專利名稱：N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，進一步涉及抗癌藥硼替佐米即N- (2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制備方法。
背景技術(shù)：
硼替佐米是是一種癌癥治療藥物，是全球第一個合成的蛋白酶體抑制劑(proteasomeinhibitor),可延緩、停止及治療多發(fā)性骨髓瘤和被套細胞淋巴瘤惡化的情況，屬于標靶治療的新型抗癌藥，2003年經(jīng)FDA批準上市，并于2008年6月被美國FDA批準作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療用藥。硼替佐米又名N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.N- (2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制備方法，其特征在于，包含如下步驟 1)縮合式III化合物與式IV化合物，在O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯催化下，以二氯甲烷為溶劑，氮氣保護下，先在-10 0°C初始反應(yīng)溫度下反應(yīng)，后在0 10°C后續(xù)反應(yīng)溫度下反應(yīng)制得硼替佐米菔烷二醇酯；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述式III化合物、溶劑體積比為1:30 50，化合物II1、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、化合物IV摩爾比為1:1 2 :1 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述初始反應(yīng)溫度為-5°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述后續(xù)反應(yīng)溫度為0 5°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述酸選自甲酸、乙酸、丙酸或鹽酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述酸為鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)所述有機酸為乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)粗品與與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1:8 20。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)乙酸乙酯與有機酸的體積比為1:0. 001 0. 01。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)乙酸乙酯與有機酸的體積比為10. 005。
全文摘要
本發(fā)明提供一種硼替佐米即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制備方法，該方法能夠提高生產(chǎn)硼替佐米的產(chǎn)率和純度，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，操作簡便，溶劑用量低，重結(jié)晶產(chǎn)品純度高達99％以上，重現(xiàn)性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07F5/02GK103044468SQ201210495350
公開日2013年4月17日 申請日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者陽怡林, 王先登, 寶玉榮, 李玉艷 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司