除圖像和/或清除速率與已知清除圖像和/或速率相比從 而評(píng)估患者的腎功能并診斷患者的生理?xiàng)l件。對(duì)于分析體液中吡嗪衍生 物的存在情況，濃度/時(shí)間曲線可使用合適的微處理器生成并分析(優(yōu) 選實(shí)時(shí))以診斷腎功能。生理功能可通過(guò)以下方式評(píng)估(1)比較正常細(xì)胞和受損細(xì)胞從 血液中移除本發(fā)明的吡溱衍生物的方式的差異；(2)測(cè)量本發(fā)明吡溱 衍生物在器官或組織中的速率或累積；和/或(3)獲得結(jié)合了本發(fā)明吡 溱衍生物的器官或組織的斷層成像。例如，血池清除速率可由便于使用 的表面毛細(xì)血管——如耳垂或手指中發(fā)現(xiàn)的那些表面毛細(xì)血管——非 侵入性地測(cè)量，或者可使用合適的儀器如血管內(nèi)導(dǎo)管進(jìn)行侵入性測(cè)量。 在所感興趣的細(xì)胞內(nèi)的本發(fā)明吡溱衍生物的累積可以類似的方式評(píng)估。特別地，經(jīng)改良的肺動(dòng)脈導(dǎo)管也可用于測(cè)量由本發(fā)明吡喚衍生物發(fā) 射出的光i普能量。[23]相對(duì)于目前的僅測(cè)量血管內(nèi)壓、心輸出量和血 流的其它衍生量度的肺動(dòng)脈導(dǎo)管而言，肺導(dǎo)管檢測(cè)由本發(fā)明吡溱衍生物 發(fā)射出來(lái)的光鐠能量的能力是顯著的進(jìn)步。傳統(tǒng)上，危重病人的管理僅 使用上述參數(shù)，并且對(duì)他們的治療往往取決于用于評(píng)估腎功能的間歇血31液取樣和試驗(yàn)。這些常規(guī)參數(shù)提供了不連續(xù)的數(shù)據(jù)并且往往在很多患者 身上產(chǎn)生誤判。標(biāo)準(zhǔn)肺動(dòng)脈導(dǎo)管的改良僅需要使其光纖傳感器具有波長(zhǎng)特異性即 可。目前已存在使用用于測(cè)量混合靜脈血氧飽和度的光纖傳感技術(shù)的導(dǎo) 管。在一種特征中，可以說(shuō)經(jīng)改良的肺動(dòng)脈導(dǎo)管將具有波長(zhǎng)特異性的光 傳感器納入到標(biāo)準(zhǔn)肺動(dòng)脈導(dǎo)管的尖端中。該具有波長(zhǎng)特異性的光傳感器 可用于監(jiān)測(cè)所設(shè)計(jì)的光學(xué)可檢測(cè)化學(xué)體的腎功能-特異性消除，所述化 學(xué)體如本發(fā)明的吡溱衍生物。因此，通過(guò)類似于染料稀釋曲線的方法， 實(shí)時(shí)腎功能可通過(guò)光學(xué)檢測(cè)的化合物的消失/清除情況來(lái)監(jiān)測(cè)。本發(fā)明的還有另一方面涉及藥物可接受的組合物，所述各組合物包 括本文所公開的一種或多種吡溱衍生物。本文中短語(yǔ)"藥物可接受的，， 是指這樣的一些物質(zhì)，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)診斷范圍內(nèi)適于與人類和動(dòng)物 的有關(guān)組織接觸使用而不產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并且 具有合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比。本發(fā)明的這些組合物可包括一種或多種合適 的賦形劑，所述賦形劑例如但不限于合適的稀釋劑、防腐劑、加溶劑、 乳化劑、助劑和/或載體。本發(fā)明組合物的一個(gè)實(shí)例可包括至少一種式 I的吡"秦衍生物和/或至少一種式II的吡噪衍生物。本發(fā)明的另 一方面涉及使用吡溱衍生物確定腎功能的方法，所述吡 溱衍生物例如上述吡喚衍生物(例如式I和II的吡喚衍生物)。在這些 方法中，將有效量的吡嗪衍生物施用于患者(例如，如人或動(dòng)物的哺乳 動(dòng)物受試者)的體內(nèi)。順便提及，此處"有效量"通常是指足夠進(jìn)行腎 清除速率分析的吡溱衍生物的量?；颊唧w內(nèi)的吡溱衍生物暴露于可見光 和近紅外光中的至少一種。由于該吡溱衍生物暴露于可見光和/或紅外 光下，其發(fā)射出可被合適的檢測(cè)設(shè)備檢測(cè)出來(lái)的光譜能量。這種由吡嗪 衍生物發(fā)射出來(lái)的光謙能量可使用合適的檢測(cè)裝置如侵入性或非侵入 性光學(xué)探針被檢測(cè)出來(lái)。本文中"發(fā)射"或類似表述是指由吡嗪衍生物 放出和/或發(fā)熒光的光譜能量。腎功能可基于檢測(cè)到的光譜能量來(lái)進(jìn)行 確定。例如患者體內(nèi)所存在吡嗪衍生物的最初量可通過(guò)由所檢測(cè)的(例 如在血液中檢測(cè)到的)吡溱衍生物發(fā)射出的光的強(qiáng)度來(lái)確定。隨著吡溱 衍生物由體內(nèi)清除，所檢測(cè)到光的強(qiáng)度通常減小。因此，所檢測(cè)到光強(qiáng) 度減小的速率可與患者的腎清除速率相關(guān)。該檢測(cè)可周期性地或基本實(shí)時(shí)性地進(jìn)行(提供腎功能的基本連續(xù)監(jiān)測(cè))。實(shí)際上，本發(fā)明的方法使 得能夠通過(guò)檢測(cè)所測(cè)光鐠能量強(qiáng)度(指示尚未清除的吡嗪衍生物的量) 的變化和變化速率之一或二者來(lái)確定腎功能/腎清除速率，所述光譜能 量由尚在體內(nèi)的吡嗪^f生物部分發(fā)出。本發(fā)明的另一方面涉及制備吡噪矛汙生物的方法。在該方法中，氨基 吡溱化合物和羰基化合物在還原劑的存在下混合。例如，在一些實(shí)施方 案中，二氨基吡嗪化合物和羰基化合物可在還原劑的存在下混合以制備N， N，-垸基化二氨基吡溱。在一些實(shí)施方案中，氨基吡漆化合物、羰基化合物和溶劑可在還原 劑的存在下混合。在操作過(guò)程(例如混合)期間，所混合的多個(gè)組分可 以是任何合適的溫度。此外，該方法或它的一部分(例如多種組分的實(shí) 際混合)可在任何合適溫度的環(huán)境下進(jìn)行。例如，在一些實(shí)施方案中的 混合期間，多種組分中的一種或多種和/或環(huán)境的溫度可在-20 1C至50 。C (包括在內(nèi))范圍內(nèi)。換句話說(shuō)，所述溫度可為-20、 -19、 -18、 -17、 -16、 -15、 -14、 -13、 -12、 -ll、 -10、 -9、 -8、 -7、 -6、 _5、 -4、 -3、 —2、 -1、 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49或50攝氏度。在其它一些實(shí)施方案中，在混合期間多 種組分中一種或多種和/或環(huán)境的溫度可在-5 X:至30 。C (包括在內(nèi)) 范圍內(nèi)。換句話說(shuō)，所述溫度可為-5、 -4、 -3、 -2、 -1、 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29或30才聶氏度。該方法中所用的羰基化合物可為任何合適的羰基化合物。例如，在一些實(shí)施方案中，羰基化合物可具有下式ni。在式III中，W和W各自獨(dú)立地為氫、C廣d。烷基、C廣C2。芳烷基、 C廣C2。羥烷基、C2—C2。多羥基烷基、—(CH2)nC02R3、 — (CH2CH20)邁R4或者含1 至50個(gè)單元的單糖或多糖。關(guān)于式III的W和R2，邁和n可為任何合適的整數(shù)。例如，在一些R2 式III33實(shí)施方案中，m和n各自獨(dú)立地為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49或50。在一些實(shí)施方案中，m 和n各自獨(dú)立地可為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29或30。在其它一些實(shí)施方案中，m和n獨(dú)立地可為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19或20。在再 一些其它的實(shí)施方案中，m和n獨(dú)立地可為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10。還是關(guān)于式III的W和R2,各個(gè)f和R"獨(dú)立地為氫、d-d。烷基、 C廣"芳烷基、C廣d。?；?、C廣C2。羥烷基、C廣C2。多羥基烷基或者含1至 50個(gè)單元的單糖或多糖。例如，在一些實(shí)施方案中，RS和R4各自獨(dú)立 地為氫、d-d。烷基、C廣C2。鞋烷基或C廣"多羥基烷基。該方法中所利用的氨基吡溱化合物可為任何合適的氨基吡溱化合 物。例如，所利用的氨基吡溱化合物可為下式IV或V的化合物。式IV X N Y H2M M Y式v關(guān)于以上的式IV和V,X和Y各自獨(dú)立地為氫、d-d。烷基、-0RS、-SR6、 —NR7r8、 —N(lOC0R1。、卣代、三卣代烷基、一CN、 —N02、 一CO-Z-R11、 —SOR12、 —S02R13、 -S02OR14《-P03R15R16。 Z為單鍵、一O-、 —NR17-、 -NH (CH2) pNH-、 -NH(CH2)pO-、 -NH (CH2) pCO—、 -NH (CH2) pNHCO—、 -NH (CH2) pCONH-、 —NH (CH2) pNHCONH-、 —NH (CH2) pNHCSNH-或-NH (CH2) pNHC02-。 R5至R17各自 獨(dú)立地為氫、C廣d。烷基、C廣C2。芳烷基、C廣d。?；?、C廣C2。羥烷基、C2-C20 多羥基烷基、-(CH2CH2O)qR"或者含l至50個(gè)單元的單糖或多糖。R"為 氫、d-d。烷基、C廣C2。芳烷基、d-d。?；?、C!-C2。羥烷基、C廣C2。多羥 基烷基或者含l至50個(gè)單元的單糖或多糖。整數(shù)p為O、 1、 2、 3、 4、 5或6。此外，整數(shù)q為l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49或50。在一些以上式IV和V的化合物中，X和Y在一些實(shí)施方案中各自可 為-CN并且在其它一些實(shí)施方案中各自可為-CO-Z-R11。在包括R"的式 IV和V的化合物的實(shí)施方案中， 一些實(shí)施方案的R"可為氫、d-d。烷基、 C廣C2。羥烷基或C廣C2。多羥基烷基。當(dāng)X和Y各自為-CO-Z-RH時(shí)，Z在一 些實(shí)施方案中可為-NR17-，在其它一些實(shí)施方案中可為-NH (CH2) pNH-， 并且在其它一些實(shí)施方案中可為-NH (CH2) pCO-。在Z為-NR"-的情況下， 一些實(shí)施方案的R"可為氫或d-d。烷基。在Z為NH(CH2)pNH-或 -NH(CH2)pCO-的情況下， 一些實(shí)施方案的整數(shù)p可為0、 1、 2、 3或4。該方法中所利用的還原劑可為任何合適的還原劑。例如，在一些實(shí) 施方案中，還原劑為甲酸銨、二酰亞胺、Zn/HCl、三乙酰氧基硼氫化鈉、 硼氫化鈉、吡啶/硼烷、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、鈉汞齊、 H2/Pd/C、 H2/Pt/C、 H2/Rh/C、 IW阮內(nèi)鎳或者它們的任意組合。在一些 實(shí)施方案中，還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉或?yàn)槿阴Ｑ趸饸浠?鈉。在一些實(shí)施方案中，還原劑包括氰基硼氫化鈉或?yàn)榍杌饸浠c。在該方法中利用溶劑的情況下，該溶劑可為任何合適的溶劑，例如 水、C廣Cs醇、C廣Cs醚、C廣Cs酯、二曱基曱酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸、 三氟乙酸、二甲亞砜或它們的任意組合。在一些實(shí)施方案中，該溶劑可 為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、甘醇二曱醚、二甲基曱酰 胺、二曱亞砜或它們的任意組合。該方法中試劑的加入順序可變化(例如取決于所用原料的性質(zhì))。 例如，本發(fā)明的方法考慮到將還原劑加入到氨基吡嗪和羰基化合物的混 合物中，并且同樣考慮到將羰基化合物加入到氨基吡噢和還原劑的混合 物中，還有將氨基吡嗪加入到羰基化合物和還原劑的混合物中，只要還 原劑基本上不分解羰基化合物。簡(jiǎn)而言之，可利用任何合適的加入順序。以下化合物18為使用本文所述方法制備的并且可用于評(píng)估腎功能 的N， N，-烷基化二氨基吡溱。H35使用本文中所述方法制備的吡溱衍生物可用于多種合適的方法和 操作(例如醫(yī)療操作)中。例如，使用本文中所述方法制備的吡溱衍生 物可用于評(píng)估患者的腎功能和/或作為用于制備吡溱衍生物和/或包含 吡"秦衍生物的組合物(例如用于評(píng)估患者的腎功能)的方法中的中間體。實(shí)施例除非另外指明，所有試劑均以所提供的形式使用。有機(jī)萃取物經(jīng)無(wú) 水Na2S04干燥并4吏用槽狀濾紙(fluted filter paper) ( P8 )過(guò)濾。 將溶劑在減壓下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除。在裝備有PDA探測(cè)器、使用BDS Hypersil C18 3 〃m (50 mm x 4.6 mm)柱或ThermoElectron Hypersil Gold C18 3戶(4.6 mm x 50 mm)柱的Waters Micromass 系統(tǒng)上 進(jìn)行RP-LC/MS(ESI，陽(yáng)離子模式)分析。使用梯度條件(5至50-95% B/6 分鐘)并以1 mL/分鐘的流速注入化合物(流動(dòng)相A:溶于水的0. 05% TFA; 流動(dòng)相B:溶于CH3CN的0. 05% TFA)。化學(xué)位移相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的TMS (3 =O)以份數(shù)每百萬(wàn)(S為單位表示，并且偶合常數(shù)(力以Hz為單位。實(shí)施例l-用于評(píng)估腎功能的試驗(yàn)方案體內(nèi)腎監(jiān)測(cè)裝置IO的實(shí)例示于圖1,其包括光源12和數(shù)據(jù)處理系 統(tǒng)14。光源12通常包括用于將患者身體的至少一部分暴露于其所發(fā)出 光的合適設(shè)備，或者與所述設(shè)備互相連接?？膳c光源12互相連接或?yàn)?其一部分的合適設(shè)備的實(shí)例包括但不限于，導(dǎo)管、內(nèi)窺鏡、光導(dǎo)纖維、 耳夾、護(hù)腕、頭帶、額傳感器、表面線圈和試驗(yàn)指。實(shí)際上，能發(fā)出可 見和/或近紅外光的多種設(shè)備中的任意一種都可用于腎監(jiān)測(cè)裝置10中。還關(guān)于圖1，腎監(jiān)測(cè)裝置10的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)14可為能檢測(cè)光鐠能 量并處理指示該光鐠能量的數(shù)據(jù)的任何合適系統(tǒng)。例如，數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) 14可包括一個(gè)或多個(gè)鏡片(例如以引導(dǎo)和/或聚集光語(yǔ)能量)、 一個(gè)或 多個(gè)濾光片(例如以濾出光鐠能量中不想要的波長(zhǎng))、光電二極管(例 如以收集光譜能量并將其轉(zhuǎn)化成指示所檢測(cè)到的光i普能量的電信號(hào))、 放大器(例如以放大來(lái)自光電二極管的電信號(hào))和處理單元(例如以處 理來(lái)自光電二極管的電信號(hào))。設(shè)置該數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)14以處理所收集的光譜數(shù)據(jù)并生成指示患者20的本發(fā)明吡嗪衍生物的腎清除速率的強(qiáng) 度/時(shí)間圖像和/或濃度/時(shí)間曲線。實(shí)際上，可設(shè)置該數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)14 以通過(guò)比較正常細(xì)胞和受損細(xì)胞從血液中移除吡溱衍生物的方式的差 異而生成合適的腎功能數(shù)據(jù)，以確定該吡嚷衍生物在患者20的器官或 組織中的速率或累積，和/或以提供結(jié)合了該吡漆f汴生物的器官或組織 的斷層成像。圖2提供了斯普拉-道來(lái)氏大鼠體內(nèi)本發(fā)明化合物18的清除曲線， 所述化合物在下文更詳細(xì)地描迷。使用四只斯普拉-道來(lái)氏大鼠獲得圖 2中所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其中圖表中的四條曲線分別表示由每個(gè)大鼠獲得 的數(shù)據(jù)。用2 mmol的化合物18溶于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的溶液1 ml 靜脈注射這些大鼠，使得各動(dòng)物體內(nèi)化合物18的終濃度為約6 nmol/kg。監(jiān)測(cè)在各動(dòng)物體內(nèi)化合物18的存在情況隨時(shí)間的變化并以相 對(duì)熒光單位(RFU)量度。圖2中清除曲線提供了每只大鼠的RFU隨時(shí) 間的變化。如圖2中所示，各個(gè)動(dòng)物體內(nèi)化合物18的清除快速開始， 并在約250分鐘至約750分鐘快速進(jìn)行。然后清除速率趨向水平，化合 物18的完全清除發(fā)生在約6000分鐘時(shí)。圖3提供了碘酞酸鹽參比標(biāo)準(zhǔn)品與化合物18的清除速率進(jìn)行比較 的條形圖。斯普拉-道來(lái)氏大鼠再次被用作研究清除速率的動(dòng)物模型。 測(cè)量五只大鼠的碘酞酸鹽清除速率，并測(cè)量六只大鼠的化合物18的清 除速率。清除速率在圖3中以毫升每分鐘表示。正如可從附圖中看到的， 觀察到碘酞酸鹽和化合物18的清除速率幾乎相同。因此，化合物18 提供了與碘酞酸鹽公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)那宄俾剩恍枰ǔＳ糜诘馓?鹽的放射成像或其它有害的成像方法。在一種確定腎功能的試驗(yàn)方案中，將有效量的本發(fā)明吡溱衍生物給 藥至患者(例如以藥物可接受組合物的形式給藥)。患者20的身體的 至少一部分暴露于如箭頭16所示的來(lái)自光源12的可見和/或近紅外光 下。例如，來(lái)自光源12的光可通過(guò)固定于患者20耳朵的光學(xué)纖維傳輸。 在將吡溱衍生物施用于患者20之前或之后可將患者暴露于來(lái)自光源12 的光。在某些情況下，在將吡溱衍生物給藥至患者20之前生成由患者 20的身體所發(fā)出光(由于暴露于來(lái)自光源12的光)的背景或基線讀數(shù) 可能是有益的。當(dāng)患者20體內(nèi)的吡嗪衍生物暴露于來(lái)自光源12的光時(shí)， 吡"秦衍生物發(fā)射出由數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)14所檢測(cè)和/或收集的光(由箭頭3718所示)。最初，將吡嚷衍生物給藥至患者20通常產(chǎn)生指示患者20 體內(nèi)吡嚷衍生物的初始含量的初始光鐠信號(hào)。然后光鐠信號(hào)隨著吡溱衍 生物從患者20體內(nèi)清除而隨時(shí)間衰減。這個(gè)作為時(shí)間的函數(shù)的光語(yǔ)信 號(hào)的衰減指示了患者的腎功能。例如，在表現(xiàn)健康/正常腎功能的第一 個(gè)患者體內(nèi)，光譜信號(hào)可能在時(shí)間T時(shí)衰減至基線。然而，指示表現(xiàn)出 腎功能缺陷的第二個(gè)患者的光譜信號(hào)可能在時(shí)間T+4小時(shí)衰減至基線。 這樣，患者20可暴露于來(lái)自光源12的光下任意適當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間以提供想 要的腎功能數(shù)據(jù)。同樣，可使得數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)14收集/檢測(cè)適于提供想 要的腎功能數(shù)據(jù)的任意長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)的光譜能量。實(shí)施例2-代表性吡嚷PEG類似物的合成除非另外指明，本實(shí)施例中所有試劑以所提供的形式使用。有機(jī)萃 取物經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥并使用槽狀濾紙(P8)過(guò)濾。將溶劑在減壓下通 過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除。在裝備有PDA探測(cè)器的、使用BDS Hypersil C18 3 拜(50 mm x 4. 6 mm)柱或ThermoElectron Hypersil Gold C18 3 〃m (4. 6 mm x 50 mm)柱的Waters Micromass ZQ系統(tǒng)上進(jìn)行RP-LC/MS (ESI，陽(yáng) 離子模式)分析。使用梯度條件(5至50-95% B/6分鐘)并以1 mL/分 鐘的流速注入化合物(流動(dòng)相A:溶于水的0. 05% TFA;流動(dòng)相B:溶于 CH3CN的0.05% TFA)?；瘜W(xué)位移相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的TMS(5= O)以份數(shù)每 百萬(wàn)G5)為單位表示，并且偶合常數(shù)(力以Hz為單位。A. 3, 6-雙(芐氨基)吡嗪-2，5-二曱酸二乙酯(7)向充分?jǐn)嚢璧臒o(wú)水1,2-二氯乙烷(DCE, 20 mL)中的3, 6-二氨基 吡溱-2，5-二曱酸二乙酯(0.127 g， 0.500 mmol)2的紅色懸浮液中加入 苯甲醛(0.202 mL， 2.00 mmol),并將反應(yīng)燒瓶浸沒(méi)在冰浴中。然后加 入HOAc (0.115 mL， 2. 00 mmol)，接著在15分鐘的時(shí)間內(nèi)小份加入三 乙酰氧基硼氫化鈉(O. 424 g， 2. OOmmol)。在氬氣的氣氛中將得到的懸 浮液緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜(約16 h; RP-LC/MS分析顯示存在一38些底物)。在這個(gè)階段，用更多如上所述的苯甲醛(0. 202 mL， 2. 00 mmol)、 HOAc (0. 115 mL， 2. 00 mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 424 g， 2. 00 mmol) 處理反應(yīng)混合物，并將該反應(yīng)持續(xù)過(guò)夜(約24 h; RP-LC/MS分析顯示 反應(yīng)完全)。通過(guò)緩慢加入飽和的NaHC03 (20 mL)同時(shí)在0 X:下攪拌 使反應(yīng)停止。將該二相混合物攪拌30分鐘并用CHC13 (3 x 25 mL)萃 取。合并的有機(jī)萃取物依次用飽和的NaHC03、 &0和鹽水(各30 mL)洗 滌。移除溶劑，得到0.200 g紅色固體，其通過(guò)硅膠閃式色譜(CHCl3) 得到暗紅色粉末狀的實(shí)例1 (0. 174 g， 80%): R/ 0. 49; ^ NMR (DMSO-《) 7.60 (t， 2， /=5.9)， 7.42 (dd， 4， / = 7. 7, 1.7)， 7.28-7.18 (m, 6)， 4.51 (d， 4， 5.9)， 4.32 (q， 4， /=7. 1)， 1.30 (t， 6， /=7. 1); 13CNMR (DMSO-cQ 165. 36， 146.28， 140.07， 128. 08， 128. 03， 126. 65, 124.80， 61.35， 44.39， 44.29， 14.13; RP-LC/MS (ESI)邁/z 435. 3 (M + H)+， 457.2 (M + Na)+ (" = 5.53 min， 5_95%B) 。 C24H26N404的分沖斤 計(jì)算值C， 66.34; H， 6.03; N， 12.89。實(shí)測(cè)值C， 66.10; H， 5.98; N， 12.67。B. 3， 6-雙(丙氨基)-7VV^-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙基]吡嗪 -2, 5-二曱酰胺(8)在氬氣氛、0 X:下，向部分溶解于無(wú)水DCE (20 mL)中的3， 6-二 氨基-A^A"-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙基]吡嗪-2， 5-二甲酰胺 (0.483 g， 1. 00mmol)8的黃色懸浮液中，攪拌加入丙醛(0. 290 mL， 4. 02 mmol)和HOAc(O. 290 mL， 5. 03 mmol)。將得到的顏色稍淺的懸浮液攪拌 5分鐘，然后在10分鐘的時(shí)間內(nèi)小份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 848 g 4.00 mmol)。在氬氣氛中將微紅色懸浮液緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜 (約19 h)。通過(guò)在0 X:下緩慢加入飽和的NaHC03 (20 mL)使反應(yīng)停 止。將該二相混合物攪拌30分鐘并用CHC13 (3 x 25 mL)萃取。合并 的有機(jī)萃取物依次用H20和鹽水(各50mL)洗滌。移除溶劑，得到0.680g紅色固體，其通過(guò)硅膠閃式色語(yǔ)[CH2Ch-EtOAc(17: 3至3: 1, v/v)]得 到緋紅色固體狀的實(shí)例2 (0. 454 g， 80%): 0.44 [CH2Cl2-EtOAc (7:3 v/v)]; 4腿(CDCh) 8.13 (br s， 2)， 7.78 (t， 2， /-5.4)， 4.87 (br s, 2), 3.53 (q， 4， /=5.9)， 3. 39-3.34 (五重峰，8)， 1.70-1.63 (六重峰，4)， 1.42 (s， 18)， 1.01 (t， 6， /=7. 4); 13C NMR (CDC13) 166.84， 156.30， 146.01， 126.07， 79. 55， 42. 89， 40.44， 39.79， 28.32 22.75， 11.82; RP-LC/MS (ESI)邊/z 567. 4 (M + H)+， 589.4 (M + Na) + ("=5.17分鐘，5-95%B)。 C"H"Ns06的分析計(jì)算值C, 55.11; H， 8.18; N， 19.77。實(shí)測(cè)值C， 55.17; H， 8.31; N， 19.53。
C. 3， 6-雙(芐氨基)-TV2， 7V5-雙[2- (叔丁氧基羰基)氨基乙基]吡嗪 -2,5-二曱酰胺(9)
在DCE(IO mL)中的HOAc(O. 058 mL， 1. 00 mmol)和三乙酰氧基硼氬 化鈉(O. 212 g, 1. 00 mmol)的存在下，3， 6-二氨基-7VV^-雙[2-(叔丁 氧基羰基)氨基乙基]吡嗪-2， 5-二曱酰胺(0. 121 g， 0. 250 mmol)s與苯 曱醛(O. 101 mL， 1. 00 mmol)的反應(yīng)如實(shí)例2的制備中所述過(guò)夜(約16 h)進(jìn)行。在常規(guī)的處理后，使磚紅色的粗產(chǎn)物(O. 240 g)經(jīng)過(guò)硅膠閃式 色譜[CHCh-EtOAc (4:1， v/v)]，并用無(wú)水Et20研磨殘余物得到橙色 粉末狀的實(shí)例3(0. 119 g， 72%): Rf 0.40 [CHCl3-EtOAc (7:3， v/v)]; 4 NMR (CDC13) 8.20 (br t， 2， /=5. 0)， 7.76 (br t， 2), 7.37-7.30 (m， 8)， 7.25-7.21 (m， 2)， 4.77 (br s， 2)， 4.58 (d， 4， /= 5.4)， 3.44-3.40 (br q， 4)， 3.31-3.25 (br q， 4)， 1.43 (s， 18); RP-LC/MS (ESI)邁々663. 2 (M + H)+， 685.2 (M + Na)+ (& = 4.30分鐘，50-95%B)。 (:341146&06的分析計(jì)算值:C， 61.61; H， 7.00; N， 16.91。實(shí)測(cè)值C， 61.72; H， 7.07; N， 16.89。
D. 3， 6-雙(4-曱氧基節(jié)氨基)-TV2^-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙
40基]吡嗪-2，5-二甲酰胺(10)
在DCE(25 mL)中的HOAc(O. 230 mL， 4. 00 mmol)和三乙酰氧基硼氫 化鈉(0.848 g， 4.00 mmol)的存在下，3， 6-二氨基-A^V5-雙[2-(叔丁 氧基羰基)氨基乙基]吡嗪-2，5-二曱酰胺(O. 483 g， 1.00 mmol)s與4-曱氧基苯曱醛(O. 485 mL， 4.00 mmol)的反應(yīng)如實(shí)例2的制備中所述過(guò) 夜進(jìn)行。在常規(guī)的處理后，使磚紅色的粗產(chǎn)物(1.14g)經(jīng)過(guò)硅膠閃式色 i普[CHCl3-EtOAc (3:1， v/v)],并將所獲得的物質(zhì)用EtOAc-Et20重結(jié) 晶得到橙紅色微晶固體狀的實(shí)例4(0. 615 g， 85%): R, 0.30 [CHC13-EtOAc (7:3， v/v) ]; 4 NMR (CDCh) 8.14 (br t， 2， /=5. 0)， 7.90 (br t， 2)， 7.28 (d， 4， / = 8. 5) ， 6.86 (d， 4， / = 8. 5) ， 4.82 (br t， 2)， 4.52 (d， 4, /= 5.4)， 3.78 (s， 6)， 3. 46-3. 43 (br q， 4)， 3.33-3.28 (br q， 4)， 1.42 (s， 18); RP-LC/MS (ESI)邁々723. 3 (M + H)+， 745.3 (M + Na)+ UR = 4.08分鐘，50-95%B)。 C36H5()N808的 分析計(jì)算值C， 59.82; H, 6.97; N， 15.50。實(shí)測(cè)值C， 60.01; H， 7.05; N， 15.43。
E. 3， 6-雙(4-硝基千氨基)-7VVv5-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙基] 吡噢-2，5-二甲酰胺(11)
在DCE(IO mL)中的HOAc(O. 058 mL， 1. 00 mmol)和三乙酰氧基硼氬 化鈉(O. 212 g， 1. 00 mmol)的存在下，3, 6-二氨基-7VVv^-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙基]吡嗪-2，5-二曱酰胺(0. 121 g， 0. 250 mmol)8與4-硝基苯曱醛(0.151 mL, 1.00 mmol)的反應(yīng)如實(shí)例2的制備中所述過(guò)夜 (約18h)進(jìn)行。在常規(guī)的處理后，使磚紅色的粗產(chǎn)物(O. 260 g)經(jīng)過(guò) 硅膠閃式色諳[CHCl3-EtOAc (7:3， v/v)]，并用EtOAc-Et20重結(jié)晶殘 余物得到橙色微晶固體狀的實(shí)例5(0. 155 g, 82%): 0.33 [CHCl3-EtOAc (1:1， v/v)];力腿(CDC13) 8.44 (br t, 2)， 8.18 (d， 4, /= 8. 7)， 8.03 (br s， 2)， 7.57 (d， 4， /= 8. 5)， 4.78 (br m， 6)， 3.46-3.42 (br q， 4)， 3. 36-3. 30 (br m， 4)， 1.39 (s， 18); RP-LC/MS (ESI) / 々753.2 (M + H)+， 775.1 (M + Na) + (4 = 4.02 分鐘，50-95°/ B)。 C34H"^。0!。的分析計(jì)算值C， 54.25; H， 5.89; N， 18.61。實(shí)測(cè)值C， 54. 20; H， 5.97; N， 18.32。
F. 3， 6-雙(環(huán)己基氨基)-^2#-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙基]吡 溱-2， 5-二曱酰胺(12)
向部分溶解于無(wú)水DCE U0mL)中的3， 6-二氨基-7VV^-雙[2-(叔 丁氧基羰基)氨基乙基]吡嗪-2，5-二曱酰胺(0.121 g， 0. 250 mmol)s的 黃色懸浮液中，加入環(huán)己酮(0.104 mL， 1.00 mmol)，并將反應(yīng)燒瓶浸 沒(méi)在冰浴中。然后加入HOAc(O. 058 mL， 1. 00 mmol)，接著在10分鐘 的時(shí)間內(nèi)小份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.212 g， 1.00 mmol)。在N2 氣氛中將得到的懸浮液緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜(約17 h; RP-LC/MS 分析顯示未反應(yīng)的底物)。在這個(gè)階段，用更多如上所述的環(huán)己酮(0. 104 mL， 1.00 mmol)、廳c (0. 058 mL， 1.00 mmol)和三乙酰氧基硼氬化 鈉(0.212 g， 1.00 mmol)處理反應(yīng)混合物，并將該反應(yīng)持續(xù)48 h (RP-LC/MS分析顯示少量的底物)。再一次加入相近量的試劑并持續(xù) 該反應(yīng)過(guò)周末(RP-LC/MS分析顯示完全反應(yīng))。通過(guò)實(shí)例2中所述常 規(guī)處理后，將所獲得的粗產(chǎn)物(0.456 g)通過(guò)硅膠閃式色鐠[CHCl3至
42CHCh-EtOAc (17:3， v/v)]得到緋紅色粉末狀的實(shí)例6 (0. 075 g， 46%): R, 0.58 [CHCl3-EtOAc (7:3， v/v) ]; 4 NMR (CDC13) 8.02 (br t， 2)， 7.75 (d， 2， /= 7.7)， 4.83 (br t， 2)， 3. 90-3.76 (br m， 2), 3.52 (q， 4， /- 5. 9)， 3.34 (q， 4， / = 5. 9), 2.02-1. 20 (m, 38，包括 3 1.42處的Boc單峰)；13C NMR (CDC13) 166.51， 156.35， 144.79， 125.75， 79.42， 48. 90， 40.36， 39.52， 32.82， 28. 27， 25.92， 24.58; RP-LC/MS (ESI)邊/z 647.5 (M + H)+ UR = 5.36分鐘，30_95%B)。 C32H55N806 (M + H)+的HRMS (ESI)巡/z計(jì)算值647. 4239，實(shí)測(cè)值647. 4238。
在以上色譜法中還分離出該反應(yīng)的副產(chǎn)物——0. 040 g (27%)的 3-(環(huán)己基氨基)-6-(乙氨基)-^2^5-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙基] 吡脊-2， 5-二曱酰胺卩H NMR (CDC13) 8.16 (br t， 1)， 8.01 (br t， 1)， 7.79 (d， 1， /=7.7)， 7.63 (t， 1， 7=5.1)， 4.83 (br s， 2)， 3.83 (br m， 1)， 3.55-3.34 (m， 10)， 1.99—1.21 (m, 31，包括3 1.42處 的Boc單峰和3 1.27處的Me三重峰)；RP-LC/MS (ESI)邊/z 593. 4 (M + H)+ = 4.88分鐘，30-95。/4B)]和0. 010 g (7%)的3， 6-雙(乙氨 基)-7VVV5-雙[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙基]吡溱-2， 5-二曱酰胺PH NMR (CDC13) 8.17 (br t， 2)， 7.67 (t， 2， / = 5. 0) ， 4.86 (br t， 2)， 3.55-3.33 (m, 12)， 1.42 (s， 18)， 1.27 (t， 6， / = 7. 2); RP-LC/MS (ESI) /Z/A 539.3 (M + H)+， 561.5 (M + Na)+ UR = 4. 34分鐘，30-95%B)]。
G. 4，4'-[3，6-雙{2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基曱?；鶀吡嗪 -2， 5-二基]雙(氨二基)二丁酸二曱酯(13)
在DCE(40 mL)中的HOAc(O. 460 mL， 7. 98 mmol)和三乙酰氧基硼氬 化鈉(1.70g， 8. 00 mmol)的存在下，3， 6-二氨基-7VVv5-雙[2-(叔丁氧 基羰基)氨基乙基]吡嗪-2，5-二曱酰胺(0. 965 g， 2.00 mmol)8與4-氧 基丁酸曱酯(0.838 mL， 8.00 mmol)的反應(yīng)如實(shí)例2的制備中所述過(guò)夜 (約20 h)進(jìn)行。在常規(guī)的處理后，使橙色的粗產(chǎn)物(1.74 g)經(jīng)過(guò)硅膠閃式色鐠[CHCl3-EtOAc (7:3， v/v)]得到橙紅色粉末狀的實(shí)例7 (1. 30 g， 95%): R/ 0.33 [CHCl廣EtOAc (1:1， v/v)〗；4 NMR (CDC13) 8.66 (t， 2， /= 5. 9)， 7.93 (t， 2, / = 6. 0), 5.21 (br t， 2)， 3.67 (s， 6)， 3.56 (q, 4， /=5.8)， 3.46-3.30 (m， 8)， 2.42 (t， 4， /=6. 5)， 1.99-1.89 (五重峰，4)， 1.41 (s， 18); 13C NMR (CDC13) 174. 40， 166.70 156.00， 145.63， 126. 09， 79.17， 51.82， 40.81, 40. 39, 39.53, 30. 89， 28.43， 24.44; RP-LC/MS (ESI)邁/么683. 3 (M + H)+， 705. 3 (M + Na) + UR = 4.75分鐘，15-95%B)。 C30H51N8O10 (M + H)+的HRMS (ESI)巡々 計(jì)算值為683. 3723，實(shí)測(cè)值為683. 3719。
H. 3， 6-雙[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氨基]-TVVV5-雙[2-(叔丁氧基 羰基)氨基乙基]吡嗪-2， 5-二甲酰胺(14)
向部分溶解于無(wú)水DCE (20mL)中的3， 6-二氨基-7VV^-雙[2-(叔 丁氧基羰基)氨基乙基]吡嗪-2，5-二曱酰胺(0. 483 g， 1.00 mmol)8的黃 色懸浮液中，加入f叔丁氧羰基(Boc) -2-氨基乙醛(0. 382 g， 2.40 mmol),并將反應(yīng)燒瓶浸沒(méi)在水浴中。然后加入HOAc(O. 120 mL， 2.08 mmol),接著在15分鐘的時(shí)間內(nèi)小份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 636 g， 3. OO匪ol)。在氬氣氛中將得到的微紅色懸浮液緩慢升溫至室溫并攪拌 過(guò)夜(約16 h; RP-LC/MS分析顯示一些底物)。在這個(gè)階段，用更多 如上所述的y^叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(O. 191 g， 1.20mmo1)、 HOAc (0.120 mL， 2. 08 mmol)和三乙酰氧基硼氳化鈉(0. 212 g， 1.00 mmol) 處理反應(yīng)混合物，并將該反應(yīng)持續(xù)過(guò)夜(約25h; RP-LC/MS分析顯示完 全反應(yīng))。在進(jìn)行實(shí)例2中所述常規(guī)處理后，將所獲得的粗產(chǎn)物(l. 04 g) 通過(guò)硅膠閃式色語(yǔ)[CHCl3-EtOAc (1:1， v/v)]得到磚紅色固體狀的實(shí)例 8 (0. 813g，定量)R, 0.27; 4 NMR (DMSO-《)8.81 (t， 2, /=5. 9)， 7.95 (t, 2, /= 5.9)， 6.96 (t， 2， /= 5.6)， 6.86 (br t, 2， / =5.1)， 3.41 (q， 4， /=6. 4)， 3.35 (q， 4， / = 6. 2) ， 3.15-3.08 (五 重峰，8)， 1.38 (s， 18)， 1.35 (s， 18); 13C NMR (DMS0-《)165.43， 155.79， 155.50， 145.03, 125.70， 77. 67， 77.52, 40.24 (與溶劑峰 重疊)，39.05 (與溶劑峰重疊)；RP-LC/MS (ESI)邊/z 769. 3 (M + H)+， 791. 3 (M + Na)+ (" = 5. 10分鐘，15-95%B)。 C34H61N10010 (M + H)+的 HRMS (ESI) zz /z計(jì)算值為769. 4567，實(shí)測(cè)值為769. 4567。
I. 3， 6-雙[3-(千氧基羰基氨基)丙氨基]-7VV^-雙[2-(千氧基羰基) 氨基乙基]吡嗪-2， 5-二曱酰胺(16)
#^丄3， 6-二氨基-W，A^-雙[2-(千氧基羰基)氨基乙基]吡溱 -2， 5-二曱酰胺(15 )的合成.
在N2氣氛中，將無(wú)水DMF(100 mL)中的iV"芐氧羰基-l， 2-二氨基乙 烷鹽酸鹽(4. 61 g， 20.0 mmol)懸浮液與DIPEA (3.50 mL， 20.1 mmol) 一起攪拌30分鐘。然后加入3， 6-二氨基吡嗪-2， 5-二羧酸(1. 98 g， 10. 0 mmol),在15分鐘之后加入HOBt. H20 (3. 37 g， 22. 0 mmol)和EDC. HC1 (4.22 g， 22.0 mmol),并將得到的深色懸浮液于室溫下攪拌過(guò)夜(約 16h)。高真空下移除大部分DMF，并將該漿液與無(wú)水Et20-MeOH (1:3, v/v; 200 mL)攪拌約30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用MeOH和無(wú)水Et20充 分洗滌，并在高真空下干燥，得到黃色粉末狀雙酰胺15 (4. 37g， 79%): 4腿,(W6) 8.50 (t, 2， /= 5.5)， 7.39-7.31 (m， 10)， 6.50 (br s， 4)， 5.02 (s， 4)， 3.37-3.34 (br q， 4), 3.20-3.17 (br q， 4); 13C醒(DMS0-cO 165.80， 156. 74， 146.65， 137.60， 128. 78， 128.22， 128.20， 126. 83， 65.74， 40.44 (與溶劑峰重疊)，39.22 (與 溶劑峰重疊)；RP-LC/MS (ESI)邁/z551.2 (M + H)+， 573. 2 (M + Na) +
45(4=3. 86分鐘，25-95%8)。(:26113。^06的分析計(jì)算值C， 56. 72; H， 5.49， N， 20.35。實(shí)測(cè)值C， 56.79; H， 5.49; N， 20.30。
,嚴(yán)么向無(wú)水DCE( 50mL)中的以上雙酰胺15 (l.lOg， 2. OOmmol) 的黃色懸浮液中加入3-[(芐氧基羰基)氨基]丙醛(l. 24 g， 6. 00 mmol), 并將反應(yīng)燒瓶浸沒(méi)在冰浴中。然后加入HOAc(O. 340 mL， 5. 90 mmol)， 接著在30分鐘的時(shí)間內(nèi)小份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(U7g， 6.00 mmol)。在N2氣氛中將得到的微紅色懸浮液緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜 (約40 h; RP-LC/MS分析顯示一些底物)。在這個(gè)階段，用無(wú)水DCE (30 mL)稀釋該反應(yīng)混合物，并用更多如上所述的3-[(節(jié)氧基羰基) 氨基]丙醛(0.414 g， 2.00 mmol)、 HOAc (0.12 mL， 2.08 mmol)和三 乙酰氧基硼氫化鈉(O. 424 g， 2. 00 mmol)對(duì)其進(jìn)行處理，并將該反應(yīng)持 續(xù)過(guò)周末(RP-LC/MS分析顯示僅微量的底物)。在進(jìn)行實(shí)例2中所述 常規(guī)處理后，將所獲得的粗產(chǎn)物懸浮于CH3CN-無(wú)水Et20(l: 1， v/v; 100 mL)中并在室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用CH3CN-無(wú)水Et20洗 滌，并在高真空下干燥，得到橙紅色粉末狀實(shí)例9(1. 35 g)。濃縮濾液 并使其通過(guò)硅膠閃式色譜[CHCl3-MeOH(49: 1， v/v)]得到另外0.09 g產(chǎn) 物，使總產(chǎn)量達(dá)到1.44 g(77%): R, 0.42 [CHCl3-MeOH (19:1， v/v)]; 4 NMR (面O-cO 8.53 (t， 2， /= 5.5)， 7.86 (br t， 2)， 7.42 (t， 2， /=5. 5)， 7.36-7.21 (m， 20)， 4.99 (s， 4), 4.98 (s， 4), 3.50—3.30 (m， 10)， 3.18 (q, 4， / = 6. 1) ， 3.07 (q， 4， / = 6. 4) ， 1.66 (五 重峰，4); RP-LC/MS (ESI)邊/z 933. 4 (M + H)+ UR = 4. 96分鐘， 15-95%B)。 C"H6sNA2的分析計(jì)算值C， 61.79; H， 6.05; N， 15.01。 實(shí)測(cè)值C， 61.53; H， 5.92; N， 14.96。
J. 3，6-雙(2-曱氧基乙基氨基)吡溱-2，5-二曱酸二乙酯(17)
在DCE (20 mL)中的HOAc (0. 115 mL， 2. 00 mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(0.424 g， 2.00 mmol)的存在下，3， 6-二氨基吡溱-2， 5-二曱酸二 乙酯(O. 127g, 0. 500 mmol)2與曱氧基乙醛(0. 148 g， 2. OOmmol)的反 應(yīng)如實(shí)例1的制備中所述進(jìn)行。然而，這里應(yīng)該提到第二批試劑在21 h 后加入并且該反應(yīng)總共持續(xù)68 h。在常規(guī)的處理后，使紅色的粗產(chǎn)物 (0.210 g)經(jīng)過(guò)硅膠閃式色語(yǔ)[CH2Ch至CH2Ch-EtOAc (9:1， v/v)]得到 紫紅色固體狀的實(shí)例10 (0. 075 g， 41%): R, 0. 29 [CHCl3-EtOAc (19: 1, v/v)]; 4 NMR (CDCh) 7.31 (t， 2， / = 5. 3), 4.39 (q， 4， /=7.1)， 3.69-3.60 (m， 8)， 3.41 (s， 6), 1.41 (t， 6， /=7.1); 13C腿(CDC13) 166.28， 147.48， 125.54， 71.41， 61.58， 58.76， 40. 68， 14.14; RP-LC/MS (ESI)邁々371.2 (M + H)+, 393. 2 (M + Na)+ UR = 4.59 分鐘，15-95%B)。
K. 3， 6-雙(38-氧-2， 5， 8， 11， 14， 17， 20， 23， 26， 29， 32， 35-十二氧 雜-39-氮雜四十一烷-41-基氨基)-^2^-雙(38-氧 -2， 5， 8， 11， 14， 17, 20, 23， 26， 29， 32， 35-十二氧雜-39-氮雜四十一烷 -41-基)吡溱-2，5-二曱酰胺(18)。
<formula>formula see original document page 47</formula>
以上化合物18為一種具有較長(zhǎng)波長(zhǎng)的化合物(激發(fā)~ 500 nm，發(fā) 射~ 600 nm橙色)。為了在激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)方面都得到紅移，通 過(guò)在吡溱環(huán)的氮上進(jìn)行烷基取代而增加向環(huán)中的給電子能力。這些具有 較長(zhǎng)波長(zhǎng)的類似物的合成策略包括首先通過(guò)上述酰胺化學(xué)使羧基功能 基化，接著對(duì)吡嗪氨基基團(tuán)進(jìn)行還原性胺化。由此上述化合物18的合 成表示如下。使用EDC方法將MP-3064與叔丁氧羰基-乙二胺偶聯(lián)，得 到MP-3183。然后通過(guò)還原性胺化使用叔丁氧羰基-2-氨基乙醛和三乙 酰氧基硼氳化鈉將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為MP-3216。 MP-3216通過(guò)閃式色語(yǔ)純化 并用TFA脫保護(hù)，得到相應(yīng)的四胺鹽。然后將該物質(zhì)用NHS-m-dPEG12乙?；⑼ㄟ^(guò)HPLC純化，得到化合物18:
<formula>formula see original document page 48</formula>將DMF(25 mL)中的3， 6-二氨基吡溱-2， 5-二曱酸鈉(500 mg， 2.07 mmol)、 2-氨基乙基氨基曱酸叔丁酯(673 mg， 4. 20mmol)、 H0Bt-H20 (836 mg， 5.46 mmol)和EDC-HC1 (1.05 g， 5.48 mmol)的混合物攪拌16 h 并濃縮。將殘余物分配在IN NaHS04 (200 mL)和Et0Ac (200 mL)中。 分離各層并用水(200 mL)、飽和NaHC03 (200 mL)和鹽水(200 mL)洗滌 有機(jī)層。EtOAc溶液經(jīng)干燥(Mg2S04)、過(guò)濾并濃縮，得到770 mg (76% 產(chǎn)率)的橙色泡沫狀的3,6-二氨基-N、NS-雙(2-(叔丁氧基羰基氨基乙 基))吡嚷-2， 5-二曱酰胺(MP-3183): ^MR (300 MHz， DMSO-d6)主要構(gòu) 象異構(gòu)體，S 8.44 (t， J = 5.7 Hz， 2 H)， 6.90 (t， J = 5. 7 Hz, 2 H)， 6.48 (bs， 4H)， 2.93-3.16 (復(fù)合m， 8 H), 1.37 (s， 9 H) ， 1.36 (s， 9H)。 13C NMR (75 MHz， DMS0_d6)，構(gòu)象異構(gòu)體S 165. 1 (s) ， 155.5 (bs)， 155.4 (bs), 146.0 (s) ， 126.2 (s) ， 77.7 (bs), 77.5 (bs)， 45.2 (bt)， 44.5 (bt), 28.2 (q) 。 LCMS (10分鐘期間0. 1% TFA中 15-95%梯度ACN), 30mm柱的單峰保留時(shí)間-7. 18分鐘，(M+H) + = 483。
向部分溶解于無(wú)水DCE(20mL)中的MP-3183 (0. 483 g， 1. OOmmol) 的黃色懸浮液中，加入N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(0. 382 g， 2.40 mmol),并將反應(yīng)燒瓶浸沒(méi)在冰浴中。然后加入HOAc (0. 120 mL， 2.08 mmol),接著在15分鐘的時(shí)間內(nèi)小份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 636 g， 3.00 mmol)。將得到的微紅色懸浮液緩慢升溫至室溫并攪拌過(guò)夜(約16 h; LC/MS分析顯示一些底物)。在這個(gè)階段，用更多如上所述的^ 叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(O. 191 g， 1.20mmo1)、 H0Ac (0. 120 mL， 2.08 mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 212 g， 1.00 mmol)處理反應(yīng)混合物， 并將該反應(yīng)持續(xù)過(guò)夜(約25 h; RP-LC/MS分析顯示完全反應(yīng))。通過(guò) 在0 。C下緩慢加入飽和的NaHC03 (30 mLH吏反應(yīng)停止。將該二相混合 物攪拌30分鐘并用CHCh (3 x 40 mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物用H20 和鹽水(各50 mL)洗滌。移除溶劑，得到l. 04 g紅色固體，其通過(guò)硅 膠閃式色譜[CHC1廣EtOAc (1: 1， v/v)]得到磚紅色固體狀的MP-3216 (0. 813g，定量)0.27; 4 NMR (DMSO-《)S 8. 81 (t， 2， /=5. 9)， 7.95 (t， 2， /= 5. 9), 6.96 (t， 2， / = 5. 6) ， 6.86 (br t， 2， / = 5.1)， 3.41 (q， 4， /=6. 4)， 3.35 (q, 4， /=6.2)， 3.15-3.08 (五 重峰，8)， 1.38 (s， 18), 1.35 (s， 18); 13C NMR (DMSO-cO S 165. 43， 155. 79， 155. 50, 145. 03， 125. 70, 77.67, 77.52， 40.24 (與溶劑峰 重疊)，39.05 (與溶劑峰重疊);LC/MS (ESI)邁々769攀3 (M + H)+， 791.3 (M + Na)+ ("-5.10分鐘，15-95%B)。 "Hm^Ao (M + H)+的HRMS (ESI) 邊/z計(jì)算值為769. 4567，實(shí)測(cè)值為769. 4567。
向無(wú)水CH2Cl2 (15 mL)中的MP-3216 (0. 769 g， 1.00 mmol)的紅 色懸浮液中，小心加入TFA (15 mL)同時(shí)在水浴溫度下攪拌。反應(yīng)物立 即變得均勻并成為淺黃色，然后在幾分鐘后變成紅色。0 C下30分鐘 之后，移除冷卻浴，并在N2氣氛下持續(xù)反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)混合物在真 空下濃縮，用CH2C12 (5 x 25 mL)共蒸餾粘性的殘余物，然后在高真空 下干燥過(guò)夜，得到紅棕色固體狀的MP-3216-tfa鹽(0. 886 g，對(duì)于四 一TFA鹽而言為107°/。)力NMR (DMSO—《)3 8.75 (t， 2， /=6. 1)， 8.06 (br t， 2)， 7.97 (br s， 4)， 7.86 (br s， 4)， 3.73 ( br q， 4), 3,55 (q， 4, /=6. 3)， 3.04-2. 95 (m, 8); RP-LC/MS (ESI)邁/z 369. 4 (M + H)+， 737. 4 (2M + H)+ U = 1. 09分鐘，H20中5-95% ACN， 0. 1% TFA)。
0 t:下向溶于DMF (8 mL)中的MP-3216-tfa鹽(0.543 g粗產(chǎn)物， 0.50 mmol)的紅色溶液中，加入NMM (1.10 mL， 10.0 mmol),并在N2 氣氛中攪拌30分鐘。然后加入溶于CH2Ch (2 mL)中的NHS-m-dPEGTM12 (7, 1.58g， 2. 30mmol)的溶液，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜(約 14 h)。大部分溶劑在高真空下移除，并對(duì)紅色漿狀物進(jìn)行制備型HPLC[柱Waters XBrdige Prep C18 OBDTM 5戶10 x 150 mm;義阻 PDA (200-600 nm);流速50 mL/min;梯度5-50% B/10分鐘(流動(dòng) 相A:溶于H20的0. 1% TFA;流動(dòng)相B:溶于CH3CN的0. 1% TFA)],得 到磚紅色脂膏狀的MP-3217 (0. 443 g， 33%): ^腿(DMSO-《)的表征 為聚乙二醇部分的3 3. 50處寬單峰和r5 3. 23處單峰；HPLC (254 nm) 89°/o UR = 14.4分鐘，溶于水的20-80% ACN ， 0.1% TFA進(jìn)行20分鐘(柱 Phenomenex Luna 5戶C18(2) 100 A 250 x 4. 6 mm; 流速1 mL/min; 流動(dòng)相A:溶于H20的0. 1% TFA;流動(dòng)相B:溶于CH3CN的0. 1% TFA]; LC/MS (ESI)邊々884.3 (M + 3H) 3+， 1325.4 (M + 2H)2+ = 3.81 分鐘，5-95%B)。 CusHwNA (M + 3H)3+的隱S (ESI)邁/z計(jì)算值為 884.1874，實(shí)測(cè)值為884. 1872; C118H23。N10054 (M + 2H)2+的計(jì)算值為 1325. 7774，實(shí)測(cè)值為1325. 7769。
其它方面和實(shí)施方案
上述具體描述用于輔助本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐本發(fā)明。然而，本文所
案的范圍之內(nèi)，因?yàn)檫@些方面和實(shí)施方案意欲說(shuō)明本發(fā)明的幾個(gè)方面。 任何等同的方面和實(shí)施方案意欲包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)際上，除 本文所示的和所描述的方案之外的不脫離本發(fā)明的精神或范圍的本發(fā) 明的多種變型，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，由上述說(shuō)明書看來(lái)將是顯而 易見的。所述變型也意欲落入所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
所引用的參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1.一種化合物，包括一個(gè)含第一碳、第二碳、第三碳和第四碳的吡嗪環(huán)，其中第一碳具有結(jié)合到其上的第一取代基，第二碳具有結(jié)合到其上的第二取代基，第三碳具有結(jié)合到其上的第三取代基，第四碳具有結(jié)合到其上的第四取代基，并且其中第一、第二、第三和第四取代基各自都包括一個(gè)選自脲、酰胺、磺酰胺、硫脲、氨基甲酸酯和它們的任意組合的基團(tuán)。
2. 權(quán)利要求l的化合物，其中所述第一和第二取代基相同，所述 第三和第四取代基相同但不同于所述第 一和第二取代基。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中所述第一和第二碳位于彼此的對(duì)位， 并且所述第三和第四碳位于彼此的對(duì)位。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其中所述第一和第二碳位于彼此的間位， 并且所述第三和第四碳位于彼此的間位。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中所述第一和第二取代基 各自包括一個(gè)酰胺。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述第一、第二、第三 和第四取代基各自都包括一個(gè)酰胺。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中所述第一、第二、第三 和第四取代基中至少二者包括至少一個(gè)PEG單元。
8. 權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的化合物，其中所述第一和第二取代基 各自包括至少一個(gè)PEG單元。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中所述第一、第二、第三和第四取代基各自都包括至少 一個(gè)PEG單元,
10.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物為以下化合物18:<formula>formula see original document page 3</formula>化合物18,
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物用于評(píng)估腎功能的用途,
12. —種包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物和一種藥物可接受的 賦形劑的組合物。
全文摘要
本發(fā)明的很多方面涉及可在體內(nèi)被檢測(cè)出并可用于許多種醫(yī)療操作(例如腎功能監(jiān)測(cè))中的吡嗪衍生物。所述吡嗪衍生物可被設(shè)計(jì)為具有親水性和/或具有剛性官能度，從而在提供腎功能監(jiān)測(cè)所需要的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能時(shí)可進(jìn)行快速腎清除。本發(fā)明還涉及在腎功能監(jiān)測(cè)中使用非放射性的外源性試劑(例如所述吡嗪衍生物)的方法。還提供了所述吡嗪衍生物的制備方法。
文檔編號(hào)C07D241/28GK101624378SQ20081018584
公開日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日
發(fā)明者A·R·波里蒂, J·弗雷斯科斯, R·B·多肖, R·拉加哥普蘭, W·L·紐曼 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司