專利名稱：藥物片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可口服的藥物劑型，尤其是片劑。
背景技術(shù)：
片劑是藥物口服給藥中最常見并且最方便的藥物劑型?？赏ㄟ^外觀包括大小、形狀、表面結(jié)構(gòu)、斑紋和顏色容易地識別是片劑重要的功能屬性。這種易識別性在減少配藥錯誤和使正服用多種藥物的患者區(qū)分他們在不同時間或以不同頻率服用的藥物方面非常重要。目前大量藥物被制成片劑，而這些藥物中的多種以不同劑量濃度配制，因此任何新片劑具有獨特的外觀變得更重要但也更難于保證。
尤其是片劑配方設(shè)計師可用的易區(qū)分顏色的范圍是相當有限的。已通過使用雜色、雙色或多色片劑在一定程度上緩解了這個問題。但是，在本領(lǐng)域中仍需要具有獨特表面色型的片劑。
在為包衣片劑時，顏色可為表面包衣層的屬性。例如，一系列不透明色素可用于摻入到片劑包衣組合物如基于乙基纖維素的組合物中；這些色素往往賦予包衣片劑純白色或有色外觀?；蛘?，表面包衣層可為光潔和透明的，包衣片劑的顏色由包衣層下面片芯的顏色控制。
Nivaggioli等人的美國專利US 6326028公開了包括膠凝糖膠(gellangum)的片劑包衣層，這里引入作為參考。這種包衣層據(jù)說能用于口服片劑，并能在外觀、識別性、口感、減塵(reduced dust)、穩(wěn)定性、顏色和/或吞服性方面帶來益處。
國際專利公布WO01/10406公開了被認為可適用于檸檬酸西地那非的寬范圍給藥途徑包括口腔和舌下途徑的組合物，這里引入作為參考。公開的優(yōu)選組合物據(jù)說包括溶液、凝膠、半固體、混懸液、計量劑量物(metereddose device)、透皮貼片或薄膜。此專利指出這種組合物可包括凝膠體系，例如膠凝糖膠0.5％-10％。
國際專利公布WO02/05820公開了包括檸檬酸西地那非的膜劑型，這里引入作為參考。通過將檸檬酸西地那非的固體分散體和水溶性糖與水膠體和任選的其它成分混合來制備這些劑型，當放在粘膜表面時，據(jù)說能形成隨后崩解并溶解放出西地那非的包衣層。在被認為可用于這種薄膜劑型的水膠體中列舉了膠凝糖膠鈉鹽。
Levin的美國專利US 6291506公開了可通過將眼用藥卡維地洛懸浮到試劑如能提高角膜與藥物接觸時間的膠凝糖膠中來配制制劑用于眼給藥。其中還考慮了其它可能的給藥模式。權(quán)利要求包括通過選擇給藥途徑包括舌下給藥來給藥的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種藥物片劑，該片劑包括芯和粘附于芯的包衣層，其中(a)芯包括分散在基質(zhì)中的水溶性染料的固體顆粒，和(b)包衣層包括膠凝糖膠。
該片劑尤其適用于經(jīng)口或口內(nèi)給藥，例如，用于將片芯內(nèi)含有的藥物給藥到患者如人類患者。這里的術(shù)語“經(jīng)口”是指經(jīng)由口給藥，包括吞服片劑而片劑在口內(nèi)沒有大量的預先崩解，從而使藥物的吸收一般發(fā)生在胃腸道內(nèi)。這里的術(shù)語“口內(nèi)”是指通過放置片劑在患者口中給藥，片劑在口中崩解和/或溶解，從而使藥物的吸收一般至少部分經(jīng)由口腔粘膜發(fā)生。對于口內(nèi)給藥，可將片劑放入或放到口的任何一個部位上，但優(yōu)選在舌下或口腔空間內(nèi)放置片劑。
或者將片劑溶解或分散到液體介質(zhì)中并作為飲劑吞服，介質(zhì)優(yōu)選水。
本發(fā)明的片劑具有與眾不同的斑點(speckled)外觀。不受理論約束，可認為在用包含膠凝糖膠的水溶性包衣組合物包衣芯的過程中，與包衣組合物接觸的染料顆粒部分溶解，導致顏色“滲出”到每個這種顆粒所在處的包衣層上。當包衣層干燥時，顏色就變成固定的。得益于膠凝糖膠的高光潔表面結(jié)構(gòu)使斑點圖形更明顯并使其更吸引人或更精致。這將在下文中更充分地描述，本發(fā)明片劑的斑點圖形特征的多種變體是可能的并且是行得通的，這為正設(shè)法制備易識別片劑的配方設(shè)計師增加了新的選擇。
作為另外的優(yōu)點，本發(fā)明片劑的斑點圖形能使有時因處理條件變化而產(chǎn)生的任何小的變色區(qū)域不明顯。
本發(fā)明的其它特征、優(yōu)點和益處將在隨后的描述中顯現(xiàn)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的片劑可為安慰劑片劑，即在其芯中不含藥物或其它活性劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑在芯中含有治療和/或預防有效量的藥物，更優(yōu)選地，通過經(jīng)口或口內(nèi)施用方便地給藥。
例如，本發(fā)明片劑的芯中存在的藥物可選自以下示例性種類ACE抑制劑；α-腎上腺素能激動劑；β-腎上腺素能激動劑；αβ-腎上腺素能阻滯劑；β-腎上腺素能阻滯劑(β阻滯劑)；醇抑制劑；醛醣還原酶抑制劑；醛固酮拮抗劑；氨基酸；同化劑(anabolics)；鎮(zhèn)痛藥(麻醉藥和非麻醉藥)；麻醉劑；減食欲藥；抗酸劑；驅(qū)蟲劑；抗粉刺劑(antiacne agent)；抗過敏劑；抗雄性激素藥；抗心絞痛藥；抗不安藥；抗心律失常藥(antiarrythmics)；平喘藥；抗菌藥和抗生素；抗脫發(fā)和抗禿頂藥；抗變形蟲藥；抗體；抗膽堿能藥；抗凝血劑和血液稀釋劑(blood thinner)；抗結(jié)腸炎藥；抗驚厥藥；抗膀胱炎藥；抗抑郁藥；抗糖尿病藥；止瀉藥；抗利尿藥；解毒藥；止吐藥；抗雌激素藥；抗氣脹藥；抗真菌藥；抗原；抗青光眼藥；抗組胺藥；抗機能亢進藥(antihyperactive)；抗高脂蛋白血癥藥；抗高血壓藥；抗甲狀腺機能亢進藥；抗低血壓藥；抗甲狀腺機能減退藥；抗感染藥；抗炎藥(甾族的和非甾族的)；抗瘧疾藥；抗偏頭痛藥；抗腫瘤藥；抗肥胖藥；抗帕金森病藥和抗運動障礙藥；抗肺炎藥；抗原蟲藥；抗癢藥(antipruritics)；抗牛皮癬藥；抗精神病藥；退熱藥；抗風濕藥；抗分泌藥；抗休克藥；抗痙攣藥；抗血栓形成藥；抗癌藥；鎮(zhèn)咳藥；抗?jié)兯帲豢共《舅?；抗焦慮藥；殺菌藥；骨增密劑；支氣管擴張藥；鈣通道阻滯劑；碳酸酐酶抑制劑；強心劑和心臟興奮劑；化學治療劑；利膽劑；類膽堿能藥物；慢性疲勞綜合癥治療藥；CNS興奮劑；促凝劑；避孕藥；囊性纖維化治療藥；減充血劑；利尿劑；多巴胺受體激動劑；多巴胺受體拮抗劑；酶；雌激素；祛痰藥；胃機能亢進治療藥；糖皮質(zhì)激素；止血劑；HMG CoA還原酶抑制劑；激素；安眠藥；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫抑制劑；輕瀉劑；口腔和牙周疾病用藥；縮瞳藥；單胺氧化酶抑制劑；粘液溶解劑；多發(fā)性硬化治療藥；肌肉松弛藥；散瞳藥；抗麻醉藥；NMDA受體拮抗劑；寡核苷酸；眼用藥；催產(chǎn)藥；肽；多肽和蛋白質(zhì)；多糖；孕激素；前列腺素；蛋白酶抑制劑；呼吸促進劑；鎮(zhèn)靜劑；五羥色胺攝取抑制劑；性激素(包括雄性激素)；戒煙藥；平滑肌松弛藥；平滑肌興奮劑；血栓溶解劑；安定藥；尿酸化劑；尿失禁治療藥；血管擴張劑；血管保護劑；和它們的組合。
應(yīng)認識到這里對具體藥物化合物的任何引用都包括那種化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、鹽和前體藥物，并且不特指藥物的任何一種固態(tài)形式。
在一種實施方式中，片芯中含有的藥物為戒煙藥，例如煙堿、煙堿代謝物或有助于戒煙的非煙堿如丁氨苯丙酮(bupropion)或伊菠加因(ibogaine)。
例如，戒煙藥可選自煙堿和其代謝物(如可鐵寧、去甲可鐵寧、降煙堿、煙堿N-氧化物、可鐵寧N-氧化物、3-羥基可鐵寧和5-羥基可鐵寧)、伊菠加因、丁氨苯丙酮和它們的代謝物(如丁氨苯丙酮赤-和蘇-氨基醇、丁氨苯丙酮赤氨基二醇和羥基丁氨苯丙酮)、洛貝林(lobeline)、司來吉蘭(selegiline)、利培酮(risperidone)和其9-羥基代謝物、去甲司來吉蘭、取代的吡啶衍生物(如1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-咪唑烷、1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-咪唑并噻唑和它們的類似物)、甲基莰基胺(methcamylamine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、氟西汀、羅匹尼羅(ropinirole)、三甲噻方(trimethaphan)、右旋樟腦磺酸三甲噻方(trimethaphan camsylate)、多慮平(doxepin)、2-(3-氯代苯基)-3，5，5-三甲基-2-嗎啉醇、抗焦慮藥(如異戊酰胺)、γ-乙烯基GABA(GVG)、地棘蛙素(epibatidine)和其衍生物、7-氮雜雙環(huán)-[2.2.1]-庚烷和-庚烯化合物、納曲酮(naltrexone)、納美芬(nalmefene)、氯胺酮(ketamine)、六甲雙銨(hexamethonium)、血安定(pentolinium)、二氫-β-刺桐堿(erythroidine)、刺桐定、d-管箭毒堿、潘必啶(pempidine)、氯化氯異吲哚銨(chlorisondamine)、金剛烷(amantadine)胺、雜氧(hetero-oxy)鏈烷胺、亞芐基-和亞肉桂基-新煙堿、氮雜吲哚-乙胺衍生物、N-(吡啶基甲基)-亞雜環(huán)胺(heterocyclylideneamine)和NK-1受體拮抗劑(如9-溴-1，2，3，4，5，6-六氫-1，5-橋亞甲基-吡啶并[1，2-a][1，5]二氮芳辛-8-酮)。
在另一種實施方式中，片芯中含有的藥物為抗菌藥。例如這類藥物可為抗生素，如氨基糖苷類(aminoglycoside)、霉素(amphenicol)、袢霉素(ansamycin)、碳青霉烯(carbapenem)、頭孢菌素、頭霉素、單酰胺菌素(monobactam)、氧頭孢烯(oxacephem)、青霉素、林肯酰胺(lincosamide)、大環(huán)內(nèi)酯、多肽或四環(huán)素；或合成的抗菌藥，如2，4-二氨基嘧啶、硝基呋喃、噁唑烷酮、喹諾酮或其類似物、磺胺或砜。本發(fā)明中優(yōu)選的抗菌藥包括以下示例丁胺卡那霉素、阿奇霉素(azithromycin)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢噻甲羧肟(ceftazidime)、頭孢三嗪(ceftriaxone)、氯霉素、環(huán)丙沙星、氯林霉素(clindamycin)、多粘菌素E(colistin)、domeclocycline、強力霉素、紅霉素、慶大霉素、林可霉素(lincomycin)、利奈唑胺(linezolid)、磺胺米隆、甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素、新霉素、諾氟沙星、氧氟沙星、土霉素、吡利霉素(pirlimycin)、多粘菌素B、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺異噁唑、四環(huán)素、妥布霉素、甲氧芐氨嘧啶和它們的組合。在一種實施方式中，片芯中存在的抗菌藥為噁唑烷酮(oxazolidinone)，例如選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥乙?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(依哌唑胺eperezolid))、(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(利奈唑胺linezolid)、N-[(5S)-3-[3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代-1-哌嗪基]苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺、(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽。
在另一種實施方式中，片芯中含有的藥物為抗偏頭痛藥。例如這類藥劑為烷基黃嘌呤(alkylxanthine)，例如咖啡因；多巴胺D2受體激動劑，如阿吡必利(alpiropride)或麥角乙脲(lisuride)；GABAA受體調(diào)節(jié)劑，如加奈索酮(ganaxolone)；5-羥色胺(5-HT)受體激動劑，如阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)、氟伐曲坦(frovatriptan)、納拉曲坦(naratriptan)、雷扎曲坦(rizatriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)或佐米曲坦(zolmitriptan)；麥角或其衍生物，如麥角胺或二氫麥角胺；或血管調(diào)節(jié)劑(vasomodulator)，如多他利嗪(dotarizine)、二甲替嗪(fonazine)或洛美利嗪(lomerizine)。
在另一種實施方式中，片芯中含有的藥物用于治療或預防眼科疾病。
例如這類眼用藥可為抗菌藥，例如選自上面列出的那些種類。
或者或另外地，這類眼用藥例如可為抗青光眼藥或降眼壓藥，如(a)α-腎上腺素能激動劑或類交感神經(jīng)藥，如adrenolone、阿可樂定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)或地匹福林(dipivefrin)；(b)β-腎上腺素能阻滯劑，如醋丁洛爾、阿達洛爾(adaprolol)、烯丙洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、布非洛爾(bufetolol)、丁呋洛爾(bufuralol)、布尼洛爾(bunitrolol)、丁萘酮心安(bunolol)、布拉洛爾(bupranolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維洛爾(carvedilol)、西他洛爾(cetamolol)、右旋普萘洛爾(dexpropanolol)、拉貝洛爾(labetalol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、硝苯洛爾(nifenalol)、心得平(oxyprenolol)、環(huán)戊丁心安(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、心得寧(practolol)、萘心定(pronethalol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol)、胺甲苯心安(tolamolol)、托利洛爾(toliprolol)或vaninolol；(c)碳酸酐酶抑制劑，如醋唑磺胺或多爾唑胺(dorzolamide)；或(d)前列腺素或其類似物，如PGF2α類似物如比馬前列素(bimatoprost)、適利達(latanoprost)、曲沃前列素(travoprost)和烏諾前列酮異丙酯(unorpostone isopropyl)。
或者或另外地，這類眼用藥可例如為縮瞳劑如卡巴可、毒扁豆堿或毛果蕓香堿。
或者或另外地，這類眼用藥可例如為抗炎藥，如NSAID，更優(yōu)選選擇性COX-2抑制劑，例如選自上面列出的那些。
在另一實施方式中，片芯中含有的藥物為止痛藥、退熱藥或抗炎藥，如醋氯酚酸(aceclofenac)、醋炎痛(acemetacin)、e-乙酰氨基己酸、撲熱息痛(acetaminophen)、水楊酸對乙酰氨苯酯(acetaminosalol)、乙酰苯胺(acetanilide)、乙酰水楊酸(阿司匹林)、S-鈷酰胺蛋氨酸(S-adenosylmethionine)、阿氯酚酸(alclofenac)、阿氯米松(alclometasone)、阿芬太尼(alfentanil)、阿爾孕酮(algestone)、烯丙苯哌啶(allylprodine)、阿明洛芬(alminoprofen)、阿洛普令(aloxiprin)、阿法羅定(alphaprodine)、雙(乙酰水楊酸)鋁、安西縮松(amcinonide)、氨芬酸(amfenac)、氨基氯噻噁嗪(aminochlorthenoxazin)、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨基普羅皮綸(aminopropylon)、氨基比林、阿米曲林(amixetrine)、水楊酸銨、安吡昔康(ampiroxicam)、呱氨托美丁(amtolmetin guacil)、阿尼利定(anileridine)、安替比林(antipyrine)、安拉非寧(antrafenine)、炎爽痛(apazone)、倍氯米松、芐吲酸、貝諾酯(benorylate)、苯噁洛芬、芐哌吡酮(benzpiperylon)、炎痛靜(benzydamine)、芐嗎啡(benzylmorphine)、貝爾洛芬(bermoprofen)、倍他米松(betamethasone)、苯晴米特(bezitramide)、α-沒藥醇(α-bisabolol)、溴芬酸(bromfenac)、對-溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇(bromosaligenin)、丁西丁(bucetin)、氯環(huán)己苯酰丙酸(bucloxic acid)、布可龍(bucolome)、布地縮松(budesonide)、丁苯羥酸(bufexamac)、丁丙二苯肼(bumadizon)、丁丙諾啡(buprenorphine)、丁醋苯胺(butacetin)、布替布芬(butibufen)、布托啡諾(butophanol)、卡馬西平(carbamazepine)、卡必芬(carbiphene)、卡布洛芬(carprofen)、卡沙蘭(carsalam)、塞來昔布(celecoxib)、氯丁醇、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯乙苯噁嗪酮(chlorthenoxazin)、水楊酸膽堿、辛可芬(cinchophen)、桂美辛(cinmetacin)、曲馬朵(ciramadol)、環(huán)氯茚酸(clidanac)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯美辛(clometacin)、氯尼他秦(clonitazene)、氯胺煙酸(clonixin)、氯苯吡咯酸(clopirac)、氯潑尼醇(cloprednol)、丁香、可待因(codeine)、可待因甲基溴、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、巴酰丙酰胺(cropropamide)、巴酰乙酰胺(crotethamide)、去氟可特(deflazacort)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、丙縮羥強龍(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、右旋二苯哌啶二噁烷(dexoxadrol)、嗎散痛(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、雙胺丙酰胺(diampromide)、雙氯芬酸(diclofenac)、二苯酰胺吡唑(difenamizole)、聯(lián)苯吡胺(difenpiramide)、二氟拉松(diflorasone)、二氟米松(diflucortolone)、雙氟尼酸(diflunisal)、醋丁二氟龍(difluprednate)、二氫可待因、醋氫可待酮、二氫嗎啡、乙酰水楊酸二氫鋁、苯醋胺乙酯(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲嗯丁胺(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、二苯哌己酮(dipipanone)、diprocetyl、安乃近(dipyrone)、雙苯唑醇(ditazol)、哚昔康(droxicam)、依莫法宗(emorfazone)、苯乙氨茴酸(enfenamic acid)、甘草次酸(enoxolone)、嘧啶唑(epirizole)、依他佐辛(eptazocine)、依特柳酯(etersalate)、乙柳酰胺(ethenzamide)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙氧二氨偶氮苯(ethoxazene)、甲乙嗯丁胺(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依托度酸(etodolac)、依托非那酯(etofenamate)、依托尼秦(etonitazene)、依托昔布(etoricoxib)、丁香酚(eugenol)、聯(lián)苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、氯苯噻唑乙酸(fenclozic acid)、芬多沙(fendosal)、苯氧苯丙酸(fenoprofen)、芬太尼(fentanyl)、芬替酸(fentiazac)、非普地醇(fepradinol)、戊烯保泰松(feprazone)、氟喹氨苯酯(floctafenine)、氟噁米松(fluazacort)、氟二氯松(flucloronide)、氟滅酸(flufenamic acid)、二氟美松(flumethasone)、9-去氟膚輕松(flunisolide)、氟胺煙酸(flunixin)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟輕松(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟考龍(fluocortolone)、氟苯乙砜(fluoresone)、氟甲龍(fluorometholone)、氟培龍(fluperolone)、氟吡汀(flupirtine)、氟潑尼定(fluprednidene)、氟強的松龍(fluprednisolone)、氟丙喹宗(fluproquazone)、丙酮縮氟氫羥龍(flurandrenolide)、氟比洛芬(flurbiprofen)、醛基縮松(formocortal)、磷酸柳酯(fosfosal)、龍膽酸(gentisic 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acid)、普羅沙唑(proxazole)、雷米那酮(ramifenazone)、雷米芬太尼(remifentanil)、甲硫酸吡嘧乙酯(rimazolium metilsulfate)、羅非昔布(rofecoxib)、乙酰水楊酰胺(salacetamide)、水楊苷(salicin)、水楊酰胺(salicylamide)、水楊酰胺鄰乙酸、水楊酸、水楊酸硫酸酯、雙水楊酸酯、沙維林(salverine)、西美曲特(simetride)、舒芬太尼(sufentanil)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、超氧化物歧化酶、舒洛芬(suprofen)、琥保松(suxibuzone)、他尼氟酯(talniflumate)、替尼達普(tenidap)、替諾昔康(tenoxicam)、特羅氨酯(terofenamate)、粉防己堿(tetrandrine)、噻唑啉酮丁氮酮(thiazolinobutazone)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、噻拉米特(tiaramide)、替利定(tilidine)、替諾立定(tinoridine)、氫可的松(tixocortol)、托滅酸(tolfenamic acid)、痛滅定(tolmetin)、曲馬多(tramadol)、去炎松(triamcinolone)、tropesin、戊地昔布(valdecoxib)、維米醇(viminol)、聯(lián)苯丁酸(xenbucin)、肟環(huán)苯丙酸(ximoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)或佐美酸(zomepirac)。
在一
具體實施例方式
中，這種藥物為選擇性COX-2抑制劑，例如為式(I)所示的化合物或其前體藥物或其可藥用鹽
A為選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)以及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)的取代基，優(yōu)選地，雜環(huán)基團選自吡唑基、呋喃酮基、異噁唑基、吡啶基、環(huán)戊烯酮基(cyclopentenonyl)和噠嗪酮基；X為O、S或CH2；n為0或1；R11為至少一種選自雜環(huán)、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基的取代基，并任選地被一個或多個取代基在可取代位取代，取代基選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵原子、烷氧基和烷硫基；R12為甲基、氨基或氨基羰基烷基；R13為一個或多個選自下列基團的基團氫(hydrido)、鹵原子、烷基、烯基、炔基、氧基、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)烷基、?；?、烷硫基烷基(alkylthioalkyl)、羥烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基(arylthioalkyl)、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；蚇-烷基-N-芳基氨基磺酰基，R13任選地被一個或多個取代基在可取代位取代，取代基選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵原子、烷氧基和烷硫基；和
R14選自氫和鹵原子。
在根據(jù)本發(fā)明實施方式的優(yōu)選組合物中，選擇性COX-2抑制劑為式(II)所示的化合物 其中R15為甲基、氨基或酰亞胺基(imide group)，R16為氫或C1-4烷基或烷氧基，X為N或CR17，其中R17為氫或鹵原子，并且Y和Z獨立地為碳或氮原子，它們是五元或六元環(huán)的相鄰原子，所述環(huán)未被取代，或在一個或多個位置被氧、鹵原子、甲基或鹵代甲基取代。優(yōu)選的這類五至六元環(huán)為在不超過一個位置被取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異噁唑和吡啶環(huán)。
在根據(jù)本發(fā)明實施方式的另一優(yōu)選組合物中，選擇性COX-2抑制劑為具有式(III)的化合物或其前體藥物或其可藥用鹽 其中X″為O、S或N-低級烷基；R18為低級鹵代烷基；R19為氫或鹵；R20為氫、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基或鹵代烷氧基、低級芳烷基羰基、低級二烷基氨基磺?；?、低級烷基氨基磺酰基、低級芳烷基氨基磺?；?、低級雜芳烷基氨基磺?；?或6元含氮的雜環(huán)磺酰基；R21和R22獨立地為氫、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基或芳基。
式(III)代表的尤其有用的化合物為(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。在根據(jù)本發(fā)明實施方式的又一優(yōu)選組合物中，選擇性COX-2抑制劑為5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸或其衍生物。尤其有用的這類化合物為5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸和其可藥用鹽。
例如，在本發(fā)明的組合物中，可用塞來昔布(celecoxib)、deracoxib、戊地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(2H)-噠嗪酮和它們的鹽。
例如，選擇性COX-2抑制劑或其前體藥物可選自塞來昔布、戊地昔布、帕瑞昔布、羅非昔布、依托昔布、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸和它們的鹽。
在另一實施方式中，片芯中含有的藥物用于治療和/或預防男性和/或女性患者的性功能障礙。這類藥物可為例如(a)磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑，如西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)或泛地那非(vardenafil)，(b)環(huán)GMP磷酸二酯酶抑制劑，(c)環(huán)AMP活化劑，(d)α-腎上腺素能拮抗劑，如酚妥拉明(phentolamine)或育亨賓(yohimbine)，或(e)多巴胺能激動劑，如阿撲嗎啡(apomorphine)。這類藥物可為下面式(V)代表的化合物?；蛘撸局泻械乃幬锟刹煌谠谥委熀?或預防性功能障礙中使用的藥物。作為另外的替換方案，片芯中含有的藥物可用于治療和/或預防性功能障礙但不同于下面式(V)代表的化合物。
在示例性組合物中，用于例如治療帕金森病或性功能障礙的藥物存在于片芯中，并為式(V)代表的化合物或其可藥用鹽 其中，R1、R2和R3相同或不同，為H、C1-6烷基(任選被苯基取代)、C3-5烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3同上所述，R1和R2與相連的N原子成環(huán)形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；、X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，n為0或1；并且D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3。優(yōu)選式(V)代表的化合物或其鹽為水溶性的。
式(V)代表的化合物的可藥用鹽包括但不限于下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸和馬來酸，和式CH3-(CH2)n-COOH和HOOC-(CH2)n-COOH的單羧酸和二羧酸，其中n為0至4，例如丙二酸。
尤其優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽和馬來酸鹽，即(Z)-2-丁烯二酸鹽。
可通過本來已知的方法制備式(V)的化合物和它們的鹽，包括本文引用的專利文獻中描述的方法。但是，本發(fā)明不受制備治療藥所用的方法的限制。
優(yōu)選的式(V)的化合物為Moon等人的美國專利US5273975中一般地或特定地描述的那些。尤其優(yōu)選的化合物為式(VI)代表的化合物和其可藥用鹽 其中X為O或S。
可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何合適方法制備符合本發(fā)明用的片芯。根據(jù)本發(fā)明的芯包括分散有水溶性染料固體顆粒的基質(zhì)。任何合適的賦形劑都能形成基質(zhì)。對于經(jīng)口片劑，基質(zhì)一般包括稀釋劑或載體，例如乳糖和/或淀粉，并還可包括另外的賦形劑如粘合劑、崩解劑、潤濕劑等。對于口內(nèi)片劑，基質(zhì)一般包括水溶性糖，例如甘露醇和/或麥芽糖。如果藥物存在于芯中，則藥物也分散在基質(zhì)中。
片劑最終的外觀部分取決于水溶性染料的選擇和染料固體顆粒的數(shù)量和大小。例如，較大顆粒產(chǎn)生的斑點圖形往往比較小顆粒產(chǎn)生的斑點圖形具有更大的顏色塊；較大量顆粒產(chǎn)生的斑點圖形往往比較少量顆粒產(chǎn)生的斑點圖形能覆蓋片劑表面的更大部分。水溶性大的染料往往比水溶性小的染料產(chǎn)生更大和/或更少的分散顏色塊。
芯中可任意地存在一種以上水溶性染料的固體顆粒，以為片劑提供雙色或多色斑點外觀。
用包含膠凝糖膠的包衣組合物包衣芯，這在下面更充分地描述。包衣層一般的存在量表示為增重約0.1％-約5％，但可根據(jù)需要使用更大或更小的量。優(yōu)選地，膠凝糖膠構(gòu)成包衣層重量的約25％-100％，更優(yōu)選約50％-100％。
優(yōu)選地，包衣層為賦形劑包衣層。這里的“賦形劑包衣層”是指至少在為芯施用包衣層時僅由賦形劑材料組成的包衣層，也就是說在其中基本上不含藥物。應(yīng)認識到在生產(chǎn)和貯存過程中，可能會發(fā)生從本發(fā)明片劑芯到包衣層的一定程度的藥物遷移，但這通常是微不足道的。因此，藥物(如果在片劑中存在的話)主要被限制在芯上，在這里它不會與膠凝糖膠混合。
可在包衣組合物中使用任何膠凝糖膠，但優(yōu)選使用脫酰基的膠凝糖膠，如商標為KelcogelTM的市售品。包衣組合物中可任選地存在一種或多種其它的膠和/或生物聚合物，如藻酸鹽。
包衣組合物包括已在其中溶解或分散了膠凝糖膠和任選的一種或多種其它賦形劑的可噴涂介質(zhì)，優(yōu)選水。優(yōu)選地，包衣組合物的總固體濃度為約1wt％-約10wt％，并且膠凝糖膠濃度為約1wt％-約5wt％。
包衣組合物中存在的其它賦形劑可包括一種或多種緩沖劑，一般地濃度為約0.03wt％-約3wt％；一種或多種增塑劑，一般地濃度為約0.03wt％-約3wt％；和/或一種或多種分散劑和/或乳化劑，一般地濃度為約0.03wt％-約3wt％。合適的緩沖劑的例子為檸檬酸鈉。合適的增塑劑的例子為丙二醇。合適的分散劑或乳化劑的例子為卵磷脂。如果需要，還可在包衣組合物中包括調(diào)味劑。
可通過任何適當?shù)姆椒ㄖ苽浒陆M合物，包括將膠凝糖膠和任選的其它賦形劑溶解到介質(zhì)中，介質(zhì)優(yōu)選水。添加順序不重要。優(yōu)選將水加熱至例如約55℃-約85℃的溫度。在攪拌下加入膠凝糖膠和其它賦形劑(如果有的話)直到所有成分均勻分散。優(yōu)選在攪拌和隨后的噴涂過程中將得到的包衣液體保持在高溫(elevated temperature)。
將待包衣的片芯放在合適的包衣裝置內(nèi)，例如包衣鍋，并優(yōu)選預熱至約50℃-約70℃的床溫。在由一個本領(lǐng)域技術(shù)人員就能容易優(yōu)化的條件下將包衣液體噴涂到片劑上。連續(xù)進行噴涂直到已施用了與增重為約0.1％-約5％相當?shù)陌乱毫?。在從包衣鍋中卸出前，?yōu)選將得到的包衣片劑冷卻至室溫或約20℃-約35℃。
包衣和冷卻條件也會影響最終片劑的精確顏色圖形。例如，如果在低溫下進行包衣和/或如果緩慢冷卻，則芯內(nèi)的固體染料顆粒就長時間暴露于水，因而一般會產(chǎn)生具有較大顏色塊的斑點圖形。
含有鹽如sumanirole或(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的馬來酸鹽作為活性劑的本發(fā)明的示例性舌下片劑具有組成為以下的芯活性劑 0.1-3％游離堿當量甘露醇 50-90％山梨糖醇粉末10-40％羥丙基纖維素0-10％黃原膠 0-5％調(diào)味劑 0-0.5％水溶性染料 0-0.5％膠態(tài)二氧化硅0-1％硬脂酸鎂0.5-5％所有百分比均以重量計。
含有鹽如sumanirole或(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的馬來酸鹽作為活性劑的本發(fā)明的另一示例性舌下片劑具有組成為以下的芯活性劑 0.1-3％游離堿當量乳糖一水合物50-85％預膠化淀粉 10-45％黃原膠 0-5％調(diào)味劑 0-0.5％水溶性染料 0-0.5％膠態(tài)二氧化硅0-1％硬脂酸鎂0.5-5％
所有百分比均以重量計。
含有鹽如sumanirole或(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的馬來酸鹽作為活性劑的本發(fā)明的又一示例性舌下片劑具有組成為以下的芯活性劑 0.1-3％游離堿當量微晶纖維素 30-70％預膠化淀粉 25-65％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 0-10％黃原膠 0-5％調(diào)味劑 0-0.5％水溶性染料 0-0.5％膠態(tài)二氧化硅 0-1％硬脂酸鎂 0.5-5％所有百分比均以重量計。
實施例下面的實施例舉例說明本發(fā)明，但不應(yīng)被看作是對其的限制。在這些實施例中，“化合物Z”是指(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮馬來酸鹽。除非另外指明，所有百分比均以重量計。
實施例1制備具有以下組成的舌下片劑制劑化合物Z 1.11％AvicelTMPH-101(微晶纖維素)46.71％Colorcon淀粉1500(預膠化淀粉)44.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF5.00％膠態(tài)二氧化硅NF 0.50％桂皮調(diào)味劑 0.14％薄荷調(diào)味劑 0.04％染料(櫻桃色#1632，Crompton&Knowles) 0.50％硬脂酸鎂2.00％
在高剪切混合器內(nèi)混合預膠化淀粉和染料2分鐘，或直到混合均勻。然后在高剪切混合器內(nèi)得到的混合物上逐一地放置以下成分化合物Z；微晶纖維素；膠態(tài)二氧化硅；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。再繼續(xù)在高剪切混合器內(nèi)的混合2分鐘。如果染料不能充分地分散到得到的混合物中，則以1分鐘的增量繼續(xù)混合直到觀察到良好的染料分散。然后取出混合物的一小部分并用手與硬脂酸鎂混合形成硬脂酸鎂預混合料。將這種預混合料與調(diào)味劑一起加入到高剪切混合器內(nèi)，并混合1分鐘形成潤滑的片劑原料。
從高剪切混合器中卸出潤滑的片劑原料，并貯存到干燥密閉的密封容器中直到開始制片劑。通過使用12/32英寸(約9mm)的稍微彎曲的Plain/Plain工具壓縮成以下規(guī)格來制備片劑片劑重量180mg硬度3-4 SCU脆碎度 ＜0.5％實施例2按照下面的過程用膠凝糖膠包衣層包衣按實施例1制備的舌下片劑。
制備具有以下組成的包衣液膠凝糖膠(KelcogelTM) 2.00％檸檬酸鈉0.13％丙二醇 0.40％卵磷脂 0.20％去離子水97.27％將去離子水加熱至70℃。在攪拌下加入其它成分直到所有成分均勻分散。在攪拌和隨后的噴涂過程中將得到的固體含量為2.73％的包衣液保持在70℃溫度。
將700g的實施例1的片劑放到12英寸(約300mm)的包衣鍋中，并預熱至60℃的床溫。在以下條件下將包衣液噴涂到片劑上出口空氣溫度50-60℃鍋速16rpm空氣流速30-35cfm(0.84-0.98m3/分鐘)霧化空氣壓力10psi(69kPa)
蠕動泵速度(setting) 15-20g/min連續(xù)進行噴涂直到已施用了與增重為1.2％相當?shù)陌乱毫俊Ｔ趶陌洛佒行冻銮?，將得到的包衣片劑冷卻至30℃。
片劑具有誘人的帶櫻桃紅斑點的高亮光外觀。
實施例3制備具有以下組成的舌下片劑制劑化合物Z 1.05％甘露醇，顆粒 70.00％山梨糖醇 16.57％羥丙基纖維素，LH-11型7.00％黃原膠 2.50％膠態(tài)二氧化硅NF 0.50％桂皮調(diào)味劑 0.14％薄荷調(diào)味劑 0.04％染料(櫻桃色#1632，Crompton&Knowles) 0.20％硬脂酸鎂 2.00％在高剪切混合器內(nèi)混合甘露醇和染料2分鐘或直到混合均勻。然后在高剪切混合器內(nèi)得到的混合物上逐一地放置以下成分化合物Z；山梨糖醇；羥丙基纖維素；黃原酸膠；膠態(tài)二氧化硅。再繼續(xù)在高剪切混合器內(nèi)的混合2分鐘。如果染料不能充分地分散到整個得到的混合物中，則以1分鐘的增量繼續(xù)混合直到觀察到良好的染料分散。然后取出混合物的一小部分并用手與硬脂酸鎂混合形成硬脂酸鎂預混合料。將這種預混合料與調(diào)味劑一起加入到高剪切混合器內(nèi)，并混合1分鐘形成潤滑的片劑原料。
從高剪切混合器中卸出潤滑的片劑原料，并貯存到干燥密閉的密封容器中直到開始制片劑。通過使用12/32英寸(約9mm)的稍微彎曲的Plain/Plain工具壓縮成以下規(guī)格來制備片劑片劑重量190mg硬度3-4 SCU脆碎度 ＜0.5％
實施例4按照下面的過程用膠凝糖膠包衣層包衣按實施例3制備的舌下片劑。
制備具有以下組成的包衣液膠凝糖膠(KelcogelTM) 2.00％檸檬酸鈉0.13％丙二醇 0.40％卵磷脂(LipoidTMLS-100) 0.20％調(diào)味劑 0.30％去離子水96.97％將去離子水加熱至70℃。在攪拌下加入其它成分直到所有成分均勻分散。在攪拌和隨后的噴涂過程中將得到的固體含量為3.03％的包衣液保持在70℃溫度。
將700g實施例1的片劑放到12英寸(約300mm)的包衣鍋中，并預熱至60℃的床溫。在以下條件下將包衣液噴涂到片劑上出口空氣溫度50-60℃鍋速16rpm空氣流速30-35cfm(0.84-0.98m3/分鐘)霧化空氣壓力10psi(69kPa)蠕動泵速度15-20g/min連續(xù)進行噴涂直到已施用了與增重為1.36％相當?shù)陌乱毫?。在從包衣鍋中卸出前，將得到的包衣片劑冷卻至30℃。
片劑具有誘人的帶櫻桃紅斑點的高亮光外觀。
實施例5制備具有以下組成的舌下片劑制劑化合物Z 0.43％AvicelTMPH-101(微晶纖維素) 47.39％Colorcon淀粉1500(預膠化淀粉) 44.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF 5.00％膠態(tài)二氧化硅NF 0.50％桂皮調(diào)味劑 0.14％
薄荷調(diào)味劑0.04％染料(櫻桃色#1632，Crompton&Knowles) 0.50％硬脂酸鎂 2.00％在高剪切混合器內(nèi)混合預膠化淀粉和染料2分鐘或直到混合均勻。然后在高剪切混合器內(nèi)得到的混合物上逐一地放置以下成分化合物Z；微晶纖維素；膠態(tài)二氧化硅；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。再繼續(xù)在高剪切混合器內(nèi)的混合2分鐘。如果染料不能充分地分散到整個得到的混合物中，則以1分鐘的增量繼續(xù)混合直到觀察到良好的染料分散。然后取出混合物的一小部分并用手與硬脂酸鎂混合形成硬脂酸鎂預混合料。將這種預混合料與調(diào)味劑一起用手過#20目藥用篩，然后加入到高剪切混合器內(nèi)，并混合1分鐘形成潤滑的片劑原料。
從高剪切混合器中卸出潤滑的片劑原料，并貯存到干燥密閉的密封容器中直到開始制片劑。通過使用12/32英寸(約9mm)的稍微彎曲的Plain/Plain工具壓縮成以下規(guī)格來制備片劑片劑重量180mg硬度3.5-4SCU脆碎度 ＜0.8％實施例6按照下面的過程用膠凝糖膠包衣層包衣按實施例5制備的舌下片劑。
制備具有以下組成的包衣液膠凝糖膠(KelcogelTM) 2.00％檸檬酸鈉0.13％丙二醇 0.40％卵磷脂(LipoidTMLS-100) 0.20％熱桂皮調(diào)味劑0.30％去離子水96.97％將去離子水加熱至70℃。在攪拌下加入其它成分直到所有成分均勻分散。在攪拌和隨后的噴涂過程中將得到的固體含量為3.03％的包衣液保持在70℃溫度。
將7000g實施例5的片劑放到24英寸(約600mm)的包衣鍋中，并預熱至60℃的床溫。在以下條件下將包衣液噴涂到片劑上出口空氣溫度48-55℃鍋速10-14rpm，優(yōu)選14rpm空氣流速300-400cfm(8.5-11.3m3/分鐘)霧化空氣壓力20-35psi(138-242kPa)，優(yōu)選約20psi蠕動泵速度15-40g/min/槍(2噴槍系統(tǒng))，優(yōu)選30-40g/min/槍片劑床溫37-50℃，優(yōu)選約40℃連續(xù)進行噴涂直到已施用了與增重為2.04％相當?shù)陌乱毫?。在從包衣鍋中卸出前，將得到的包衣片劑冷卻至30℃。
片劑具有誘人的帶櫻桃紅斑點的高亮光外觀。
權(quán)利要求
1.一種藥物片劑，該片劑包括片芯和粘附于片芯的包衣層，其中(a)片芯包括分散在基質(zhì)中的水溶性染料的固體顆粒，(b)包衣層包括膠凝糖膠。
2.權(quán)利要求1所述的片劑，其具有斑點表面外觀。
3.權(quán)利要求1所述的片劑，其中片芯包含治療和/或預防有效量的藥物。
4.權(quán)利要求3所述的片劑，其中藥物選自ACE抑制劑；α-腎上腺素能激動劑；β-腎上腺素能激動劑；α-腎上腺素能阻滯劑；β-腎上腺素能阻滯劑；醇抑制劑；醛醣還原酶抑制劑；醛固酮拮抗劑；氨基酸；同化劑；鎮(zhèn)痛藥(麻醉藥和非麻醉藥)；麻醉劑；減食欲藥；抗酸劑；驅(qū)蟲劑；抗粉刺劑；抗過敏劑；抗雄性激素藥；抗心絞痛藥；抗不安藥；抗心律失常藥；平喘藥；抗菌藥和抗生素；抗脫發(fā)和抗禿頂藥；抗變形蟲藥；抗體；抗膽堿能藥；抗凝血劑和血液稀釋劑；抗結(jié)腸炎藥；抗驚厥藥；抗膀胱炎藥；抗抑郁藥；抗糖尿病藥；止瀉藥；抗利尿藥；解毒藥；止吐藥；抗雌激素藥；抗氣脹藥；抗真菌藥；抗原；抗青光眼藥；抗組胺藥；抗機能亢進藥；抗高脂蛋白血癥藥；抗高血壓藥；抗甲狀腺機能亢進藥；抗低血壓藥；抗甲狀腺機能減退藥；抗感染藥；抗炎藥(甾族的和非甾族的)；抗瘧疾藥；抗偏頭痛藥；抗腫瘤藥；抗肥胖藥；抗帕金森病藥和抗運動障礙藥；抗肺炎藥；抗原蟲藥；抗癢藥；抗牛皮癬藥；抗精神病藥；退熱藥；抗風濕藥；抗分泌藥；抗休克藥；抗痙攣藥；抗血栓形成藥；抗癌藥；鎮(zhèn)咳藥；抗?jié)兯?；抗病毒藥；抗焦慮藥；殺菌藥；骨增密劑；支氣管擴張藥；鈣通道阻滯劑；碳酸酐酶抑制劑；強心劑和心臟興奮劑；化學治療劑；利膽劑；類膽堿能藥物；慢性疲勞綜合癥治療藥；CNS興奮劑；促凝劑；避孕藥；囊性纖維化治療藥；減充血劑；利尿劑；多巴胺受體激動劑；多巴胺受體拮抗劑；酶；雌激素；祛痰藥；胃機能亢進治療藥；糖皮質(zhì)激素；止血劑；HMG CoA還原酶抑制劑；激素；安眠藥；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫抑制劑；輕瀉劑；口腔和牙周疾病用藥；縮瞳藥；單胺氧化酶抑制劑；粘液溶解劑；多發(fā)性硬化治療藥；肌肉松弛藥；散瞳藥；抗麻醉藥；NMDA受體拮抗劑；寡核苷酸；眼用藥；催產(chǎn)藥；肽；多肽和蛋白質(zhì)；多糖；孕激素；前列腺素；蛋白酶抑制劑；呼吸促進劑；鎮(zhèn)靜劑；五羥色胺攝取抑制劑；性激素，其包括雄性激素；戒煙藥；平滑肌松弛藥；平滑肌興奮劑；血栓溶解劑；安定藥；尿酸化劑；尿失禁治療藥；血管擴張劑；血管保護劑；和它們的混合物。
5.權(quán)利要求3所述的片劑，其中藥物為戒煙藥。
6.權(quán)利要求5所述的片劑，其中戒煙藥選自丁氨苯丙酮、伊菠加因、煙堿及其代謝物。
7.權(quán)利要求3所述的片劑，其中藥物為抗菌藥。
8.權(quán)利要求7所述的片劑，其中抗菌藥為噁唑烷酮。
9.權(quán)利要求8所述的片劑，其中噁唑烷酮選自依哌唑胺、利奈唑胺、N-[(5S)-3-[3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代-1-哌嗪基]苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺、(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽。
10.權(quán)利要求3所述的片劑，其中藥物為抗偏頭痛藥。
11.權(quán)利要求10所述的片劑，其中抗偏頭痛藥為5-HT受體激動劑。
12.權(quán)利要求11所述的片劑，其中5-HT受體激動劑選自阿莫曲坦、依立曲坦、氟伐曲坦、納拉曲坦、雷扎曲坦、舒馬曲坦或佐米曲坦。
13.權(quán)利要求3所述的片劑，其中藥物用于治療或預防眼科疾病。
14.權(quán)利要求13所述的片劑，其中藥物為抗青光眼藥或降眼壓藥。
15.權(quán)利要求14所述的片劑，其中抗青光眼藥或降眼壓藥選自adrenolone、阿可樂定、溴莫尼定、地匹福林、醋丁洛爾、阿達洛爾、烯丙洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、丁萘酮心安、布拉洛爾、卡替洛爾、卡維洛爾、西他洛爾、右旋普萘洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、硝苯洛爾、心得平、環(huán)戊丁心安、吲哚洛爾、心得寧、萘心定、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、胺甲苯心安、托利洛爾、vaninolol、醋唑磺胺、多爾唑胺、比馬前列素、適利達、曲沃前列素、烏諾前列酮異丙酯和它們的組合。
16.權(quán)利要求3所述的片劑，其中藥物為止痛藥、退熱藥或抗炎藥。
17.權(quán)利要求16所述的片劑，其中止痛藥、退熱藥或抗炎藥選自醋氯酚酸、醋炎痛、e-乙酰氨基己酸、撲熱息痛、水楊酸對乙酰氨苯酯、乙酰苯胺、乙酰水楊酸、S-鈷酰胺蛋氨酸、阿氯酚酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿爾孕酮、烯丙苯哌啶、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙(乙酰水楊酸)鋁、安西縮松、氨芬酸、氨基氯噻噁嗪、3-氨基-4-羥基丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨基普羅皮綸、氨基比林、阿米曲林、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安拉非寧、炎爽痛、倍氯米松、芐吲酸、貝諾酯、苯噁洛芬、芐哌吡酮、炎痛靜、芐嗎啡、貝爾洛芬、倍他米松、苯晴米特、α-沒藥醇、溴芬酸、對-溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇、丁西丁、氯環(huán)己苯酰丙酸、布可龍、布地縮松、丁苯羥酸、丁丙二苯肼、丁丙諾啡、丁醋苯胺、布替布芬、布托啡諾、卡馬西平、卡必芬、卡布洛芬、卡沙蘭、塞來昔布、氯丁醇、氯潑尼松、氯乙苯噁嗪酮、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、曲馬朵、環(huán)氯茚酸、氯倍他索、氯可托龍、氯美辛、氯尼他秦、氯胺煙酸、氯苯吡咯酸、氯潑尼醇、丁香、可待因、可待因甲基溴、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、巴酰丙酰胺、巴酰乙酰胺、去氟可特、二氫去氧嗎啡、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、右旋二苯哌啶二噁烷、嗎散痛、地佐辛、雙胺丙酰胺、雙氯芬酸、二苯酰胺吡唑、聯(lián)苯吡胺、二氟拉松、二氟米松、雙氟尼酸、醋丁二氟龍、二氫可待因、醋氫可待酮、二氫嗎啡、乙酰水楊酸二氫鋁、苯醋胺乙酯、美沙醇、二甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、二苯哌己酮、diprocetyl、安乃近、雙苯唑醇、哚昔康、依莫法宗、苯乙氨茴酸、甘草次酸、嘧啶唑、依他佐辛、依特柳酯、乙柳酰胺、依索庚嗪、乙氧二氨偶氮苯、甲乙嗯丁胺、乙基嗎啡、依托度酸、依托非那酯、依托尼秦、依托昔布、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、氯苯噻唑乙酸、芬多沙、苯氧苯丙酸、芬太尼、芬替酸、非普地醇、戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氟噁米松、氟二氯松、氟滅酸、二氟美松、9-去氟膚輕松、氟胺煙酸、氟諾洛芬、醋酸氟輕松、氟輕松、氟考丁酯、氟考龍、氟苯乙砜、氟甲龍、氟培龍、氟吡汀、氟潑尼定、氟強的松龍、氟丙喹宗、丙酮縮氟氫羥龍、氟比洛芬、醛基縮松、磷酸柳酯、龍膽酸、格拉非寧、葡卡美新、水楊酸二醇酯、愈創(chuàng)蘭油烴、氯氟松、氯二氟美松、溴氟龍、氫可酮、氫可松氨酯、氫化可的松、二氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁苯乙酸、布洛芬、布洛新、水楊酸咪唑、消炎痛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、異尼克辛、伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、痛力克、乳酰對異氧苯胺、利非他明、羥甲左嗎喃、洛芬太尼、氯苯唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸阿司匹林、馬潑尼酮、甲氯滅酸、甲羥松、甲滅酸、度冷丁、甲潑尼松、哌替啶、美沙拉明、美他佐辛、美沙酮、甲氧異丁嗪、甲基強的松龍、甲噻吩嗪乙酸、甲氧苯啉、甲基二氫嗎啡酮、布他酮、莫苯唑酸、苯嗎比林、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊酸嗎啉、麥羅啡、那布米酮、納布啡、水楊酸-1-萘酯、萘普生、那碎因、平痛新、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟滅酸、尼美舒利、5’-硝基-2’-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡烷、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、偶氮水楊酸、阿片、奧沙西羅、吲肟酸、噁丙嗪、羥考酮、羥嗎啡酮、羥保泰松、阿片全堿、對氟米松、胍苯叉芴、帕瑞昔布、帕沙米特、鎮(zhèn)痛新、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、乙酰水楊酸苯酯、苯基保泰松、水楊酸苯酯、苯吡氨醇、吡酮洛芬、去痛定、哌保松、哌立酮、哌洛芬、吡拉唑酸、氰苯雙哌酰胺、炎痛喜康、普拉洛芬、潑尼卡酯、強的松龍、強的松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、丙谷炎痛、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧吩、異丙安替比林、普羅喹宗、吩噻嗪丙酸、普羅沙唑、雷米那酮、雷米芬太尼、甲硫酸吡嘧乙酯、羅非昔布、乙酰水楊酰胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺鄰-乙酸、水楊酸、水楊酸硫酸酯、雙水楊酸酯、沙維林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥保松、他尼氟酯、替尼達普、替諾昔康、特羅氨酯、粉防己堿、噻唑啉酮丁氮酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、氫可的松、托滅酸、痛滅定、曲馬多、去炎松、tropesin、戊地昔布、維米醇、聯(lián)苯丁酸、肟環(huán)苯丙酸、扎托洛芬和佐美酸。
18.權(quán)利要求16所述的片劑，其中止痛藥、退熱藥或抗炎藥為選擇性COX-2抑制劑。
19.權(quán)利要求18所述的片劑，其中選擇性COX-2抑制劑為下式化合物 其中R15為甲基、氨基或酰亞胺基，R16為氫或C1-4烷基或烷氧基，X為N或CR17，其中R17為氫或鹵原子，并且Y和Z獨立地為碳或氮原子，它們是五元或六元環(huán)的相鄰原子，所述環(huán)未被取代，或在一個或多個位置被氧、鹵原子、甲基或鹵代甲基取代。
20.權(quán)利要求18所述的片劑，其中選擇性COX-2抑制劑選自塞來昔布、deracoxib、戊地昔布、帕瑞昔布、羅非昔布、依托昔布、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮、(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(2H)-噠嗪酮和它們的鹽。
21.權(quán)利要求3所述的片劑，其中藥物為用于治療和/或預防性功能障礙的藥物。
22.權(quán)利要求21所述的片劑，其中藥劑選自PDE5抑制劑、環(huán)AMP活化劑、α-腎上腺素能拮抗劑和多巴胺能激動劑。
23.權(quán)利要求21所述的片劑，其中藥物為下式化合物或其可藥用鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，為H、C1-6烷基(任選被苯基取代)、C3-5烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3同上所述，R1和R2與相連的N原子成環(huán)形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；、X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，n為0或1；并且D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3。
24.權(quán)利要求21所述的片劑，其中藥物為下式化合物或其可藥用鹽 其中X為O或S。
25.權(quán)利要求1所述的片劑，該片劑適于經(jīng)口給藥。
26.權(quán)利要求1所述的片劑，該片劑適于口內(nèi)給藥。
27.權(quán)利要求1所述的片劑，其中包衣層的存在量以增重表示為約0.1-約5％。
28.權(quán)利要求1所述的片劑，其中膠凝糖膠構(gòu)成包衣層重量的約25％-100％。
29.權(quán)利要求1所述的片劑，其中膠凝糖膠構(gòu)成包衣層重量的約50％-100％。
30.權(quán)利要求1所述的片劑，其中包衣層還包含至少一種選自緩沖劑、增塑劑、分散劑和乳化劑的其它賦形劑。
全文摘要
提供一種藥物片劑，該片劑包括芯和粘附于芯的包衣層，其中(a)芯包括分散在基質(zhì)中的水溶性染料的固體顆粒，和(b)包衣層包括膠凝糖膠。該片劑適用于經(jīng)口或口內(nèi)給藥，例如用于傳送片芯內(nèi)含有的藥物到患者。片劑具有斑點外觀，從而使片劑能容易地被識別。
文檔編號A61P31/04GK1630512SQ03803580
公開日2005年6月22日 申請日期2003年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月7日
發(fā)明者艾麗斯·C·馬蒂諾, 羅伯特·M·諾亞克, 史蒂文·A·皮爾曼 申請人:法馬西亞公司