專利名稱：抗病毒化合物的制作方法
發(fā)明
背景技術：
領域本發(fā)明涉及通?？捎糜诟纳婆c病毒感染相關的癥狀的化合物。更明確的，本發(fā)明涉及化合物的用途，其中，該化合物對細胞上或細胞內的膜結構和/或跨膜結構具有生理學效果，并且，該化合物能直接或間接地減少或抑制或預防病毒感染、處理和/或從細胞中釋放。進而更明確的，本發(fā)明著眼于一種或多種化合物的應用，這些化合物可在預防、治療和/或癥狀性緩解脊椎動物，特別是人類的病毒感染中，對至少一種宿主細胞的離子通道進行調節(jié)。這些化合物可單獨，或者與其它化合物諸如能阻斷、抑制或至少損傷離子通道流動的化合物聯(lián)合提供。本發(fā)明一項優(yōu)選的具體實施方式
是上述抗病毒化合物在治療性處理包括人類的脊椎動物以預防、減少或治療由某些小核糖核酸病毒科病毒病原體，諸如但不限于鼻病毒屬或腸道病毒屬種類引起的感染中的應用。
現(xiàn)有技術說明在本說明書中涉及到作者的出版物的著錄項目集合在說明書末尾進行說明。
在此說明書中任何現(xiàn)有技術的引用不能也不應當被認為是承認或任何形式地暗示此現(xiàn)有技術在任何國家中構成常識的一部分。
治療病毒病原體藥物的開發(fā)很多年來都是世界健康研究者的目標，但是，盡管對此工作非常關注，人們仍需要有效的抗病毒藥物用于有效的治療大量的病毒介導性疾病。
在尋找可有效的抑制宿主機體內病毒散播的藥物的過程中，遇到了許多問題。簡單的說，這些問題包括許多病毒有能力避免激活免疫系統(tǒng)的檢測機制、病毒有在被免疫系統(tǒng)檢測到之前進行復制和散播的能力、以及很高的病毒蛋白質突變率。
小核糖核酸病毒科是一群普遍存在的病毒病原體，并引起多數(shù)常見、且常常是嚴重的人類病毒介導性疾病。由此科病毒引起的疾病包括無菌性腦膜炎、脊髓灰質炎、某些類型的心肌炎以及鼻病毒屬感染。所有急性鼻咽炎(普通感冒)中，鼻病毒導致了超過80％的疾病[Monto等人，臨床治療<Clin.Ther.>101615-27，2001]，由此，這是導致造成最限制活動的一種呼吸性感染的原因，并且造成了西方國家每年大量的醫(yī)生會診。
小核糖核酸病毒科同樣也具有獸醫(yī)學意義口瘡病毒屬是造成最近大量家養(yǎng)動物破壞性的口蹄疫的主要原因。
由此，由于其感染人類和家養(yǎng)動物等動物的能力，此類病原體導致了世界上顯著的大量的易患病傾向。
伴隨著治療鼻病毒和其它類型的小核糖核酸病毒感染的特定的目的，人們開發(fā)了新藥物，諸如普來可那立，但是這些藥物的顯著的一個缺點是，有可能形成普來可那立-抵抗性病毒株(Turner，抗病毒研究<Antiviral Res.>49(1)1-14，2001)。這是由于病毒具有強的突變并克服抗病毒化合物效果的能力，這些化合物原先被設計成能抑制病毒進入宿主細胞并隨后在細胞內進行復制中的一項或多項步驟。
研究發(fā)現(xiàn)，由某些小核糖核酸病毒科病毒引起的感染會導致感染細胞中細胞內離子水平的改變。更明確的說，脊髓灰質病毒和柯薩奇腸道病毒導致細胞間質中鈣濃度的增加(Irurzum等人，病毒雜志<J.Virol>.69(8)5142-6，1995；van Kuppeveld等人，EMBO J.16(12)3519-32，1997)，并且人們發(fā)現(xiàn)腦脊髓炎病毒感染和脊髓灰質病毒感染都可以打破細胞的鈣和鉀離子的平衡(Egberts等人，病毒雜志<J.Virol>.22(3).-591-7，1977；Nair，病毒雜志<J.Virol>.37(1)268-73，1981；Nair等人，病毒雜志<J.Virol>.31(1)184-9，1979)。這些離子轉運中變化的凈結果似乎導致了鈉和/或鈣離子涌入到細胞質中。
根據(jù)本發(fā)明，化合物被鑒定為能改變宿主細胞離子通道的通透性，并且，出乎意料的，人們發(fā)現(xiàn)，這些化合物可有效的控制病毒，更明確的是小核糖核酸病毒科的復制和/或傳播。
發(fā)明概述縱觀說明書，除非文中需要其它說明，詞匯“包括”或同義詞，應當理解為意味著包括所述元素或整體或元素或整體的組合，但不排除任一其它的元素或整體或元素或整體的組合。
本發(fā)明提供了一種治療或預防脊椎動物，諸如但不限于人類、家養(yǎng)動物、禽類、寵物和實驗室試驗動物的病毒感染的方法。通常的，化合物定義為具有調控允許離子進出脊椎動物細胞的膜結構或跨膜結構的能力。
在一項優(yōu)選實施方式中，這些膜結構或跨膜結構指的是離子通道，優(yōu)選的化合物通認為是“離子通道阻斷劑”或“離子通道調節(jié)劑”。所述化合物具有尤其是改變離子通道的功能性特質，諸如創(chuàng)造開放的離子狀態(tài)(完全激活)、部分激活、抑制或完全阻斷離子通道的特質。
本發(fā)明所關注的化合物如此文所定義以式I至IV表示。優(yōu)選的化合物維拉帕米(式V)、益康唑(式VI)、苯扎明(式VII)和5-(N-乙基-N-異丙基)阿米洛利[EIPA](式VIII)和阿米洛利(式IX)、EIPA的母體化合物。所有這些化合物的參考包括其藥學鹽以及其衍生物。
化合物可以單獨的或彼此結合或者與其它具有抗病毒、離子通道-阻斷性質的化合物或者其它可促進病毒感染癥狀改善的化合物相結合給藥。
因此，化合物可以含化合物和一種或多種藥學可接受的載體和/或稀釋劑的藥物組合物的形式存在。
病毒通常為小核糖核酸病毒科的病毒，諸如但不限于鼻病毒屬或腸道病毒屬的種。
在一項優(yōu)選的實施方式中，化合物在一段時間內并在足以改善病毒感染癥狀或預防或減少病毒感染的條件下給予患者。
本發(fā)明進一步的提供了通式I-IV的化合物，更具體的是維拉帕米、益康唑、苯扎明和/或EIPA及其母體化合物阿米洛利在制備治療或預防脊椎動物諸如人的病毒感染的藥物中的用途。EIPA和維拉帕米被認為是對鼻病毒是特別有效的。阿米洛利和苯扎明對于腸道病毒是特別有效的。
本發(fā)明中“化合物”的參考表示式I-IV的通式化合物以及式V-IX的特定的化合物。術語“化合物”同時還包括“化學試劑”以及“治療劑”和“活性成分”和“活性劑”。


圖1圖解表示5-(N-乙基-N-異丙基)阿米洛利[EIPA]對Rhino 2病毒的生產(chǎn)和海拉(Hela)細胞的影響。病毒生產(chǎn)(-△-)和細胞代謝(-○-)對照EIPA(以μM計)的濃度來測定。
圖2圖解表示維拉帕米對Rhino 14病毒的生產(chǎn)和海拉細胞代謝的影響。病毒生產(chǎn)(-△-)和細胞代謝(-○-)根據(jù)EIP(以μM計)的濃度來測定。
圖3圖解表示EIPA對Rhino 2病毒生產(chǎn)和海拉細胞的影響。病毒生產(chǎn)(-△-)和細胞代謝(-○-)根據(jù)維拉帕米(以μM計)的濃度來測定。
圖4圖解表示維拉帕米對Rhino 14病毒的生產(chǎn)和海拉細胞的影響。病毒生產(chǎn)(-△-)和細胞代謝(-○-)根據(jù)維拉帕米(以μM計)的濃度來測定。
圖5圖解表示阿米洛利對柯薩奇腸道病毒B3的生產(chǎn)和海拉細胞的影響。病毒生產(chǎn)(-△-)和細胞代謝(-○-)根據(jù)阿米洛利(以μM計)的濃度來測定。
圖6圖解表示苯扎明對柯薩奇腸道病毒B3的生產(chǎn)和海拉細胞的影響。病毒生產(chǎn)(-△-)和細胞代謝(-○-)根據(jù)苯扎明(以μM計)的濃度來測定。
發(fā)明詳述本發(fā)明部分的提供了能對細胞上或細胞內的膜結構或跨膜結構產(chǎn)生作用以降低病毒病原體毒性的化合物在預防、治療和/或癥狀性緩解脊椎動物特別是人類的病毒感染上的用途。脊椎動物包括家養(yǎng)動物、禽類、寵物、實驗室試驗動物以及人類。特別優(yōu)選的是人類。
文中的術語“毒性”包括病毒在宿主細胞中進行處理以生產(chǎn)病毒顆粒的能力。
術語“處理”包括病毒顆粒或病毒核酸分子粘附在細胞上或滲入細胞內、病毒核酸復制、病毒衍生的蛋白的合成、以及病毒顆粒的組裝和釋放。
術語“病原體”包括任一種能導致或至少能促進一定程度的能誘導感染癥狀的感染的，無論通常被認為是病原體或不被認為是病原體的病毒。
“癥狀”包括可見的癥狀，諸如健康不良、或感染的體征、或由諸如免疫學測試所確定的感染。
相應的，本發(fā)明的一個方面關注改善在脊椎動物中小核糖核酸病毒感染效果的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量的一種或多種選自式I-IV化合物或其母體的化合物
其中，n是0-10個原子，n和X都可以是相同或不同的，且每一原子都選自碳、氧、氮、硫、磷、硅、硼、砷和硒；R1至R23可以相同也可以不同，且每個都選自氫、F、Cl、Br、I、CN、NC、NO2、CF3、COR1、CO2R1、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2、(C＝X)R1或X(C＝X)R1，其中，X選自硫、氧和氮；C1-C20烷基(支鏈和/或直鏈)、C1-C20芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10aldoxy、C1-C10烷基羰基、C6-C14芳基、C1-C14雜芳基、C1-C14雜環(huán)、C2-C10烯基、C1-C10雜芳基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、鹵代烷氧基、C1-C10[CN、NC、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2]烷基；芳基是帶有任一含F(xiàn)、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、NC、COR1、CO2R1、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2]烷基取代基的C6-C14。雜芳基是噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、1-異苯并呋喃基、3H-吡咯基、2H-吡咯基、N-吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、pyradazinyl、吲嗪基、異吲哚基、吲?；?indoyl)、吲哚基、嘌呤基、二氮雜萘基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、氮雜基、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、假吲哚基、2-異吲哚基、1，5-氮茚基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、異吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹啉唑基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基。
通常，化合物的給藥是在能足以減少病毒復制和/或病毒從暴露于所示化合物中的細胞中釋放出來的數(shù)量所需的一定時間和一定條件下進行的。另外可選的，或此外可選的，給藥是在能減少或改善感染癥狀所需的時間和條件下進行的。
本發(fā)明化合物還可與藥學可接受的可相容的抗衡離子，諸如與包括但不限于鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸和琥珀酸的酸一起形成的鹽，一起給藥。
如此文中所使用的，術語“烷基”指的是具有特定數(shù)量碳原子的直鏈或支鏈飽和的、脂族烴基團。術語“鹵代烷基”指的是被至少一個鹵素取代的烷基。相似的，術語“鹵代烷氧基”指的是被至少一種鹵素取代的烷氧基。如此處所述的，術語“鹵素”指的是氟、氯、溴、碘。C2-C10炔基或C2-C10烯基可包括支鏈或直鏈帶有芳基和/或雜芳基的基團。
如此文中所述的，術語“芳基”指的是芳香族碳環(huán)系，諸如苯基或萘基、蒽基，特別是苯基。適宜的，芳基是含F(xiàn)、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、OR1、COR1、CO2R1、NHR1、NR1R2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R)3、Si(R1)3、BR2，的單、二和三取代物的C6-C14，其中的R1、R2和R1-R23所定義的相同。
如此文中所使用的，“鹵代烷基”同時包括具有特定數(shù)量碳原子的支鏈和直鏈飽和的脂族烴基團，其上取代有一個或多個鹵素(例如-CxFy，其中x＝1至3，y＝1至(2x+1))；“aldoxy”代表一種烷基，其中，一些數(shù)量的碳原子是通過氧橋與烷基相連接的；“環(huán)烷基”包括飽和的環(huán)狀基團，包括單-、雙-或多-環(huán)體系，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、adamantyl和環(huán)辛基。環(huán)烷基包括“二環(huán)烷基”，包括飽和的二環(huán)基團，諸如[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2]二環(huán)辛烷等等。“烯基”包括直鏈或支鏈結構的，并在沿著鏈上的任一穩(wěn)定位置上具有一個或多個不飽和的碳-碳鍵，諸如乙烯基、丙烯基等等烴鏈；“炔基”包括直鏈或支鏈結構，并在沿著鏈上的任一穩(wěn)定位置上具有一個或多個三碳-碳鍵，諸如乙炔基、丙炔基等的烴鏈。“烷基羰基”包括通過羰基與化合物殘基在指定位置相連接的具有一定數(shù)量碳原子的烷基基團?！巴榛驶趸卑ㄟB接在羰基上的具有一定數(shù)量碳原子的烷基基團，其中，羰基是通過氧原子連接在化合物殘基的指定位置上的。
此處所用的“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘；“抗衡離子”指的是小的、負電荷離子，諸如氯化物、溴化物、氫氧化物、醋酸鹽、硫酸鹽等等。
此處所使用的術語“取代的”指的是特定原子上的一個或多個氫被所選一定基團替代的情況，同時特定原子的原子價沒有超出，且取代的結果是得到穩(wěn)定的化合物。
此處所用的術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”、“雜環(huán)系”等指的是具有單環(huán)或多個稠合環(huán)的并在其中至少一個環(huán)上具有至少一個雜原子諸如氮、氧或硫的飽和的、不飽和的或芳香碳環(huán)基團(例如，二環(huán)、三環(huán)或其它相似的橋環(huán)系或取代基)。該術語也包括“雜芳基”，其指的是雜環(huán)中至少有一個環(huán)是芳香環(huán)。任一雜環(huán)或雜芳基可以是未取代的，或任選被一種或多種上文所定義的基團取代。進而，二-或三環(huán)雜芳基基團中可含有至少一個環(huán)，其可是完全或部分飽和的。適宜的雜芳基基團包括但不限于噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、1-異苯并呋喃基、3H-吡咯基、2H-吡咯基、N-吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、pyradazinyl、吲嗪基、異吲哚基、吲酰基(indoyl)、吲哚基、嘌呤基、二氮雜萘基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、氮雜卓基、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、假吲哚基、2-異吲哚基、1，5-氮茚基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、異吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹啉唑基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基和吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基。
雜環(huán)系包括部分和完全飽和的雜芳基衍生物。雜環(huán)系可以通過基團的任一數(shù)量的碳原子或雜原子連接到其它基團上，且都可以是飽和的和不飽和的。
我們提出，如式I-IV所定義的化合物或其中一種或多種化合物的母體化合物對膜結構和/或跨膜結構誘導產(chǎn)生生理學效果。更明確的，且不把本發(fā)明限制在任何理論或行為模式中，式I-IV的化合物或其母體化合物被認為能阻斷或損害離子通道的功能或活性。該效果可屬于術語“離子通道阻斷劑”，然而，術語“阻斷劑”并不需要完全阻斷或阻止離子通道活性。也可使用術語“離子通道調節(jié)劑”。
此后的“離子通道”包括但不限于以下膜-結合的離子通道和所有它們的異構型鈉通道，包括電壓控制的Na+通道；非-電壓控制的Na+通道；Na+/H+交換器；Na+-葡萄糖轉運體；Na+/myosinositol協(xié)同轉運蛋白；Na+/碘化物共同向轉運體；Na+-依賴的多種維生素轉運體；電壓控制的Ca2+通道，其以電壓傳感器和Ca2+-選擇性小孔的形式起作用(此通道-類型包括L-型Ca2+通道，位于骨骼肌、腦、心肌、神經(jīng)內分泌器官和視網(wǎng)膜內；N-型Ca2+通道，其為突觸前通道，并涉及到神經(jīng)遞質的釋放；P-型Ca2+通道，其涉及到神經(jīng)肌接點上神經(jīng)遞質的釋放；Q-型Ca2+通道；R-型Ca2+通道；和T-型Ca2+通道)；電容性Ca2+進入通道；配體控制的Ca2+進入通道(例如，Ca2+轉運ATPases)；細胞內Ca2+通道，包括RYR1、RYR2、RYR3、煙酸腺嘌呤磷酸二核苷酸(NAAP)受體、神經(jīng)鞘脂類受體(EDG1)和IP3受體，其作為細胞內Ca2+釋放通道起作用；Ca2+傳感器；電壓控制的K+通道；向內整流的K+通道；延遲整流的K+通道；Ca2+敏感性K+通道(高電導的、中度電導的、低電導的)；ATP-敏感性K+通道；鈉-活化的K+通道；細胞體積敏感性K+通道；A型K+通道；受體-成對的K+通道。
在一項優(yōu)選實施方式中，將被離子通道調節(jié)劑影響的宿主細胞離子通道來自Ca2+/Na+交換器、Na+H+交換器、配體-和電壓控制的Ca2+通道以及蓄電-操作的Ca2+通道。
在一優(yōu)選的實施方式中，包括于式I-IV的化合物是維拉帕米(式V)、益康唑(式VI)、苯扎明(式VII)和/或5-(N-乙基-N-異丙基)阿米洛利[EIPA](式VIII)

另一優(yōu)選的化合物是阿米洛利(式IX)，其為EIPA的母體化合物 相應的，本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面提供了一種用于改善脊椎動物中小核糖核酸病毒感染作用的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量的一種或多種選自維拉帕米、苯扎明、益康唑、5-(N-乙基-N-異丙基)阿米洛利[EIPA]和阿米洛利或其衍生物和/或其藥學可接受的鹽的化合物。
本文引用的維拉帕米、苯扎明、益康唑、EIPA和阿米洛利包括它們的衍生物。所示衍生物的實例優(yōu)選的是屬于通式I-IV范圍之內的化合物。
脊椎動物如上述所定義并包括人類。
相應的，本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于預防或治療脊椎動物體內由小核糖核酸病毒引起的感染的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量的選自維拉帕米、苯扎明、益康唑、EIPA和阿米洛利或其藥學可接受的鹽和/或衍生物的化合物，其中所述衍生物選自如本文所定義的通式I-IV范圍的化合物。
維拉帕米和EIPA對抗鼻病毒特別有用。
阿米洛利和苯扎明對抗腸道病毒特別有效。
上述化合物的效果優(yōu)選的但并非獨有的誘導離子通道調節(jié)和/或展示離子通道-調節(jié)性質。
此處所關注的術語“離子通道調節(jié)”以及“離子通道調節(jié)性質”包括改變離子通道功能性性質的能力，諸如能創(chuàng)建一個開放的-通道狀態(tài)(完全激活)、部分激活、抑制和完全阻斷離子通道。離子通道調節(jié)可通過離子通道阻斷劑或調節(jié)劑誘導。
化合物可單獨使用或相互結合和/或與其它的離子通道阻斷劑相結合使用。本發(fā)明所關注的其它的宿主細胞離子通道阻斷劑包括但不限于Na+通道阻斷劑河豚毒素、石房蛤毒素、海蝸牛毒素、蝎毒素、海葵毒素、南美蟾毒、雪卡魚毒素、灰安毒素、利多卡因、苯妥英、阿米洛利、苯扎明、EIPA；Ca2+通道阻斷劑二氫吡啶類(例如尼非地平)、苯烷基胺(例如維拉帕米)、苯并噻氮卓類(例如地而硫卓)、Calciseptine、Agotoxin、SNX-325(Segestra蜘蛛毒素)、SNX-482(Hysteroscates gigas蜘蛛毒素)、鎳離子、米貝拉地爾、Kurtoxin、芋螺毒素、益康唑、EIPA；向內整流的K+通道阻斷劑LY97241、加蓬蝰蛇毒、Sr2+、Ba2+、Cs2+；延遲整流的K+通道阻斷劑4-氨基吡啶、樹突毒素、苯環(huán)利定、毒傘素、9-氨吖啶、瑪格毒素、imperator toxin、北非蝎毒素；高電導的Ca2+-敏感性K+通道阻斷劑；Iberiotoxin、(+)-筒箭毒堿、北非蝎毒素、Noxiustoxin、震顫毒素-A、TEA；中度電導的Ca2+-敏感性K+通道阻斷劑西替地爾、三氟拉嗪、氟哌啶醇；低度電導的Ca2+-敏感性K+通道阻斷劑蜜蜂神經(jīng)毒素、Leiurotoxin 1、(+)-筒箭毒堿。
小核糖核酸病毒科中的病毒包括但不限于


相應的，本發(fā)明是以具有離子通道阻斷性質的物質以降低小核糖核酸病毒科病毒毒性，以用于診斷、預防、治療和/或癥狀性緩解脊椎動物小核糖核酸病毒科病毒感染的用途為基礎的。
優(yōu)選的，本發(fā)明的小核糖核酸病毒選自鼻病毒屬或腸道病毒。
相應的，本發(fā)明關注改善脊椎動物中鼻病毒或腸道病毒感染的影響的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量的一種或多種選自式I-IV的化合物或其母體化合物的化合物。
阿米洛利是EIPA母體化合物的一個示例。
更明確的，本發(fā)明關注改善脊椎動物中鼻病毒或腸道病毒感染的影響的方法，所述方法包括向所述動物中給予有效量的一種或多種選自式V-IX化合物的化合物。
進而更明確的，選自鼻病毒屬和腸道病毒的病毒是艾柯病毒11(EV11)、柯薩奇腸道病毒B3(CVB3)和鼻病毒2(RV2)和鼻病毒14(RV14)。
如上所述，“脊椎動物”包括靈長類、人類、家畜(例如綿羊、馬、奶牛、驢、豬、山羊)、實驗室試驗動物(例如小鼠、兔子、豚鼠)、寵物(例如貓、狗)以及鳥類、爬蟲類和兩棲動物類。最優(yōu)選的脊椎動物是人。本發(fā)明的脊椎動物可以在本文中稱為對象。
相應的，本發(fā)明關注改善人類對象體內小核糖核酸病毒感染影響的方法，所述方法包括向所述人類對象給予有效量的一種或多種選自式I-IV的化合物或其母體化合物的化合物。
相應的，本發(fā)明本發(fā)明關注改善人類對象體內小核糖核酸病毒感染影響的方法，所述方法包括向所述人類對象給予有效量的一種或多種選自式V-IX的化合物中的化合物。
相應的，本發(fā)明關注改善人類對象中鼻病毒或腸道病毒感染的影響的方法，所述方法包括向所述人類對象給予有效量的一種或多種選自式I-IV的化合物或其母體化合物的化合物。
相應的，本發(fā)明關注改善人類對象中鼻病毒或腸道病毒感染的影響的方法，所述方法包括向所述人類對象給予有效量的一種或多種選自式V-IX的化合物或其母體化合物中的化合物。
如此處所使用的，“藥學可接受的鹽”指的已公開化合物的衍生物，其中的任一式I-IV的母體化合物是通過分別制備式I-IV的酸性或堿性鹽而進行修飾的。藥學可接受的鹽的實例包括但不限于堿性基團諸如胺的無機或有機酸的鹽；酸性基團諸如羧酸的堿或有機鹽；等等。
本發(fā)明化合物可以前藥形式存在。
“前藥”被認為是任一種共價鍵合的載體，當所述前藥給予脊椎動物對象后，其能在體內釋放任一式I-IV或其母體化合物或V-IX活性母藥。式I-IV或V-IX的化合物的前藥或其母體化合物的前藥通過以下方法制備修飾化合物上的功能性基團，以使修飾物以常規(guī)方法或者在體內分裂成母體化合物。前藥包括有羥基、胺、或巰基連接到任一基團上的式I-IV化合物，當其向對象給藥后，分別分裂形成游離羥基、氨基或巰基。前藥的示例包括但不限于式I-IV化合物中醇和胺官能團的醋酸酯、甲酸酯或苯甲酸酯衍生物；式I-IV化合物中醇和酚官能團的磷酸酯、二甲基甘酸酯和羧基烷基酯；等等。
式I-IV的化合物或其母體化合物的藥學可接受的鹽包括常規(guī)的非-毒性鹽或式I-IV的化合物或其母體化合物的季銨鹽，例如，選自非-毒性無機酸或有機酸。例如，所述常規(guī)非毒性鹽包括那些衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸硝酸等的鹽；以及由有機酸諸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、palmoicacid、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、草酸、羥乙磺酸等的鹽。
本發(fā)明藥學可接受的鹽可以由含堿性或酸性基團的式I-IV的化合物或其母體化合物通過常規(guī)化學方法合成。通常，這些鹽可通過游離酸或游離堿形式的化合物與化學計算量的適宜堿或酸在水中或有機溶劑或兩者的混合物中反應制備；通常，非水性介質諸如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈都是優(yōu)選的。適宜鹽的列表可參見《雷鳴頓藥物科學<Remington’s Pharmaceutical Sciences>》，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，p 1418，此書的公開內容在此引入作為參考。
術語“治療”以其最廣義意義使用，包括預防疾病以及促進疾病體征和癥狀影響的改善。
術語“預防”也以其最廣義意義使用，包括疾病惡化危險的降低。在某些條件下，試劑可以作用于預防性的治療患病對象。進而，預防性的給予試劑可以是試劑在疾病的治療中起作用。術語“治療”或“預防”的使用不是為了限制所需要的結果，這些結果是減少疾病的不良反應或加強免疫系統(tǒng)的應答或其中的組成，以改善體征和/或癥狀或改善由疾病引起或促使的體征和/或癥狀的惡化的危險。
本發(fā)明進一步的擴展至可用于治療疾病的藥物組合物，其含有本發(fā)明的化學化合物。由此，本發(fā)明化學試劑可用作活性劑用于治療或預防諸如鼻病毒的疾病狀況?；瘜W試劑可以單獨給予患者，也可以以與適宜的藥物可接受的載體混合的藥物組合物給藥。
必須給予有效量。有效量包括治療有效量，這是指可有效抑制、減少或延緩病毒復制、處理和/或粘附或釋放的量。在一項具體實施方式
中，治療有效量是能抑制、阻斷或至少部分的損傷離子通道的量。因此有效量可以是離子通道阻斷有效量?；衔镒钄嚯x子通道的能力可以通過病毒復制和/或處理的下游效果輕易的觀察得到。
相應的，本發(fā)明也提供了一種用于治療和/或預防病毒感染的組合物，含有一種或多種如本文式I-IV中所定義的化學化合物或其母體化合物，和一種或多種藥學可接受的載體和/或稀釋劑。
根據(jù)治療的特定狀況，化學試劑可以全身或局部的配制或給藥。配制和給藥的技術可參見《雷鳴頓藥物科學<Remington’sPharmaceutical Sciences>》，(supra)。適宜的路徑可以是例如，包括口服、直腸、透膜、或腸內給藥的；鼻腔噴霧、氣霧給藥、非腸道給藥，包括肌內、皮下、髓內注射、以及鞘內、直接心室內注射、靜脈內的、腹膜內的、鼻內或眼球內注射。對于注射而言，本發(fā)明的化學試劑可以制成水性溶液、優(yōu)選在生理可相容的緩沖液，諸如Hanks溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液中。對于透膜給藥，在制劑中使用與穿透的屏障相適應的滲透劑。所述滲透劑通常是本領域公知的。肌內和皮下注射是對于例如免疫調節(jié)組合物和疫苗的給藥來說是比較合適的。
化學試劑可使用公知的藥學可接受的載體制備成適于口服給藥的藥劑。所述載體能使本發(fā)明化合物制備成諸能讓需要治療的患者口服的如片劑、小丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、混懸液等的劑型。上述載體可選自糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、人造油、聚醇、藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水以及不含熱原的水。
適于在本發(fā)明中使用的藥物組合物包括其中的活性成分以可實現(xiàn)其所希望目標的有效量存在的組合物。試劑向患者給藥的劑量必須足以在一段時間內在患者體內產(chǎn)生有益的應答，諸如對象中與炎性狀況有關的癥狀的減輕。試劑的給藥量可根據(jù)需要治療的患者的年齡、性別、體重和其整體健康狀況來確定。由此，試劑給藥的精確量可根據(jù)醫(yī)生的判斷來確定。在治療或預防疾病狀況中，在確定化學試劑的給藥量時，醫(yī)生可評估疾病的程度。在任何情況下，本領域技術人員可確定本發(fā)明化學試劑的適宜的量。
用于非腸道給藥的藥物制劑以水溶性形式存在的活性化合物的水性溶液。此外，活性化合物的混懸液可以按照適宜的油性混懸液制備。適宜的親脂溶劑或載體包括脂肪油諸如芝麻油，或合成性脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂質體。水性注射混懸液可含有可增加混懸液粘度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選的，混懸液可含有適宜的穩(wěn)定劑或可增加化合物溶解度以制備高濃度溶液的試劑。
口服用藥物制品可以通過將活性化合物與固體賦型劑相結合而制備，任選的，在加入適宜的輔料后，如有需要，可對混合物進行碾碎、并對顆?；旌衔镞M行處理以得到片劑或錠劑芯核。適宜的賦型劑是，更明確的說，是諸如糖的填充劑，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纖維素制品，諸如，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)。如有需要，可加入崩解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。所述組合物可通過任一種藥劑方法制備，但是所有的方法都包括將一種或多種上述化學試劑與構成一種或多種必須成分的載體合并到一起的步驟。通常，本發(fā)明藥物組合物可以公知的方法制備，例如，通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制錠、細磨、乳化、膠囊化、包覆或凍干操作制備。
糖衣芯核可與適宜的包衣一起提供。為此目的，可使用濃縮糖溶液，其可任選的含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆用溶液以及適宜的有機溶劑或溶劑混合物。可向片劑或糖衣片包衣中加入染料或色素用于識別或標識活性化合物劑量的不同的聯(lián)合形式。
可口服使用的藥物組合物包括由明膠制備的壓擠膠囊(push-fitcapsules)和由明膠和增塑劑諸如甘油或山梨醇制備的密封軟膠囊。壓擠膠囊可在含填充劑諸如乳糖、粘合劑諸如淀粉和/或潤滑劑諸如滑石或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑的混合物中含有活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶于或混懸于適宜液體中，適宜液體諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，也可加入穩(wěn)定劑。
本發(fā)明化學試劑的劑型也可包括為此目的特別設計的注射或植入的控釋裝置或其它形式的經(jīng)修飾后以此種模式起作用的植入劑。本發(fā)明試劑的控釋可通過包衣該試劑來起作用，例如，用疏水聚合物，包括丙烯酸樹脂、蠟、高級脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某種纖維素衍生物諸如羥丙甲基纖維素來包衣。此外，控釋也可通過使用其它的聚合物骨架、脂質體和/或微球來起作用。
對于任一種本發(fā)明方法中使用的化學試劑，治療有效劑量可以最初通過細胞培養(yǎng)試驗估計得出，以減輕或改善體外感染癥狀或加強體外免疫細胞能力。例如，劑量可以配制到動物模型中以獲得循環(huán)濃度范圍，其中包括如細胞培養(yǎng)所確定的IC50(例如，可獲得對感染的半數(shù)最大抑制的被測試試劑的濃度)。所述信息可用于更為精確的確定人體中的有用劑量。
所述化學試劑的毒性和治療效果可以通過細胞培養(yǎng)或實驗動物中標準的藥物操作來確定，例如確定LD50(致50％對象死亡的劑量)和ED50(50％對象治療有效的量)。在毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)，并可用LD50/ED50來表示。具有較大治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。從細胞培養(yǎng)試驗和動物研究中得到的數(shù)據(jù)對于配制人類使用劑量范圍是有用的。所述化合物的劑量優(yōu)選的存在于含ED50但很少有或幾乎沒有毒性的循環(huán)濃度之中。根據(jù)所使用的劑型以及給藥路徑，劑量可在此范圍內變化。精確的配制、給藥路徑和劑量可由醫(yī)生通過患者的狀況來確定(參見例如Fingl等人，《治療學的藥理基礎<InThe PharmacologicalBasis of Therapeutics>》，Ch.1 p1，1975)。
劑量和給藥間隔可進行個體調整以使活性試劑血漿濃度足以提供維持癥狀改善的效果。通常的全身給藥的患者劑量在1-2000mg/天，通常為1-250mg/天，典型的為10-150mg/天。以患者體重來計算，常用劑量為0.02-25mg/kg/天，通常為0.02-3mg/kg/天，典型的為0.2-1.5mg/kg/天。根據(jù)患者的體表面積來說，常用的劑量在0.5-1200mg/m2/天，通常在0.5-150mg/m2/天，典型的在5-100mg/m2/天。
另外，通常在藥物貯庫或緩釋劑型中，給予化合物可以局部而不是全身的方式給藥，例如，通過向組織直接注射化合物。進而，可以靶向藥物給藥系統(tǒng)進行給藥，例如，以組織特異性抗體包衣的脂質體給藥。該脂質體可靶向進入并被組織有選擇的接受。在局部給藥或選擇性攝取的情況中，試劑的有效局部濃度將不會與血漿濃度掛鉤。
本發(fā)明化學試劑可同樣局部的給藥。對于局部給藥，通常含有0.001-5％或更多的化學試劑是適宜的。局部給藥的區(qū)域包括皮膚表面也包括陰道、直腸、鼻子、嘴巴和咽喉的粘膜組織。通過皮膚和粘膜局部給藥的組合物必須不能有刺激的現(xiàn)象，諸如腫脹或發(fā)紅。
局部組合物可包括適于局部給藥的藥學可接受的載體。由此，組合物可制成，例如混懸液、溶液、油膏、洗液、性潤滑劑、膏劑、泡沫劑、氣霧劑、噴霧劑、栓劑、植入劑、吸入劑、片劑、膠囊、干粉、糖漿、香膏或錠劑的形式。制備所述組合物的方法在藥學領域中是非常公知的。
在一項
具體實施例方式
中，局部組合物局部給予患者，例如通過直接的在對象的表皮或上皮組織上涂抹或涂散，或通過“貼劑”經(jīng)皮給藥。所示組合物包括，例如，洗液、膏劑、溶液、凝膠和固體。局部給藥的適宜載體優(yōu)選的以連續(xù)薄膜的形式留在皮膚位置上，并能抵抗出汗和水而不會除去。通常，載體是有機性質的，并能分散或溶解于本發(fā)明的化學試劑中。載體可包括藥學可接受的潤滑劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等等。
本發(fā)明參考以下非限制性的實施例進行說明。
實施例選擇鼻病毒屬和腸道病毒的代表性病毒進行研究鼻病毒屬2(RV2)、鼻病毒屬14(RV14)、柯薩奇腸道病毒BE(CVB3)和艾柯病毒11(EV11)。每種病毒都在如下兩種不同的細胞系中培養(yǎng)RV2和RV14在HEL和海拉細胞中，CVB3在BS-C-1和HeLa(人類宮頸腺癌)細胞中，EV11在BS-C-1(非洲綠猴腎，原生)和HEL(人類胚胎肺、原生)細胞中。病毒株在兩個不同細胞系中進行培養(yǎng)，因為不同的細胞類型可使用不同的離子運送通道。
在試驗過程中，用低病毒水平(0.01平板形成單位/細胞)感染細胞以獲得多個感染循環(huán)。不論其影響了感染循環(huán)的何種步驟，多個感染循環(huán)都可檢測出化合物的抗病毒效能。灌注了病毒的細胞在含不同濃度測試化合物的培養(yǎng)介質中孵育，由此可得到所有化合物/病毒/細胞類型結合體的劑量-應答曲線。病毒產(chǎn)量可在試驗最后通過平板法測試進行測定，測試化合物樣品中的病毒產(chǎn)量的減少情況與未經(jīng)處置細胞內的情況進行比較計算。使用細胞代謝染料Alamar Blue作為指示劑在未經(jīng)處置細胞的平行試驗中測定化合物的細胞毒性。
按照如下確定抗病毒試驗。在12-孔平板中的單層HeLa T細胞(人類宮頸腺癌)用處于由1％v/v胚胎牛血清(FBS)供給的含Earle′s鹽的最低基礎培養(yǎng)基(MEM)中的0.01平板形成單位/細胞的鼻病毒屬2感染1小時，或用介質進行模擬-感染1小時。然后，接種物用處于2-倍稀釋液中的濃度為550μm-0μm(無藥物對照)的含離子轉運阻斷劑(維拉帕米、5-(N-乙基-N-異丙基)阿米洛利[EIPA]、益康唑、苯扎明或阿米洛利)的新鮮介質進行替換。進一步的在34℃下對細胞進行孵育70小時，直至在無藥物的對照中觀察到有大范圍的細胞死亡。細胞和培養(yǎng)物上清進行凍融，并通過平板測試確定每組樣品的病毒滴定率。
作為對照，在細胞上測定離子轉運阻斷劑的細胞毒性。
在使用感染細胞對病毒生產(chǎn)效果進行平行測試的一項試驗中，評估化合物對HeLa T細胞的細胞毒性。34℃下，在12-孔平板內，細胞在含有離子轉運阻斷劑維拉帕米、5-(N-乙基-N-異丙基)阿米洛利[EIPA]、益康唑、苯扎明或阿米洛利的濃度為550μm-0μm的MEM(1％v/v FBS)中孵化70小時。然后，細胞用10mM tri-HCI、150mM NaCl(pH7.5)洗滌，并在34℃下，在10％的溶于MEM(1％v/v FBS)的具有代謝活性的Alamar Blue(Serotec)著色指示劑溶液在500μl/孔的濃度下孵化1小時。在此步驟后，在分光光度計(Pharmacia Biotech)中讀出培養(yǎng)物上清的吸收度(A570-A600)。在這些條件下，吸收度是與每組樣品中的細胞代謝活性成正比的。EIPA和維拉帕米對海拉細胞的影響分別示于圖1、2和圖3和4中。與病毒生產(chǎn)被這些化合物所抑制相比，化合物對海拉細胞毒性很低。阿米洛利和苯扎明對在海拉細胞中的柯薩奇腸道病毒B3(一種腸道病毒)的影響示于圖5和6之中。
本領域技術人員可以理解，此文中所描述的發(fā)明與明確描述的相比，是易于進行改變和修飾的。應當理解，本發(fā)明包括了所有的變體和修飾。本發(fā)明也包括在本發(fā)明說明書中單獨或共同指出或指明的所有的步驟、特點、組合物以及化合物，以及任一兩種或多種步驟或特點的任一和所有的結合體。
參考書目Monto等人的，《臨床治療<Clin.Ther>》.101615-27，2001；Turner的，《病毒研究<Antiviral Res>》.49(1)1-14，2001；Irurzum等人的，病毒雜志<J.Virol>.69(8)5142-6，1995；van Kuppeveld等人的，EMBO J.16(12)3519-32，1997；
權利要求
1.一種改善脊椎動物體內小核糖核酸病毒感染的影響的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量的一種或多種選自式I-IV的化合物或這些化合物的母體的化合物 其中，n是0-10個原子，n和X都可以是相同或不同的，且每一原子都選自碳、氧、氮、硫、磷、硅、硼、砷和硒；R1至R23可以相同也可以不同，且每個都選自氫、F、Cl、Br、I、CN、NC、NO2、CF3、COR1、CO2R1、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2、(C＝X)R1或X(C＝X)R1，其中，X選自硫、氧和氮；C1-C20烷基(支鏈和/或直鏈)、C1-C20芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10aldoxy、C1-C10烷基羰基、C6-C14芳基、C1-C14雜芳基、C1-C14雜環(huán)、C2-C10烯基、C1-C10雜芳基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、鹵代烷氧基、C1-C10[CN、NC、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2]；芳基是帶有任一含F(xiàn)、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、NC、COR1、CO2R1、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2]烷基取代基的C6-C14。雜芳基是噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、1-異苯并呋喃基、3H-吡咯基、2H-吡咯基、N-吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、pyradazinyl、吲嗪基、異吲哚基、吲?；?indoyl)、吲哚基、嘌呤基、二氮雜萘基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、氮雜卓基、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、假吲哚基、2-異吲哚基、1，5-氮茚基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、異吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹啉唑基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基。
2.權利要求1的方法，其中，化合物的給藥是在能足以減少病毒復制和/或病毒從暴露于所示化合物中的細胞中釋放出來的所需的一定時間和一定條件下進行的。
3.權利要求1或2的方法，其中，化合物與一種藥學可接受的抗衡離子一起給藥。
4.權利要求3的方法，其中，抗衡離子選自鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸和琥珀酸。
5.權利要求1的方法，其中，化合物阻斷離子轉運通道。
6.權利要求1的方法，其中，化合物是維拉帕米或其功能性的衍生物。
7.權利要求1的方法，其中，化合物是益康唑或其功能性的衍生物。
8.權利要求1的方法，其中，化合物是苯扎明或其功能性的衍生物。
9.權利要求1的方法，其中，化合物是5-(N-乙基-N-異丙基)阿米洛利(EIPA)或其功能性的衍生物。
10.權利要求1的方法，其中，化合物是阿米洛利或其功能性的衍生物。
11.權利要求1或6或7或8或9或10的方法，其中，脊椎動物是哺乳動物。
12.權利要求11的方法，其中，哺乳動物是人類。
13.權利要求1的方法，其中，小核糖核酸病毒是鼻病毒。
14.權利要求1的方法，其中，小核糖核酸病毒病毒是腸道病毒。
15.權利要求13的方法，其中，鼻病毒屬選自牛鼻病毒屬1、2和3、人類鼻病毒屬1A和人類鼻病毒屬1至100。
16.權利要求14的方法，其中，腸道病毒選自牛腸道病毒1和2、人類柯薩奇腸道病毒A1至22、人類柯薩奇腸道病毒A24，人類柯薩奇腸道病毒B1至6、人類艾柯病毒1至7、9、11至27和29至33、人類腸道病毒68至71、人類脊髓灰質病毒1、2和3、豬腸道病毒、猿猴腸道病毒1至18以及Vilyuisk病毒。
17.離子轉運通道阻斷化合物在制備治療脊椎動物中小核糖核酸病毒科病毒引起的感染的藥物中的用途。
18.權利要求17的用途，其中，脊椎動物是哺乳動物。
19.權利要求18的用途，其中，哺乳動物是人類。
20.權利要求17或18或19的用途，其中，所述化合物選自式I-IV或其母體化合物。
其中，n是0-10個原子，n和X都可以是相同或不同的，且每一原子都選自碳、氧、氮、硫、磷、硅、硼、砷和硒；R1至R23可以相同也可以不同，且每個都選自氫、F、Cl、Br、I、CN、NC、NO2、CF3、COR1、CO2R1、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2、(C＝X)R1或X(C＝X)R1，其中，X選自硫、氧和氮；C1-C20烷基(支鏈和/或直鏈)、C1-C20芳烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10aldoxy、C1-C10烷基羰基、C6-C14芳基、C1-C14雜芳基、C1-C14雜環(huán)、C2-C10烯基、C1-C10雜芳基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、鹵代烷氧基、C1-C10[CN、NC、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2]烷基；芳基是帶有任一含F(xiàn)、Cl、Br、I、NO2、CF3、CN、NC、COR1、CO2R1、OR1、SR1、NR1R2、N(＝O)2、NR1OR2、ONR1R2、SOR1、SO2R1、SO3R1、SONR1R2、SO2NR1R2、SO3NR1R2、P(R1)3、P(＝O)(R1)3、Si(R1)3、B(R1)2]烷基取代基的C6-C14。雜芳基是噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、1-異苯并呋喃基、3H-吡咯基、2H-吡咯基、N-吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、pyradazinyl、吲嗪基、異吲哚基、吲酰基(indoyl)、吲哚基、嘌呤基、二氮雜萘基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、氮雜卓基、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、假吲哚基、2-異吲哚基、1，5-氮茚基、吡喃并[3，4-b]吡咯基、異吲唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、氨茴基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹啉唑基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基。
21.權利要求20的用途，其中，化合物選自維拉帕米、苯扎明、益康唑、EIPA和阿米洛利或者它們的衍生物或其藥學可接受的鹽。
22.權利要求21的用途，其中，小核糖核酸病毒是鼻病毒屬或腸道病毒。
23.一種改善鼻病毒屬或腸道病毒感染對脊椎動物影響的方法，所述方法包括向所述動物給予有效量的一種或多種選自式I-IV的化合物或其母體化合物的化合物。
24.權利要求23的方法，其中，化合物選自維拉帕米、苯扎明、益康唑、EIPA和阿米洛利。
25.權利要求23或24的方法，其中，脊椎動物是哺乳動物。
26.權利要求25的方法，其中，哺乳動物是人類。
27.一種用于治療病毒感染的藥物制品，含有一種或多種選自維拉帕米、苯扎明、益康唑、EIPA和阿米洛利或其藥學可接受的鹽的化合物，以及藥學可接受的載體和/或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通?？捎糜诟纳婆c病毒感染相關的癥狀的化合物。更明確的，本發(fā)明涉及化合物的用途，其中，該化合物對細胞上或細胞內的膜結構和/或跨膜結構具有生理學效果，并且，該化合物能直接或間接地減少或抑制或預防病毒感染、處理和/或從細胞中釋放。進而更明確的，本發(fā)明著眼于一種或多種化合物的應用，這些化合物可在預防、治療和/或癥狀性緩解脊椎動物，特別是人類的病毒感染中，對至少一種宿主細胞的離子通道進行調節(jié)。這些化合物可單獨，或者與其它化合物諸如能阻斷、抑制或至少損傷離子通道流動的化合物聯(lián)合提供。本發(fā)明一項優(yōu)選的具體實施方式
是上述抗病毒化合物在治療性處理包括人類的脊椎動物以預防、減少或治療由某些小核糖核酸病毒科病毒病原體，諸如但不限于鼻病毒屬或腸道病毒屬種類引起的感染中的應用。
文檔編號A61K45/06GK1638772SQ03804954
公開日2005年7月13日 申請日期2003年1月30日 優(yōu)先權日2002年1月31日
發(fā)明者D·A·安德森, E·V·加茲鈉 申請人:皮科萊爾控股公司