專利名稱：：新型取代的苯并咪唑劑型及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含取代的苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑的藥物制劑。
背景技術(shù)：
：奧美拉唑是一種取代的苯并咪唑，5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑，它抑制胃酸分泌。奧美拉唑?qū)儆谝活惐环Q為質(zhì)子泵抑制劑(“PPIs”)的抗分泌化合物，這類化合物不表現(xiàn)抗膽堿能性質(zhì)或H2組胺拮抗性質(zhì)。這類藥物通過特異性抑制胃壁細(xì)胞的分泌表面的H+，K+-腺苷三磷酸酶體系(質(zhì)子泵)而抑制胃酸分泌。通常，奧美拉唑、蘭索拉唑和其它質(zhì)子泵抑制劑被配制成腸衣固態(tài)劑型(作為緩釋膠囊或片劑)或者作為靜脈溶液(作為用于復(fù)配的產(chǎn)品)，并且被處方用來短期治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食管反流病(GERD)、嚴(yán)重的侵蝕性食管炎、不良應(yīng)答癥狀的胃食管反流病和病理性分泌過多的狀況例如佐林格-埃利森綜合征。這些狀況是由稱為攻擊性因子的酸和胃蛋白酶產(chǎn)生和稱為防御性因子的粘液、碳酸氫鹽和前列腺素產(chǎn)生之間的失衡引起的。上文列舉的這些狀況通常出現(xiàn)在健康或危重病患者中，并且可能伴隨明顯的上胃腸道出血。通常給予H2拮抗劑、抗酸劑和硫糖鋁使與這些狀況相關(guān)的疼痛和并發(fā)癥最小化。這些藥物的應(yīng)用具有某些缺點(diǎn)。這些藥物中的一些在治療前述狀況時(shí)不完全有效和/或產(chǎn)生不利的副作用，例如，精神錯(cuò)亂、便秘、腹瀉和血小板減少。H2拮抗劑，例如，雷尼替丁和西咪替丁，都是比較昂貴的治療方式，特別是對于禁食的患者，他們常常需要利用自動(dòng)輸注泵來進(jìn)行藥物的連續(xù)靜脈內(nèi)輸注。具有明顯生理應(yīng)激的患者處于患應(yīng)激相關(guān)的胃粘膜損傷和隨后的上胃腸道出血的危險(xiǎn)中(Marrone和Silen，急性胃粘膜損傷的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療，臨床胃腸病學(xué)(CLINGASTROENTEROL)，13635～650(1984))。與發(fā)生應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷明顯關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素是機(jī)械換氣、凝血病、大面積燒傷、頭部損傷和器官移植(Zinner等，特護(hù)病房中患者胃腸道出血的預(yù)防，外科學(xué)、婦科學(xué)與產(chǎn)科學(xué)(SURG.GYNECOL.OBSTET.)，153214～220(1981)；Larson等，胃對嚴(yán)重頭部損傷的反應(yīng)，美國外科學(xué)雜志(AM.J.SURG.)14797～105(1984)；Czaja等，熱損傷后的急性胃十二指腸病對發(fā)病率和天生病史的內(nèi)鏡檢查評價(jià)，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NENGL.J.MED.)，291925～929(1974)；Skillman等，呼吸衰竭、低血壓、膿毒癥和黃疸與急性應(yīng)激潰瘍引起的致死性出血相關(guān)的臨床綜合征，美國外科學(xué)雜志，117523～530(1969)；以及Cook等，危重患者胃腸道出血的危險(xiǎn)因素，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，330377～381(1994))。這些因素的一個(gè)或多個(gè)通常見于危重病、重癥監(jiān)護(hù)室的患者。一份最近的群組研究挑戰(zhàn)以前鑒定的其它危險(xiǎn)因素，例如，酸堿障礙、多重創(chuàng)傷、明顯的高血壓、大手術(shù)、多次手術(shù)操作、急性腎衰竭、膿毒癥和昏迷(Cook等，病?；颊呶改c道出血的危險(xiǎn)因素，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，330377～381(1994))。不論是哪一類危險(xiǎn)，應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷都導(dǎo)致明顯的發(fā)病率和死亡率。在具有一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的沒有治療的患者中，至少有20％出現(xiàn)臨床上明顯的出血(Martin等，連續(xù)的靜脈內(nèi)服用西咪替丁減少了應(yīng)力相關(guān)的上胃腸道出血而沒有促發(fā)肺炎，危癥護(hù)理醫(yī)學(xué)(CRIT.CAREMED.)，2119～39(1993))。在出血的那些人中，大約10％需要做手術(shù)(通常是胃切除術(shù))，報(bào)導(dǎo)的死亡率是30～50％(Czaja等，熱損傷后的急性胃十二指腸病對發(fā)病率和天生病史的內(nèi)鏡檢查評價(jià)，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，291925～929(1974)；Peura和Johnson，用于預(yù)防和治療特護(hù)病房中的患者胃十二指腸粘膜損傷的西咪替丁，內(nèi)科學(xué)紀(jì)事(ANNINTERNMED.)，103173～177(1985))。不需做手術(shù)的那些人常常需要多次輸血和長時(shí)間入院治療。應(yīng)激相關(guān)的上胃腸道出血的預(yù)防是一個(gè)重要的臨床目標(biāo)。奧美拉唑(Prilosec)、蘭索拉唑(Prevacid)和其它質(zhì)子泵抑制劑通過抑制壁細(xì)胞(胃酸分泌的最后公共通路)的H+，K+-腺苷三磷酸酶酶而減少胃酸生產(chǎn)(Fellenius等，取代的苯并咪唑通過阻斷H+，K+-腺苷三磷酸酶酶而抑制胃酸分泌，自然(NATURE)，290159～161(1981)；Wallmark等，胃酸分泌和胃H+，K+-腺苷三磷酸酶活性之間的關(guān)系，生物化學(xué)雜志(J.BIOL.CHEM.)，26013681～13684(1985)；Fryklund等，H+，K+-腺苷三磷酸酶阻斷后的壁細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)，美國生理學(xué)雜志(AM.J.PHYSIOL.)，254(3PT1)；G399～407(1988))。如下所示，質(zhì)子泵抑制劑在取代苯并咪唑和吡啶環(huán)之間的橋中包含一個(gè)亞磺?；?。原文p4/2-行在中性pH時(shí)，奧美拉唑、蘭索拉唑和其它質(zhì)子泵抑制劑都是化學(xué)穩(wěn)定的、脂溶性的、沒有抑制活性的弱堿。這些中性弱堿從血液到達(dá)壁細(xì)胞后擴(kuò)散入分泌小管，藥物在這里變成質(zhì)子化從而被捕獲。所述質(zhì)子化劑重排而形成次磺酸和亞磺酰胺。亞磺酰胺與跨膜H+，K+-腺苷三磷酸酶的胞外(腔的)域中關(guān)鍵位點(diǎn)處的巰基以共價(jià)作用(Hardman等，Goodman&Gilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，p.907(第9版，1996))。因此，奧美拉唑和蘭索拉唑都是必須激活才有效的前體藥物。質(zhì)子泵抑制劑的作用的特異性還取決于(a)H+，K+-腺苷三磷酸酶的選擇性分布；(b)催化產(chǎn)生活性抑制劑的酸性條件的需要；以及(c)在酸性小管內(nèi)的質(zhì)子化藥物和陽離子亞磺酰胺的捕獲和接近靶酶(Hardman等，1996)。奧美拉唑和蘭索拉唑都可作為明膠膠囊中的腸衣顆粒供口服。其它質(zhì)子泵抑制劑例如雷貝拉唑和泮托拉唑都是作為腸衣劑型提供的。應(yīng)用了現(xiàn)有技術(shù)的腸衣劑型是因?yàn)樗鼈儗λ岵环€(wěn)定；所以，重要的是，這些藥物在被吸收前不能暴露于低pH胃酸中。雖然這些藥物在堿性pH下是穩(wěn)定的，但它們隨著pH降低而迅速被毀壞(例如，被胃酸毀壞)。因此，如果微膠囊包裝或腸包衣被破壞(例如，研磨配成液體，或者咀嚼膠囊)，現(xiàn)有技術(shù)的所述劑型將在胃中受到胃酸的降解作用。在美國缺乏靜脈內(nèi)或口服液體劑型已經(jīng)限制了奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑在特護(hù)患者群體中的試驗(yàn)和應(yīng)用。Barie等，奧美拉唑在難治的應(yīng)激誘導(dǎo)的胃粘膜出血中的治療應(yīng)用，危癥護(hù)理醫(yī)學(xué)，20899～901(1992)已經(jīng)描述了通過鼻胃管給予的奧美拉唑腸衣丸來控制多個(gè)器官衰竭的特護(hù)患者胃腸道出血的應(yīng)用。然而，這種丸不理想，因?yàn)樗鼈兡芫奂⒆枞@樣的管，所以它們不適合不能吞咽這種丸的患者。美國保健系統(tǒng)藥物雜志(AMJ.HEALTH-SYSTPHARM)562327～30(1999)。質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑代表一類有利的備選物以替代H2拮抗劑、抗酸劑和硫糖鋁的應(yīng)用作為涉及應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷的并發(fā)癥治療藥物。然而，以它們目前的形式(包含腸衣顆粒膠囊或腸衣片)，質(zhì)子泵抑制劑可能難于或不能給予對不愿或不能吞咽片劑或膠囊的患者，例如危重病患者、兒童、老人和有吞咽困難的患者服用。因此，希望配制這樣的質(zhì)子泵抑制劑溶液或懸浮液，它可經(jīng)腸給藥到患者從而提供質(zhì)子泵抑制劑的益處但沒有目前腸衣固體劑型的缺點(diǎn)。奧美拉唑，第一個(gè)付諸應(yīng)用的質(zhì)子泵抑制劑，已經(jīng)以很多不同的實(shí)施方案被配制，例如聚乙二醇、固體豚脂(adepssolidus)和十二烷基硫酸鈉在可溶性堿性氨基酸中的混合物，從而獲得旨在直腸中給藥的制劑，例如，授予Kim的美國專利No.5,219,870所講授的。授予Berglund的美國專利No.5,395,323(′323)公開了一種將藥物從固體供料形式混合成腸胃外可接受的液體形式用于腸胃外給予患者的裝置。該′323專利講授了奧美拉唑片的應(yīng)用，即，將該片放入所述裝置中通過生理鹽水溶解，對患者經(jīng)腸胃外輸注。腸胃外輸注奧美拉唑的這種裝置和方法沒有提供作為經(jīng)腸產(chǎn)品的奧美拉唑溶液，也不是對患病的或感染的部位(即胃和上胃腸道)直接給予該奧美拉唑溶液，該奧美拉唑制劑也不提供本發(fā)明制劑那樣的即時(shí)抗酸效果。授予Lovgren等的美國專利No.4,786,505公開了一種藥劑，它包含，作為片劑芯料的奧美拉唑和一種堿性反應(yīng)化合物或者奧美拉唑的堿鹽任選和一種堿性化合物。隨后將所述芯料包覆腸溶包衣。可選自例如碳酸的鈉鹽這類物質(zhì)的堿性物質(zhì)的應(yīng)用，被用于在每個(gè)奧美拉唑顆粒周圍形成“微小pH”而保護(hù)對酸性pH高度敏感的奧美拉唑。然后，將所述粉狀混合物配成腸衣的小珠、丸、片并且可通過常規(guī)制藥方法填充入膠囊。這種奧美拉唑制劑沒有講授一種非腸衣奧美拉唑劑型，該劑型能經(jīng)腸給予可能不能和/或不愿吞咽膠囊、片劑或丸劑的患者，也沒有講授可用來制備奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑溶液或懸浮液的方便劑型。已經(jīng)公開了幾種緩沖的奧美拉唑口服溶液/懸浮液。例如，Pilbrant等，奧美拉唑口服劑型的開發(fā)，斯堪的納維亞胃腸病學(xué)雜志(SCAND.J.GASTROENT.)20(增刊108)113～120(1985)講授了60mg微粉化奧美拉唑在還含有8mmol碳酸氫鈉的50ml水中的懸浮液。按下列方法給予該懸浮液在禁食至少10小時(shí)后，給予患者8mmol碳酸氫鈉的50ml水溶液。5分鐘后，患者服用奧美拉唑懸浮液，然后用另一份50ml碳酸氫鈉溶液吞下。10、20和30分鐘后，又服用再一份50ml碳酸氫鈉溶液。Andersson等，奧美拉唑的各種單一靜脈內(nèi)和口服劑量的藥物動(dòng)力學(xué)，歐洲臨床藥理學(xué)雜志(EURJ.CLIN.PHARMACOL.)，39195～197(1990)公開了10mg、40mg和90mg溶于PEG400、碳酸氫鈉和水中的口服奧美拉唑。不能確定奧美拉唑的濃度，因?yàn)闆]有公開稀釋劑的體積。盡管如此，從該文獻(xiàn)明顯可見，與奧美拉唑懸浮液一起或在它之后服用了多次劑量的碳酸氫鈉。Andersson等，在健康對象中一次和重復(fù)口服奧美拉唑的藥物動(dòng)力學(xué)和生物利用度，英國臨床藥理學(xué)雜志(BRJ.CLIN.PHARMAC.)，29557～63(1990)講授了20mg奧美拉唑的口服應(yīng)用，將它溶于20gPEG400(比重＝1.14)并用50ml含8mmol碳酸氫鈉的水稀釋。為了保護(hù)奧美拉唑以防胃酸分解，以48mmol碳酸氫鈉溶于300ml水給出緩沖溶液。Regardh等，奧美拉唑在人體中的藥物動(dòng)力學(xué)單次靜脈內(nèi)和口服劑量的研究，治療藥物監(jiān)測(THER.DRUGMON.)，12163～72(1990)公開了奧美拉唑的口服劑量，即，將該藥物溶于PEG400、水和碳酸氫鈉(8mmol)后得0.4mg/ml的濃度。伴隨該奧美拉唑溶液一起服用含16mmol碳酸氫鈉100ml水的溶液。接著用50ml0.16mol/L碳酸氫鈉溶液涮給藥容器。在靜脈內(nèi)和口服試驗(yàn)中，在施藥前5分鐘以及施藥后10、20和30分鐘后服用了50ml0.16mol/L碳酸氫鈉溶液。Landahl等，在老齡健康志愿者中對奧美拉唑的藥物動(dòng)力學(xué)研究，臨床藥代學(xué)(CLIN.PHARMACOKINETICS)，23(6)469～476(1992)講授了40mg奧美拉唑溶于PEG400、碳酸氫鈉和水的口服劑量的應(yīng)用。該文獻(xiàn)沒有公開應(yīng)用的最終濃度。該文獻(xiàn)又一次講授了在奧美拉唑溶液以后多次服用碳酸氫鈉(8mmol/L和16mmol/L)。Andersson等，[14C]奧美拉唑在肝硬變患者中的藥物動(dòng)力學(xué)，臨床藥代學(xué)，24(1)71～78(1993)公開了，口服40mg溶于PEG400、水和碳酸氫鈉的奧美拉唑。該文獻(xiàn)沒有講授服用的奧美拉唑溶液的最終濃度，不過它強(qiáng)調(diào)了需要在給藥前、與給藥同時(shí)和給藥后服用總計(jì)48mmol碳酸氫鈉以防藥物的酸降解。Nakagawa等，蘭索拉唑蘭索拉唑(AG-1749)抗?jié)儎┑腎期研究，臨床治療學(xué)和藥物雜志(J.CLIN.THERAPEUTICS&MED.)(1991)講授了，口服30mg懸浮于100ml碳酸氫鈉溶液中的蘭索拉唑，將它通過鼻胃管給予患者。這些文獻(xiàn)中描述的所有緩沖奧美拉唑溶液都是口服的，并且是給予能攝入口服劑量的健康對象。在所有這些研究中，將奧美拉唑懸浮于包含作為pH緩沖劑的碳酸氫鈉溶液中，以便在服用期間保護(hù)酸敏性的奧美拉唑。在所有這些研究中，既在服用奧美拉唑之前、服用時(shí)又在服用后需要反復(fù)服用碳酸氫鈉以防止口服途徑給藥的奧美拉唑的酸降解。在上述研究中，對口服單劑量的奧美拉唑必須攝入多達(dá)48mmol溶于300ml水中的碳酸氫鈉。上述現(xiàn)有技術(shù)的緩沖奧美拉唑溶液需要通過反復(fù)服用而攝入大量碳酸氫鈉和大量的水。認(rèn)為有必要這樣以防奧美拉唑的酸降解。在上述研究中，給予基本健康的志愿者而不是患者稀的緩沖奧美拉唑，在服藥前和服藥后應(yīng)用大量碳酸氫鈉。大量碳酸氫鈉的服用可產(chǎn)生至少六個(gè)顯著的副作用，它們可能大為減小奧美拉唑在患者中的功效和患者的總體健康。首先，這些給藥方案的液體體積不適合必須接受多次奧美拉唑劑量的患者或危重患者。所述大體積將導(dǎo)致胃膨脹并增大危重病患者并發(fā)癥(例如，胃內(nèi)含物的吸出)的可能性。其次，由于碳酸氫鹽通常在胃中被中和或吸收，以致出現(xiàn)打嗝現(xiàn)象，患有胃食管反流的患者可能加重或惡化他們的反流病，因?yàn)榇蜞每蓪?dǎo)致胃酸向上移動(dòng)(Brunton，控制胃酸度和治療消化性潰瘍的藥物，GoodmanAG等編輯，治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)(ThePharmacologicBasisofTherapeutics)，(NewYork，p.907(1990)))。第三，患有例如高血壓或心力衰竭的病的患者一般被勸告避免攝取過多的鈉，因?yàn)樗芤鹚麄兊母哐獕翰〖又鼗驉夯?Brunton，上文)。大量碳酸氫鈉的攝取不符合該告戒。第四，具有通常伴隨危急疾病的多個(gè)病的患者應(yīng)當(dāng)避免攝入過多的碳酸氫鈉，因?yàn)樗芤鹂蓪?dǎo)致患者病況嚴(yán)重惡化的代謝性堿中毒。第五，過多的抗酸劑(例如，碳酸氫鈉)攝入可導(dǎo)致產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用的藥物相互反應(yīng)。例如，通過改變胃液和尿的pH，抗酸劑可改變藥物溶解和吸收的速率、生物利用度和腎消除(Brunton，上文)。第六，由于現(xiàn)有技術(shù)的緩沖奧美拉唑溶液需要長時(shí)間服用碳酸氫鈉，它使患者難于順應(yīng)現(xiàn)有技術(shù)的治療方案。例如，Pilbrant等公開了一個(gè)經(jīng)口服用奧美拉唑的治療方案，要求對已經(jīng)禁食至少10小時(shí)的治療對象服用8mmol碳酸氫鈉溶于50ml水的溶液。5分鐘后，治療對象攝取60mg奧美拉唑于50ml水中的懸浮液，它還含有8mmol碳酸氫鈉。用另一份50ml8mmol碳酸氫鈉溶液將該懸浮液吞下。攝取該奧美拉唑劑量10分鐘后，治療對象攝取50ml碳酸氫鈉溶液(8mmol)。在服用奧美拉唑20分鐘和30分鐘后重復(fù)該服法，導(dǎo)致治療對象為了一次奧美拉唑劑量而總共攝取48mmol碳酸氫鈉和300ml水。不但該治療方案需要攝取過量的碳酸氫鈉和水，這對某些患者可能是危險(xiǎn)的，而且即使健康患者也不可能順應(yīng)該治療方案。文獻(xiàn)中充分記載了，需要遵循復(fù)雜給藥方案的患者是不順應(yīng)的，所以，現(xiàn)有技術(shù)的緩沖奧美拉唑溶液的功效由于不順應(yīng)而有望減小。發(fā)現(xiàn)了當(dāng)要求患者偏離每天一次或兩次(通常早上和晚上)藥物劑量的方案時(shí)，順應(yīng)性顯著減小了。現(xiàn)有技術(shù)緩沖奧美拉唑溶液的應(yīng)用顯然違背目前的藥物順應(yīng)性理論和人類本性，該應(yīng)用需要有數(shù)步、不同的藥物(碳酸氫鈉+奧美拉唑+PEG400對單獨(dú)的碳酸氫鈉)，以及為了實(shí)現(xiàn)有效結(jié)果的總體奧美拉唑治療方案每個(gè)階段之間特定的時(shí)間分配的給藥方案?，F(xiàn)有技術(shù)(Pilbrant等，1985)講授了，緩沖奧美拉唑懸浮液可在冰箱溫度下貯存一周和深度冷凍一年仍然保持它的初始效能的99％。應(yīng)當(dāng)希望有這樣的奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑溶液或懸浮液，它們可在室溫下或冰箱中貯存超過現(xiàn)有技術(shù)貯存時(shí)間的時(shí)間但是仍然保持初始效能的99％。另外，具有奧美拉唑和碳酸氫鹽的形式是有利的，這種形式可用來即時(shí)配制呈固體形式提供的本發(fā)明的奧美拉唑溶液/懸浮液，該固體形式賦予下列優(yōu)點(diǎn)改良的室溫貯存期限、更低的生產(chǎn)成本、更不昂貴的運(yùn)輸費(fèi)用，以及它的貯存費(fèi)用更少。因此，應(yīng)當(dāng)希望擁有一種質(zhì)子泵抑制劑的制劑，它提供成本-有效的治療前述狀況的方法而沒有H2受體拮抗劑、抗酸劑和硫糖鋁的那樣不良作用特征。此外，應(yīng)當(dāng)希望擁有一種質(zhì)子泵抑制劑的制劑，它便于配制和對不能攝食固體劑型(例如片劑或膠囊)的患者服用，它被迅速吸收，而且可作為液體形式或固體形式經(jīng)口或經(jīng)腸送遞。希望所述液體制劑不阻塞留置管(例如鼻胃管或其它類似的管)，而且它在送遞時(shí)立即起抗酸劑的作用。還應(yīng)當(dāng)有利的是擁有質(zhì)子泵抑制劑的藥理活性的增效劑或增強(qiáng)劑。本申請人已經(jīng)推理，只有當(dāng)壁細(xì)胞具有活性時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑才能對H+，K+-腺苷三磷酸酶發(fā)揮它們的作用。所以，如下所討論的，本申請人已經(jīng)鑒定了給予用來協(xié)同增強(qiáng)了質(zhì)子泵抑制劑活性的壁細(xì)胞激活劑。另外，現(xiàn)有技術(shù)的質(zhì)子泵抑制劑的靜脈劑型通常以比口服劑型更大的劑量給予。例如，通常奧美拉唑的成人靜脈劑量大于100mg/天，而成人口服劑量卻是20～40mg/天。需要大靜脈劑量以達(dá)到所需藥理作用，因?yàn)楝F(xiàn)認(rèn)為，壁細(xì)胞中有很多在對不經(jīng)口攝取口服物質(zhì)(禁食)的患者給予靜脈劑量期間處于靜息期(多半是不活潑)，所以，沒有多少活性(被插入分泌小管膜的)H+，K+-ATP酶抑制。由于靜脈與口服劑量所需藥物量的這種明顯不同，擁有靜脈給藥的組合物和方法是非常有利的，此時(shí)需要明顯更少的藥物。發(fā)明概述和優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了前述優(yōu)點(diǎn)和目標(biāo)。本發(fā)明提供了一種口服溶液/懸浮液，它包含一種質(zhì)子泵抑制劑和至少一種緩沖劑。所述質(zhì)子泵抑制劑可以是具有H+，K+-ATP酶抑制活性并且對酸不穩(wěn)定的任何取代苯并咪唑化合物。本發(fā)明組合物還可呈下列形式配制散劑、片劑、懸浮片、口嚼片、膠囊、兩部分片或膠囊、泡騰粉、泡騰片、丸和粒劑。這樣的劑型有利地避免任何腸衣或者延遲或緩慢釋放的送遞機(jī)制，而且包含一種質(zhì)子泵抑制劑和至少一種保護(hù)該質(zhì)子泵抑制劑以防酸降解的緩沖劑。液體劑型和干劑型都可進(jìn)一步包含消泡劑、壁細(xì)胞激活劑和調(diào)味劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了包含腸衣的或緩釋的質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑的組合的口服劑型。這類劑型可任選包含無腸衣的質(zhì)子泵抑制劑。本文還公開了利用本發(fā)明的干劑型的藥盒，供容易從干劑型配制液體組合物。按本發(fā)明，還提供了一種治療胃酸障礙的方法，該方法通過口服給予患者本文公開的藥物組合物和/或劑型。另外，本發(fā)明涉及一種增強(qiáng)靜脈給予的質(zhì)子泵抑制劑的藥理活性的方法，其中，在靜脈給予質(zhì)子泵抑制劑以前、期間和/或以后口服給予患者至少一種壁細(xì)胞激活劑。最后，本發(fā)明涉及一種最佳化各質(zhì)子泵抑制劑所需的緩沖劑的類型和量的方法。附圖簡述將容易明白本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)，參考下列詳細(xì)描述當(dāng)結(jié)合附圖一起考慮時(shí)就更好理解這些優(yōu)點(diǎn)，其中圖1為顯示本發(fā)明的奧美拉唑溶液對由應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷引起的上胃腸道出血危險(xiǎn)的患者胃pH的影響的圖；圖2是闡釋患者征入方案的流程圖；圖3是闡釋服用本發(fā)明的奧美拉唑溶液以前和之后的胃pH的條形圖；圖4是闡釋口服ChocoBase加蘭索拉唑和單獨(dú)的蘭索拉唑兩者后胃pH值的圖；圖5是闡釋胃食管反流病的pH探針證實(shí)的圖；圖6是闡釋胃食管反流病內(nèi)鏡檢查證實(shí)的圖；圖7是闡釋過去經(jīng)歷了任意類別的反流治療的患者百分?jǐn)?shù)的圖；圖8是闡釋Choco-Base配方1的效果的圖；以及圖9是闡釋服用質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑后的環(huán)境pH值的圖。本發(fā)明的詳細(xì)描述I.引言本發(fā)明涉及用來處理、預(yù)防或減少需要這類作用的對象中發(fā)作胃腸障礙或疾病的或者關(guān)聯(lián)或涉及胃腸障礙或疾病的癥狀的危險(xiǎn)性的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物。雖然本發(fā)明可能具體體現(xiàn)在很多不同形式，本文討論的一些特定實(shí)施方案應(yīng)理解為，只能將本公開內(nèi)容看作列舉本發(fā)明的原理而不想將本發(fā)明限制在所闡述的實(shí)施方案。例如，如果本文闡述的本發(fā)明具體參考奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、依美拉唑(esomeprazole)、pariprazole或來明拉唑，應(yīng)懂得，如果需要的話，可用任何其它質(zhì)子泵抑制劑全部或部分地替代本文所述方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、依美拉唑、pariprazole或來明拉唑。本發(fā)明提供了一種增大治療對象的血清對質(zhì)子泵抑制劑的吸收的方法。該方法包括，對治療對象給予一種包含質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑的固體藥物組合物供治療對象口服和攝取。在給藥時(shí)所述組合物與胃的胃液接觸，于是增大血清對質(zhì)子泵抑制劑的吸收以至大于不存在緩沖劑時(shí)對質(zhì)子泵抑制劑的吸收。所述組合物中存在的緩沖劑的量足以增大胃的胃液pH到防止或抑制質(zhì)子泵抑制劑在胃的胃液中酸降解的pH，并且能使可檢測的血清濃度的質(zhì)子泵抑制劑吸收入治療對象的血清。質(zhì)子泵抑制劑的濃度可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物動(dòng)力學(xué)測試方法來確定。本發(fā)明還提供了一種處理需要該處理的對象中胃腸障礙的方法，該方法通過對處理對象口服一種包含質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑的固體藥物組合物。當(dāng)對處理對象口服該組合物時(shí)，所述緩沖劑的量足以增大處理對象胃內(nèi)含物的pH到防止或抑制質(zhì)子泵抑制劑在胃中酸降解的pH，并且能使質(zhì)子泵抑制劑的血清吸收大于不存在緩沖劑時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的血清吸收。治療上有效量的質(zhì)子泵抑制劑就這樣被吸收入處理對象的血清。本發(fā)明還提供了一種處理需要該處理的對象中與酸相關(guān)的胃腸障礙的方法，該方法通過對處理對象口服一種呈口服劑型的藥物組合物供即時(shí)釋放入處理對象的吸收池。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述吸收池具有高度酸性的pH。所述組合物包含一種質(zhì)子泵抑制劑和一種緩沖劑。當(dāng)對處理對象口服所述組合物時(shí)，所述緩沖劑的量足以增大處理對象吸收池的pH到防止或抑制質(zhì)子泵抑制劑的酸降解的pH，并且能使從處理對象的吸收池吸收入血清的質(zhì)子泵抑制劑的吸收大于不存在緩沖劑時(shí)對質(zhì)子泵抑制劑的吸收。在口服所述組合物后，質(zhì)子泵抑制劑的量足以達(dá)到處理對象血清中可檢測的質(zhì)子泵抑制劑的血清濃度。本發(fā)明還提供了一種制備藥物組合物的方法，所述組合物用于對治療對象口服并將質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑即時(shí)釋放入治療對象的吸收池。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述吸收池具有高度酸性的pH。所述方法包括將質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑摻合。當(dāng)對治療對象口服所述組合物時(shí)，所述緩沖劑的量足以增大治療對象吸收池的pH到防止或抑制質(zhì)子泵抑制劑在吸收池中酸降解的pH，并且能使從治療對象的吸收池吸收入血清的質(zhì)子泵抑制劑的量大于不存在緩沖劑時(shí)對質(zhì)子泵抑制劑的吸收量。在口服所述組合物后，質(zhì)子泵抑制劑的量足以達(dá)到治療對象血清中可檢測的質(zhì)子泵抑制劑的血清濃度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的給予量可達(dá)到在給予該組合物后約15分鐘內(nèi)可檢測的質(zhì)子泵抑制劑血清濃度大于約0.1μg/ml。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，對治療對象給予的組合物量可達(dá)到在給予該組合物后約15分鐘～約6小時(shí)可檢測的質(zhì)子泵抑制劑血清濃度大于約0.1μg/ml。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，對治療對象給予的組合物量可達(dá)到在給予該組合物后約15分鐘～約1.5小時(shí)可檢測的質(zhì)子泵抑制劑血清濃度大于約0.15μg/ml。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，對治療對象給予的組合物量可達(dá)到在給予該組合物后約15分鐘內(nèi)可檢測的質(zhì)子泵抑制劑血清濃度大于約0.2μg/ml。除了適用于人的處理外，本發(fā)明還適用于寵物哺乳動(dòng)物、野生動(dòng)物和飼養(yǎng)動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等)的獸醫(yī)處理。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物包括馬、狗或貓。為本申請的目的，術(shù)語“質(zhì)子泵抑制劑”或“PPI”應(yīng)當(dāng)表示具有作為H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的藥理活性的任何藥劑。一類適用于本發(fā)明的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中的質(zhì)子泵抑制劑包括具有像H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑那樣的藥理活性的取代苯并咪唑化合物。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述質(zhì)子泵抑制劑是酸敏的。在本發(fā)明另一方面，用于本發(fā)明的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中的所述取代苯并咪唑化合物可包括，例如，奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、依美拉唑、pariprazole或來明拉唑。如用于本文的“PPI”或“質(zhì)子泵抑制劑”的定義還表示，具有像H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制劑那樣的藥理活性的該藥劑如果需要的話可呈下列形式鹽、酯、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前體藥物、衍生物等，條件是所述鹽、酯、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前體藥物或衍生物是藥理上合適的，即，在本發(fā)明方法、結(jié)合體、藥盒和組合物中有效。所述取代苯并咪唑化合物及其鹽、酯、酰胺、對映體、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前體藥物和衍生物可利用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)操作和如由J.March在高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)(AdvancedOrganicChemistryReactions，MechanismsandStructure)，第4版(NewYorkWiley-Interscience，1992)中描述的來制備。如本文進(jìn)一步解釋的那樣，所述質(zhì)子泵抑制劑通常以相同方式抑制腺苷三磷酸酶。作用開始和相對效能的差異大體是由于母體化合物的酸不穩(wěn)定性差異的緣故。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療劑可作為單一藥物組合物或作為單獨(dú)的多種藥物劑型配制。本發(fā)明的藥物組合物包括，適合經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)頰(例如，舌下)、或者腸胃外(例如，靜脈內(nèi))給藥的那些，盡管在任何給定的情況下最合適的途徑將取決于所治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，還取決于所用具體化合物的性質(zhì)。這樣的劑型包括，但不限于，片劑、散劑、懸浮片、口嚼片、膠囊、泡騰粉、泡騰片、丸劑或粒劑。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包括質(zhì)子泵抑制劑的干制劑、或者溶液和/或懸浮液。如本文應(yīng)用的術(shù)語“懸浮液”和“溶液”是彼此可交換的，通常表示取代苯并咪唑在含水介質(zhì)中的溶液和/或懸浮液。這樣的干制劑、溶液和/或懸浮液還可能包含例如，懸浮劑(例如，樹膠、黃原酸膠、纖維素和糖)，濕潤劑(例如，山梨糖醇)，增溶劑(例如，乙醇、水、PEG和丙二醇)，表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、司盤類、吐溫類和十六烷基吡啶)，防腐劑，抗氧化劑(例如，對羥基苯甲酸酯、維生素E和C)，抗結(jié)塊劑，包衣劑，螯合劑(例如，EDTA)，穩(wěn)定劑，抗微生物劑，抗真菌劑或抗細(xì)菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等)，等滲劑(例如，糖、氯化鈉)，增稠劑(例如，甲基纖維素)，調(diào)味劑(例如，巧克力、thalmantin、天冬甜素、根啤酒(rootbeer)或西瓜或者在pH7～9下穩(wěn)定的其它調(diào)味劑)，消泡劑(例如，二甲硅油、Mylicon)，崩解劑，助流劑，潤滑劑，輔劑，賦形劑，著色劑，稀釋劑，增濕劑，防腐劑，藥物上相容的載體，或者壁細(xì)胞激活劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含質(zhì)子泵抑制劑、緩沖劑和任選的壁細(xì)胞激活劑的藥物組合物。本發(fā)明的質(zhì)子泵抑制劑可能是或可能不是腸衣的，或者緩釋或遲釋的，它取決于應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的場合。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述質(zhì)子泵抑制劑不是腸衣的，或者緩釋或遲釋的。而在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述質(zhì)子泵抑制劑是腸衣的，或者緩釋或遲釋的。在又一實(shí)施方案中，所述組合物可能既包含腸衣的質(zhì)子泵抑制劑又包含非腸衣的質(zhì)子泵抑制劑。這種組合物是預(yù)期的，此時(shí)既需要即時(shí)將質(zhì)子泵抑制劑釋放入吸收池，又需要提供持續(xù)治療效果的質(zhì)子泵抑制劑的遲釋。在又一個(gè)實(shí)例中，通過將質(zhì)子泵抑制劑的腸衣顆粒與一種或多種緩沖劑(例如奧美拉唑20mg顆粒加500mg碳酸氫鈉和500mg碳酸鈣)混合而制備了一種呈固態(tài)劑型的藥劑。口服時(shí)，緩沖劑使胃pH升高以至全部或部分腸衣溶于胃液(而不是例如，在十二指腸的更高pH環(huán)境中)，所以奧美拉唑在胃液中可即時(shí)釋放被吸收入血流。這種制劑的很多變化形式(即，更高或更低量的抑制劑和/或緩沖劑)可應(yīng)用于本發(fā)明。給予治療對象和吸收質(zhì)子泵抑制劑(或靜脈給予)以后，該藥物經(jīng)血清被送遞到身體的各組織和細(xì)胞(包括壁細(xì)胞)。不想受任何理論的限制，研究結(jié)果啟示了，當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑呈弱堿形式和非離子化時(shí)，它自由地通過生理膜(包括壁細(xì)胞的細(xì)胞膜)。據(jù)信，非離子化質(zhì)子泵抑制劑移動(dòng)入壁細(xì)胞分泌酸的部分-分泌小管。一旦處于分泌小管的酸性環(huán)境中，質(zhì)子泵抑制劑顯然被質(zhì)子化(離子化)并轉(zhuǎn)化為藥物的活性形式。通常，離子化質(zhì)子泵抑制劑不能透過膜，并且與質(zhì)子泵的α亞基中的半胱氨酸殘基形成二硫共價(jià)鍵。這類活性形式包括于本文的“PPI”、“質(zhì)子泵抑制劑”定義中。根據(jù)良好的醫(yī)療實(shí)踐并考慮下列因素配制和給予所述質(zhì)子泵抑制劑個(gè)體患者的臨床狀況、給藥的部位和方法、給藥方案和醫(yī)療實(shí)踐者已知的其它因素。為本申請的目的，術(shù)語“緩沖劑”或“緩沖液”將表示任何藥物上合適的弱堿或強(qiáng)堿(及其混合物)，當(dāng)與質(zhì)子泵抑制劑一起配制或送遞(例如，以前、過程中和/或之后)時(shí)，它們起實(shí)質(zhì)上防止或抑制胃酸對質(zhì)子泵抑制劑的酸降解，足以保持給予的質(zhì)子泵抑制劑的生物利用度的作用。適用于本發(fā)明方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中的緩沖劑包括IA族金屬的碳酸氫鹽，例如氫氧化鎂、乳酸鎂、葡糖酸鎂、氧化鎂、碳酸鎂或硅酸鎂。其它緩沖劑包括，但不限于碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡糖酸鎂、其它鎂鹽、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物、氨基酸和緩沖劑的混合物、甘氨酸鋁和緩沖劑的混合物，氨基酸的酸鹽和緩沖劑的混合物、以及氨基酸的堿鹽和緩沖劑的混合物?？捎糜诒景l(fā)明方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中的其它緩沖劑包括，但不限于檸檬酸鈉、酒石酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、多磷酸鈉、多磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、硅酸鎂、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣和其它鈣鹽。任何前述物質(zhì)的混合物也可用于本發(fā)明的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中。以一定的量給予緩沖劑，所述量足以實(shí)質(zhì)上防止或抑制胃酸對質(zhì)子泵抑制劑的酸降解，足以保持給予的質(zhì)子泵抑制劑的生物利用度，并且保持質(zhì)子泵抑制劑發(fā)揮治療效果。所以，當(dāng)胃的生物流體存在時(shí)，本發(fā)明的緩沖劑必須僅僅升高這些生物流體的pH足以獲得藥物的適當(dāng)生物利用度而實(shí)現(xiàn)治療作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑以每mg質(zhì)子泵抑制劑約0.05mEq～約5.0mEq的量存在于本發(fā)明的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑以每mg質(zhì)子泵抑制劑約0.1mEq～約2.5mEq的量存在。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑以至少10mEq的量存在。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑以約10mEq～約70mEq的量存在。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑以約20mEq～約40mEq的量存在。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑基于組合物的重量對重量比以比質(zhì)子泵抑制劑的量大20倍左右的量存在。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑是碳酸氫鈉而且以至少250mg的量存在于本發(fā)明的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸氫鈉以至少800mg的量存在。在又一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸氫鈉以約250mg～約4000mg的量存在。在又一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸氫鈉以約1000mg～約1680mg的量存在。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖劑是碳酸鈣而且以至少250mg的量存在于本發(fā)明的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸鈣以至少800mg的量存在。在又一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸鈣以約250mg～約4000mg的量存在。在又一個(gè)實(shí)施方案中，碳酸鈣以約500mg～約1000mg的量存在。術(shù)語“有效量”表示，符合本領(lǐng)域已知的考慮因素，有效地達(dá)到藥理作用或治療作用(包括但不限于，胃pH的升高，胃腸出血的減少，輸血需要減少，改善的存活率，更迅速的恢復(fù)，壁細(xì)胞激活和H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制或者癥狀的改善或消除，以及如由本領(lǐng)域技術(shù)人員選定為適當(dāng)檢測的其它指征)而沒有過度的不利副作用的質(zhì)子泵抑制劑或其它藥物的量。術(shù)語“可檢測的血清濃度”表示給藥后吸收入血流中的治療劑的血清濃度(一般以每m1、d1或1血清中治療劑的mg、μg或ng測定的)。比如說，對應(yīng)于成年治療對象可檢測的血清濃度的本發(fā)明質(zhì)子泵抑制劑的血清濃度大于約5ng/ml。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，對應(yīng)于成人可檢測的血清濃度的質(zhì)子泵抑制劑的血清濃度小于約10.0μg/ml。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，對應(yīng)于成人可檢測的血清濃度的質(zhì)子泵抑制劑的血清濃度是約0.01μg/ml～約5μg/ml。而在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，對應(yīng)于成人可檢測的血清濃度的質(zhì)子泵抑制劑的血清濃度是約0.25μg/ml～約2.5μg/ml。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，以治療上有效量給予治療對象所述組合物，即，以實(shí)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中治療上有效劑量的量給予所述組合物達(dá)獲得所需治療效果的一段時(shí)間。比如說，在禁食成人(一般禁食至少10小時(shí))中，給予所述組合物以至在給予該組合物后約5分鐘達(dá)到質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中治療上有效的劑量。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約10分鐘在治療對象的血清中達(dá)到的。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約20分鐘達(dá)到的。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約30分鐘達(dá)到的。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約40分鐘達(dá)到的。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約20分鐘～約12小時(shí)達(dá)到的。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約20分鐘～約6小時(shí)達(dá)到的。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約20分鐘～約2小時(shí)達(dá)到的。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約40分鐘～約2小時(shí)達(dá)到的。在本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子泵抑制劑在治療對象的血清中的治療上有效劑量是在給予治療對象所述組合物后約40分鐘～約1小時(shí)達(dá)到的。通常，以適合在給藥后約1小時(shí)的時(shí)間在治療對象中提供至少約1.0μg/ml的質(zhì)子泵抑制劑平均血清濃度的劑量給予本發(fā)明的組合物。本發(fā)明預(yù)期的組合物在給藥后約5分鐘～約24小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)提供作為質(zhì)子泵抑制劑療法的治療效果，如果需要的話，能一天給藥一次或一天兩次。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，以適合在給予治療對象所述組合物后約10、20、30或40分鐘在治療對象中提供的質(zhì)子泵抑制劑平均血清濃度至少是約1.0μg/ml的劑量給予所述組合物。達(dá)到治療效果所需治療劑的量可通過試驗(yàn)測定，它基于例如，藥劑向血清吸收的速率、藥劑的生物利用度和藥劑的蛋白質(zhì)結(jié)合量。但是應(yīng)懂得，本發(fā)明的治療劑對于任何特定患者來說具體劑量水平取決于多種因素，包括應(yīng)用的具體化合物的活性，治療對象的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食(包括例如不論治療對象處于禁食狀態(tài)還是攝食狀態(tài))，給藥時(shí)間，排泄率，并用藥物，以及被處理的具體障礙的嚴(yán)重度和給藥形式。一般將研磨處理劑量以優(yōu)化安全性和功效。通常，初始時(shí)的體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)的劑量-效果關(guān)系可為對治療對象給藥的合適劑量提供有用的指導(dǎo)作用。對動(dòng)物模型的研究通常可用來指導(dǎo)關(guān)于按本發(fā)明處理胃腸障礙或疾病的有效劑量。根據(jù)處理方案應(yīng)懂得，給藥劑量將取決于幾個(gè)因素，包括給予的特定藥劑、給藥途徑、特定治療對象的狀況等。一般說來，人們希望給予一定量的化合物，它有效地達(dá)到與發(fā)現(xiàn)在有效地獲得治療效果的一段時(shí)間內(nèi)體外有效的濃度相應(yīng)的血清水平。所以，如果發(fā)現(xiàn)某化合物在例如10ng/ml時(shí)顯示體外活性，人們將希望給予一定量的藥物，它有效地提供至少約10ng/ml的體內(nèi)濃度達(dá)獲得所需如下治療效果的一段時(shí)間，例如胃pH的升高，胃腸出血的減少，輸血需要減少，改善的存活率，更迅速的恢復(fù)，壁細(xì)胞激活和H+，K+-腺苷三磷酸酶抑制或者癥狀的改善或消除，以及如由本領(lǐng)域技術(shù)人員選定為適當(dāng)檢測的其它指征。這些參數(shù)的測定完全屬于本領(lǐng)域技術(shù)范圍。這些考慮因素是本領(lǐng)域熟知的并且描述于標(biāo)準(zhǔn)教材中。為了測量和確定送遞給治療對象的質(zhì)子泵抑制劑的胃腸障礙或疾病的有效量，可利用標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)測定血清質(zhì)子泵抑制劑濃度?！爸委煷啊北硎狙獫{濃度的范圍，或是治療上活性物質(zhì)在作用位點(diǎn)的水平范圍，具有達(dá)到治療效果的高度可能性。應(yīng)懂得，給予治療對象的質(zhì)子泵抑制劑和/或緩沖劑的治療上有效量尤其取決于治療對象的體重。比如說，如果該藥劑是取代的苯并咪唑，例如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、依美拉唑、pariprazole或來明拉唑，而且治療對象例如是一個(gè)兒童或一個(gè)小動(dòng)物(例如一條狗)，在約1mg～約20mg劑量范圍內(nèi)的較低量的藥劑有可能提供與治療效果一致的血清濃度。如果治療對象例如是一個(gè)成人或一個(gè)大動(dòng)物(例如一匹馬)，達(dá)到該藥劑的血清濃度可能需要包含相對更大量的藥劑的劑量單位。例如對一個(gè)成人來說，本發(fā)明的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物所包含質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、依美拉唑、pariprazole或來明拉唑)的劑量是約5mg～約1000mg，或者約7.5mg～約300mg，或者約10mg～約100mg，或者約15mg～約80mg。本發(fā)明的固體組合物通常呈獨(dú)立的單元?jiǎng)┝克幤沸问剑缙瑒?、散劑、懸浮片、口嚼片、膠囊、泡騰粉、泡騰片、丸劑或粒劑。這類單元?jiǎng)┝克幤吠ǔ０s1mg～約1000mg質(zhì)子泵抑制劑，或者約5mg～約300mg，或者約10mg～約100mg，或者約15mg～約80mg。比如說，這些單元?jiǎng)┝克幤房赡馨?mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、80mg或100mg劑量的質(zhì)子泵抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中存在的緩沖劑的量是每mg質(zhì)子泵抑制劑約0.05mEq～約5.0mEq，或者每mg質(zhì)子泵抑制劑約0.1mEq～約2.5mEq，或者每mg質(zhì)子泵抑制劑約0.5mEq～約1.0mEq。這些劑量單元可以一天至少一次或兩次給予，或者按所需那樣多的次數(shù)給予以達(dá)到治療響應(yīng)?？蛇x定特定的單元?jiǎng)┬鸵赃m應(yīng)用來達(dá)到特定的日劑量所需的給藥頻次。用于本發(fā)明的質(zhì)子泵抑制劑的藥物制劑可以經(jīng)口或經(jīng)腸給予治療對象。這可例如通過鼻胃(ng)管或置于胃腸道中的其它留置管給予溶液而實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，為了避免與給予大量碳酸氫鈉相關(guān)的嚴(yán)重缺點(diǎn)，以單劑量給予本發(fā)明的質(zhì)子泵抑制劑溶液，在給予該質(zhì)子泵抑制劑溶液后，所述劑量不需任何另外給予碳酸氫鹽或其它緩沖劑，也不需總計(jì)大量的碳酸氫鹽或緩沖劑。也就是說，與前文概述的現(xiàn)有技術(shù)質(zhì)子泵抑制劑溶液和給藥方案不同，以單劑量給予本發(fā)明的制劑，在給予質(zhì)子泵抑制劑以前或之后都不需給予碳酸氫鹽。本發(fā)明不需之前或之后另外給予大量的水和碳酸氫鈉。通過本發(fā)明的單劑量給藥而給予碳酸氫鹽的量少于前文引述的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)講授的給予碳酸氫鹽的量。術(shù)語“即時(shí)釋放”旨在表示這樣的任何含質(zhì)子泵抑制劑的制劑，其中，質(zhì)子泵抑制劑的釋放是即時(shí)的，即，對一種“即時(shí)釋放”制劑來說，口服導(dǎo)致質(zhì)子泵抑制劑即時(shí)釋放入吸收池。也可參見RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第19版(Easton，PaMackPublishingCompany，1995)。如本文所討論的，即時(shí)和非即時(shí)釋放(或控制釋放)可參照如下方程進(jìn)行動(dòng)力學(xué)定義吸收池表示在特定吸收部位給予的藥物的溶液，而Kr、Ka和Ke分別是(1)藥物從制劑的釋放，(2)吸收，以及(3)消除的一級(jí)速率常數(shù)。就即時(shí)釋放劑型來說，藥物釋放的速率常數(shù)Kr通常等于或大于吸收速率常數(shù)Ka。對于控制釋放制劑，通常真正地相反，即，Kr＜＜Ka，于是，藥物從劑型釋放的速率是送遞藥物到靶區(qū)過程中的限速步驟。術(shù)語“控制釋放”包括任何非即時(shí)釋放制劑，它包括但不限于腸衣制劑和緩釋制劑，延遲釋放制劑和脈動(dòng)釋放制劑。術(shù)語“緩釋”以其常規(guī)含義用來表示一種藥劑，它保證藥物在延長的時(shí)間內(nèi)逐漸釋放，而且有時(shí)(雖然不一定)可能導(dǎo)致藥物在延長的時(shí)間內(nèi)實(shí)質(zhì)上恒定的血液水平。“血漿濃度”表示血漿或血清中某物質(zhì)的濃度?！八幬镂铡被颉拔铡北硎舅幬飶慕o予位點(diǎn)向系統(tǒng)循環(huán)的運(yùn)動(dòng)過程?！吧锢枚取北硎净钚圆糠?藥物或代謝物)被吸收入全身循環(huán)并在體內(nèi)的藥物作用位點(diǎn)可利用的程度?！八幬锵被颉跋北硎舅幬飶纳眢w消失的總過程。“代謝”表示藥物在體內(nèi)的化學(xué)改變過程。“藥效動(dòng)力學(xué)”表示決定相對于作用位點(diǎn)的藥物濃度所觀察到的生物應(yīng)答的因素。“藥物動(dòng)力學(xué)”表示決定在作用位點(diǎn)達(dá)到和保持藥物的適當(dāng)濃度的因素?！鞍雺燮凇北硎倔w內(nèi)的血漿藥物濃度或量從它的最大濃度減小50％所需的時(shí)間。本公開中應(yīng)用的術(shù)語“高度酸性pH”表示約1～4范圍內(nèi)的pH。本公開中應(yīng)用的術(shù)語“較小的酸性到堿性pH”表示大于約4至多約8.0的pH。本公開中應(yīng)用的術(shù)語“大約”表示“大致”，比如說應(yīng)用的術(shù)語“大約”表示稍微超出引述的范圍的劑量也可能是有效而安全的，所以這些劑量也包括于本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)。在本文作形容詞應(yīng)用的術(shù)語“藥物上可接受的”表示所修飾的名詞適用于藥物產(chǎn)品。藥物上可接受的陽離子包括金屬離子和有機(jī)離子。更優(yōu)選的金屬離子包括，但不限于，適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽、堿土金屬鹽和其它生理上可接受的金屬離子。離子的實(shí)例包括呈它們的通常價(jià)態(tài)的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。優(yōu)選的有機(jī)離子包括質(zhì)子化叔胺和季銨陽離子，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。藥物上可接受的酸的實(shí)例包括但不限于，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸草酰乙酸、富馬酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。術(shù)語“胃腸障礙”或“胃腸疾病”一般表示由于酸和胃蛋白酶產(chǎn)生(稱為攻擊性因子)以及粘液、碳酸氫鹽和前列腺素產(chǎn)生(稱為防御性因子)之間的不平衡而在哺乳動(dòng)物中發(fā)生的障礙或疾病。在哺乳動(dòng)物中，這樣的障礙或疾病包括，但不限于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、酸性消化不良、胃食管反流病(GERD)、嚴(yán)重的侵蝕性食管炎、不良應(yīng)答癥狀的胃食管反流病、胃灼熱、其它食管障礙和胃腸病理性分泌過多病(例如佐林格-埃利森綜合征)。這些狀況的處理是通過對處理對象給予治療上有效量的本發(fā)明藥物組合物而實(shí)現(xiàn)的。如本文應(yīng)用的術(shù)語“處理”表示與胃腸障礙相關(guān)的障礙或疾病的任何處理，而且包括，但不限于，防止容易感染所述障礙或疾病但還沒有診斷為患有該障礙或疾病的哺乳動(dòng)物發(fā)作所述障礙或疾?。灰种扑稣系K或疾病，例如，阻止該障礙或疾病的發(fā)展；減輕該障礙或疾病，例如，引起該障礙或疾病的消退；或者減輕由所述疾病或障礙引起的狀況，例如停止該疾病或障礙的癥狀。關(guān)于胃腸障礙或疾病的術(shù)語“防止”，如果沒有胃腸障礙或疾病沒有發(fā)生的話就表示沒有胃腸障礙或疾病的發(fā)展，或者如果已經(jīng)發(fā)展了胃腸障礙或疾病的話就表示沒有進(jìn)一步的胃腸障礙或疾病發(fā)展。本發(fā)明還涉及容易混合和給藥的給藥盒。比如說，可將一個(gè)月供給量的散劑或片劑，例如，與分開的一個(gè)月供給量的稀釋劑和可重復(fù)使用的塑料劑量杯一起包裝。更具體地說，所述包裝可包含三十(30)片懸浮片，每一片含有20mg奧美拉唑，1L碳酸氫鈉的8.4％溶液，以及一個(gè)30ml劑量杯。用戶將藥片放入空劑量杯中，注入碳酸氫鈉至30ml刻度，等候它溶解(可采取輕微攪拌或振蕩)，然后攝食該懸浮液。本領(lǐng)域技術(shù)人員將懂得，這樣的藥盒可能包含上述組分的很多不同變化。例如，如果將片劑或散劑配制成包含質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑，稀釋劑可以是水、碳酸氫鈉或其它相容的稀釋劑，而且劑量杯的容量可能大于或小于30ml。再者，這樣的藥盒可呈單元?jiǎng)┬桶b，或者作為一周用量的、一月用量的或一年用量的藥盒等。在人的治療中，重要的是提供這種劑型，它在體內(nèi)送遞所需治療量的藥物，而且以迅速的方式使藥物可被生物利用。本發(fā)明的制劑滿足了這些要求。II.口服液體的制備如Phillips美國專利No.5,840,737中所述，本發(fā)明的液態(tài)口服藥物組合物是通過將奧美拉唑腸衣顆粒(PrilosecAstraZeneca)或奧美拉唑堿或其它質(zhì)子泵抑制劑或其衍生物與包含至少一種緩沖劑(含有或不含如下文討論的壁細(xì)胞激活劑)的溶液混合而制備的。在一個(gè)實(shí)施方案中，將可從散劑、膠囊和片劑獲得的或者可從腸胃外給藥的溶液獲得的奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑與碳酸氫鈉溶液混合而達(dá)到所需的最終奧美拉唑(或其它質(zhì)子泵抑制劑)濃度。例如，溶液中的奧美拉唑濃度可在約0.4mg/ml～約10.0mg/ml范圍內(nèi)。溶液中優(yōu)選的奧美拉唑濃度在約1.0mg/ml～約4.0mg/ml范圍內(nèi)，2.0mg/ml是標(biāo)準(zhǔn)濃度。對蘭索拉唑(PrevacidTAPPharmaceuticals，Inc.)來說，濃度可在約0.3mg/ml～10mg/ml范圍內(nèi)，優(yōu)選的濃度約為3mg/ml?？诜后w的藥物上可接受的載體可包含作為緩沖劑的IA族金屬的碳酸氫鹽，而且可通過將IA族金屬的碳酸氫鹽(優(yōu)選是碳酸氫鈉)與水混合來制備。組合物中IA族金屬的碳酸氫鹽濃度通常在約5.0％～約60.0％范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，IA族金屬的碳酸氫鹽含量在每個(gè)口服劑量約3mEq～約45mEq范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明溶液中的碳酸氫鈉8.4％的量是約1mEq(或mmol)/2mg奧美拉唑，范圍是每2mg奧美拉唑約0.2mEq(或mmol)～5mEq(或mmol)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，腸衣的奧美拉唑顆粒得自緩釋膠囊(PrilosecAstraZeneca)。也可應(yīng)用奧美拉唑堿(base)粉末。將腸衣的奧美拉唑顆粒與碳酸氫鈉(NaHCO3)溶液(8.4％)混合，它溶解腸衣而形成奧美拉唑溶液。本發(fā)明的溶液和本發(fā)明的其它劑型與標(biāo)準(zhǔn)腸衣的和定時(shí)釋放的質(zhì)子泵抑制劑劑型相比具有藥物動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，包括(a)更迅速的藥物吸收時(shí)間(約10～60分鐘)，服用質(zhì)子泵抑制劑溶液或干形式以后，相比之下，服用腸衣丸后約1～3小時(shí)；(b)所述緩沖液保護(hù)質(zhì)子泵抑制劑以防吸收前的酸降解；(c)所述緩沖劑起抗酸劑的作用，同時(shí)質(zhì)子泵抑制劑被吸收產(chǎn)生快速抗酸緩解；以及(d)所述溶液可通過現(xiàn)有留置管不阻塞，例如，鼻胃管或其它喂食管(空腸的或十二指腸的)，包括小孔針狀導(dǎo)管(smallboreneedlecatheter)喂食管給予。溶液、懸浮液和用于可復(fù)配給藥系統(tǒng)的粉末包括載體例如懸浮劑(例如，樹膠、黃原酸膠、纖維素和糖)，濕潤劑(例如，山梨糖醇)，增溶劑(例如，乙醇、水、PEG和丙二醇)，表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、司盤類、吐溫類和十六烷基吡啶)，防腐劑和抗氧化劑(例如，對羥基苯甲酸酯、維生素E和C、以及抗壞血酸)，抗結(jié)塊劑，包衣劑，以及螯合劑(例如，EDTA)。另外，可將各種添加劑摻入本發(fā)明的溶液以增強(qiáng)它的穩(wěn)定性、無菌性和等滲性。可添加抗微生物防腐劑(例如ambicin)、抗氧化劑、螯合劑和另外的緩沖劑。然而，微生物學(xué)證據(jù)表明，該制劑本來具有抗微生物和抗真菌活性。各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如，對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可增強(qiáng)對微生物作用的預(yù)防。在很多情況下，應(yīng)當(dāng)希望包含等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。另外，希望利用增稠劑(例如甲基纖維素)以便減少奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑或其衍生物從懸浮液中沉降。液態(tài)口服溶液還可進(jìn)一步包含調(diào)味劑(例如，巧克力、thalmantin、天冬甜素、根啤酒或西瓜)或者在pH7～9時(shí)穩(wěn)定的其它調(diào)味劑，消泡劑(例如，二甲硅油80mg、Mylicon)以及壁細(xì)胞激活劑(下文將討論)。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種藥物組合物，它包含奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑及其衍生物和至少一種呈便于貯存的形式的緩沖劑，于是，當(dāng)將所述組合物加入水溶液中時(shí)，該組合物溶解和/或分散而形成適合對治療對象經(jīng)腸給藥的懸浮液。所述藥物組合物在溶于或懸浮于水溶液以前呈固體形式?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑加工成片劑、膠囊、丸劑或粒劑。如下文實(shí)施例X中所示，所得到的奧美拉唑溶液在室溫下穩(wěn)定達(dá)數(shù)周并抑制細(xì)菌或真菌的生長。確實(shí)，如實(shí)施例XIII中所證實(shí)，該溶液保持大于它的效能的90％達(dá)12個(gè)月。通過提供包含呈固體形式的奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑與緩沖劑的藥物組合物，它可在以后溶于或懸浮于規(guī)定量的水溶液中而形成奧美拉唑和緩沖劑的所需濃度，生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存費(fèi)用大為減少了，因?yàn)椴恍柽\(yùn)輸液體(減少了重量和成本)，而且不需冷藏所述組合物的固體形式或溶液。一旦混合后，形成的溶液就可在一段時(shí)間為一名患者或者為數(shù)名患者提供劑量。III.片劑和其它固體劑型如上所述，并且如Phillips美國專利No.5,840,737的一部分中所述，本發(fā)明的制劑還可制成濃縮形式，例如，散劑、膠囊、片劑、懸浮片和泡騰片或散劑，可將它們整個(gè)吞咽或者首先溶解以至在與水、胃分泌物或其它稀釋劑反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生本發(fā)明的含水劑型。最小振蕩或攪拌，本發(fā)明的藥片或其它固體劑型就可在水性介質(zhì)中迅速崩解而形成質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑的水溶液。這類片利用通常可獲得的原料并且達(dá)到這些和其它所需的目的。本發(fā)明的片劑或其它固體劑型提供可能在水中溶解度低的質(zhì)子泵抑制劑的精確給藥。它們可能特別適合以比吞咽或咀嚼片劑容易接受得多的方式醫(yī)治兒童和老年人和其他人。生產(chǎn)的所述片劑脆性低，使它們?nèi)菀走\(yùn)輸。如本文應(yīng)用的術(shù)語“懸浮片”表示這樣的壓制片，它們在被放入水中后迅速崩解，而且容易分散形成包含精確劑量的質(zhì)子泵抑制劑的懸浮液。本發(fā)明的懸浮片包含，組合，治療量的質(zhì)子泵抑制劑、緩沖劑和崩解劑。更具體地說，所述懸浮片包含約20mg奧美拉唑和約4～30mEq碳酸氫鈉。交聯(lián)羧甲纖維素鈉是一種已知的片劑崩解劑，而且可以商標(biāo)名Ac-Di-Sol得自FMCCorporation，Philadelphia，Pa。通常將它單獨(dú)地或與微晶纖維素組合摻入壓片的制劑以實(shí)現(xiàn)片劑的迅速崩解。單獨(dú)的或與其它配料一起加工的微晶纖維素也是一種壓制片劑的常規(guī)添加劑，而且人們熟知它改良難于壓制的片劑原料的可壓性的能力。可以商標(biāo)Avicel將它商購。利用了兩種不同的Avicel產(chǎn)品，AvicelPH，它是一種微晶纖維素，以及AvicelAC-815，是微晶纖維素和藻酸鈣-鈉絡(luò)合物(其中，鈣與鈉的比率在約0.40∶1～約2.5∶1范圍內(nèi))一起加工噴霧干燥的殘余物。雖然AC-815由85％微晶纖維素(MCC)和15％藻酸鈣-鈉絡(luò)合物組成，為本發(fā)明目的，該比率可在約75％MCC比25％藻酸鹽～約95％MCC比5％藻酸鹽范圍內(nèi)變化。根據(jù)具體的制劑和活性成分而定，這兩種組分可呈大致相等的量或不等的量存在，以及二者都可占片劑重量的約10％～約50％。所述懸浮片組合物，除了上述成分以外，還可包含其它常用于藥片中的配料，包括調(diào)味劑、甜味劑、助流劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的其它常規(guī)片劑佐劑?？蓱?yīng)用其它崩解劑，例如，聚乙烯聚吡咯烷酮和羥基乙酸淀粉鈉，盡管交聯(lián)羧甲纖維素鈉是優(yōu)選的。除了懸浮片以外，本發(fā)明的固體制劑還可呈散劑、片劑、膠囊或其它合適的固體劑型(例如，丸劑形式或泡騰片，錠劑或散劑)，它在稀釋劑存在下或攝取時(shí)產(chǎn)生本發(fā)明的溶液。例如，胃分泌物中的水或用來吞咽固體劑型的水，可起水性稀釋劑的作用。壓制片劑是通過將包含活性成分與被選定而有助于加工和改善產(chǎn)品性能的賦形劑的制劑壓縮制備的固體劑型。術(shù)語“壓制片劑”通常表示用于口服未包衣的素片，是通過一次壓縮或者通過預(yù)壓輕敲隨后最后壓縮而制備的。干口服制劑可包含賦形劑例如粘合劑(例如，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrilodone)、其它纖維素物質(zhì)和淀粉)、稀釋劑(例如，乳糖和其它糖、淀粉、磷酸二鈣和纖維素物質(zhì))、崩解劑(例如，淀粉聚合物和纖維素物質(zhì))以及潤滑劑(例如，硬脂酸鹽和滑石粉)?？砂幢绢I(lǐng)域熟知的方法生產(chǎn)這類固體劑型。片劑可包含，例如，下列物質(zhì)的一種或多種乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、調(diào)味劑、以及藥物上可相容的載體。生產(chǎn)方法可包括下列四種既定的方法的一種或其組合(1)干混合；(2)直接壓制；(3)研磨；以及(4)非水制粒。Lachman等，工業(yè)制藥的理論和實(shí)踐(1986)。這類片劑還可包含薄膜包衣，它優(yōu)選在經(jīng)口攝取時(shí)或與稀釋劑接觸時(shí)溶解?？捎糜谶@類片劑中的緩沖劑的非限制性實(shí)例包括碳酸氫鈉、堿土金屬鹽例如碳酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、乙酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、氫氧化鋁或氫氧化鋁鎂(aluminummagnesiumhydroxide)。適用于制備抗酸片劑的具體的堿土金屬鹽是碳酸鈣。一個(gè)適用于制備本發(fā)明的粒劑的低密度堿土金屬鹽的實(shí)例是，可得自SpecialtyMineralsInc.，Adams，Me的超輕質(zhì)碳酸鈣。在按本發(fā)明加工前，超輕質(zhì)碳酸鈣的密度是約0.37g/ml。在本申請中提供了其它合適的緩沖劑。用來制備本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的片劑的顆粒是通過將原料噴霧干燥或者預(yù)壓而制備的。在通過任一方法加工成顆粒以前，適用于本發(fā)明的堿土金屬鹽的密度在約0.3g/ml～約0.55g/ml范圍內(nèi)，優(yōu)選是約0.35g/ml～約0.45g/ml，更優(yōu)選是約0.37g/ml～約0.42g/ml。另外，本發(fā)明可通過利用微粉化化合物代替顆?；蚍勰﹣砩a(chǎn)。微粉化是將固體藥物顆粒尺寸減小的過程。由于溶出度與固體的表面積成正比，所以減小顆粒尺寸增大了表面積，減小顆粒尺寸增大了溶出度。雖然微粉化導(dǎo)致增大的表面積可能引起顆粒聚集，它可能抵銷微粉化的益處而且是費(fèi)用高的生產(chǎn)步驟，但它確實(shí)具有增大相對水不溶的藥物(例如奧美拉唑和其它質(zhì)子泵抑制劑)的溶出度的顯著優(yōu)點(diǎn)。雖然本發(fā)明的片劑主要旨在作為懸浮劑型，但是用于形成片劑的顆粒也可用來形成迅速崩解的口嚼片、錠劑、含片或可吞咽的片。因此，中間制劑和制備它們的方法提供了本發(fā)明另外的新方面。還按本發(fā)明制備了泡騰片和散劑。應(yīng)用了泡騰鹽使藥物分散于水中供口服。泡騰鹽是呈干混合物形式的包含藥劑的顆粒或粗粉，通常包括碳酸氫鈉、檸檬酸和酒石酸。當(dāng)將這些鹽加入水中時(shí)，所述酸與堿反應(yīng)而釋放二氧化碳?xì)怏w，于是引起“泡騰”。泡騰顆粒的配料的選擇既取決于生產(chǎn)工藝的要求，又取決于制備在水中易溶解的制劑的需要。兩類需要的配料是至少一種酸和至少一種堿。所述堿在和所述酸反應(yīng)時(shí)釋放二氧化碳。這類酸的實(shí)例包括，但不限于，酒石酸和檸檬酸。優(yōu)選的是，所述酸是酒石酸和檸檬酸的組合。堿的實(shí)例包括，但不限于，碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉。優(yōu)選地，該堿是碳酸氫鈉，而且泡騰組合體具有約6.0或更高的pH。泡騰鹽優(yōu)選包括實(shí)際上產(chǎn)生泡騰現(xiàn)象的下列組分碳酸氫鈉、檸檬酸和酒石酸。當(dāng)加到水中時(shí)，這些酸與堿反應(yīng)釋放二氧化碳，導(dǎo)致泡騰現(xiàn)象。應(yīng)注意，導(dǎo)致二氧化碳的釋放的任意酸堿組合體都可用來代替碳酸氫鈉與檸檬酸和酒石酸組合體，只要這些組分適合藥用并且導(dǎo)致約6.0或更高的pH即可。應(yīng)注意，需要3分子NaHCO3中和1分子檸檬酸和2分子NaHCO3中和1分子酒石酸。要求這些組分的近似比率如下檸檬酸∶酒石酸∶碳酸氫鈉＝1∶2∶3.44(重量比)?？筛淖冊摫嚷什⑶依^續(xù)引起二氧化碳的有效釋放。例如，約1∶0∶3或0∶1∶2的比率也有效。制備本發(fā)明的泡騰粒劑的方法應(yīng)用三個(gè)基本操作濕法和干法制粒，以及熔化。應(yīng)用熔化方法來制備大部分商品化泡騰散劑。應(yīng)注意，雖然這些方法旨在制備粒劑，但還可按照人們熟知的關(guān)于片劑制備的現(xiàn)有技術(shù)將本發(fā)明的泡騰鹽制劑制備成片劑。濕法制粒是制粒的最古老方法。片劑的濕法制粒工藝中的各步驟包括配料的研磨和篩分；干粉混合；濕法塊化；制粒；以及最后的研磨。干法制粒包括，在重型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將粉末混合物壓制成毛坯片或“預(yù)壓片”。然后通過研磨操作將預(yù)壓片粉碎成粒狀顆粒(通常使原料通過振動(dòng)制粒機(jī))。各步驟包括粉末的混合；壓制(預(yù)壓)；以及研磨(預(yù)壓片磨碎或制粒)。在這些步驟的任何一步中都沒有涉及濕粘合劑或水分。熔化法是制備本發(fā)明顆粒的最優(yōu)選的方法。在該方法中，取消干法制粒中的壓制(預(yù)壓)步驟。代替它的是，用烘箱或其它合適的熱源加熱粉末。IV.與壁細(xì)胞激活劑服用的質(zhì)子泵抑制劑申請人意外地發(fā)現(xiàn)了，某些化合物，例如巧克力、碳酸氫鈣和碳酸氫鈉和其它堿性物質(zhì)，刺激壁細(xì)胞并增強(qiáng)服用的質(zhì)子泵抑制劑的藥理活性。為本申請的目的，“壁細(xì)胞激活劑”或“激活劑”應(yīng)表示具有這種刺激作用的任意化合物或化合物的混合物，這類化合物包括，但不限于巧克力，碳酸氫鈉，鈣化合物(例如，碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、乙酸鈣和甘油磷酸鈣)，薄荷油，留蘭香油，咖啡，茶和可樂茶素類(colas)(即使是去咖啡因的也可)，咖啡因，茶葉堿，可可堿，以及氨基酸(特別是芳族氨基酸，例如苯丙氨酸和色氨酸)及其組合，以及它們的鹽。以足夠產(chǎn)生所需的刺激效果而不對患者引起不良副作用的量服用這類壁細(xì)胞激活劑。例如，巧克力(以生可可)服用的量是每20mg奧美拉唑劑量(或者其它質(zhì)子泵抑制劑的相當(dāng)藥物劑量)約5mg～2.5g。在本發(fā)明的含義中，對哺乳動(dòng)物(特別是人)服用的激活劑的劑量應(yīng)當(dāng)足以在適當(dāng)?shù)钠谙蕻a(chǎn)生治療響應(yīng)(即，質(zhì)子泵抑制劑的增強(qiáng)效果)。該劑量應(yīng)通過服用的特定組合物的濃度和受治人的狀況，以及受治療的人體重來確定。劑量的大小還應(yīng)當(dāng)由可能伴隨特定組合物的服用產(chǎn)生的任何不利副作用的存在、性質(zhì)和程度來決定。對于每20mg劑量的奧美拉唑(或相當(dāng)劑量的其它質(zhì)子泵抑制劑)來說，各種壁細(xì)胞激活劑的近似有效范圍是巧克力(生可可)-5mg～2.5g碳酸氫鈉-7mEq～25mEq碳酸鈣-1mg～1.5g葡萄糖酸鈣-1mg～1.5g乳酸鈣-1mg～1.5g氫氧化鈣-1mg～1.5g乙酸鈣-0.5mg～1.5g甘油磷酸鈣-0.5mg～1.5g薄荷油-(粉狀形式)1mg～1g留蘭香油-(粉狀形式)1mg～1g咖啡-20ml～240ml茶-20ml～240ml可樂茶素-20ml～240ml咖啡因-0.5mg～1.5g茶堿-0.5mg～1.5g可可堿-0.5mg～1.5g苯丙氨酸-0.5mg～1.5g色氨酸-0.5mg～1.5g藥物上可接受的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。載體的選擇將部分地由特定的組合物和用來服用該組合物的特定方法決定。因此，本發(fā)明藥物組合物的合適的配方變化范圍寬。V.實(shí)施例通過下列配方(不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為它們以任何方式限制本發(fā)明)進(jìn)一步闡述了本發(fā)明。除非另外說明，本發(fā)明的實(shí)施將應(yīng)用屬于本領(lǐng)域技術(shù)的常規(guī)藥理學(xué)和制藥學(xué)方法。實(shí)施例1A.奧美拉唑的快速崩解懸浮片按下列方法調(diào)制快速崩解懸浮片將交聯(lián)羧甲纖維素鈉300g加到盛有3.0kg去離子水的、快速攪拌形成旋渦的燒杯中。將該漿料混合10分鐘。將奧美拉唑90g(粉狀)加入Hobart混合器的料斗中?；旌虾螅瑢⒔宦?lián)羧甲纖維素鈉的漿料緩慢地加到混合器料斗內(nèi)的奧美拉唑中，形成顆粒，接著將它放入淺盤中并在70℃下干燥三小時(shí)。然后將干顆粒置于混料機(jī)內(nèi)，往其中添加1,500gAvicelAC-815(與15％藻酸鈣、藻酸鈉復(fù)合物一起加工的85％微晶纖維素)和1,500gAvicelPH-302(微晶纖維素)。將該混合物充分摻合后，添加35g硬脂酸鎂并混合5分鐘。在標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)(HataHS)上將形成的混合物壓制成片。這些片具有約0.75g的平均重量，而且包含約20mg奧美拉唑。這些片劑脆性小、崩解時(shí)間迅速。將該制劑溶于含緩沖劑的水溶液供立即口服?？纱娴?，所述懸浮片可用緩沖劑溶液整片吞服。在上述兩種情況下，優(yōu)選的溶液是8.4％碳酸氫鈉。作為又一備選方案，將碳酸氫鈉粉末(每20mg劑量的奧美拉唑(或等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑)約975mg)直接摻合入所述片劑。然后將這種片溶于水或8.4％碳酸氫鈉，或者用含水稀釋劑整片吞服。B1.10mg片劑配方奧美拉唑10mg(或者等效量的蘭索拉唑或泮托拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑)乳酸鈣175mg甘油磷酸鈣175mg碳酸氫鈉250mg天冬甜素鈣(Aspartamecalcium)(苯丙氨酸)0.5mg膠態(tài)二氧化硅12mg玉米淀粉15mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg右旋糖10mg薄荷3mg麥芽糖糊精3mg甘露糖醇3mg預(yù)糊化淀粉3mgB2.10mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑10mg蘭索拉唑15mg泮托拉唑鈉20mg雷貝拉唑鈉10mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑乳酸鈣375mg甘油磷酸鈣375mg天冬甜素鈣(苯丙氨酸)0.5mg膠態(tài)二氧化硅12mg玉米淀粉15mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg右旋糖10mg薄荷3mg麥芽糖糊精20mg甘露糖醇30mg預(yù)糊化淀粉30mgB3.10mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑10mg蘭索拉唑15mg泮托拉唑鈉20mg雷貝拉唑鈉10mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑碳酸氫鈉750mg天冬甜素鈉(苯丙氨酸)0.5mg膠態(tài)二氧化硅12mg玉米淀粉15mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg右旋糖10mg薄荷3mg麥芽糖糊精20mg甘露糖醇30mg預(yù)糊化淀粉30mgC1.20mg片劑配方奧美拉唑20mg(或者等效量的蘭索拉唑或泮托拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑)乳酸鈣175mg甘油磷酸鈣175mg碳酸氫鈉250mg天冬甜素鈣(苯丙氨酸)0.5mg膠態(tài)二氧化硅12mg玉米淀粉15mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg右旋糖10mg氫氧化鈣10mg薄荷3mg麥芽糖糊精3mg甘露糖醇3mg預(yù)糊化淀粉3mgC2.20mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑20mg蘭索拉唑30mg泮托拉唑40mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑乳酸鈣375mg甘油磷酸鈣375mg天冬甜素鈣(苯丙氨酸)0.5mg膠態(tài)二氧化硅12mg玉米淀粉15mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg右旋糖10mg薄荷3mg麥芽糖糊精20mg甘露糖醇30mg預(yù)糊化淀粉30mgC3.20mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑20mg蘭索拉唑30mg泮托拉唑40mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑碳酸氫鈉750mg天冬甜素鈉(苯丙氨酸)0.5mg膠態(tài)二氧化硅12mg玉米淀粉15mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg右旋糖10mg薄荷3mg麥芽糖糊精20mg甘露糖醇30mg預(yù)糊化淀粉30mgD1.快速溶解片劑奧美拉唑20mg(或者等效量的蘭索拉唑或泮托拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑)乳酸鈣175mg甘油磷酸鈣175mg碳酸氫鈉500mg氫氧化鈣50mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mgD2.快速溶解片劑質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑20mg蘭索拉唑30mg泮托拉唑40mg雷貝拉唑鈉20mg依美拉唑鎂20mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑乳酸鈣300mg甘油磷酸鈣300mg氫氧化鈣50mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mgD3.快速溶解片劑質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑20mg蘭索拉唑30mg泮托拉唑40mg雷貝拉唑鈉20mg依美拉唑鎂20mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑碳酸氫鈉700mg磷酸三鈉十二水合物100mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mgE1.經(jīng)口服用(或者經(jīng)鼻胃管)的復(fù)配粉劑奧美拉唑20mg(或者等效量的蘭索拉唑或泮托拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑)乳酸鈣175mg甘油磷酸鈣175mg碳酸氫鈉500mg氫氧化鈣50mg甘油200mgE2.經(jīng)口服用(或者經(jīng)鼻胃管)的復(fù)配粉劑質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑20mg蘭索拉唑30mg泮托拉唑40mg雷貝拉唑鈉20mg依美拉唑鎂20mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑乳酸鈣300mg甘油磷酸鈣300mg氫氧化鈣50mg甘油200mgE3.經(jīng)口服用(或者經(jīng)鼻胃管)的復(fù)配粉劑質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑20mg蘭索拉唑30mg泮托拉唑40mg雷貝拉唑鈉20mg依美拉唑鎂20mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑碳酸氫鈉850mg磷酸三鈉50mgF1.10mg片劑配方奧美拉唑10mg(或者等效量的蘭索拉唑或泮托拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑)乳酸鈣175mg甘油磷酸鈣175mg碳酸氫鈉250mg聚乙二醇20mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg薄荷3mg硅酸鎂1mg硬脂酸鎂1mgF2.10mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑10mg蘭索拉唑15mg泮托拉唑鈉20mg雷貝拉唑鈉10mg依美拉唑鎂10mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑乳酸鈣475mg甘油磷酸鈣250mg聚乙二醇20mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg薄荷3mg硅酸鎂10mg硬脂酸鎂10mgF3.10mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑10mg蘭索拉唑15mg泮托拉唑鈉20mg雷貝拉唑鈉10mg依美拉唑鎂10mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑碳酸氫鈉700mg聚乙二醇20mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg薄荷3mg硅酸鎂10mg硬脂酸鎂10mgG1.10mg片劑配方奧美拉唑10mg(或者等效量的蘭索拉唑或泮托拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑)乳酸鈣200mg甘油磷酸鈣200mg碳酸氫鈉400mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg預(yù)糊化淀粉3mgG2.10mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑10mg蘭索拉唑15mg泮托拉唑鈉20mg雷貝拉唑鈉10mg依美拉唑鎂10mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑乳酸鈣400mg甘油磷酸鈣400mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg預(yù)糊化淀粉3mgG3.10mg片劑配方質(zhì)子泵抑制劑下列物質(zhì)之一奧美拉唑10mg蘭索拉唑15mg泮托拉唑鈉20mg雷貝拉唑鈉10mg依美拉唑鎂10mg等效量的其它質(zhì)子泵抑制劑碳酸氫鈉750mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉12mg預(yù)糊化淀粉3mg該實(shí)施例的全部片劑或粉劑都可整個(gè)被吞服、咀嚼或者在給予前與含水介質(zhì)混合。實(shí)施例II質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑的標(biāo)準(zhǔn)片劑利用標(biāo)準(zhǔn)壓片法制備了十(10)片，每一片包含約20mg奧美拉唑和約975mg均勻分散在該片中的碳酸氫鈉。為了測試這些片劑的崩解速率，將每一片加到60ml水中。利用事先制備的液體奧美拉唑/碳酸氫鈉溶液作為目視對比物，觀察到每一片在三(3)分鐘內(nèi)完全分散了。另一份研究應(yīng)用按照該實(shí)施例配制的片劑評價(jià)了這些片劑對五(5)名成人特護(hù)患者的生物活性。利用少量水對每一位治療對象經(jīng)鼻胃管服用一片，利用試紙測定法監(jiān)測鼻胃管吸出物的pH。評價(jià)每一位患者的pH達(dá)6小時(shí)，都保持在4以上，所以在這些患者中證明了這些片的治療益處。還通過用刀挖出碳酸氫鈉USP975mg片的芯而制備了片劑。然后將取出的大部分碳酸氫鈉粉末與20mgPrilosec膠囊的內(nèi)含物研磨，再將形成的混合物填入所述片劑的孔中并用甘油密封。實(shí)施例III質(zhì)子泵抑制劑中芯片按兩步操作制備了片劑。首先，將約20mg奧美拉唑加工成如本領(lǐng)域已知的用作中芯的片。其次，用約975mg碳酸氫鈉USP均勻地包覆所述中芯而形成一層碳酸氫鈉外部保護(hù)性包覆層。所述中芯和外包覆層都是利用標(biāo)準(zhǔn)粘合劑和其它賦形劑制備的，從而形成藥物上可接受的成品片?？梢杂靡槐畬⑦@些片劑整個(gè)吞服。實(shí)施例IV泡騰片和泡騰粒劑將20mgPrilosec膠囊的顆粒倒入研缽中，用研杵研磨成細(xì)粉。然后用約958mg碳酸氫鈉USP、約832mg檸檬酸USP和約312mg碳酸鉀USP等比(geometrically)稀釋上述奧美拉唑粉末而形成泡騰奧美拉唑粉末的均勻混合物。再將該粉末加到約60ml水中，于是該粉末與水反應(yīng)而產(chǎn)生泡騰現(xiàn)象。由奧美拉唑和主要由抗酸劑檸檬酸鈉和檸檬酸鉀產(chǎn)生的冒泡溶液。然后讓成年男性治療對象口服該溶液，利用pH試紙(pHydrionpaper)測試胃pH。結(jié)果如下時(shí)間間隔測得的pH就在給藥前2給藥后1小時(shí)7給藥后2小時(shí)6給藥后4小時(shí)6給藥后6小時(shí)5給藥后8小時(shí)4配藥領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，可利用前述比率的配料來生產(chǎn)整裝粉劑，接著可利用標(biāo)準(zhǔn)粘合劑和賦形劑將該粉劑壓制成片。然后將這樣的片與水混合而活化所述泡騰劑并形成所需的溶液。此外，可利用30mg蘭索拉唑(或等效劑量的其它質(zhì)子泵抑制劑)來代替奧美拉唑。泡騰粉劑和泡騰片還可通過應(yīng)用上述混合物但另外添加200mg碳酸氫鈉USP(以便形成具有更高pH的所得溶液)來配制。此外，可利用100mg甘油磷酸鈣或100mg乳酸鈣來代替過量的200mg碳酸氫鈉。還可添加上述兩種物質(zhì)的組合物。實(shí)施例V壁細(xì)胞激活劑“Choco-BaseTM”制劑和功效患有胃食管反流病(GERD)的兒童具有非典型的表現(xiàn)。很多這些非典型的癥狀難用傳統(tǒng)藥物(例如，H2-拮抗劑、西沙必利或硫糖鋁)控制。質(zhì)子泵抑制劑在控制胃pH和胃食管反流病的癥狀方面比其它藥物更有效。然而，不能以容易對幼兒給藥的劑型獲得質(zhì)子泵抑制劑。為了著手解決這個(gè)問題，申請人將緩沖巧克力懸浮液(Choco-Base)中的奧美拉唑或蘭索拉唑用于具有胃食管反流病表現(xiàn)的兒童。申請人對Missouri-Columbia大學(xué)，在1995～1998年間收治的患有胃食管反流病的兒童進(jìn)行了回顧性評估，這些兒童接受按下述配方1配制的試驗(yàn)性奧美拉唑或蘭索拉唑Choco-Base懸浮液治療。數(shù)據(jù)包括隨訪信息足以對治療前/后(通常＞6個(gè)月)得出結(jié)論的所有患者。有25名符合該評估標(biāo)準(zhǔn)的患者。年齡段是數(shù)周到5歲以上。大部分患者經(jīng)歷了多次改善胃食管反流病的效果不成功的嘗試。醫(yī)療史表明了各種藥物的很多試驗(yàn)。主要研究人員就數(shù)據(jù)采集的一致性檢查了所有圖表。如果在該大學(xué)圖表中得不到足夠的數(shù)據(jù)，就試圖調(diào)查地方初級(jí)治療醫(yī)師辦公室的圖表以補(bǔ)充數(shù)據(jù)。如果信息仍然不能夠檢查，就試圖接觸家庭來補(bǔ)充數(shù)據(jù)。如果還是得不到數(shù)據(jù)，就將患者看成不可評估的。詳細(xì)審查了患者的圖表。記錄的數(shù)據(jù)是治療開始的日期、治療終止的日期和治療反應(yīng)外的任何終止原因。還記錄了患者人數(shù)統(tǒng)計(jì)，以及任何其它醫(yī)學(xué)疾病。將醫(yī)學(xué)疾病大體分為與胃食管反流病相關(guān)的或加重胃食管反流病的疾病和不相關(guān)的疾病。檢查患者圖表作為對治療的響應(yīng)的證據(jù)。由于這基本是一個(gè)治療安排的群體，和一個(gè)回顧性的評價(jià)，所以基于記分、辦公室訪問和ED看望的癥狀學(xué)的量化是困難的。因此，申請人檢查了圖表以獲得患者癥狀的總體變化的數(shù)據(jù)。檢查并記錄了表明改善、減退或沒有變化的任何數(shù)據(jù)。結(jié)果在Missouri-Columbia大學(xué)迄今用前述懸浮液治療了總計(jì)33名兒科患者。在這33名患者中，有9名從該研究中排除了，他們都基于沒有足夠的關(guān)于用質(zhì)子泵抑制劑療法治療的開始時(shí)、治療期間或治療結(jié)果的數(shù)據(jù)。余下的24名患者具有歸納結(jié)果的足夠數(shù)據(jù)。在24名余下的患者中，18人是男性，6人是女性。實(shí)施質(zhì)子泵抑制劑療法時(shí)的年齡在2周到9歲的范圍內(nèi)。開始治療時(shí)的中間年齡是26.5個(gè)月[平均37個(gè)月]。初期，通常通過內(nèi)鏡檢查記載和通過pH探針證實(shí)了反流。最后，通常在另一次手術(shù)(最常T形管或腺樣體切除術(shù))時(shí)，抽出pH探針，內(nèi)鏡檢查是記載反流的唯一方法。七名患者由pH探針證實(shí)了胃食管反流病，而18名患者由內(nèi)鏡檢查證實(shí)了反流，包括經(jīng)歷了pH探查的所有8人(見圖5和6)。反流是利用內(nèi)鏡檢查最常通過器官壁的鵝卵石狀，和發(fā)現(xiàn)于少數(shù)患者中的呈鵝卵石狀喉部和咽部進(jìn)行診斷的。6名患者既沒有胃食管反流病的pH記錄又沒有內(nèi)鏡檢查記錄，都是僅基于癥狀學(xué)而嘗試質(zhì)子泵抑制劑療法。在每幅圖表中都鑒定了過去的醫(yī)療史。10名患者具有反流相關(guān)的診斷。這些人最常是大腦麻痹、早熟和比埃洛賓結(jié)果。其它診斷是進(jìn)行性神經(jīng)病性肌萎縮、腭帆心臟面部綜合征、唐氏綜合征和DeGeorge′s綜合征。還鑒定并分別記錄了無反流醫(yī)療史(見下表2)。患者通常都是從當(dāng)?shù)丶彝?zhí)業(yè)診所、兒科醫(yī)師或其它兒科保健職業(yè)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)來的患者。據(jù)初級(jí)治療醫(yī)師報(bào)導(dǎo)，大多數(shù)患者是因?yàn)獒t(yī)療難治的上氣道問題、鼻竇炎、或復(fù)發(fā)性/慢性中耳炎而轉(zhuǎn)到ENT的。記錄并標(biāo)記了最常見于這些患者中的癥狀和體征。將全部體征和癥狀分成6大類(1)鼻的；(2)耳科的；(3)呼吸的；(4)胃腸的；(5)睡覺相關(guān)的；以及(6)其它。最常見的問題屬于前3類中的一類或全部(見下表1)。大部分患者已經(jīng)用下列形式的治療抗生素、類固醇、哮喘藥物和其它與診斷相應(yīng)的治療形式的醫(yī)療處理過。此外，有9名患者在過去一直進(jìn)行了反流治療，最常以保守療法的形式，例如，床頭升高30°，避免晚上吃零食，避免喝摻有咖啡因的飲料以及服用西沙必利和雷尼替丁(見圖7)。用于這組患者中的質(zhì)子泵抑制劑懸浮液是蘭索拉唑或奧美拉唑的Choco-Base懸浮液。劑量很一致，患者接受10或20mg奧美拉唑和23mg蘭索拉唑的劑量。最初，于1996年4月首先開始治療時(shí)，服用了10mg奧美拉唑。該早期階段有3名患者開始是用每日口服10mg奧美拉唑來治療的。隨后3名患者全部提高到每日口服20mg奧美拉唑或23mg蘭索拉唑。對其余所有患者每日服用20mg奧美拉唑或23mg蘭索拉唑，除了一個(gè)病例服用了30mg蘭索拉唑。要求患者每天一次服用他們的劑量，大多數(shù)情況下優(yōu)選在晚上服藥。懸浮液都是通過GreenMeadows的Missouri大學(xué)藥房灌注的。這就能通過再灌注數(shù)據(jù)進(jìn)行應(yīng)用跟蹤。大多數(shù)患者良好地響應(yīng)并耐受一天一次服用的Choco-Base質(zhì)子泵抑制劑懸浮液。記錄了兩名患者具有與質(zhì)子泵抑制劑懸浮液的服用相關(guān)的不利效果。一名患者的母親報(bào)告了打嗝次數(shù)的增多和消化不良，認(rèn)為這與治療失敗有關(guān)。另一名患者的母親反映有少量血色糞便，該患者的糞便從沒有檢驗(yàn)過，因?yàn)橥Ｖ怪委熀笏难S便就迅速消退了，沒有進(jìn)一步的后發(fā)病。其他23名患者沒有不利效果的記錄。根據(jù)臨床記錄和圖表檢查將患者分成下列幾大類(1)改善的；(2)沒有改變的；(3)失敗的；以及(4)無確定結(jié)果的。在具有足夠的隨訪數(shù)據(jù)的24名患者中，18人在開始質(zhì)子泵抑制劑治療后顯示癥狀的改善[72％]。對沒有響應(yīng)的7人進(jìn)行了分析和分組。在治療時(shí)三人沒有顯示癥狀和臨床檢查結(jié)果的變化，有一人抱怨在治療時(shí)癥狀惡化，一名患者以該療法作為手術(shù)的預(yù)防，而有兩人在剛開始后就停止了治療(見圖8)。撇開得出結(jié)論前停止了治療的病例和純粹為了預(yù)防而經(jīng)歷質(zhì)子泵抑制劑治療的病例，余下(17/21)81％響應(yīng)Choco-Base懸浮液的患者。這說明19％(4/21)的患者沒有從質(zhì)子泵抑制劑療法明顯獲益。在所有這些患者中，只有4％抱怨癥狀惡化，出現(xiàn)副作用的占4％(1/21)，該副作用是在停止治療后就完全消退了的輕度血色糞便。討論在兒科群體中胃食管反流病是較常見的，影響幾乎50％的新生兒。盡管大部分嬰兒長大后不再有生理性反流，但病理性反流仍然影響童年時(shí)代的所有兒童的大約5％。最近有相當(dāng)多的數(shù)據(jù)表明，反流是食管外部位的一種病原因子。一直認(rèn)為胃食管反流病是由鼻竇炎、齲齒、中耳炎、哮喘、窒息、喚醒、肺炎、支氣管炎和咳嗽等等引起的。盡管反流的共有性質(zhì)，但在反流的治療方面一直沒有什么進(jìn)展，特別是非手術(shù)治療。治療兒科群體的胃食管反流病的治療標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)從保守療法的進(jìn)步到促運(yùn)動(dòng)劑與H-2阻滯劑治療結(jié)合。然而，有很多患者用該治療方案失敗而成為手術(shù)對象。在成人中，質(zhì)子泵抑制劑療法對治療的胃食管反流病患者的90％有效。作為H-2阻滯劑醫(yī)療替代藥，質(zhì)子泵抑制劑在兒科群體中還沒有被廣泛研究。該數(shù)據(jù)的缺乏部分原因可能與沒有適合該特別年輕的群體(基本在2歲以內(nèi)，他們不能吞咽膠囊或片劑)適當(dāng)制劑有關(guān)。應(yīng)當(dāng)希望有一種具有良好可口性的純粹液體制劑(溶液或懸浮液)，例如適用于口服抗生素、減充血?jiǎng)?、抗組胺、H-2阻滯劑、西沙必利、甲氧氯普胺等。蘭索拉唑顆粒(從明膠膠囊中取出的)撒在蘋果醬上的應(yīng)用作為對成人(但不用于小孩)用藥的備選方法已經(jīng)獲得了美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)。公開的數(shù)據(jù)缺乏關(guān)于蘭索拉唑撒布法對兒童的效果。已經(jīng)研究了奧美拉唑作為用于成人散劑的生物等效性，與標(biāo)準(zhǔn)膠囊相比似乎產(chǎn)生可比的血清濃度。也沒有用于兒童的奧美拉唑散劑的數(shù)據(jù)。奧美拉唑的另一個(gè)缺點(diǎn)是它的奎寧樣口味。甚至在懸浮于果汁、蘋果沙司等時(shí)，即使只咀嚼一顆也容易品嘗出該藥物的苦味。為此，申請人最終改進(jìn)為應(yīng)用呈Choco-Base的蘭索拉唑。泮托拉唑和雷貝拉唑都只能以腸衣片獲得?，F(xiàn)在，沒有一種在美國可獲得的質(zhì)子泵抑制劑被批準(zhǔn)用于兒科。關(guān)于對這組患者來說適當(dāng)劑量應(yīng)當(dāng)是多少存在某些爭論。IsraelD.等的最近綜述建議，有效的質(zhì)子泵抑制劑劑量應(yīng)當(dāng)高于最初報(bào)導(dǎo)的劑量，即，0.7mg/kg～2或3mg/kg奧美拉唑。由于即使＞50mg/kg也未見關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑的毒性，所以與該更高劑量相關(guān)的危險(xiǎn)性似乎很小?；贛issouri大學(xué)的觀察結(jié)果和該綜述的觀察結(jié)果一致，本申請人確定了每天10mlChoco-Base懸浮液的簡單固定的劑量方案。該10ml劑量提供20mg奧美拉唑或23mg蘭索拉唑。在ICU病房中，Missouri-Columbia大學(xué)對應(yīng)激性預(yù)防一直應(yīng)用沒有調(diào)味的質(zhì)子泵抑制劑懸浮液，每天一次通過各種管子(鼻胃管、胃管(g-tube)、空腸喂食管、十二指腸管(duotube)等)施藥。似乎只有這樣才合理如果可將該治療變成可口的形式，它具有很多用于兒科群體理想的藥物特性。首先，它應(yīng)當(dāng)是液體，所以可在較早年時(shí)施藥。其次，如果制得有香味的，它就有助于減小不順應(yīng)性。第三，它應(yīng)當(dāng)可提供一天一次施藥，也有助于減小不順應(yīng)性。在該方法中，本申請人發(fā)現(xiàn)了，施藥應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，它幾乎消除了施藥復(fù)雜性。Choco-Base是一種這樣的產(chǎn)品，它保護(hù)對酸不穩(wěn)定的藥物(例如，質(zhì)子泵抑制劑)以防酸降解。最早幾個(gè)患有反流病被開Choco-Base處方的兒科患者都是病得更厲害的患者。他們一直依靠以前的治療并且通過pH探針和內(nèi)鏡檢查診斷。在前幾個(gè)月，本申請人用10mg奧美拉唑/每天(1mg/kg)治療患者并發(fā)現(xiàn)它在一定程度上無效，隨后迅速增大到20mg(2mg/kg)奧美拉唑的劑量。在整個(gè)研究過程的大約中途，本申請人開始應(yīng)用每天經(jīng)口服用蘭索拉唑23mg。然后本申請人的標(biāo)準(zhǔn)療法就是每天一次20mg奧美拉唑或23mg蘭索拉唑。額外的3mg蘭索拉唑只與下面事實(shí)相關(guān)最終濃度是2.25mg/ml，而且本申請人希望保持施藥簡單，所以他應(yīng)用10ml懸浮液。接受治療的患者代表第三級(jí)醫(yī)療中心群體，所以他們本身病情更嚴(yán)重而且用過去的療法難治?？傆?jì)72％的成功率稍微低于在成人群體中質(zhì)子泵抑制劑的90％成功率，但是這可能是他們的疾病難治性的緣故，大部分在以前的非質(zhì)子泵抑制劑治療中沒有治好。該研究中的群體不代表一般實(shí)施群體。結(jié)論質(zhì)子泵抑制劑療法是治療兒科群體內(nèi)與反流相關(guān)的癥狀治療的一個(gè)有益的治療選擇。它的每天一次施藥和標(biāo)準(zhǔn)施藥方案與可口的制劑結(jié)合使它成為一種理想的藥劑。表1表2所述Choco-Base產(chǎn)品配制如下在上述全部四個(gè)配方中，可用等效量的蘭索拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑代替奧美拉唑。例如，可用300mg蘭索拉唑代替200mg奧美拉唑。另外，可用天冬甜素代替蔗糖，而且下列其它成分可用作載體、佐劑和賦形劑麥芽糖糊精，香子蘭，角叉菜聚糖，單酸甘油酯和甘油二酯，以及乳酸單甘油酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將懂得，并不是所有這些成分對于形成安全而有效的Choco-Base制劑是必須的。在每個(gè)配方中可應(yīng)用奧美拉唑粉末或腸衣顆粒。如果應(yīng)用了腸衣顆粒，可通過含水稀釋劑溶解包衣或者在配制過程中通過研磨滅活。本申請人另外用pH計(jì)(FisherScientific)在一名成年患者中分析了蘭索拉唑Choco-Base制劑對胃pH的作用(與單獨(dú)的蘭索拉唑相比)。先對患者服用30mg蘭索拉唑(Prevacid)口服膠囊，在服藥后第0、4、8、12和16小時(shí)測定患者的胃pH。結(jié)果如圖4中所示。按上文的配方1配制所述ChocoBase產(chǎn)品，不同的是用300mg蘭索拉唑代替奧美拉唑。在給予單一蘭索拉唑后18小時(shí)口服給予30mg蘭索拉唑Choco-Base的劑量。在服用單一蘭索拉唑劑量后第18、19、24、28、32、36、40、48、52和56小時(shí)用pH計(jì)測定胃pH。圖4闡明了導(dǎo)致在19～56小時(shí)比在4～18小時(shí)單獨(dú)的蘭索拉唑更高pHs的蘭索拉唑/可可組合。因此，蘭索拉唑與巧克力的組合增強(qiáng)了蘭索拉唑的藥理活性。這些結(jié)果證實(shí)了，碳酸氫鈉與巧克力調(diào)味劑和鈣都能刺激質(zhì)子泵的活化，可能是由于釋放胃泌素的緣故。質(zhì)子泵抑制劑通過在功能上抑制質(zhì)子泵和有效地阻滯活化質(zhì)子泵(主要是插入分泌小管膜的那些)而起作用。通過進(jìn)一步給予質(zhì)子泵抑制劑加這些激活劑或增強(qiáng)劑之一，存在質(zhì)子泵的活化以及吸收和隨后質(zhì)子泵抑制劑的壁細(xì)胞濃度。如圖4中所示，這種組合導(dǎo)致比給予單一質(zhì)子泵抑制劑長得多的藥理作用。實(shí)施例VI送遞大丸劑和定時(shí)釋放劑量的質(zhì)子泵抑制劑組合片利用已知方法配制了片劑，即，通過將與750mg碳酸氫鈉混合的10mg奧美拉唑粉末形成內(nèi)芯，以及與已知粘合劑和賦形劑混合的10mg奧美拉唑腸衣顆粒形成外芯。在整個(gè)片劑的攝入后，片劑溶解，所述內(nèi)芯分散于胃中而被吸收達(dá)到即時(shí)的治療效果。所述腸衣顆粒隨后在十二指腸中被吸收，在給藥周期的后期使癥狀減輕。該片劑特別適用于在常規(guī)劑量之間(例如，在睡覺時(shí)或者在早晨)經(jīng)歷穿透性胃炎(breakthroughgastritis)的患者。實(shí)施例VII治療應(yīng)用患者如果符合下列標(biāo)準(zhǔn)就可評價(jià)具有兩個(gè)或更多個(gè)SRMD危險(xiǎn)因子(機(jī)械換氣、頭部損傷、嚴(yán)重的燒傷、膿毒癥、多重創(chuàng)傷、成人呼吸窘迫綜合征、大手術(shù)、急性腎衰竭、多次手術(shù)操作、凝血治療、顯著低血壓(hyportension)、酸堿障礙和肝衰竭)，進(jìn)入研究前胃pH≤4，以及沒有SRMD的伴隨預(yù)防。通過將10ml8.4％碳酸氫鈉與20mg奧美拉唑膠囊(Merck&Co.Inc.，WestPoint，PA)的內(nèi)含物混合，形成最終奧美拉唑濃度為2mg/ml的溶液來制備了奧美拉唑溶液。將鼻胃(ng)管置于患者體內(nèi)，執(zhí)行緩沖的40mg奧美拉唑溶液(2mg奧美拉唑/1mlNaHCO3-8.4％)的奧美拉唑劑量方案，隨后在8小時(shí)內(nèi)給予40mg相同的緩沖奧美拉唑溶液，然后每天給予20mg相同的緩沖奧美拉唑溶液，連續(xù)5天。每次給予緩沖奧美拉唑溶液后，停止鼻胃抽吸三十分鐘。有11名患者是可評價(jià)的。對全部患者機(jī)械地?fù)Q氣。在最初40mg劑量的緩沖奧美拉唑溶液后2小時(shí)，所有患者的胃pH增大到大于8(如圖1中所示)。11名患者中有10人在被給予20mg奧美拉唑溶液時(shí)保持大于或等于4的胃pH。一名患者每天需要40mg奧美拉唑溶液(封閉性頭損傷，共計(jì)5個(gè)SRMD危險(xiǎn)因子)。兩名患者在接受常規(guī)靜脈內(nèi)H2-拮抗劑時(shí)發(fā)展臨床上顯著的上胃腸道出血后，改用奧美拉唑溶液。在24小時(shí)后兩病例中的出血消退。在其他9名患者中沒有發(fā)生臨床上顯著的上胃腸道出血?？偹劳雎适?7％，由于上胃腸道出血引起的死亡率是0％。一名患者在開始奧美拉唑療法后發(fā)作肺炎，另一名患者在開始奧美拉唑療法后也出現(xiàn)肺炎。預(yù)防的平均持續(xù)時(shí)間是5天。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析揭示了關(guān)于SRMD預(yù)防的總醫(yī)療費(fèi)用的差異雷尼替丁(Zantac)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注(150mg/24小時(shí))×5天$125.50；西咪替丁(Tagamet)連續(xù)靜脈內(nèi)輸注(900mg/24小時(shí))×5天$109.61；硫糖鋁1g漿料一天四次經(jīng)(ng)管×5天$73.00；以及緩沖奧美拉唑溶液治療方案經(jīng)(ng)管×5天$65.70。該實(shí)施例說明了，本發(fā)明的緩沖奧美拉唑溶液基于胃pH的增大的效率，作為SRMD預(yù)防方法緩沖奧美拉唑溶液的安全性和費(fèi)用。實(shí)施例VIII對pH的影響進(jìn)行了試驗(yàn)以便測定通過鼻胃管給予的奧美拉唑溶液(2mg奧美拉唑/1mlNaHCO3-8.4％)對后續(xù)pH測量準(zhǔn)確性的影響。按如實(shí)施例VII中的方法配制了共計(jì)40mg緩沖奧美拉唑溶液后，通常通過鼻胃(ng)管將劑量給予胃中。采集9個(gè)不同單位的鼻胃管用于評價(jià)。按USP制備了人造胃液(gf)。利用6007型MicrocomputerPortablepH計(jì)(JencoElectronicsLtd.，Taipei，Taiwan)進(jìn)行一式三份pH記錄。首先，將鼻胃管末端(tp)置于盛有胃液的玻璃燒杯中。通過每條管吸出5ml等分胃液并記錄pH；這就是所謂的“奧美拉唑溶液/懸浮液前的測量值”。其次，從盛有胃液的燒杯中取出每條鼻胃管末端(tp)，放入空燒杯中。經(jīng)由每條鼻胃管送遞二十(20)mg奧美拉唑溶液并用10ml自來水沖洗。將每條鼻胃管的末端(tp)放回胃液中保溫1小時(shí)后，通過每條管吸出5ml等分胃液并記錄pH；這就是所謂的“第一次給予SOS[簡化奧美拉唑溶液]后的測量值”。第三，過了又一小時(shí)后，重復(fù)第二步；這就是所謂的“第二次給予SOS[簡化奧美拉唑溶液]后的測量值”。除了給予奧美拉唑前的測量值以外，在第二和第三步以后還檢測胃pH一式三份。認(rèn)為+/-0.3單位的pH測量值的變化是顯著的。利用Friedman檢驗(yàn)來比較所得結(jié)果。Friedman檢驗(yàn)是一種雙向方差分析，當(dāng)考慮兩個(gè)以上相關(guān)的樣品時(shí)(如重復(fù)測量)利用該方法。將這些試驗(yàn)的結(jié)果歸納于表3中。表3表3闡釋了在試驗(yàn)過程中進(jìn)行的pH測定的結(jié)果。這些結(jié)果闡明了，給予(經(jīng)由鼻胃管)奧美拉唑溶液對后續(xù)通過相同的鼻胃管獲得的pH測量值準(zhǔn)確度沒有統(tǒng)計(jì)上顯著的潛伏效應(yīng)。實(shí)施例IX緩沖奧美拉唑溶液在換氣的患者中的功效進(jìn)行了試驗(yàn)以便測定緩沖奧美拉唑溶液在機(jī)械換氣的病?；颊?他們具有至少一個(gè)另外的應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷危險(xiǎn)因子)中的功效、安全性和費(fèi)用?；颊?5名成年、機(jī)械換氣的患者，他們具有至少一個(gè)另外的應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷危險(xiǎn)因子。措施患者最初接受20ml奧美拉唑溶液(按實(shí)施例VII配制的，含有40mg奧美拉唑)，隨后在6～8小時(shí)后接受第二次20ml劑量，然后每天10ml(20mg)。通過鼻胃管給予按照本發(fā)明的奧美拉唑溶液，接著給予5～10ml自來水。每次給藥后夾緊鼻胃管1～2小時(shí)。測量和主要結(jié)果原發(fā)結(jié)果測量是臨床上顯著的胃腸道出血，它通過內(nèi)鏡評估、鼻胃吸出物檢查或血紅素陽性咖啡狀物質(zhì)測定，該咖啡狀物質(zhì)不用灌洗清除，與血細(xì)胞比容下降5％有關(guān)。繼發(fā)功效測量是第一次給予奧美拉唑后4小時(shí)測定的胃pH、開始應(yīng)用奧美拉唑后的平均胃pH，以及在奧美拉唑治療期間最低胃pH。涉及安全性的結(jié)果包括，不良事件的發(fā)生率和肺炎的發(fā)生率。沒有患者在接受奧美拉唑懸浮液以后經(jīng)歷了臨床上顯著的上胃腸道出血。應(yīng)用奧美拉唑后4小時(shí)胃pH是7.1(平均值)，開始應(yīng)用奧美拉唑后的平均胃pH是6.8(平均值)，以及開始應(yīng)用奧美拉唑后最低pH是5.6(平均值)。肺炎的發(fā)生率是12％。該高危群體中沒有患者經(jīng)歷了因應(yīng)用奧美拉唑而引起的不良事件或藥物相互作用。結(jié)論奧美拉唑溶液防止了機(jī)械換氣的特護(hù)患者出現(xiàn)臨床上顯著的上胃腸道出血并保持5.5以上的胃pH，沒有產(chǎn)生毒性。材料和方法該研究方案獲得了InstitutionalReviewBoardfortheUniversityofMissouriatColumbia批準(zhǔn)。研究群體被收入Missouri大學(xué)醫(yī)院的手術(shù)加強(qiáng)護(hù)理和燒傷單元、具有完整的胃、裝有鼻胃管、以及預(yù)料在加強(qiáng)護(hù)理單元留置至少48小時(shí)的所有成年(＞18歲)患者都被考慮包括于本研究中。包括的患者還必須具有＜4的胃pH，必須被機(jī)械換氣并且在最初接受奧美拉唑懸浮液后最少24小時(shí)具有下列另外的危險(xiǎn)因子之一改變了意識(shí)水平的頭損傷，深度燒傷(＞20％體表面積)，急性腎衰竭，酸堿障礙，多重創(chuàng)傷，凝血病，多次手術(shù)操作，昏迷，持續(xù)一小時(shí)以上的低血壓或膿毒癥(見表4)。膿毒癥被定義為，在血液或組織中存在侵入性病原生物或它們的毒素導(dǎo)致包括下列現(xiàn)象中兩個(gè)或更多個(gè)的全身反應(yīng)體溫大于38℃或小于36℃，心率大于90次/分鐘，呼吸率大于20次/分鐘(或者pO2低于75mmHg)，以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于12,000或小于4,000個(gè)細(xì)胞/mm3或者大于10％帶[Bone，Let′sAgreeonTerminologyDefinitionsofSepsis，危癥護(hù)理醫(yī)學(xué)，1927(1991)]。還包括這樣的患者用H2-拮抗劑治療已經(jīng)失敗或者在接受H2-拮抗劑治療時(shí)經(jīng)歷了不良事件。將下列患者排除在本研究以外如果他們通過鼻胃管接受了吡咯抗真菌劑；可能吞咽出血(例如，面部破裂和/或竇道破裂，口腔撕裂)；患有嚴(yán)重的血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù)少于30,000個(gè)細(xì)胞/mm3)；經(jīng)由鼻胃管的接受腸內(nèi)喂食；或者具有迷走神經(jīng)切斷術(shù)、幽門成形術(shù)或胃成形術(shù)的醫(yī)療史。此外，進(jìn)入ICU(沒有預(yù)防)后48小時(shí)胃pH大于4的患者不適合參與本研究。發(fā)作消化道內(nèi)出血，該出血粘膜損傷(例如，內(nèi)鏡檢查證實(shí)靜脈曲張出血或Mallory-Weiss撕裂傷，口腔損傷，由于安裝鼻胃管引起的鼻撕裂傷)與應(yīng)激無關(guān)的患者應(yīng)從功效評價(jià)中排除并將他們分類為具有非應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷出血。將這排除在外的原因是，非應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷出血對功效相關(guān)的結(jié)果的混淆作用，例如，應(yīng)用鼻胃吸出物檢查來確定臨床上顯著的上胃腸道出血。研究藥物給予由患者的護(hù)士應(yīng)用如下指示就在給藥前配制奧美拉唑溶液將一顆或兩顆20mg奧美拉唑膠囊的內(nèi)含物倒入取出了沖頭的、空的10ml注射器(安裝了20號(hào)的針頭)。(奧美拉唑緩釋膠囊，Merck&Co.，Inc.，WestPoint，PA)；重新裝上沖頭，取下針頭的冒子；抽吸10ml8.4％碳酸氫鈉溶液或20ml-如果施藥40mg(AbbottLaboratories，NorthChicagoIL)，導(dǎo)致每ml8.4％碳酸氫鈉2mg奧美拉唑的濃度；并使奧美拉唑的腸衣丸完全分解，30分鐘(攪拌有利于分解)。所得制劑中的奧美拉唑部分地溶解和部分地懸浮。該制劑應(yīng)當(dāng)具有乳白色外觀和細(xì)小的沉積物，而且應(yīng)當(dāng)在服用前振蕩。該溶液不與酸性物質(zhì)一起服用。進(jìn)行了高壓液相色譜研究，證實(shí)了該簡化奧美拉唑懸浮液制劑在室溫下保持＞90％效價(jià)達(dá)7天。在室溫下貯存時(shí)，該制劑保持沒有細(xì)菌和真菌污染達(dá)30天(見表7)。奧美拉唑溶液的最初劑量是40mg，6～8小時(shí)后接著第二次40mg劑量，然后每天上午8:00服用的劑量是20mg。每次劑量都是經(jīng)由鼻胃管服用的。隨后用5～10ml自來水沖洗鼻胃管并夾緊至少一小時(shí)。繼續(xù)奧美拉唑治療直到不再需要應(yīng)激性潰瘍預(yù)防(通常在取出鼻胃管后患者經(jīng)口攝取水/食物，或者患者脫離機(jī)械換氣后)。初級(jí)結(jié)果測定該研究中的初級(jí)結(jié)果測定是臨床上顯著的應(yīng)激相關(guān)性粘膜出血，該粘膜出血定義為應(yīng)激相關(guān)性粘膜出血的內(nèi)鏡檢查證據(jù)或者經(jīng)鼻胃管檢測到鮮紅色血液，在5分鐘灌洗后不清除或者持續(xù)的潛血篩選試劑(SmithKlineDiagnostics，Sunnyville，CA)陽性咖啡細(xì)狀物質(zhì)達(dá)連續(xù)4小時(shí)，不用灌洗(至少100ml)清除并且引起血細(xì)胞比容減小5％。次級(jí)結(jié)果測定次級(jí)功效測定是服用奧美拉唑后4小時(shí)測定的胃pH，開始服用奧美拉唑后的平均胃pH和服用奧美拉唑期間的最低胃pH。胃pH是通過鼻胃管抽吸胃內(nèi)含物后立即測定的。利用pH試紙(pHydrion改良的pH試紙，MicroessentialLaboratory，Brooklyn，NY)來測定胃吸出物的pH。試紙條的pH范圍是1～11，增額是一個(gè)pH單位。在開始奧美拉唑溶液治療以前、就在每次劑量前、以及劑量之間每4小時(shí)測定胃pH。其它次級(jí)結(jié)果測定是不良事件(包括藥物相互作用)和肺炎的發(fā)生率。記錄了該研究中發(fā)生的任何不良事件。采用CentersforDiseasePreventionandControl的醫(yī)院肺炎定義(Garner等，1988)的指征確定肺炎。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，患有肺炎的患者是這種患者，他接受胸部體檢的叩診時(shí)具有羅音或濁音或者具有顯示新的或進(jìn)行性的滲入物、實(shí)變、成洞、或者胸膜滲漏的胸部的放射照片并且具有至少兩個(gè)下列現(xiàn)象新的膿痰或者痰的性質(zhì)改變，從血液培養(yǎng)物分離出有機(jī)體，發(fā)熱或白細(xì)胞增多，或者從保護(hù)性樣品刷或支氣管肺泡灌洗感染的證據(jù)。符合所述關(guān)于肺炎的標(biāo)準(zhǔn)并接受治療肺炎的抗微生物劑的患者包括于肺炎發(fā)病率圖中。這些標(biāo)準(zhǔn)還用作服用研究藥物首次劑量之前的初始篩選以確定是否在開始服用奧美拉唑懸浮液以前存在肺炎。醫(yī)療成本分析進(jìn)行了利用奧美拉唑溶液的應(yīng)激性潰瘍預(yù)防的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。該評價(jià)包括，總藥物費(fèi)用(獲得和服用)，與不良事件(例如，精神病學(xué)會(huì)診為精神錯(cuò)亂)相關(guān)的實(shí)際費(fèi)用，與臨床上顯著的上胃腸道出血相關(guān)的費(fèi)用。通過將奧美拉唑20mg膠囊、50ml碳酸氫鈉小瓶，以及10ml帶針頭的注射器的平均規(guī)定成本；護(hù)理時(shí)間(給藥，pH監(jiān)測)；配藥時(shí)間(藥物配制)；以及處理費(fèi)用加合而計(jì)算總藥物成本。與臨床上顯著的上胃腸道出血相關(guān)的費(fèi)用包括，內(nèi)鏡檢查費(fèi)用和伴隨的會(huì)診費(fèi)用，止血所需的操作(例如，手術(shù)，止血?jiǎng)瑑?nèi)鏡檢查操作)，延長的住院時(shí)間(由參與醫(yī)生評估)，以及用來治療胃腸道出血的藥物費(fèi)用。統(tǒng)計(jì)分析利用配對t-檢驗(yàn)(兩側(cè)(two-tailed))來比較服用奧美拉唑溶液以前和之后的胃pH并將服用奧美拉唑溶液以前的胃pH與開始服用奧美拉唑后測定的平均和最低胃pH進(jìn)行比較。結(jié)果77名患者符合納入和除外的標(biāo)準(zhǔn)并接受奧美拉唑溶液(見圖2)。兩名患者因?yàn)闆]有再用奧美拉唑服用方案而被排除在功效評價(jià)以外。在一病例中，在服用頭兩次劑量以前奧美拉唑腸衣丸沒有完全裂解，它對胃pH產(chǎn)生不穩(wěn)定的影響作用。剛給患者服用一次劑量的奧美拉唑溶液(其中，已經(jīng)使奧美拉唑腸衣丸完全裂解)，胃pH就增大到6以上。第二個(gè)排除在外的原因是，在服用奧美拉唑劑量后沒有關(guān)閉鼻胃管抽吸。這導(dǎo)致對胃pH瞬時(shí)的影響。關(guān)閉抽吸后繼續(xù)奧美拉唑劑量，從而實(shí)現(xiàn)胃pH的控制。兩名患者被認(rèn)為失效，是由于用標(biāo)準(zhǔn)的奧美拉唑20mg/天維持劑量控制不能保持適當(dāng)?shù)奈竝H。當(dāng)奧美拉唑劑量增大到40mg/天(40mg一次/天或20mg兩次/天)時(shí)，兩名患者的胃pH保持在4以上。將這兩名患者包括于安全性和功效評價(jià)中，包括胃pH分析。宣布這兩名患者失敗后，不再觀察他們的pH值。其余75名患者的年齡在18～87歲范圍內(nèi)；42名患者是男性，而33人是女性。所有患者在研究期間都被機(jī)械換氣。表4示出了本研究中患者表現(xiàn)的應(yīng)激相關(guān)的出血的危險(xiǎn)因子頻率。該群體中最常見的危險(xiǎn)因子是機(jī)械換氣和大手術(shù)。對于任何給定的患者來說，危險(xiǎn)因子的范圍是2～10，具有平均3(±1)(標(biāo)準(zhǔn)差)。參與本研究的5名患者在接受連續(xù)的雷尼替丁(150mg/24hr)或西咪替丁(900mg/24hr)輸注時(shí)出現(xiàn)臨床上顯著的出血。在所有這5病例中，開始奧美拉唑治療后36小時(shí)內(nèi)，出血消除了，而且胃pH升高到5以上。有3名患者在接受H2-拮抗劑(按前文概述的劑量)時(shí)發(fā)生連續(xù)兩次胃pH值低于3以后被征入。在所有這3病例中，開始奧美拉唑治療后4小時(shí)內(nèi)胃pH升高到5以上。其他4名患者是在H2-抗原療法期間經(jīng)歷了精神錯(cuò)亂(n＝2)或血小板減少癥(n＝2)后被征入該研究的。在轉(zhuǎn)換療法后36小時(shí)內(nèi)，這些不良事件都消除了。應(yīng)激相關(guān)粘膜出血和死亡率接受了緩沖奧美拉唑溶液作為他們的最初預(yù)防抗應(yīng)激相關(guān)粘膜出血的65名患者，沒有一個(gè)發(fā)生明顯的或臨床上顯著的上胃腸道出血。在進(jìn)入研究前發(fā)作了上胃腸道出血的5名患者中的4人中，在開始奧美拉唑溶液后18小時(shí)內(nèi)出血現(xiàn)象消退到只存在潛血(潛血篩選試劑-陽性)；所有患者在36小時(shí)內(nèi)都停止出血了。該組病?；颊咧械目偹劳雎适?1％。沒有人是因上胃腸道出血或應(yīng)用奧美拉唑溶液而死亡。胃pH服用奧美拉唑前的平均(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)胃pH是3.5±1.9。在服用奧美拉唑4小時(shí)內(nèi)，胃pH升高到7.1±1.1(見圖3)；該差異是顯著的(p＜0.001)。服用奧美拉唑前的胃pH與服用奧美拉唑過程中的平均和最低pH測量值(分別是6.8±0.6和5.6±1.3)的差異也是統(tǒng)計(jì)上顯著的(p＜0.001)。安全性該組病危患者中，奧美拉唑溶液被良好地耐受。只有一名膿毒癥患者經(jīng)歷了一個(gè)不良事件，它可能是藥物相關(guān)的血小板減少癥。然而，在停止奧美拉唑后血小板計(jì)數(shù)繼續(xù)減少。盡管再建立奧美拉唑治療，血小板計(jì)數(shù)又回到正常。值得注意的是，一名依賴噴氣通氣機(jī)的患者不斷地將導(dǎo)入她胃中的所有液體從口中排出了，所以不能繼續(xù)奧美拉唑療法。在研究期間沒有發(fā)現(xiàn)臨床上明顯與奧美拉唑的藥物相互作用。如前所述，代謝性堿中毒是接受碳酸氫鈉的患者中一個(gè)潛在的憂慮。不過，奧美拉唑溶液中的碳酸氫鈉的量少(12mEq/10ml)，沒有發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)異常。肺炎接受奧美拉唑溶液的9名患者(12％)發(fā)作了肺炎。開始奧美拉唑治療以前有另外5名患者患有肺炎。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)平均治療時(shí)間是9天。護(hù)理費(fèi)用數(shù)據(jù)列于表5和6中。藥物獲得、配制、以及給藥某些用于預(yù)防應(yīng)激相關(guān)的上胃腸道出血的傳統(tǒng)藥劑的費(fèi)用列于表5中。沒有來自與奧美拉唑溶液的相關(guān)的毒性增加費(fèi)用。由于75名患者中有2人每天需要40mg奧美拉唑溶液以適當(dāng)?shù)乜刂莆竝H，所述獲得/配制費(fèi)用應(yīng)當(dāng)反映這一點(diǎn)。額外的有賦形劑的20mg奧美拉唑使護(hù)理費(fèi)用每天增加7分。因此，奧美拉唑溶液在應(yīng)激相關(guān)的粘膜出血的預(yù)防中的日護(hù)理費(fèi)用是$12.60(見表6)。奧美拉唑溶液是預(yù)防特護(hù)患者中臨床上顯著的應(yīng)激相關(guān)的粘膜出血的安全而有效的治療藥物。許多危險(xiǎn)因子對應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷的貢獻(xiàn)近來受到了挑戰(zhàn)。該研究中的所有患者具有至少一個(gè)顯然與應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷相關(guān)的危險(xiǎn)因子-機(jī)械換氣。來自最近公開的研究的以前的試驗(yàn)和數(shù)據(jù)表明，應(yīng)激性潰瘍對病?；颊邅碚f是一個(gè)被證實(shí)的好處，所以，認(rèn)為在該研究中包括一個(gè)安慰劑組是不倫理道德的。在奧美拉唑溶液治療期間沒有發(fā)生臨床上顯著的上胃腸道出血。75名患者中有73人接受奧美拉唑20mg/天時(shí)胃pH保持在4以上。沒有遇到和奧美拉唑相關(guān)的不良事件或藥物相互作用。表4該研究的患者(n＝75)中存在的危險(xiǎn)因子表5備注不包括失敗和/或不良事件的費(fèi)用。傳統(tǒng)藥物的獲得、配制和送遞費(fèi)用。表6奧美拉唑護(hù)理費(fèi)用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)表7簡化奧美拉唑溶液在室溫(25℃)下的穩(wěn)定性。數(shù)值都是三個(gè)樣品的平均值。實(shí)施例X奧美拉唑溶液的抑細(xì)菌和抑真菌效果本申請人分析了奧美拉唑溶液的抗微生物的或抑菌的效果。將按本發(fā)明配制的奧美拉唑溶液(2mg/ml8.4％碳酸氫鈉)在室溫下貯存四周，然后分析真菌和細(xì)菌的生長。在室溫下貯存四周后，沒有檢測到細(xì)菌或真菌的生長。將按本發(fā)明配制的奧美拉唑溶液(2mg/ml8.4％碳酸氫鈉)在室溫下貯存十二周，然后分析真菌和細(xì)菌的生長。在室溫下培育十二周后，沒有檢測到細(xì)菌或真菌的生長。這些試驗(yàn)的結(jié)果闡明了本發(fā)明的奧美拉唑溶液的抑細(xì)菌和抑真菌特性。實(shí)施例XIA.生物等效研究。大于18歲的健康男性和女性研究參與者將隨機(jī)接受呈下列形式的奧美拉唑(A)20mg液體制劑約20mg奧美拉唑于4.8mEq碳酸氫鈉中，用足量水稀釋到10ml；(B)20mg液體制劑約2mg奧美拉唑/1ml8.4％碳酸氫鈉；(C)Prilosec(奧美拉唑)20mg膠囊；(D)通過下列方法制備的膠囊將非腸衣的奧美拉唑20mg填入#4空明膠膠囊(Lilly)均勻地分散在240mg碳酸氫鈉粉末USP中而形成囊芯。然后將該囊芯與600mg碳酸氫鈉USP和110mg預(yù)糊化淀粉NF一起填入#00空明膠膠囊(Lilly)。在適當(dāng)篩查和知情同意后，健康志愿者將隨機(jī)接受下列四個(gè)通過拉丁方隨機(jī)分配的方案中的一個(gè)。每一位受試驗(yàn)者將根據(jù)隨機(jī)序列與每個(gè)方案進(jìn)行交叉直到全部受試驗(yàn)者接受了所有四個(gè)方案(每個(gè)方案相隔一周)。方案A(20mg奧美拉唑于4.8mEq碳酸氫鈉中，體積是10ml)；方案B(20mg奧美拉唑于10ml8.4％碳酸氫鈉中，體積是10ml)；方案C(完整的20mg奧美拉唑膠囊)；方案D(膠囊中的膠囊制劑，見上文)。對于每個(gè)劑量/周，受試驗(yàn)者將具有一個(gè)為了取血樣而放置的靜脈內(nèi)鹽水鎖(salinelock)。對于每個(gè)方案，將在24小時(shí)中取血樣共計(jì)16次(最后的兩個(gè)樣品是在服藥后12和24小時(shí)獲得的)。B.患者合格性同意4名健康女性和4名健康男性參加該研究。C.納入標(biāo)準(zhǔn)簽署知情同意書。D.排除標(biāo)準(zhǔn)1.當(dāng)前正服用H2-受體拮抗劑，抗酸劑，或硫糖鋁。2.最近(7天內(nèi))用蘭索拉唑、奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑治療。3.最近(7天內(nèi))用華法林治療。4.靜脈曲張出血的病史。5.消化性潰瘍病的病史或目前活動(dòng)性胃腸道出血。6.迷走神經(jīng)切斷術(shù)或幽門成形術(shù)的病史。7.在30天內(nèi)接受了研究用藥物的患者。8.用酮康唑或伊曲康唑治療。9.對奧美拉唑過敏的患者。E.藥物動(dòng)力學(xué)評價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析在采集的2小時(shí)內(nèi)將血樣離心，然后分離血漿并在-10℃(或更低溫度)冷凍直到檢測。藥物動(dòng)力學(xué)變量應(yīng)包括達(dá)到峰濃度時(shí)間，平均峰濃度，AUC(0-t)和(0-無窮大)，用方差分析檢測統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。生物利用度將通過兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)的90％置信區(qū)間對AUC的自然對數(shù)來估測。F.HPLC分析將應(yīng)用奧美拉唑和內(nèi)標(biāo)(H168/24)。奧美拉唑和內(nèi)標(biāo)將通過Amantea和Narang所述方法的改良方法來測定。(AmanteaMA，NarangPK，ImprovedProcedureforQuantificationofOmeprazoleandMetabolitesUsingReversed-PhasedHighPerformanceLiquidChromotography.J.CHROMATOGRAPHY426；216～222(1988))。簡單地說，將20μl奧美拉唑2mg/mlNaHCO3或Choco-Base奧美拉唑懸浮液和100μl內(nèi)標(biāo)與150μl碳酸鹽緩沖液(pH＝9.8)、5ml二氯甲烷、5ml己烷和980μl無菌水一起渦動(dòng)。將樣品離心后，提取有機(jī)層并在氮?dú)饬髦懈稍?。?50μl流動(dòng)相(40％甲醇，52％0.025磷酸鹽緩沖液，8％乙腈，pH＝7.4)復(fù)配每片離心片。從復(fù)配的樣品中，取75μl注射到用相同的流動(dòng)相以1.1ml/min平衡過的C185U柱上。在這些條件下，奧美拉唑在約5分鐘洗出，而內(nèi)標(biāo)在約7.5分鐘。標(biāo)準(zhǔn)曲線在0～3mg/ml的濃度范圍內(nèi)呈線性(以前的工作用SOS)，而且在所有濃度下的日間方差系數(shù)＜8％。以前用SOS的工作中，標(biāo)準(zhǔn)曲線的典型平均R2一直是0.98(奧美拉唑2mg/mlNaHCO38.4％)。本申請人預(yù)計(jì)，上述試驗(yàn)將說明制劑(a)、(b)和(d)與制劑(c)的腸衣顆粒相比更快吸收。另外，本申請人預(yù)計(jì)，雖然劑型(a)～(d)之間的吸收速率存在差異，但制劑(a)～(d)之間吸收的程度(通過曲線下面積(AUC)測定的)應(yīng)當(dāng)相似。實(shí)施例XII靜脈內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑與口服壁細(xì)胞激活劑組合十六(16)名年齡在18歲以上的正常、健康的男性和女性研究對象將隨機(jī)接受如下泮托拉唑(a)40mg靜脈內(nèi)給藥15～30分鐘，組合20ml口服劑量的8.4％碳酸氫鈉；以及(b)40mg靜脈內(nèi)給藥15～30分鐘，組合20ml口服劑量的水。受試驗(yàn)者將接受一次劑量的上述(a)或(b)，再以隨機(jī)方式交叉(a)和(b)。將采集服藥后泮托拉唑隨時(shí)間的血清濃度數(shù)據(jù)，以及用內(nèi)置pH探針測定的胃pH控制。此外，設(shè)想了類似的研究，其中，用巧克力或其它壁細(xì)胞激活劑代替壁細(xì)胞激活劑碳酸氫鈉，并用其它質(zhì)子泵抑制劑代替泮托拉唑?？稍谫|(zhì)子泵抑制劑的靜脈內(nèi)給藥前約5分鐘內(nèi)、給藥期間或給藥后約5分鐘內(nèi)服用所述壁細(xì)胞激活劑。本申請人預(yù)計(jì)，這些研究將證實(shí)，當(dāng)與口服壁細(xì)胞激活劑組合給藥時(shí)，達(dá)到治療效果需要顯著更少的靜脈內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑。此外，為了容易服用，優(yōu)化包裝和運(yùn)輸產(chǎn)品，可用多種形式包裝靜脈內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑和口服壁細(xì)胞激活劑的藥盒。這樣的藥盒可呈單元?jiǎng)┝炕蚨鄤┝啃问健?shí)施例XIII奧美拉唑懸浮液的六(6)個(gè)月穩(wěn)定性通過將8.4％碳酸氫鈉與奧美拉唑混合產(chǎn)生2mg/ml的最終濃度而配制了一種懸浮液以測定6個(gè)月后奧美拉唑溶液的穩(wěn)定性。將所得制劑在室溫下貯存在透明的玻璃制品內(nèi)，然后冷藏和冷凍。在規(guī)定的時(shí)間充分振蕩后從貯存的制劑中取樣。然后將樣品在70℃下貯存。冷凍的樣品保持冷凍直到它們被分析。采集過程完畢時(shí)，連夜用干冰將樣品運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室去分析。將樣品振蕩30秒，按熟知方法一式三份通過HPLC分析等分樣。奧美拉唑和內(nèi)標(biāo)是通過Amantea和Narang所述方法的改良方法來測定。(AmanteaMA，NarangPK，ImprovedProcedureForQuantitationOfOmeprazoleandMetabolitesUsingReverse-PhasedHigh-PerformanceLiquidChromatography，J.CHROMATOGRAPHY426216～222(1988))。將二十(20)μl奧美拉唑2mg/mlNaHCO3溶液和100μl內(nèi)標(biāo)與150μl碳酸鹽緩沖液(pH＝9.8)、5ml二氯甲烷、5ml己烷和980μl無菌水一起渦動(dòng)。將樣品離心后，萃取有機(jī)層并在氮?dú)饬髦懈稍?。?50μl流動(dòng)相(40％甲醇，52％0.025磷酸鹽緩沖液，8％乙腈，pH＝7.4)復(fù)配每片離心片。從復(fù)配的樣品中，取75μl注射到用相同的流動(dòng)相以1.1ml/min平衡的C185μ柱上。奧美拉唑在約5min洗出，而內(nèi)標(biāo)在約7.5min。標(biāo)準(zhǔn)曲線在0～3mg/ml的濃度范圍內(nèi)呈線性，而且在所有濃度下日間方差系數(shù)是＜8％。標(biāo)準(zhǔn)曲線的平均R2是0.980。6個(gè)月的樣品顯示，穩(wěn)定性大于2mg/ml的原始濃度的90％。(即，1.88mg/ml，1.94mg/ml，1.92mg/ml)。實(shí)施例XIV對處于應(yīng)激性潰瘍危險(xiǎn)的患者經(jīng)由十二指腸或空腸給予奧美拉唑懸浮液與經(jīng)鼻胃給藥相比的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究對處于應(yīng)激相關(guān)的胃腸出血危險(xiǎn)的患者，以隨機(jī)、交叉方式比較了經(jīng)由十二指腸或空腸途徑給予奧美拉唑懸浮液和經(jīng)鼻胃給藥。納入研究的合格人選都是成年患者(＞18歲)，它們是最近經(jīng)歷了大手術(shù)而獲準(zhǔn)入手術(shù)重癥監(jiān)護(hù)室的患者或是外傷后具有＞18的急性生理和慢性健康評估(APACHEII)分的患者。如要納入該研究中，患者除了具有下列危險(xiǎn)因子之一外還要求被機(jī)械換氣改變了意識(shí)水平的頭損傷；深度燒傷(＞20％體表面積)；急性腎衰竭；酸堿障礙；多重創(chuàng)傷；凝血??；多次手術(shù)操作；昏迷；＞1h的低血壓；或膿毒病綜合征?；颊呷绻哂腥魏蜗铝刑卣骶筒荒軈⑴c該研究胃酸過少；“不復(fù)蘇”的狀態(tài)；具有迷走神經(jīng)切斷術(shù)，幽門成形術(shù)或胃成形術(shù)的醫(yī)療史；對質(zhì)子泵抑制劑過敏；活性胃腸道出血(包括靜脈曲張的出血)；血小板減少癥(＜30,000/mm3血小板數(shù))；上一年中被治療過的活性消化道潰瘍??；可能處于吞咽出血(即，嚴(yán)重的面部創(chuàng)傷，口腔撕裂，咯血)危險(xiǎn)中的；現(xiàn)在或在研究期間接受酮康唑或伊曲康唑或腸管喂食；或者已經(jīng)在30天內(nèi)接受了研究藥物，在5天內(nèi)接受了奧美拉唑或其它質(zhì)子泵抑制劑，或者在24小時(shí)內(nèi)接受了華法林或包括阿司匹林在內(nèi)的非膽固醇抗炎藥(NSAIDs)。直到已經(jīng)記錄到患者的胃pH＜4.0才開始給予研究藥物。如果48h過后胃pH不是＜4.0，患者就被排除在研究參與以外。以前接受酸減少治療＜24h的患者在停止他們的藥療法并且胃酸度達(dá)到該研究要求的pH范圍(胃pH＜4.0)后被允許參與。不允許受試驗(yàn)者在研究過程中接受抗分泌劑(例如H2RA)。該研究方案獲得了theInstitutionalReviewBoardfortheUniversityofMissouriatColumbia批準(zhǔn)并且得到了每一位受試驗(yàn)者在納入研究前的知情同意。配制了奧美拉唑懸浮液并貯存在4℃下的安瓿瓶中。通過將兩顆20mg膠囊(Prilosec，Astra-Zeneca，Wayne，PA)的內(nèi)含物在保證適當(dāng)混合的輕輕振蕩下溶于20ml8.4％碳酸氫鈉(AbbottLaboratories，NorthChicago，IL)而制備了奧美拉唑懸浮液。碳酸氫鈉溶解腸衣珠粒而留下呈懸浮態(tài)的“游離奧美拉唑”。在開始研究前放置一條鼻胃管和針形空腸造口導(dǎo)管或十二指腸管。由X射線證實(shí)了鼻胃管的留置，抽吸胃內(nèi)含物進(jìn)行pH測定?？漳c造口管或十二指腸管是通過標(biāo)準(zhǔn)外科技術(shù)放置的并由X射線確定位置。在研究的第一天，當(dāng)胃pH降到＜4時(shí)，讓患者隨機(jī)接受通過鼻胃管或空腸/十二指腸管給予的一次40mg奧美拉唑懸浮液劑量。當(dāng)胃pH隨后再次降到＜4(所有患者都＞24h)時(shí)，每位患者交換到另一給藥途徑接著給予一次40mg奧美拉唑懸浮液劑量。在第一天后72h和pH降到＜4以后，全部患者接受了交叉劑量。在給予奧美拉唑以后，用10ml水沖洗鼻胃管或十二指腸/空腸管隨后夾緊1～2h。應(yīng)用了拉丁方交叉設(shè)計(jì)。在24h期間分成2.5ml等分采集總計(jì)60ml血液以確定通過不同腸途徑給予的奧美拉唑的吸收參數(shù)和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。就在每次藥物劑量前和給藥后3、5、10、20、30、60、120、240、480、720、960和1440min采集血樣。將所有樣品收集在紅頂管(Vacutainer，Becton-Dickinson，F(xiàn)ranklin，Lakes，NJ)內(nèi)，使它們在室溫下凝固30min，再在1000g下離心10分鐘。除去形成的血清并立即在-70℃下冷凍直到分析。該研究對每位患者進(jìn)行了大約4天。對接受了奧美拉唑懸浮液的所有患者繼續(xù)監(jiān)測整個(gè)研究期間的胃酸度(pH)。用Zinetics探針(ZineticsMedical，SaltLakeCity，UT)測定了連續(xù)胃pH讀數(shù)。通過以前公開的高效液相色譜分析的改良方法測定了奧美拉唑血漿濃度。該分析的線性度范圍是25～1000ng/ml血清。檢測下限是10ng/ml。對整個(gè)研究來說，在標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)奧美拉唑分析的偏差系數(shù)(R2)＞0.99。在包括在線性度范圍內(nèi)的濃度下偏差的分析內(nèi)和分析間(intra-andinterassay)系數(shù)始終＜8.5％。利用WinNonlin軟件，StandardEdition，1.5版(ScientificConsulting，Cary，NC)分析了血清奧美拉唑濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。應(yīng)用非間斷血管外劑量模型估測了第一次劑量藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，該參數(shù)包括半壽期(T1/2)、最大血清濃度(Cmax)、達(dá)到最大血清濃度的時(shí)間(Tmax)、藥物清除率(Clss/F)。通過梯形規(guī)則測定了血清-濃度時(shí)間曲線下方的面積(AUC)并利用最終血漿濃度時(shí)間曲線的擬合值外推到24h(AUC0-24)和無窮(AUC0-∞)。以平均值±SD和(合適的話)各自值的范圍報(bào)告了人口統(tǒng)計(jì)的、pH和藥物動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。將包括清除率(Cl和AUC)的各藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的藥效動(dòng)力學(xué)關(guān)系與關(guān)于各給藥途徑測得的平均pH值進(jìn)行了比較并通過線性回歸進(jìn)行了分析。利用Prism軟件(GraphPad，Chicago，IL)進(jìn)行了奧美拉唑濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)、圖解表示和統(tǒng)計(jì)分析。對于所有統(tǒng)計(jì)分析來說認(rèn)為＜0.05的p值是顯著的。對9名危重手術(shù)患者(5名男人和4名女人)進(jìn)行了奧美拉唑吸收和藥物動(dòng)力學(xué)分析。給藥被良好耐受而沒有任何明顯的不良事件。這些患者的平均(±SD)年齡、體重和肌酸酐清除率分別是33±11歲(范圍，23～56歲)、78±19kg(范圍，59～124kg)和95±24.0ml/min(范圍，35～120ml/min)?；颊叨紱]有由肝功能不良的臨床或試驗(yàn)證據(jù)證明肝病。所有9名患者都通過鼻胃管給藥接受奧美拉唑，相比之下，也隨機(jī)接受該藥物的7名和2名患者分別經(jīng)空腸或十二指腸途徑給藥。兩組的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)示于表8中。經(jīng)鼻胃管和空腸/十二指腸途徑給予40mg奧美拉唑懸浮液后的平均血漿濃度-時(shí)間曲線形成雙相曲線，空腸/十二指腸給藥組比鼻胃管給藥組產(chǎn)生更高的峰值血清濃度(1.833±0.416μg/m比0.970±0.436μg/ml，p＝0.006)。通過對比達(dá)到最大濃度的時(shí)間(Tmax)，經(jīng)鼻胃管給藥時(shí)奧美拉唑的吸收也比經(jīng)由空腸/十二指腸給藥時(shí)慢得多(108.3±42.0比12.1±7.9min，p＜0.0001)。兩組之間的其它平均藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(t1/2、Clss、AUC0-24、AUC0-∞)沒有統(tǒng)計(jì)差異，不過對于經(jīng)空腸/十二指腸途徑接受藥物的患者傾向于更短的半壽期?？漳c/十二指腸組的平均基線pH是1.63±0.89，而鼻胃組的則是2.12±0.67(p＝0.26)。兩組在給予奧美拉唑后1h平均胃內(nèi)pH值升高到＞4并且在整個(gè)24h研究期間保持＞4。當(dāng)比較平均pH數(shù)據(jù)(鼻胃(6.32±1.04)比空腸/十二指腸(5.57±1.15)，p＝0.015)時(shí)，總體說來，鼻胃給藥在研究期間保持更高的胃pH值，pH值＜4.0的幾率更小。表8.奧美拉唑懸浮液的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)都以平均值±SD表示。認(rèn)為p＜0.05是統(tǒng)計(jì)顯著的。AUC0-24＝0～24h的曲線下方面積；AUC0-∞＝0h～∞的曲線下方面積；Tmax＝達(dá)到最大血清濃度的時(shí)間；T1/2＝半壽期；Cl/F＝藥物清除率；Cmax＝最大血清濃度。總之，SOS的鼻胃給藥導(dǎo)致比空腸/十二指腸給藥更低的最大平均值±SD血清濃度(0.970±0.436比1.833±0.416μg/ml，p＝0.006)。當(dāng)經(jīng)由鼻胃管給藥時(shí)SOS吸收慢得多(108.3±42.0比12.1±7.9min，p＜0.001)。然而，所有給藥途徑導(dǎo)致血清濃度-時(shí)間曲線下方相似的SOS面積(AUC0-∞)(415.1±291.8比396.7±388.1μgh/ml，p＝0.91)。不論給藥途徑如何，在給予SOS后1h平均胃內(nèi)pH值保持＞4并且在整個(gè)24h研究期間保持＞4(鼻胃(6.32±1.04)比空腸/十二指腸(5.57±1.15)，p＝0.015)。實(shí)施例XV對處于應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷(SRMD)危險(xiǎn)中的患者的簡化奧美拉唑懸浮液(SOS)藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)研究A.方案將處于應(yīng)激相關(guān)的粘膜損傷(SRMD)危險(xiǎn)中的住院患者納入該研究以評估伴隨于20mEq碳酸氫鈉懸浮液中的一次劑量奧美拉唑40mg的血清濃度對時(shí)間曲線和胃內(nèi)pH變化。認(rèn)為處于SRMD危險(xiǎn)中的患者是合格人選，而且他們在以前沒有接受用奧美拉唑的處理(5天內(nèi))。獲得了知情同意。通過標(biāo)準(zhǔn)方法將一條鼻胃管(具有一個(gè)pH探頭-嵌入端頭-GraphProbeZineticsMedical)置于胃中。患者在胃pH降到4以下后接受一次劑量的SOS(40mg奧美拉唑于20mL8.4％碳酸氫鈉中)。在下列時(shí)間得出奧美拉唑的血清濃度0min3min5min10min15min20min30min45min1hr2hrs4hrs8hrs12hrs24hrs利用來自Sandhillscientific的ZineticsMedicalGraphProbe和DataLogger進(jìn)行了胃pH跟蹤。將血清超速離心后貯存在-70℃并作為一批送到GeorgetownUniversityMedicalCenter的DavidFlockhartMD博士那里進(jìn)行HPLC(高壓液相色譜)分析。B.結(jié)果下列表12、13、14和15提供了17名治療對象的奧美拉唑血漿濃度。下文還歸納了藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的測定值。1.藥物動(dòng)力學(xué)吸收由很多治療對象在＜10分鐘內(nèi)血清中奧美拉唑的出現(xiàn)說明了吸收是迅速的。Tmax與腸衣顆粒相比也迅速達(dá)到了Cmax(最大血清濃度)。在1小時(shí)(Tmax)前幾乎每一名患者中都出現(xiàn)了Cmax。AUC由曲線下方的面積(AUC)測得，與腸衣形式的奧美拉唑相比奧美拉唑的吸收似乎沒有顯著減小。2.藥效動(dòng)力學(xué)對第一次奧美拉唑劑量來說，胃pH控制似乎非常迅速并保持在異常高的pH。表9.第1～5號(hào)患者的奧美拉唑濃度與時(shí)間關(guān)系(μg/ml)表10.第6～10號(hào)患者的奧美拉唑濃度與時(shí)間關(guān)系(μg/ml)表11.第11～15號(hào)患者的奧美拉唑濃度與時(shí)間關(guān)系(μg/ml)表12.第16～17號(hào)患者的奧美拉唑濃度與時(shí)間關(guān)系(μg/ml)實(shí)施例XVI對禁食患者經(jīng)口送遞奧美拉唑和不同劑量抗酸劑的藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)對比A.試驗(yàn)品的給予按下列方案對每一名研究對象給予試驗(yàn)品第1階段在禁食狀態(tài)用60mL(2盎司)水給予1片抗酸劑片(30mEq1份碳酸氫鈉比3份碳酸鈣)加40mg奧美拉唑粉末。第2階段給予研究對象奧美拉唑40mg和20mEq碳酸氫鈉的溶液/懸浮液(總體積20mL于安瓿瓶中)。在給藥后立即(30秒內(nèi))用少量水沖洗瓶子，也將沖洗液給予研究對象。重復(fù)該沖洗步驟以至在給予20mL奧美拉唑/碳酸氫鈉溶液/懸浮液后給予研究對象總計(jì)100mL水。第3階段在禁食狀態(tài)給予1顆Prilosec膠囊(40mg單獨(dú)的腸衣奧美拉唑)與120mL水。第5階段在禁食狀態(tài)用120mL水給予1片抗酸劑片(30mEq1份碳酸氫鈉比1份碳酸鈣)加40mg奧美拉唑粉末。B.處理期間臨床只需1天(第1天)。在開始pH監(jiān)測前，患者在臨床通宵禁食至少10小時(shí)，讓他們隨意飲水直到給予劑量前1小時(shí)時(shí)為止。接受40mg奧美拉唑粉末的每一名研究對象都是通過現(xiàn)場醫(yī)生直接對舌背中部給予藥品。此后研究對象立即服用一片或兩片抗酸劑口嚼片并開始咀嚼。每一名研究對象繼續(xù)咀嚼該片劑，同時(shí)使它與奧美拉唑粉末混合，小心避免立刻吞咽該粉末。開始咀嚼一分鐘后(而且在完全吞咽試驗(yàn)藥品以后)，每一名研究對象在吞咽前飲水60～120mL沖洗口腔。直到投藥后6小時(shí)測定pH和抽取血樣以前不讓另外飲水?？呻S意飲水。至于藥物動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)取樣，零時(shí)刻是開始咀嚼時(shí)的時(shí)刻。C.納入標(biāo)準(zhǔn)研究對象如果符合所有下列條件就納入該試驗(yàn)1.是年齡為18～45歲的非亞洲男性。2.在理想體重的約20％范圍內(nèi)。3.基于醫(yī)療史、體檢和檢驗(yàn)值處于良好的健康狀態(tài)。4.最近一年來沒有用過任何形式的煙草(例如吸煙、咀嚼品)。5.能耐裝配鼻胃pH探針至少5分鐘。6.每次試驗(yàn)訪問時(shí)具有小于2.5的基礎(chǔ)胃pH。D.排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象如果符合下列條件的任一項(xiàng)就從該試驗(yàn)排除1.具有顯著的胃腸疾病或狀態(tài)的歷史/或并發(fā)癥，例如GERD、胃灼熱、回流性食管炎、消化性潰瘍病(胃的或十二指腸的)或者消化性潰瘍病的家族史、胃手術(shù)(例如迷走神經(jīng)切斷術(shù)、幽門成形術(shù))。2.具有下列疾病的任何顯著的醫(yī)療史或并發(fā)癥，例如呼吸的、過敏性的、精神病的、神經(jīng)病的、腎的、肝的、心血管的、代謝的、或內(nèi)分泌的病情，或是研究人員或醫(yī)療監(jiān)護(hù)人認(rèn)為足夠嚴(yán)重地干擾試驗(yàn)的進(jìn)行、完成或結(jié)果的或者對研究對象構(gòu)成不可接受的危險(xiǎn)的任何其它醫(yī)療病情。3.具有顯著的藥物過敏史。4.對試驗(yàn)藥品的任何組分具有已知的超敏反應(yīng)。5.在任何試驗(yàn)訪問時(shí)具有對酒精或其它藥物的陽性尿檢驗(yàn)。6.在第1階段以前14天內(nèi)或在試驗(yàn)期間服用過任何胃抗分泌藥物，例如H2拮抗劑或PPIs，或者抗酸劑(包括OTC藥物)。7.在進(jìn)入每個(gè)試驗(yàn)階段的臨床48小時(shí)內(nèi)攝食過含黃嘌呤的食物或飲料(例如咖啡、茶、巧克力)。8.在任何試驗(yàn)階段給予劑量的7天內(nèi)攝食過葡萄柚汁。9.在進(jìn)入該試驗(yàn)的90天內(nèi)獻(xiàn)過血。10.在進(jìn)入該試驗(yàn)前90天內(nèi)用任何研究藥物或療法處理過或者參加過臨床試驗(yàn)。11.具有可能會(huì)干擾評價(jià)、在對研究對象給予試驗(yàn)藥物時(shí)構(gòu)成另外的危險(xiǎn)或阻止試驗(yàn)的完成的任何狀態(tài)，包括不順應(yīng)性、酒精中毒或?yàn)E用藥物的歷史。12.具有偏離由當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室確定的、研究人員判斷為可能的臨床顯著性的正常參考范圍20％以上的任何實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果。13.感染人免疫缺陷病毒的證據(jù)。14.乙型肝炎表面抗原的已知帶菌者。15.丙型肝炎抗體的已知攜帶者。E.奧美拉唑藥物動(dòng)力學(xué)在每次投藥前30分鐘內(nèi)，以及在投藥后5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300和360分鐘(6小時(shí))采集用來測定血漿奧美拉唑的血樣(10mL)。這些樣品是在記錄胃pH的同時(shí)采集的。利用以前獲準(zhǔn)的LC-MSMS分析法測定血漿奧美拉唑。零時(shí)刻是受試驗(yàn)者首次咀嚼片劑、吞咽膠囊或首次吞咽試驗(yàn)藥品的液體制劑的時(shí)刻。F.試驗(yàn)藥品評價(jià)(第1天)在第1天，禁食多于或少于10小時(shí)后，在早上投藥前1小時(shí)開始胃液的pH記錄。pH監(jiān)測連續(xù)到投藥后6小時(shí)。G.奧美拉唑的藥物動(dòng)力學(xué)分析評價(jià)了下列藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)●每個(gè)采樣時(shí)間的奧美拉唑血漿濃度。●沒有內(nèi)插而直接從數(shù)據(jù)獲得的峰值奧美拉唑血漿濃度(Cmax)和達(dá)到峰值血漿濃度的時(shí)間(Tmax)。●從最終血漿奧美拉唑濃度的log線性回歸分析測定的最終消除速率常數(shù)(ke1)。●作為0.693/ke1計(jì)算的最終消除半壽期(t1/2)?！窭锰菪我?guī)則計(jì)算的從零時(shí)間到“t”時(shí)間奧美拉唑血漿濃度-時(shí)間曲線下方的面積(AUC0-t)，“t”時(shí)間的血漿濃度是最后可測濃度。●作為AUC0-t+Ct/ke1計(jì)算的從零時(shí)間到無限長時(shí)間奧美拉唑血漿濃度-時(shí)間曲線下方的面積(AUC0-inf)，其中，Ct是最后可測血漿濃度，而ke1則是上文定義的最終消除速率常數(shù)。H.開始、持續(xù)時(shí)間和效果的大小作用的開始定義為采用活性物處理時(shí)的值顯著不同于相應(yīng)的基線值的最早時(shí)間。對每位研究對象的基線值是十二個(gè)5分鐘的基線階段的平均值。作用的持續(xù)時(shí)間是采用活性物處理時(shí)的值顯著不同于相應(yīng)的基線值的最晚時(shí)間。效果的大小是關(guān)于每個(gè)5分鐘投藥后間隔和關(guān)于投藥后間隔0～360分鐘評價(jià)的。I.描述抗酸劑咀嚼片是MurtyPharmaceuticals，Inc.(518CodellDrive，Lexington，KY40509-1016)生產(chǎn)的并且包含碳酸氫鈉和碳酸鈣以及常規(guī)賦形劑?？诜牧硗庵苿┏撕瑠W美拉唑以外還可能包含呈片劑或液體的碳酸氫鈉和/或碳酸鈣。USP級(jí)散裝奧美拉唑是從EsteveQuimica，S.A.(Barcelona，Spain)購買的。在試驗(yàn)現(xiàn)場，藥劑師們將奧美拉唑粉末與粉狀薄荷調(diào)味劑和Equal甜味劑(含有天冬甜素)混合[1份奧美拉唑2份薄荷調(diào)味劑1.8份Equal]。至于每個(gè)單元?jiǎng)┝浚诿總€(gè)時(shí)間段中給予劑量的1～2小時(shí)內(nèi)用分析天平稱量120mg(含40mg奧美拉唑粉末)。在控制的濕度和溫度條件下貯存該混合物。J.結(jié)果在下表13中提供了10名研究對象的奧美拉唑血漿濃度表13.奧美拉唑濃度(ng/ml)NS＝?jīng)]有樣品LOQ＝測定的極限1.00ng/mlBQL＝低于測定極限VI.質(zhì)子泵抑制劑組合物和優(yōu)化將與質(zhì)子泵抑制劑組合服用的緩沖劑的方法A.前言設(shè)計(jì)本發(fā)明的組合物以致迅速釋放活性藥物到送遞部位(通常是胃)不需腸包衣或緩釋劑型，同時(shí)防止藥物酸降解。例如，可將酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑與一種或多種足以在任意環(huán)境中保護(hù)該質(zhì)子泵抑制劑的緩沖劑配制或一起服用，最終目的是通過液體、粉末或固體劑型將質(zhì)子泵抑制劑送遞到胃部(或其它環(huán)境)，導(dǎo)致活性藥物立即釋放到送遞部位以致所述質(zhì)子泵抑制劑能被迅速吸收。因此，本申請人發(fā)現(xiàn)了，與一定的質(zhì)子泵抑制劑一起服用或混合的一定量的緩沖劑在下列條件下可防止質(zhì)子泵抑制劑的酸降解，即，當(dāng)所述緩沖劑在胃中或其它環(huán)境中產(chǎn)生的pH等于質(zhì)子泵抑制劑的pKa加足以保護(hù)質(zhì)子泵抑制劑以免受酸解的量并在服用后向血液提供未降解的和生物活性的質(zhì)子泵抑制劑(例如，質(zhì)子泵抑制劑的pKa的最終pH+0.7log值將使降解減少到約10％)。這樣的緩沖劑與氫離子的反應(yīng)速率應(yīng)當(dāng)超過氫離子與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用。所以，緩沖劑和質(zhì)子泵抑制劑的溶解度是重要的考慮因素，因?yàn)槿芙舛仁荋+離子與其它化合物的反應(yīng)速率的關(guān)鍵決定因素。通常，本發(fā)明的質(zhì)子泵抑制劑制劑包含兩種主要組分一種質(zhì)子泵抑制劑和一種必需緩沖劑。必需緩沖劑可能包括，與HCl(或處于有意義的環(huán)境中的其它酸)反應(yīng)的速率比質(zhì)子泵抑制劑與同樣酸反應(yīng)的速率更快的一種緩沖劑或幾種緩沖劑的組合。當(dāng)處于液相(通常在水中)時(shí)，必需緩沖劑產(chǎn)生并保持至少質(zhì)子泵抑制劑的pKa的pH。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過將環(huán)境的pH升高到等于質(zhì)子泵抑制劑的pKa加約0.7log值(或更大)，可將預(yù)計(jì)的降解(離子化)從約50％減小到約10％。如本文應(yīng)用的，“必需pH”是最小化或消除酸引起的質(zhì)子泵抑制劑降解所需有意義環(huán)境的最低pH。應(yīng)用的緩沖劑可使環(huán)境的pH升高到必需pH，以致30％、40％或50％的質(zhì)子泵抑制劑未被降解，或者以足夠?qū)嵸|(zhì)上保護(hù)(即，大于50％穩(wěn)定性)質(zhì)子泵抑制劑的量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，必需pH是質(zhì)子泵抑制劑的pKa。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，必需pH是質(zhì)子泵抑制劑的pKa加log0.7的和。約0.7的log值與pKa相加，它表示質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性從pKa加1log值減小約5.01187％，于是導(dǎo)致約90％的穩(wěn)定性，這是藥物產(chǎn)品所需的廣泛接受的值。在一些情況下，可能準(zhǔn)許接受小于log0.7的值。本發(fā)明一方面提供了，還有可提供中和容量(必需緩沖容量(“EBC”))足量緩沖劑以保持質(zhì)子泵抑制劑從環(huán)境進(jìn)入血液的整個(gè)停留時(shí)間內(nèi)環(huán)境(通常是胃)的高pH。B.必需緩沖劑必需緩沖劑分成兩組主要必需緩沖劑和次要必需緩沖劑。每種制劑或直接或間接地組合了至少一種主要必需緩沖劑。當(dāng)單獨(dú)用或組合用時(shí)，主要必需緩沖劑提供的緩沖活性低于導(dǎo)致組織刺激或損傷的值但高于質(zhì)子泵抑制劑的必需pH下限。并不是每種制劑都需要次要必需緩沖劑，但它可與主要必需緩沖劑組合而為制劑產(chǎn)生更高pH和增大的中和容量。確定緩沖劑的類別和劑量以保護(hù)酸不穩(wěn)定的取代苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑(和其它藥物)適用于有效的質(zhì)子泵抑制劑送遞到和作用于壁細(xì)胞質(zhì)子泵，特別是當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑作為旨在胃中崩解的立即釋放產(chǎn)品服用而不是作為旨在除胃以外的更高pH環(huán)境(例如十二指腸)中崩解的常規(guī)緩釋產(chǎn)品服用時(shí)。本發(fā)明的組合物和方法應(yīng)用了，對利用的緩沖劑的性質(zhì)的確定，以及確定必需pH、緩沖容量的計(jì)算，還有基于它們各自的溶解度和pKa值的單個(gè)質(zhì)子泵抑制劑劑量的容積測量。這樣創(chuàng)造性方法適用于測定保護(hù)處于一系列環(huán)境(例如，口、食管、胃、十二指腸、空腸、直腸穹窿、鼻胃管，或者給藥前貯存的粉末、片劑、膠囊、液體等)中的質(zhì)子泵抑制劑所需的緩沖劑的類別和量。貯存的劑型可暴露于各種環(huán)境，不過通常的一組貯存條件包括在室溫下(65～80°F)貯存，并且如本領(lǐng)域已知的最小程度地暴露于或者不暴露于熱、冷、光或潮濕。本方法包括所有取代的苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑，它們的鹽、酯、酰胺、對映體、外消旋物、前體藥物、衍生物等，而且不限于用來舉例說明下列計(jì)算的那些質(zhì)子泵抑制劑。必需緩沖容量(“EBC”)是質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑抗它的環(huán)境降解的容量。質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑的緩沖容量主要來自具有結(jié)合環(huán)境中的酸(H+離子)的能力的制劑組分。該EBC有助于酸的中和(抗酸效果)和保持環(huán)境pH＞pKa+0.7以在整個(gè)停留時(shí)間保護(hù)質(zhì)子泵抑制劑以免受酸降解。主要必需緩沖劑目的是在所需時(shí)間范圍內(nèi)將胃內(nèi)含物(或其它環(huán)境)的pH保持在一定程度的恒定水平，以至于可從胃或其它環(huán)境中吸收質(zhì)子泵抑制劑。因此，必需緩沖劑與HCl(或其它酸)絡(luò)合通常比服用的質(zhì)子泵抑制劑更迅速，于是必需緩沖劑能保護(hù)質(zhì)子泵抑制劑。任何弱堿、強(qiáng)堿或其組合都可能是合適的必需緩沖劑。必需緩沖劑包括但不限于，包含陽離子鈉、鉀、鈣、鎂或鉍的電解質(zhì)。此外，氨基酸、蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解物由于它們迅速中和酸的能力也可作為必需緩沖劑。當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑與必需緩沖劑混合時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑可呈下列形式游離堿的形式，例如，奧美拉唑或蘭索拉唑；呈鈉鹽的形式，例如依美拉唑鈉，奧美拉唑鈉，雷貝拉唑鈉，泮托拉唑鈉等；或者呈鎂鹽形式，例如依美拉唑鎂或奧美拉唑鎂或者鈣鹽形式；或者其它鹽形式。必需緩沖劑或獨(dú)自或與次要必需緩沖劑組合而提供必需緩沖容量。磷酸三鈉和碳酸鈉是用于調(diào)節(jié)任何主要必需緩沖劑pH的次要必需緩沖劑實(shí)例。次要必需緩沖劑可能有助于在研究時(shí)間產(chǎn)生所需的pHE，次要必需緩沖劑與主要必需緩沖劑相似地中和HCl(或環(huán)境中的其它酸)；然而，它們產(chǎn)生的pH值太高而不能單獨(dú)用，因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致胃腸粘膜刺激。它們與主要必需緩沖劑組合用于增大pH和提供額外的緩沖容量。次要必需緩沖劑在保護(hù)質(zhì)子泵抑制劑以防早期酸引起的降解時(shí)不起主要作用。由于它們不迅速地起作用，它們在整個(gè)停留時(shí)間內(nèi)在質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)方面不起主要作用。可將其它緩沖劑(“非必需緩沖劑”)加到主要必需緩沖劑和/或次要必需緩沖劑中以提供必需緩沖劑抗酸作用之外的潛伏的抗酸作用。可單獨(dú)或組合利用很多另外的緩沖劑，從而為質(zhì)子泵抑制劑或酸不穩(wěn)定的藥物達(dá)到有效的緩沖容量。緩沖劑的所需特性包括為考慮的藥物迅速中和酸環(huán)境到大于pKa+0.7。主要和次要必需緩沖劑的非限制性實(shí)例列于下表8和9中。表8溶解度隨溫度而改變§pH隨濃度和溫度而改變備注水合的和無水的形式都是可接受的，只要它們符合主要必需緩沖劑的標(biāo)準(zhǔn)。表9溶解度隨溫度而改變§pH隨濃度和溫度而改變備注水合的和無水的形式都是可接受的，只要它們符合次要必需緩沖劑的標(biāo)準(zhǔn)。氨基酸也可用作主要必需緩沖劑或次要必需緩沖劑，它們的劑量可根據(jù)下列信息計(jì)算。表10參考文獻(xiàn)IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會(huì)(CBN)，天然肽的命名合成改性規(guī)則(RulesforNamingSyntheticModificationsofNaturalPeptides)，(1966)；生物化學(xué)與生物物理學(xué)文獻(xiàn)集(ARCH.BIOCHEM.BIOPHYS.)，1216-8(1967)；生物化學(xué)雜志(BIOCHEM.J.)，10417-19(1967)，修正的1359(1973)；生物化學(xué)(BIOCHEMISTRY)，6362-364(1967)；生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)(BIOCHIM.BIOPHYS.ACTA)，1331-5(1967)；BULL.SOC.CHIM.BIOL.，49325-330(1967)(法國)；歐洲生物化學(xué)雜志(EUR.J.BIOCHEM.)，1379-381(1967)，修正的453(1974)；Hoppe-Seyler′s，Z.，生理化學(xué)(PHYSIOL.CHEM.)，348262-265(1967)(德國)；生物化學(xué)雜志(J.BIOL.CHEM.)，242555-557(1967)；分子生物學(xué)(MOL.BIOL.)，2466-469(1968)(俄國)；理論與應(yīng)用化學(xué)(PUREAPPL.CHEM.)，31647-653(1972)；IUPAC有機(jī)化學(xué)命名委員會(huì)(CNOC)，有機(jī)化學(xué)的命名，STEREOCHEM.REC.E(1974)，理論與應(yīng)用化學(xué)，4511-30(1976)。還參見“生物化學(xué)命名和相關(guān)的文獻(xiàn)”(BiochemicalNomenclatureandRelatedDocuments)，PORTLANDPRESS.21-18(1992)。C.必需pH(pHE)取代苯并咪唑在酸性條件下都不穩(wěn)定。必須保護(hù)口服的質(zhì)子泵抑制劑以免受胃的強(qiáng)酸條件，無論是來自胃酸還是通過管子喂食或其它源引入的酸的酸性。通常，胃環(huán)境的pH愈高，質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性就愈大，所以，它它有更長時(shí)間進(jìn)行吸收入血液并且到達(dá)和作用于胃壁細(xì)胞的質(zhì)子泵。如前所述，“必需pH”是在環(huán)境中的停留時(shí)間內(nèi)最小化或消除酸引起的質(zhì)子泵抑制劑降解所需的目的環(huán)境的最低pH。本文通常將它表示成pH范圍。這樣的pH是質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑所在環(huán)境中的pH。例如，該環(huán)境可能是貯存容器或胃。該環(huán)境為質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑提供了一組條件，例如，溫度、pH和水的存在與否。所述停留時(shí)間是質(zhì)子泵抑制劑在特定環(huán)境(即，它進(jìn)入不同環(huán)境也就是血清以前的胃腸道)中停留的時(shí)間。貯存壽命是停留時(shí)間的另一個(gè)實(shí)例，此時(shí)，特定環(huán)境可能是一個(gè)干粉制劑的容器。如本文應(yīng)用的“所得pH”是將質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑加到目的環(huán)境中之后達(dá)到的pH?！爸苿﹑H”是呈液體形式的質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑的pH。在它的計(jì)算pHE范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑劑量旨在用來保證防止酸降解的充分質(zhì)子泵抑制劑保護(hù)以致發(fā)生送遞到并作用于質(zhì)子泵。在一個(gè)所希望的實(shí)施方案中，pHE是給定的質(zhì)子泵抑制劑的pKa加約0.7的和。pKa被定義為化學(xué)品的50％呈離子化形式時(shí)的pH。當(dāng)環(huán)境pH等于質(zhì)子泵抑制劑的pKa時(shí)，就發(fā)生質(zhì)子泵抑制劑的50％離子化(降解)。然而，通過添加0.7的因子，該離子化被減小到90％。穩(wěn)定性范圍因子是(“SRF”)是pH升高的范圍，其中，下限是給定的質(zhì)子泵抑制劑的pKa+0.7log的和，而上限是出現(xiàn)酸降解的消除而不產(chǎn)生極度堿性的組織刺激時(shí)的pH。SRF是基于下列因素計(jì)算的所需貯存壽命(或停留時(shí)間)，環(huán)境pH和預(yù)計(jì)遇到的酸的量，還有預(yù)計(jì)的藥物被服用后和藥物到達(dá)血液以前的暴露時(shí)間(即，停留時(shí)間)的認(rèn)識(shí)。SRF的上限是胃腸道粘膜對堿性物質(zhì)耐受性的函數(shù)，它是通過制劑pH和給出的堿性物質(zhì)的濃度測定的。實(shí)際上，pH＝10.9描繪了SRF的上限。人們認(rèn)識(shí)到，緩沖劑的量是堿性物質(zhì)組織破壞潛能的一個(gè)重要方面。因此，任何給定的質(zhì)子泵抑制劑的SRF始于質(zhì)子泵抑制劑的pKa+0.7的和，向上延伸到約10.9的pH。使用的具有SRF的必需pH為H+離子(或其它酸性成分)對質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑的作用穩(wěn)定性確定了所要求的范圍。足夠的緩沖容量維持如下文描述為“必需緩沖容量”的必需pH。pHE計(jì)算和特定質(zhì)子泵抑制劑的SRF的實(shí)例如下質(zhì)子泵抑制劑的pHE＝質(zhì)子泵抑制劑的pKa+0.7SRF＝范圍pHE至10.9奧美拉唑的SRF＝(pKa奧美拉唑+0.7)至10.9＝(3.9+0.7)＝4.6至10.9。蘭索拉唑的SRF＝(pKa蘭索拉唑+0.7)至10.9＝(4.1+0.7)＝4.8至10.9。雷貝拉唑的SRF＝(pKa雷貝拉唑+0.7)至10.9＝(4.9+0.7)＝5.6至10.9。泮托拉唑的SRF＝(pKa泮托拉唑+0.7)至10.9＝(3+0.7)＝3.7至10.9。在大多數(shù)情況下，上述各范圍的下限增大一個(gè)pH單位而將胃內(nèi)任何可能產(chǎn)生會(huì)引起質(zhì)子泵抑制劑降解的更低pH的部位的局部效應(yīng)最小化(減小到十分之一)。這一觀察結(jié)果也支持了+1log值的值，即，弱堿最有效地中和酸始于pKa以上+1log值。例如，我們預(yù)料到成人禁食的胃中約100～150ml的0.11～0.16NHCl，它等于約12～24mEq的HCl。因此，等量的堿將中和該酸。如果以約12～24mEq的碳酸氫鈉為緩沖劑，產(chǎn)生的pH將為碳酸氫鈉的共軛酸(碳酸)的pKa，它是約6.14或更大。該值大于奧美拉唑的pHE下限4.6。所以，當(dāng)遇到12～24mEq的HCl時(shí)，與奧美拉唑一起給予12～24mEq的碳酸氫鈉保護(hù)了大于95％的藥物。由于碳酸氫鈉以超過奧美拉唑的反應(yīng)速率的速率與HCl絡(luò)合，認(rèn)為它是一種合適的緩沖劑。應(yīng)注意，根據(jù)年齡和疾病，遇到的酸量可能顯著大于或小于12～24mEq的范圍，但通常是從約4mEq至約30mEq。應(yīng)用12～24mEq量的氧化鎂或氫氧化鎂也提供了足夠的中和容量，使pH約為7(通過鎂的最少水解只能輕微降低)。然而，氫氧化鎂產(chǎn)生作用不快，所以應(yīng)當(dāng)注意保證不發(fā)生質(zhì)子泵抑制劑的早期降解?？赏ㄟ^制備包括兩層的片劑來避免早期降解質(zhì)子泵抑制劑和碳酸氫鈉的內(nèi)層，以及氫氧化鎂干凝膠或氧化鎂與合適的崩解劑的外層，以便氧化鎂將會(huì)在胃中迅速地崩解。備選地，內(nèi)層可包含所述鎂緩沖劑，而外層含有質(zhì)子泵抑制劑和碳酸氫鈉。另外，可利用更慢起作用的緩沖劑的微粉化來增強(qiáng)它與酸的結(jié)合能力。碳酸鈣(和很多其它鈣緩沖劑)是一種類似的更慢起作用(與碳酸氫鈉相比)但作用強(qiáng)的緩沖劑。因此，如果使用的話，它最好適合在片劑的外層，內(nèi)層包含快速起作用的緩沖劑和質(zhì)子泵抑制劑(反過來也一樣)。備選地，可將緩沖劑的混合物用于外層。如果開發(fā)液體制劑或供復(fù)配的散劑，可利用快速起作用的緩沖劑和更慢起作用的緩沖劑的混合物(例如，分別是碳酸氫鈉和氧化鎂)。對制劑的修改可能需要用包括但不限于本申請所述的化學(xué)品的堿性或酸性化學(xué)品調(diào)節(jié)產(chǎn)品的pH?；趐HE的緩沖劑pH的改變可在或不在特定情況下進(jìn)行，這取決于人種、年齡、疾病和患者之間的其它差別。D.質(zhì)子泵抑制劑的pKa和溶解度如前所述，就酸降解而言，給定質(zhì)子泵抑制劑的pKa表示它內(nèi)在穩(wěn)定性；pKa愈低，該質(zhì)子泵抑制劑就更穩(wěn)定。質(zhì)子泵抑制劑的溶解度也將闡明質(zhì)子泵抑制劑與酸絡(luò)合或被酸降解的速率。在環(huán)境中的酸存在下，質(zhì)子泵抑制劑的這兩個(gè)物理化學(xué)性質(zhì)(pKa和溶解度)與緩沖劑的物理化學(xué)性質(zhì)(pH、緩沖容量和緩沖作用速率)相互作用而決定質(zhì)子泵抑制劑隨時(shí)間的降解。質(zhì)子泵抑制劑在水中溶解度愈小，處于酸性環(huán)境中時(shí)初始降解就愈低。下表11詳細(xì)說明了幾種質(zhì)子泵抑制劑的藥物降解50％的時(shí)間(t1/2)，pKa和在水中的溶解度。表11KromerW，等，DifferencesinpH-DependentActivationRatesofSubstitutedBenzimidazolesandBiologicalinvitroCorrelates，PHARMACOLOGY，1998；5657～70。雖然泮托拉唑鈉(pKa為3)本身在酸性環(huán)境中比其它質(zhì)子泵抑制劑更穩(wěn)定，它還極易溶于水，但在pH為1.2的酸性胃中不到5分鐘可經(jīng)歷50％的降解。因此，對與泮托拉唑鈉一起應(yīng)用的緩沖劑來說重要的是，與H+離子(或其它酸性物質(zhì))的反應(yīng)比泮托拉唑鈉與這類酸的反應(yīng)更迅速并在停留時(shí)間內(nèi)保持迅速的絡(luò)合；否則，就可能需要額外給予緩沖劑。從溶液中的質(zhì)子泵抑制劑與胃酸接觸時(shí)間開始持續(xù)整個(gè)停留時(shí)間，胃內(nèi)含物的總pH應(yīng)當(dāng)保持在至少pKa+0.7(即，3.7)。泮托拉唑鈉液體制劑的必需緩沖劑包括那些緩沖劑，即，它們的共軛酸具有pKa＞3.7而且它們是極易溶的(例如，碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)。口服固體制劑同樣應(yīng)當(dāng)需要這樣的緩沖劑，即，它們的共軛酸具有pKa＞3.7和迅速的絡(luò)合潛能。大多數(shù)鎂、鈣和鋁的鹽不適合，除非將泮托拉唑鈉和這類抗酸劑置于(包含或不含另外的緩沖劑)片劑或膠囊內(nèi)部，并且用快速起作用的緩沖劑與快速崩解劑包覆。泮托拉唑的另一種配制方法是減小它的溶解度，例如，通過選擇溶解度更小的鹽形式的或非鹽形式的泮托拉唑。雷貝拉唑鈉也極易溶于水并且可在pH為1.2的酸性胃中不到1.5分鐘經(jīng)歷50％降解。由于它的4.9的更高pKa，它對酸降解很不穩(wěn)定。雷貝拉唑鈉的適當(dāng)緩沖劑與H+離子(或其它酸性物質(zhì))的反應(yīng)比雷貝拉唑鈉與這類酸的反應(yīng)更迅速以防早期降解，而且應(yīng)當(dāng)具有高中和容量而使雷貝拉唑在停留時(shí)間內(nèi)存在。碳酸氫鈉或鉀應(yīng)當(dāng)是該情況的良好選擇。雷貝拉唑鈉(以及質(zhì)子泵抑制劑的任意鈉鹽，它應(yīng)當(dāng)傾向于比堿形式更易溶)的另一個(gè)選擇是，減小雷貝拉唑鈉(當(dāng)呈水性形式時(shí))的溶解度，例如，利用溶解度更小的鹽形式或利用非鹽形式。這減少了早期降解，因?yàn)槔棕惱蛟诒凰峤到馇氨仨毷紫冉?jīng)歷在水中的溶解。在該實(shí)施方案中，雷貝拉唑鈉的適當(dāng)緩沖劑應(yīng)當(dāng)具有高中和容量而使雷貝拉唑在停留時(shí)間內(nèi)存在。對于具有高pKa的質(zhì)子泵抑制劑(例如雷貝拉唑鈉)來說，可利用兩部分的液體制劑。所述液體部分含有質(zhì)子泵抑制劑和高pH，但具有低的mEq緩沖容量。將該液體部分加到具有更低pH但更高mEq緩沖容量的第二部分中。當(dāng)在給藥前這兩部分加在一起時(shí)，產(chǎn)生了更低pH和更高緩沖容量的制劑，它將中和胃酸但對組織腐蝕性不太大。下文提供了這類制劑的實(shí)例。對于高度易溶的質(zhì)子泵抑制劑來說，可呈固體劑型生產(chǎn)制劑，例如，包含緩沖劑的片劑、膠囊或散劑，這些緩沖劑以超過質(zhì)子泵抑制劑的速率崩解和到達(dá)溶液，從而在質(zhì)子泵抑制劑溶解并與環(huán)境中的酸反應(yīng)以前提供保護(hù)它的必需pH。另外，可將片劑或膠囊制作成具有含緩沖劑的外部和包含質(zhì)子泵抑制劑或者質(zhì)子泵抑制劑和緩沖劑的混合物的內(nèi)部。另外的方法包括，制作較小顆粒大小(例如，微粉化)的緩沖劑和更大顆粒大小的質(zhì)子泵抑制劑，這導(dǎo)致在質(zhì)子泵抑制劑成分的崩解以前緩沖劑成分的崩解。所有這些制作方法旨在為質(zhì)子泵抑制劑在停留時(shí)間內(nèi)創(chuàng)造穩(wěn)定的環(huán)境。劑型可能影響用于制劑中的緩沖劑的適合性。例如，制作成片劑時(shí)，氧化鎂是具有高緩沖容量和起作用慢的緩沖劑。然而，當(dāng)制作成散劑或低壓制的片劑或者含片劑崩解劑(例如，預(yù)糊化淀粉)時(shí)，它更迅速地崩解。奧美拉唑堿僅僅微溶于水，所以，該藥物的更少部分經(jīng)歷早期的和繼續(xù)的降解。奧美拉唑的可溶部分在胃環(huán)境中易于早期降解。殘余不溶性部分有望在遇到胃分泌物中的水的數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生溶解。假如在送遞藥物時(shí)或在產(chǎn)品配制時(shí)應(yīng)用了較少量的水，該溶解時(shí)間為抗早期降解提供了一定的保護(hù)作用。在胃環(huán)境中數(shù)分鐘后，在完全溶解時(shí)，奧美拉唑?qū)⒃诓坏?分鐘經(jīng)歷50％降解。奧美拉唑是中等程度穩(wěn)定的(由于它的pKa為3.9)。奧美拉唑的適當(dāng)緩沖劑是快速起作用并且具有至少中等中和容量而使奧美拉唑在停留時(shí)間內(nèi)存在。如本文應(yīng)用的緩沖劑上下文中的“快速起作用”表示這樣的緩沖劑，即，它在足以防止質(zhì)子泵抑制劑的顯著降解的時(shí)間內(nèi)升高環(huán)境的pH到大于或等于特定質(zhì)子泵抑制劑的pHE。在一個(gè)實(shí)施方案中，快速起作用的緩沖劑在10分鐘內(nèi)升高pH到至少質(zhì)子泵抑制劑的pKa加0.7log值。優(yōu)選的緩沖劑產(chǎn)生這樣的環(huán)境，其中，環(huán)境的所得pH等于或大于必需pH，于是(1)pH等于或大于pHE+0.7的變化的起始點(diǎn)在出現(xiàn)酸引起的質(zhì)子泵抑制劑降解以前就開始了，以及(2)等于或大于pHE+0.7的所得pH在停留時(shí)間(在成人空胃的情況下它通常最少是30分鐘)持續(xù)保持。希望緩沖劑迅速起作用而將早期酸引起的降解減到最小。最快速起作用的緩沖劑是水溶性(或溶于環(huán)境)的。但是，高溶解度不是絕對必要，因?yàn)檠趸V和碳酸鈣(這二者僅僅是微溶的)能以更低速率和胃酸顯著復(fù)合。如果應(yīng)用干制劑(例如片劑)，可減小緩沖劑的顆粒大小以增大溶出度，同時(shí)可增大質(zhì)子泵抑制劑的顆粒大小?？商砑颖澜鈩┮栽龃笕芙庑圆畹木彌_劑的利用度。蘭索拉唑堿極微溶于水，這樣，更少的藥物經(jīng)歷早期降解?？扇懿糠忠子谠缙诮到?。殘余不溶性部分有望在遇到胃分泌物中的水的數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生溶解。假如在送遞藥物時(shí)或在產(chǎn)品配制時(shí)應(yīng)用了較少量的水，該溶解時(shí)間為抗早期降解提供了一定的保護(hù)作用。數(shù)分鐘后，在完全溶解時(shí)，蘭索拉唑應(yīng)當(dāng)在2分鐘以內(nèi)經(jīng)歷50％降解。蘭索拉唑是中等程度穩(wěn)定的(由于它的pKa為4.1)。蘭索拉唑的適當(dāng)緩沖劑應(yīng)當(dāng)快速起作用，并且應(yīng)當(dāng)具有中度到高的中和容量而使蘭索拉唑在停留時(shí)間內(nèi)存在。從溶液中的質(zhì)子泵抑制劑與胃酸接觸開始持續(xù)整個(gè)停留時(shí)間，胃內(nèi)含物(或其它環(huán)境)的pH應(yīng)當(dāng)保持在大于約4.8。E.計(jì)算緩沖劑的酸中和容量可溶性緩沖劑的酸中和容量(“ANC”)可用來輔助選定提供EBC所需的緩沖劑的量。ANC利用化學(xué)式量(FWt.)和化合價(jià)來確定緩沖容量。一個(gè)關(guān)于碳酸氫鈉的ANC計(jì)算實(shí)例如下碳酸氫鈉，Na+HCO3-，F(xiàn)Wt.＝84，化合價(jià)＝1。從當(dāng)量到克的轉(zhuǎn)化方程是(當(dāng)量(“EW”))(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)＝NaCHo3的克數(shù)EW＝(FWt.)/(化合價(jià))＝84/1＝84g/mol(84g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4mEq)＝0.34g4mEq緩沖容量所需的NaHCO3因此，對于10mEq，需要0.840gNaHCO3，而對于30mEq，則需要2.52g。應(yīng)用了4～30mEq的范圍，因?yàn)樗窃诖蠖鄶?shù)患者中遇到的酸的mEq范圍。相似地計(jì)算了其它緩沖劑的ANCs。ANC測定來自Drake和Hollander，NeutralizingCapacityAndCostEffectivenessOfAntacids，ANNINTERN.MED.，109215～17(1981)。通常，本發(fā)明的制劑需要約4～約30mEq緩沖容量，盡管在某些患者中可應(yīng)用更高的量。溶液中的碳酸氫鈉具有大于奧美拉唑的pHE的pH并迅速地中和酸性環(huán)境。如前所述，與HCl迅速絡(luò)合是必需緩沖劑的所需特性。理想地，(但不一定)要求如包含片中片的制劑所示，必需緩沖劑與酸以比希望保護(hù)的質(zhì)子泵抑制劑更迅速的速率絡(luò)合。在選定必需緩沖劑時(shí)，對緩沖容量的認(rèn)識(shí)也是有用的，因?yàn)樗鼈冊诓煌瑵舛认戮哂胁煌膒Hs。緩沖劑對pH變化的抗性大小被稱為緩沖容量(β)。它是由Koppel、Spiro和VanSlyke定義的，定義為強(qiáng)酸(或堿)的增量對通過添加酸引起的pH變化的比率。利用下式來測定緩沖容量緩沖容量＝添加到緩沖溶液而產(chǎn)生pH變化(用絕對數(shù)測定的變化)的強(qiáng)酸的增量(以每升克當(dāng)量表示)，或者緩沖容量＝酸的變化/pH的變化。已經(jīng)完成了式中的改進(jìn)用來改進(jìn)精確度，而這些構(gòu)成考慮緩沖劑的數(shù)學(xué)比較的基礎(chǔ)。參見Koppel，BioChem，Z.(65)409～439(1914)，VanSlyke，生物化學(xué)雜志(J.BIOL.CHEM.)，52525(1922)。當(dāng)將質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑置于環(huán)境中時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)歷該環(huán)境中的酸降解。如圖9中所示，質(zhì)子泵抑制劑溶解度、質(zhì)子泵抑制劑的pKa以及環(huán)境中遇到的酸(H+離子)的量和濃度都是可用來測定作為必需緩沖劑的適當(dāng)備選物的變量。當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑的可溶部分(該部分可與H+離子立即作用)經(jīng)歷H+離子的水解時(shí)，就發(fā)生早期降解。質(zhì)子泵抑制劑的溶解度不同，所以，更易溶的那些具有這一潛能，即，質(zhì)子泵抑制劑通過與H+離子的早期作用而降解的部分更多。質(zhì)子泵抑制劑的pKa和添加質(zhì)子泵抑制劑/緩沖劑制劑后胃環(huán)境(或其它目的部位)的pH(所得pH)可用來測定所需的必需緩沖劑。通過測定所得pH隨時(shí)間的變化，可將pH數(shù)據(jù)對時(shí)間描點(diǎn)(如圖9中所見)。pH對時(shí)間的圖就可用來評價(jià)各種緩沖劑?？衫肦ossett-Rice試驗(yàn)為潛在的緩沖劑或緩沖劑組合繪制這種圖(RossetNE，MarionLAnInVitroEvaluationOfTheEfficacyOfTheMoreFrequentlyUsedAntacidsWithParticularAttentionToTablets，抗酸劑(ANTACIDS)26490～95(1954)，用連續(xù)添加模擬胃液進(jìn)行改良。參見USPXXIII，美國藥典，第23版，UnitedStatesPharmacopeiaConvention，Inc.。簡單地說，該試驗(yàn)應(yīng)用了150mL模擬胃液，該胃液由2Gm氯化鈉和3.2Gm胃蛋白酶組成，將它們?nèi)苡?mL1NHCl，用足量蒸餾水稀釋到1000mL。模擬胃液的pH是1.2。用磁力攪拌器以300rpm±30rpm的速率攪拌150mL該液體的容器并保持在37.1℃。將一個(gè)pH電極保持在溶液的上部區(qū)內(nèi)。將測試緩沖劑或試驗(yàn)的制劑加到該容器中開始評價(jià)。在10分鐘時(shí)，以1.6ml/min的速率將模擬胃液連續(xù)滴加到實(shí)驗(yàn)容器中而模擬胃分泌。從實(shí)驗(yàn)容器中取出約1.6mL/min以保持實(shí)驗(yàn)容器中的體積恒定。評價(jià)持續(xù)至少90分鐘。該方法能用于在被設(shè)計(jì)用來模擬禁食的人胃的模型中動(dòng)態(tài)評價(jià)緩沖容量。下列文獻(xiàn)部分地描述了用于評價(jià)抗酸劑的方法，BeneytoJE等，EvaluationofaNewAntacid，Almagate，ARZNEIM-FORSCH/DRUGRES1984；34(10A)1350～4；KerkhofNJ等，pH-StatTirationofAluminumHydroxideGel，藥物科學(xué)雜志(J.PHARM.SCI.)，1977；661528～32。應(yīng)用該方法，可開發(fā)評價(jià)緩沖劑和終產(chǎn)品的pH跟蹤。此外，可在試驗(yàn)期間采集檢測溶液的樣品而評價(jià)不同時(shí)間質(zhì)子泵抑制劑降解的程度。具有如圖9中列舉的適當(dāng)分布曲線的、能保持pH大于或等于pHE達(dá)30分鐘或更久的那些緩沖劑，被認(rèn)為是合適的必需緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施方案中(如圖9中所描繪的)，pH是在10秒鐘間隔記錄的。一些緩沖劑可能適用作必需緩沖劑。所以，一旦選定了一種必需緩沖劑，就要計(jì)算提供EBC所需的量。如用于本文的“EBC”是緩沖容量，或堿性緩沖劑的量[包含于劑量中和計(jì)算以保持必需pH范圍從而保護(hù)胃(或其它)環(huán)境中的任何取代苯并咪唑]。在需要繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑(例如每天)的患者中，首次劑量或前幾次劑量比后續(xù)劑量可能需要更大的緩沖容量，因?yàn)槌跏紕┝康馁|(zhì)子泵抑制劑可能遇到更多的酸。后續(xù)劑量將需要更小的緩沖容量，因?yàn)槌跏嫉馁|(zhì)子泵抑制劑劑量將減少了胃酸的產(chǎn)生。所以在后續(xù)劑量中EBC應(yīng)當(dāng)減小。產(chǎn)品的緩沖容量可根據(jù)需要配制，例如，根據(jù)患者年齡、性別或人種。來自成人治療對象的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，奧美拉唑首次劑量的有效EBC范圍是約4～約20mEq(“EBC-O范圍”)碳酸氫鈉，約12～約25mEq的范圍適合大多數(shù)情況。奧美拉唑的后續(xù)劑量需要更小的EBC，約4～15mEq碳酸氫鈉的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，證實(shí)后一個(gè)EBC范圍最適宜對具有不同胃腸運(yùn)送和酸輸出程度的患者服用的奧美拉唑懸浮液，基于分別是2和25mEq/小時(shí)的基本和最大的酸輸出這一認(rèn)識(shí)。下列文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了這些研究結(jié)果PhillipsJ.O.等，危癥護(hù)理醫(yī)學(xué)(CRIT.CAREMED.)，1996；Lasky等，創(chuàng)傷雜志(J.TRAUMA)，1998?；贓BC-O范圍，可利用上述ANC計(jì)算。另外，預(yù)計(jì)在禁食的胃中遇到約100～150mL0.1NHCl(等于約12～24mEq的酸)。在環(huán)境中遇到的酸的變化將影響所需的必需緩沖容量。上述EBC范圍涉及成年患者。然而，兒童與成人相比每單位時(shí)間產(chǎn)生更少的酸。因此，可根據(jù)患者群體來改變所需必需緩沖容量的量?？衫煤芏辔墨I(xiàn)來幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員鑒定與質(zhì)子泵抑制劑使用的適當(dāng)緩沖劑以確定本文闡述的所需特性。參見例如，Holbert等，AStudyofAntacidBuffersI.TheTimeFactorinNeutralizationofGastricAcidity，J.AMER.PHARM.ASSN.36149～51(1947)；Lin等，EvaluationofBufferingCapacityandAcidNeutralizingpHTimeProfileofAntacids，J.FORMOSAMED.ASSN.，97(10)，704～710(1998)；PhysicalPharmacy，pp169～189；RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy(2000)。F.所需體積質(zhì)子泵抑制劑劑量的所需體積(“DV”)可能影響質(zhì)子泵抑制劑送遞到和作用于壁細(xì)胞質(zhì)子泵。劑量的DV部分地基于EBC。對液體制劑來說，所需體積應(yīng)當(dāng)送遞足量緩沖劑而起抗酸劑作用以中和相當(dāng)量的胃酸或其它酸。對固體制劑(例如片劑)來說，將吸收額定量的水或其它液體來幫助吞咽片劑。本發(fā)明的液體制劑應(yīng)用小到約2ml或超過約60ml的體積。少于約2ml和大于60ml的體積都是可想到的，而且可根據(jù)所需使用適合個(gè)體患者，例如，年老的或很年輕的或不同物種的那些。很大的體積可能導(dǎo)致更高量的難溶性質(zhì)子泵抑制劑(例如，奧美拉唑、蘭索拉唑堿形式)進(jìn)入溶液，它可能導(dǎo)致容易早期降解。例如，小于約2ml的體積可用于新生兒或早產(chǎn)嬰兒，或者小動(dòng)物，是由于他們的胃尺寸更小。再者，為了達(dá)到EBC，用稀緩沖劑濃度配制的劑量可能需要大DV。下文部分地示出了EBC和DV之間的關(guān)系如果EBC(mg緩沖劑)＝緩沖劑濃度(mg/ml)×DV(ml)，那么，DV(ml)＝EBC(mg)/緩沖劑濃度(mg/ml)。也可用mEq代替式中的mg。G.制劑的次要成分次要成分不是所需的但可用來增強(qiáng)藥理作用或作為藥物助劑。次要成分可能包括，但不限于，壁細(xì)胞激活劑和其它組分。如前所述，壁細(xì)胞激活劑是引起質(zhì)子泵活性增大的化合物，以致質(zhì)子泵從壁細(xì)胞的貯存部位(即，管狀囊)重新位于分泌小管處H+、K+交換的部位。壁細(xì)胞激活劑還可起其它作用。例如，碳酸氫鈉是一種必需緩沖劑也是一種壁細(xì)胞激活劑，巧克力是一種壁細(xì)胞激活劑和調(diào)味劑，還有天冬甜素(它包含苯丙氨酸)是一種甜味劑也是一種壁細(xì)胞激活劑。壁細(xì)胞激活劑可分成四類1)快速起作用的緩沖劑，它們是引起快速有效的弱堿、強(qiáng)堿或其組合(緩沖劑消耗以后，pH很突然地下降；這些緩沖劑通常引起胃的pH升高到5以上)；2)氨基酸，蛋白質(zhì)水解物和蛋白質(zhì)；3)含鈣的化合物，例如，氯化鈣或碳酸鈣；以及4)組合物例如咖啡，可可，咖啡因和薄荷。其它組分包括制劑中對于主要組分來說是次要的組分。其它組分包括，但不限于，增稠劑，調(diào)味劑，甜味劑，消泡劑(例如二甲硅油)，防腐劑，抗細(xì)菌劑和抗微生物劑(例如，頭孢唑林、阿莫西林、磺胺甲噁唑、磺胺異噁唑、紅霉素和其它大環(huán)內(nèi)酯類，例如，克拉霉素或阿奇霉素)，以及次要必需緩沖劑。可將所需調(diào)味劑加到劑型中，并且可能或可能不需要緩沖到pHE。pH值本來適合質(zhì)子泵抑制劑的pHE值范圍的調(diào)味劑包括，但不限于蘋果、焦糖、肉、巧克力、根啤酒、槭樹、櫻桃、咖啡、薄荷、甘草、堅(jiān)果、奶油、咸味奶油硬糖和花生醬調(diào)味劑，它們單獨(dú)用或以任意組合。同樣，包括于任意質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品的制劑中的所有物質(zhì)，包括但不限于激活劑、消泡劑、增強(qiáng)劑、抗氧化劑、抗微生物劑、螯合劑、甜味劑、增稠劑、防腐劑或其它添加劑或可被緩沖到pHE的物質(zhì)。H.利用所述計(jì)算的實(shí)例質(zhì)子泵抑制劑劑量的pHE、EBC和DV可影響質(zhì)子泵抑制劑送遞到和作用于壁細(xì)胞質(zhì)子泵。下列計(jì)算使用于任意取代苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑的必需緩沖劑劑量適合促進(jìn)經(jīng)口施藥時(shí)的質(zhì)子泵抑制劑效率。實(shí)施例1要送遞含于碳酸氫鈉中的20mg劑量的奧美拉唑(pKa＝3.9)步驟1奧美拉唑的pHE＝奧美拉唑的pKa+0.7＝4.6。奧美拉唑的SRF＝pHE～10.9＝4.6～10.9。在pH是4.6～10.9的制劑中，碳酸氫鈉的共軛堿(碳酸)具有6.14的pKa。所以，等于將會(huì)遇到的酸量一定量的碳酸氫鈉將產(chǎn)生6.14的pH，它屬于4.6～10.9的SRF范圍。碳酸氫鈉將成為作為緩沖劑的合適選擇。步驟2EBC＝4～30mEq緩沖容量當(dāng)量步驟3為了測定與奧美拉唑一起服用的碳酸氫鈉的量，計(jì)算了碳酸氫鈉的ANC。碳酸氫鈉(MW＝84對于4～30mEq)的ANC＝(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)。EW＝MW/(化合價(jià))＝84/1＝84g/mol。(84g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4～30mEq)＝0.34g～2.52g。步驟4對于液體制劑，如果DV＝20ml，那么，DV＝必需緩沖劑(EB)(mg)/緩沖劑濃度(mg/ml)。緩沖劑濃度＝EB/DV＝340mg～2520mg/20ml＝17mg/ml～126mg/ml。因此，對于20mg將在20ml溶液中被足夠緩沖的奧美拉唑來說，碳酸氫鈉的濃度應(yīng)當(dāng)是17～126mg/ml。實(shí)施例2要送遞含于磷酸氫二鈉中的20mg劑量的奧美拉唑(pKa＝3.9)步驟1奧美拉唑的pHE＝奧美拉唑的pKa+0.7。奧美拉唑的SRF＝(3.9+0.7)～10.9＝4.6～10.9。步驟2EBC＝4～30mEq緩沖容量當(dāng)量步驟3為了測定與奧美拉唑一起服用的磷酸氫二鈉的量，計(jì)算了磷酸氫二鈉的ANC。磷酸氫二鈉(MW＝142)的ANC＝(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)。EW＝MW/(化合價(jià))＝142/2＝71g/mol。(71g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4～30mEq)＝0.28g～2.13g。步驟4對于液體制劑，如果DV＝20ml，那么，DV＝EB(mg)/緩沖劑濃度(mg/ml)緩沖劑濃度＝EB/DV＝280mg～2130mg/20ml＝14mg/ml～107mg/ml。因此，對于20mg將在20ml溶液中被足夠地緩沖的奧美拉唑來說，磷酸氫二鈉的濃度應(yīng)當(dāng)是14～107mg/ml。磷酸氫二鈉的pKa是7.21。所以，等于將會(huì)遇到的酸量一定量的磷酸氫二鈉應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生約7.2的pH。于是，磷酸氫二鈉應(yīng)當(dāng)符合作為緩沖劑的合適選擇。實(shí)施例3要送遞含于碳酸氫鈉中的30mg劑量的蘭索拉唑(pKa＝4.1)步驟1蘭索拉唑的pHE＝蘭索拉唑的pKa+0.7。蘭索拉唑的SRF＝(4.1+0.7)～10.9＝4.8～10.9。步驟2EBC＝4～30mEq緩沖容量當(dāng)量步驟3為了測定與蘭索拉唑一起服用的碳酸氫鈉的量，計(jì)算了碳酸氫鈉的ANC。碳酸氫鈉(MW＝84)的ANC＝(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)EW＝MW/(化合價(jià))＝84/1g/mol。(84g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4～30mEq)＝0.34g～2.52g步驟4對于液體制劑，如果DV＝20ml，那么，DV＝EB(mg)/緩沖劑濃度(mg/ml)緩沖劑濃度＝EB/DV＝340mg～2520mg/20ml＝17mg/ml～126mg/ml。因此，對于30mg將在20ml溶液中被足夠地緩沖的蘭索拉唑來說，碳酸氫鈉的濃度應(yīng)當(dāng)是約17～約126mg/ml。實(shí)施例4要送遞含于碳酸氫鈉中的40mg劑量的泮托拉唑(pKa＝3)步驟1泮托拉唑的pHE＝泮托拉唑的pKa+0.7。泮托拉唑的SRF＝(3+0.7)～10.9＝3.7～10.9。步驟2EBC＝4～30mEq緩沖容量當(dāng)量步驟3為了測定與泮托拉唑一起服用的碳酸氫鈉的量，計(jì)算了碳酸氫鈉的ANC。碳酸氫鈉(MW＝84)的ANC＝(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)EW＝MW/(化合價(jià))＝84/1g/mol(84g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4～30mEq)＝0.34g～2.52g步驟4.對于液體制劑，如果DV＝20ml，那么，DV＝EB(mg)/緩沖劑濃度(mg/ml)緩沖劑濃度＝EB/DV＝340mg～2520mg/20ml＝17mg/ml～126mg/ml。因此，對于40mg將在20ml溶液中被足夠地緩沖的泮托拉唑來說，碳酸氫鈉的濃度應(yīng)當(dāng)是17～126mg/ml。實(shí)施例5要送遞含于磷酸氫二鈉中的20mg劑量的雷貝拉唑(pKa＝5)步驟1雷貝拉唑的pHE＝雷貝拉唑的pKa+0.7。雷貝拉唑的SRF＝(4.9+0.7)～10.9＝5.6～10.9。步驟2EBC＝4～30mEq緩沖容量當(dāng)量。步驟3因此，為了測定與雷貝拉唑一起服用的磷酸氫二鈉的量，計(jì)算了二元鉀鈉(potassiumsodiumdibasic)的ANC。磷酸氫二鈉(二水合物)(MW＝174)的ANC＝(EW)(1/1000mmol)(1mmol/1mEq)(EBC)EW＝MW/(化合價(jià))＝178/1g/mol。(178g/mol)(1mol/1000mmol)(1mmol/1mEq)(4～20mEq)＝0.712g～5.34g磷酸氫二鈉。步驟4對于液體制劑，如果DV＝20ml，那么，DV＝EB(mg)/緩沖劑濃度(mg/ml)。緩沖劑濃度＝EB/DV＝0.712g～2g/20ml＝35.6mg/ml～100mg/ml。在該情況下，磷酸氫二鈉的溶解度會(huì)限制可溶于20ml中的量。顯然，這將超過磷酸氫二鈉的溶解度。因此，對于20mg將在20ml溶液中被足夠地緩沖的雷貝拉唑來說，在約6.9～10.9的pH范圍內(nèi)，磷酸氫二鈉的濃度應(yīng)當(dāng)是約35.6mg/ml～100mg/ml。磷酸氫二鈉的pKa是7.21。所以，等于將會(huì)遇到的酸量的一定量的磷酸氫二鈉應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生約7.2的pH。因此，磷酸氫二鈉應(yīng)當(dāng)符合作為緩沖劑的適當(dāng)選擇。應(yīng)注意，緩沖劑的合適性涉及它們的在混合后立即應(yīng)用。為了提高貯存壽命，對于給定的質(zhì)子泵抑制劑來說，將想到在可接受的pHE范圍內(nèi)的更高pH值。例如，評價(jià)了包含各種緩沖劑的雷貝拉唑懸浮液的顏色變化，因?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑降解導(dǎo)致顏色變成棕色或黑色。所有緩沖劑懸浮液始于白色。2周后，記錄了下列觀察結(jié)果可對包括，但不限于，上文列舉的那些任何取代苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑和適當(dāng)?shù)木彌_劑進(jìn)行類似的計(jì)算。本領(lǐng)域技術(shù)人員將懂得，上述步驟的順序?qū)Ρ景l(fā)明并不是關(guān)鍵性的。上述計(jì)算可適用于包含一種或多種質(zhì)子泵抑制劑和一種或多種緩沖劑的制劑。I.獸醫(yī)制劑馬在全天連續(xù)地產(chǎn)生胃酸。它是沒有喂食時(shí)從胃中分泌的基本的酸，它引起胃中鱗狀粘膜的侵蝕和潰瘍。牧場上的馬通常分泌一種連續(xù)供應(yīng)唾液，它緩沖胃酸。當(dāng)馬被有規(guī)律地駕御、為了演出而被訓(xùn)練或者準(zhǔn)備出售時(shí)，常常大半天地將它們關(guān)在馬廄中。在這些情況下，天然的唾液緩沖機(jī)制被破壞了，通常導(dǎo)致胃酸過多癥。對一匹馬來說，幾乎40～約100mEq緩沖容量將提供約2.5小時(shí)的中和。奧美拉唑的常規(guī)劑量在0.7～1.5mg/kg/天(可能需要多達(dá)4mg/kg/天的劑量)而一匹馬的一般重量是500kg。對于雷貝拉唑和蘭索拉唑預(yù)計(jì)相似的劑量。狗也可患潰瘍，它們的劑量約為1mg/kg/天。設(shè)計(jì)了適用于馬的下列制劑，但更少的量可用于狗(EBC為10～20mEq)。(*可添加更高或更低量的任何次要必需緩沖劑為所要求的穩(wěn)定性和附加的抗酸劑或緩沖效果而調(diào)節(jié)pH。)如本領(lǐng)域已知的那樣混合上述化合物的粉末而形成均勻的混合物，添加了增稠劑例如瓜耳樹膠350mg、人造槭香精粉末100mg、奇異果甜蛋白粉10mg(為了掩飾奧美拉唑的苦味)，以及蔗糖25g，用足量蒸餾水調(diào)節(jié)到100mL而達(dá)到5mg/mL的最終奧美拉唑濃度?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到約0.8～約20mg/mL范圍內(nèi)的奧美拉唑濃度。備選地，可將該制劑分為兩部分。在應(yīng)用時(shí)可用液體部分復(fù)配干部分。(*可添加更高或更低量的任何次要必需緩沖劑為所要求的穩(wěn)定性和附加的抗酸劑或緩沖效果而調(diào)節(jié)pH。)如本領(lǐng)域已知的那樣混合上述化合物的粉末而形成均勻的混合物，添加了增稠劑例如黃原酸膠300mg、人造花生醬調(diào)味粉100mg、以及蔗糖35g，用足量蒸餾水調(diào)節(jié)到100mL而達(dá)到7.5mg/mL的最終蘭索拉唑濃度。懸浮液在復(fù)配后應(yīng)當(dāng)冷藏?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.8～20mg/mL范圍內(nèi)的蘭索拉唑濃度。備選地，可將該制劑分為兩部分。在應(yīng)用時(shí)可用液體部分復(fù)配干部分。(*可添加更高或更低量的任何次要必需緩沖劑為所要求的穩(wěn)定性和附加的抗酸劑或緩沖效果而調(diào)節(jié)pH。)如本領(lǐng)域已知的那樣混合上述化合物的粉末而形成均勻的混合物，添加了增稠劑例如羥丙基甲基纖維素300mg、人造槭香精100mg，以及蔗糖35g，用足量蒸餾水調(diào)節(jié)到100mL而達(dá)到7.5mg/mL的最終蘭索拉唑濃度?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.3～20mg/mL范圍內(nèi)的蘭索拉唑濃度。備選地，可將該制劑分為兩部分。在應(yīng)用時(shí)可用液體部分復(fù)配干部分。(*可添加更高或更低量的任何次要必需緩沖劑為所要求的穩(wěn)定性和附加的抗酸劑或緩沖容量而調(diào)節(jié)pH。)如本領(lǐng)域已知的那樣混合上述化合物的粉末而形成均勻的混合物，添加了增稠劑例如羥丙基纖維素300mg，人造咸味奶油硬糖調(diào)味劑100mg，奇異果甜蛋白粉5mg，以及蔗糖30g，用足量蒸餾水調(diào)節(jié)到100mL而達(dá)到7.5mg/mL的最終依美拉唑濃度。可添加不同體積的水以達(dá)到0.8～20mg/mL范圍內(nèi)的依美拉唑濃度。(*可添加更高或更低量的任何次要必需緩沖劑為所要求的穩(wěn)定性和附加的抗酸劑或緩沖容量而調(diào)節(jié)pH。)如本領(lǐng)域已知的那樣混合上述化合物的粉末而形成均勻的混合物，添加了增稠劑例如羥丙基纖維素300mg，人造咸味奶油硬糖調(diào)味劑100mg，奇異果甜蛋白粉5mg，以及蔗糖30g，用足量蒸餾水調(diào)節(jié)到100mL而達(dá)到10mg/mL的最終泮托拉唑濃度?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.2～20mg/mL范圍內(nèi)的依美拉唑濃度。(*可添加更高或更低量的任何次要必需緩沖劑為所要求的穩(wěn)定性和附加的抗酸劑或緩沖容量而調(diào)節(jié)pH。)如本領(lǐng)域已知的那樣混合上述化合物的粉末而形成均勻的混合物，添加了增稠劑例如羥丙基纖維素300mg，人造咸味奶油硬糖調(diào)味劑100mg，奇異果甜蛋白粉5mg，以及蔗糖30g，用足量蒸餾水調(diào)節(jié)到100mL?？捎膳渌幩帋熖砑右环N選自可獲得的質(zhì)子泵抑制劑或酸不穩(wěn)定性藥物(來自散劑或腸衣口服固體劑型)的質(zhì)子泵抑制劑或其它酸不穩(wěn)定性藥物?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.8～20mg/mL范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑濃度。如果應(yīng)用其它酸不穩(wěn)定性藥物，濃度范圍應(yīng)當(dāng)如用1mL～30mL的可接受體積送遞正常劑量所需濃度。保護(hù)考慮中藥物所需緩沖劑的量也將決定最小適宜的體積。該制劑例如可呈一部分產(chǎn)品(液體或干的)或者兩部分產(chǎn)品(液體和干的)形式。在兩部分實(shí)例中，將要加到制劑中的藥物可被添加到干制劑中然后在應(yīng)用時(shí)添加液體部分，或者可將藥物加到將被緩沖到一定pH的液體部分中，所述pH高于腸衣藥劑的崩解所需的pH(通常是6.8或更大的pH)。對本文公開的全部獸醫(yī)的和人口服的劑型來說，還可添加甜味劑、壁細(xì)胞激活劑、增稠劑、防腐劑和調(diào)味劑。甜味劑包括但不限于玉米糖漿、單糖漿、糖、奇異果甜蛋白和天冬甜素。增稠劑包括但不限于甲基纖維素、黃原酸膠、角叉菜聚糖和瓜耳樹膠?？商砑臃栏瘎┮宰铚瘮。栏瘎┌ǖ幌抻诒郊姿徕c、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。這些制劑中的調(diào)味劑包括但不限于蘋果、焦糖、槭樹、花生醬、肉等。J.其它制劑對本文所有制劑來說，必需緩沖劑的總量可在每次劑量約4mEq～約30mEq范圍內(nèi)。將所述粉末充分摻合，然后貯存于一個(gè)避光和防潮的容器中，例如在箔袋中?？商砑臃栏瘎┮宰铚瘮?，防腐劑包括但不限于苯甲酸鈉、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯?？商砑釉龀韯├琰S原酸膠、瓜耳樹膠或羥甲基丙基纖維素。這些制劑中的調(diào)味劑可包括巧克力、焦糖、槭樹、奶油、美洲山核桃(pecan)和前文概述的其它調(diào)味劑?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.8～20mg/mL范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑濃度。稱量出約60g該制劑。通常以相當(dāng)于10劑量(范圍是1劑量～30劑量)的質(zhì)子泵抑制劑(或其它酸不穩(wěn)定性藥物)。用足量蒸餾水稀釋到100mL。應(yīng)注意，可可是壁細(xì)胞激活劑將上述粉末充分摻合，然后貯存于一個(gè)避光和防潮的容器中，例如在箔袋中。稱量出約60g該制劑。通常以相當(dāng)于10劑量(范圍＝1劑量～30劑量)量的質(zhì)子泵抑制劑(或其它酸不穩(wěn)定性藥物)。用足量蒸餾水稀釋到100mL?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.8～20mg/mL范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑濃度。將上述粉末充分摻合，然后貯存在一個(gè)避光和防潮容器中，例如在箔袋中。任選的次要必需緩沖劑磷酸三鈉1000mg稱量出約60g該制劑。通常以相當(dāng)于10劑量(范圍＝1劑量～30劑量)的質(zhì)子泵抑制劑(或其它酸不穩(wěn)定性藥物)。用足量蒸餾水稀釋到100mL?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.3～20mg/mL范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑濃度。將上述粉末充分摻合，然后貯存于一個(gè)避光和防潮的容器中，例如在箔袋中。稱量出約60g該制劑。通常以相當(dāng)于10劑量(范圍＝1劑量～30劑量)的質(zhì)子泵抑制劑(或其它酸不穩(wěn)定性藥物)。用足量蒸餾水稀釋到100mL?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.8～20mg/mL范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑濃度。將上述粉末充分摻合，然后貯存于一個(gè)避光和防潮的容器中，例如在箔袋中。稱量出約60g該制劑。通常以相當(dāng)于10劑量(范圍＝1劑量～30劑量)的質(zhì)子泵抑制劑(或其它酸不穩(wěn)定性藥物)。用足量蒸餾水稀釋到100mL?？商砑硬煌w積的水以達(dá)到0.8～20mg/mL范圍內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑濃度。將所得粉末充分混合。然后將720mg均勻混合物傾入一個(gè)壓片機(jī)貯料罐(1/2英寸直徑)，通過本領(lǐng)域已知的壓機(jī)的全負(fù)荷運(yùn)動(dòng)壓制。所得的片包含該片劑包含6mEq碳酸氫鈉和1.4mEq磷酸氫二鈉。該片劑的變化可能包括包含全部磷酸氫二鈉或全部碳酸氫鈉或來自列出的必需緩沖劑的其它緩沖劑的片劑。每片的有效緩沖容量的量可能少到約4mEq到多達(dá)約30mEq范圍內(nèi)變化?？商砑恿硗獾钠瑒┍澜鈩?，例如，交聯(lián)羧甲纖維素鈉、預(yù)糊化淀粉或聚維酮(providone)，以及片劑粘合劑，例如，木薯淀粉、明膠或PVP。此外，可在片劑上包覆薄膜包衣以減少光的滲入和促進(jìn)容易吞咽。將所得粉末充分混合。然后將788mg均勻混合物傾入一個(gè)壓片機(jī)貯料罐(1/2英寸直徑)，通過本領(lǐng)域已知的壓機(jī)的全負(fù)荷運(yùn)動(dòng)壓制。所得的片包含該片劑包含7mEq碳酸氫鈉和3.75mEq氧化鎂。有效緩沖容量的量可能少到約4mEq到多達(dá)約30mEq范圍內(nèi)變化。還可添加片劑賦形劑、片劑粘合劑和制劑16的薄膜包衣。將所得粉末充分混合。然后將826mg均勻混合物傾入一個(gè)壓片機(jī)貯料罐(1/2英寸直徑)，通過本領(lǐng)域已知的壓機(jī)的全負(fù)荷運(yùn)動(dòng)壓制。所得的片包含該片劑包含7mEq碳酸氫鈉和3.75mEq氧化鎂。有效緩沖中容量的量可能從少到約4mEq到多達(dá)30mEq。還可添加片劑賦形劑、片劑粘合劑和制劑16的薄膜包衣。可用依美拉唑鎂或其它低溶解度(例如堿形式)的質(zhì)子泵抑制劑來代替上文制劑中的奧美拉唑或蘭索拉唑。還可添加片劑賦形劑、片劑粘合劑和制劑16的薄膜包衣。另外，本文公開的任何制劑的散劑可通過如制作片劑那樣將粉末充分混合并且省去壓片來制備。用防止制劑接觸空氣水份和光線的合適的容器(例如箔包或囊)包裝所述散劑。當(dāng)加到一定體積的水(例如3～20mL)中時(shí)，可口服或者喂給或經(jīng)鼻胃管等給予該制劑?？蓱?yīng)用調(diào)味劑(例如，上述制劑中概述的那些)，例如，焦糖調(diào)味劑(carmelflavor)0.1％w/w。因?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑(例如泮托拉唑、奧美拉唑、依美拉唑和雷貝拉唑)呈苦味，又用5～10ppm量的奇異果甜蛋白掩飾該苦味。還可應(yīng)用甜味劑例如蔗糖或天冬甜素。另外還可應(yīng)用片劑崩解劑例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉和助流劑例如硬脂酸鎂。將上述粉末充分摻合，用5ml～20ml蒸餾水復(fù)配所有這些粉末，然后對患者經(jīng)腸服用懸浮液。將上述粉末充分摻合，用5mL～20mL蒸餾水復(fù)配所有這些粉末，然后對患者經(jīng)腸服用懸浮液。*壁細(xì)胞激活劑將上述粉末充分摻合，在應(yīng)用時(shí)用10mL～20mL蒸餾水復(fù)配所有這些粉末。任選為了更長久的穩(wěn)定性和增大的緩沖容量而用磷酸三鈉調(diào)節(jié)pH(也可利用其它必需緩沖劑)將上述粉末充分摻合，在應(yīng)用時(shí)用5mL～20mL蒸餾水復(fù)配所有這些粉末。*壁細(xì)胞激活劑將上述粉末充分摻合，在應(yīng)用時(shí)用5mL～20mL蒸餾水復(fù)配所有這些粉末。將上述粉末充分摻合，在給藥前用蒸餾水復(fù)配。任選地，可添加如本申請所述的增稠劑和調(diào)味劑。該散劑的預(yù)期體積將是每個(gè)劑量20mL。該制劑旨在通過利用常規(guī)離子效應(yīng)(借助于鈉引起雷貝拉唑鈉的“鹽析”)來增強(qiáng)雷貝拉唑的穩(wěn)定性。這導(dǎo)致雷貝拉唑鈉保持不溶，于是增大了它的穩(wěn)定性。將上述粉末充分摻合，在應(yīng)用時(shí)用15mL蒸餾水復(fù)配。也可利用兩部分產(chǎn)品，它包含約5～約15mL蒸餾水和低濃度次要必需緩沖劑(例如，磷酸三鈉(100mg)或氫氧化鈉(50mg))的第一部分，該部分用來溶解雷貝拉唑的腸衣片于是產(chǎn)生穩(wěn)定的溶液/懸浮液?？梢詫⒃摳叨葔A性的含有低中和容量和雷貝拉唑鈉的懸浮液與包含具有顯著中和容量的主要必需緩沖劑的第二部分一起添加。咀嚼如果需要可將其它次要必需緩沖劑與主要必需緩沖劑一起包括在內(nèi)。該制劑旨在能應(yīng)用可商購的雷貝拉唑腸衣片作為質(zhì)子泵抑制劑來源。該片劑需要在服用前崩解作為液體制劑。部分1(低濃度的次要必需緩沖劑)使該緩釋片迅速溶解并導(dǎo)致呈液體形式的雷貝拉唑鈉的長久穩(wěn)定性。這能使在服用前配制該制劑并在應(yīng)用前只需加到主要必需緩沖劑(部分2)中。(可以更高或更低的量添加含有鈉或鉀陽離子的其它次要必需緩沖劑而為所需穩(wěn)定性調(diào)節(jié)pH)將上述粉末充分摻合，在應(yīng)用時(shí)用包含10mL甘油和10mL蒸餾水的液體部分復(fù)配該粉末。復(fù)配所用液體也可只有水(例如蒸餾水)并包含一些緩沖劑。復(fù)配所用液體可作為用于溶解雷貝拉唑鈉緩釋片(如果用作雷貝拉唑鈉來源)的緩沖產(chǎn)品(緩沖到pH9～11)供應(yīng)。(可以更高或更低的量添加含有鈣或鎂陽離子的其它次要必需緩沖劑而為所需穩(wěn)定性調(diào)節(jié)pH)將上述粉末充分摻合，在應(yīng)用時(shí)用包含10mL蒸餾水的液體部分復(fù)配該粉末。復(fù)配所用液體可作為用于溶解依美拉唑鎂緩釋顆粒(如果用作依美拉唑鎂來源)的緩沖產(chǎn)品(緩沖到pH8～11)供應(yīng)。(可以加入次要必需緩沖劑如磷酸三鈉、磷酸三鉀或碳酸鈉或其它用來增強(qiáng)中和容量)充分摻合用作內(nèi)芯的粉末，然后稱量約220mg所得摻合物并加到一個(gè)3/8″直徑的模子中。接著通過常規(guī)制藥方法將該粉末混合物制成小片。重復(fù)操作制作另外5片，將這些小內(nèi)芯片放在一邊。包覆質(zhì)子泵抑制劑片的外層用作pH緩沖區(qū)。稱量足以制作6片的碳酸氫鈉，每片約280mg，總計(jì)1680mg碳酸氫鈉USP。然后稱量約280mg所得摻合物并加到一個(gè)1/2″直徑的模中。通過壓機(jī)的全負(fù)荷運(yùn)動(dòng)將粉末壓成片。將這些片放回1/2英寸的模中，然后再將更小的3/8″片(內(nèi)芯片)放在1/2″片頂部并放在中央。在1/2″片和3/8″片頂部添加約380mg碳酸氫鈉。通過全負(fù)荷運(yùn)動(dòng)將原料壓成一片。每一片的大致重量是815mg～890mg，包含20mg奧美拉唑。可添加粘合劑例如木薯淀粉或PVP和崩解劑例如預(yù)糊化淀粉。外層還可包含藥物上可接受的片劑賦形劑。還可應(yīng)用任選的包衣，例如本領(lǐng)域已知的輕薄膜衣和抗紫外線的包衣?？衫醚趸V或氫氧化鎂代替外相的碳酸氫鈉。稱量對6片來說足量的氧化鎂，每片約280mg，總計(jì)1680mg氧化鎂USP。然后稱量約280mg所得摻合物并加到一個(gè)1/2″直徑的模中。通過壓機(jī)的全負(fù)荷運(yùn)動(dòng)將粉末壓成片。將這些片放回1/2英寸的模中，再將更小的3/8″片(內(nèi)芯片)放在1/2″片頂部并放在中央。在1/2″片和3/8″片頂部添加約380mg氧化鎂。通過全負(fù)荷運(yùn)動(dòng)將原料壓成一片。每一片的大致重量是815mg～890mg，包含20mg奧美拉唑。可添加粘合劑例如木薯淀粉或PVP和崩解劑例如預(yù)糊化淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或微晶纖維素(MCC)和膠態(tài)二氧化硅(CSD)。外層還可包含藥物上可接受的片劑賦形劑。還可應(yīng)用任選的包衣，例如本領(lǐng)域已知的輕薄膜衣和抗紫外線的包衣。外相也可包含碳酸氫鈉和氧化鎂的組合。充分摻合用作內(nèi)芯的粉末，然后稱量約230mg所得摻合物并加到一個(gè)3/8″直徑的模中。然后按制劑28中所述那樣加工成型內(nèi)層和外層片。每一片的大致重量是825mg～900mg?？商砑诱澈蟿├缒臼淼矸刍騊VP和崩解劑例如預(yù)糊化淀粉。充分摻合用作內(nèi)芯的粉末，然后稱量約220mg所得摻合物并加到一個(gè)3/8″直徑的模中。然后按制劑28中所述那樣加工成型內(nèi)層和外層片。每一片的大致重量是835mg～910mg?？商砑诱澈蟿├缒臼淼矸刍騊VP和崩解劑例如預(yù)糊化淀粉或交聯(lián)羧甲纖維素鈉。充分摻合用作內(nèi)芯的粉末，然后稱量約220mg所得摻合物并加到一個(gè)3/8″直徑的模中。然后按制劑28中所述那樣加工成型內(nèi)層和外層片。每一片的大致重量是815mg～890mg。可添加粘合劑例如木薯淀粉或PVP和前文提及的崩解劑?？商砑哟我匦杈彌_劑例如磷酸三鈉、磷酸三鉀或碳酸鈉或其它物質(zhì)以增強(qiáng)中和容量。充分摻合用作內(nèi)芯的粉末，然后稱量約230mg所得摻合物并加到一個(gè)3/8″直徑的模中。然后按制劑28中所述那樣加工成型內(nèi)層和外層片。每一片的大致重量是825mg～900mg?？商砑诱澈蟿├缒臼淼矸刍騊VP和前文提及的崩解劑?？商砑哟我匦杈彌_劑例如磷酸三鈉、磷酸三鉀或碳酸鈉或其它物質(zhì)以增強(qiáng)中和容量。充分摻合用作內(nèi)芯的粉末，然后稱量約220mg所得摻合物并加到一個(gè)3/8″直徑的模中。然后按制劑28中所述那樣加工成型內(nèi)層和外層片。每一片的大致重量是835mg～910mg?？商砑诱澈蟿├缒臼淼矸刍騊VP和崩解劑?？商砑哟我匦杈彌_劑，例如磷酸三鈉、磷酸三鉀、碳酸鈉或其它物質(zhì)，以增強(qiáng)中和容量。按本領(lǐng)域已知那樣形成內(nèi)芯以致顆粒上的腸衣保持基本完整。再按制劑28中所述那樣將外相粘附到內(nèi)芯上。該片劑的其它變化包括包覆質(zhì)子泵抑制劑內(nèi)芯的均勻的腸衣代替分開的腸衣顆粒。該兩部分片劑是按制劑34那樣配制的。該兩部分片劑是按制劑34那樣調(diào)制的。將內(nèi)芯的奧美拉唑和碳酸氫鈉均勻地混合并按制劑28那樣加工成型。再按制劑28中那樣將外相與內(nèi)芯結(jié)合。小心地將上述組分結(jié)合盡量保證腸溶包衣不被破裂或發(fā)生其它改變。然后，按藥物技術(shù)中已知的方法將所得結(jié)合物形成壓制片或置入膠囊。如果應(yīng)用腸衣顆粒，它們通常，但不必須，分散在片劑或膠囊中。如果替換用腸衣片，它形成被碳酸鈣均勻地包覆的中芯，呈壓制的片或更大膠囊形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將包含質(zhì)子泵抑制劑的腸衣顆粒的膠囊置于包含碳酸鈣的更大膠囊中。應(yīng)懂得，可利用其它緩沖劑代替碳酸鈣或與碳酸鈣組合。應(yīng)用的緩沖劑呈每劑量組合物至少約5mEq的量給出，優(yōu)選的范圍是7.5～15mEq。例如，碳酸氫鈉可能優(yōu)于碳酸鈣和其它抗酸劑(例如鎂鹽或鋁鹽)，因?yàn)樵诤芏嗲闆r下，碳酸氫鈉更迅速地降低胃pH。將外相的組分均勻地混合。按本領(lǐng)域已知那樣形成內(nèi)芯以致顆?；蚱瑒┥系哪c衣保持基本完整。再按本文描述的和本領(lǐng)域已知的那樣將外相粘附到內(nèi)芯上。制劑40軟口嚼質(zhì)子泵抑制劑-緩沖劑劑型將奧美拉唑10或20mg(或相當(dāng)劑量的另一種質(zhì)子泵抑制劑)與軟口嚼抗酸劑片劑(例如，Viactiv)組分復(fù)合，所述片劑包含碳酸鈣500或1000mg、玉米糖漿、蔗糖、巧克力脫脂乳、可可脂、鹽、大豆卵磷脂、硬脂酸甘油酯、調(diào)味劑(如，焦糖)、角叉菜聚糖和磷酸鈉。還可添加維生素D3和/或K1。每天1～3次對患者服用制好的口嚼片用于胃酸相關(guān)的疾病。對于本文所有制劑，可以如本領(lǐng)域已知的那樣按比例配制多劑量。已經(jīng)以舉例說明的方式描述了本發(fā)明，應(yīng)懂得，使用的術(shù)語應(yīng)該是描述性的而不是限制性的。本文引述的全部專利和其它文獻(xiàn)都以其全文并入本文作參考。顯然，根據(jù)前述講授本發(fā)明的很多修飾、等同物和改變是可能的。因此，應(yīng)懂得，在附后權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，可以具體描述以外的方式實(shí)施本發(fā)明。權(quán)利要求1.一種增大治療對象血清對質(zhì)子泵抑制劑的吸收的方法，它包括提供一種對治療對象給藥的固體藥物組合物，該組合物包含所述質(zhì)子泵抑制劑和一種緩沖劑；以及將所述藥物組合物給予治療對象，于是，該組合物接觸胃的胃液并以比不存在所述緩沖劑時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的吸收更大的量增大血清對質(zhì)子泵抑制劑的吸收；其中，所述緩沖劑的量足以增大胃的胃液pH到抑制所述質(zhì)子泵抑制劑在胃液中酸降解的pH從而在藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)時(shí)提供可檢測的血清濃度。2.一種處理需要該處理的處理對象中酸相關(guān)的胃腸障礙的方法，它包括讓處理對象口服一種包含一種質(zhì)子泵抑制劑和一種緩沖劑的固體藥物組合物；其中，所述緩沖劑的量足以增大胃內(nèi)含物pH到抑制所述質(zhì)子泵抑制劑在胃中酸降解的pH并且能使吸收入處理對象血清中的所述質(zhì)子泵抑制劑的量大于不存在所述緩沖劑時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的吸收量；而且其中，吸收入血清的質(zhì)子泵抑制劑的量在處理所述障礙時(shí)是治療上有效的。3.一種處理需要該處理的處理對象中酸相關(guān)的胃腸障礙的方法，它包括讓處理對象口服一種呈供即時(shí)釋放入具有高度酸性pH的吸收池的口服劑型的藥物組合物，該組合物包含一種質(zhì)子泵抑制劑和一種緩沖劑；其中，所述緩沖劑的量足以增大處理對象的吸收池的pH到抑制所述質(zhì)子泵抑制劑酸降解的pH并且能使所述質(zhì)子泵抑制劑從處理對象的吸收池進(jìn)入血清中的吸收量大于不存在所述緩沖劑時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的吸收量；以及其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量足以達(dá)到讓處理對象口服后處理對象的血清中可檢測的血清濃度。4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，以一定的量給予所述組合物以至實(shí)現(xiàn)在攝入該組合物后約15分鐘內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.15μg/ml。5.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，以一定的量給予所述組合物以至實(shí)現(xiàn)在攝入該組合物后約15分鐘到約1小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.15μg/ml。6.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，以一定的量給予所述組合物以至實(shí)現(xiàn)在攝入該組合物后約15分鐘到約1.5小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.15μg/ml。7.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，以一定的量給予所述組合物以至實(shí)現(xiàn)在攝入該組合物后約15分鐘內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.1μg/ml。8.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，以一定的量給予所述組合物以至實(shí)現(xiàn)在攝入該組合物后約15分鐘到約1.5小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.1μg/ml。9.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，通過選自經(jīng)口、鼻胃和胃管的途徑給予所述組合物。10.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，所述藥物組合物呈選自下組的形式片劑、膠囊、散劑、懸浮片、泡騰片或膠囊、粒劑和通過將上述任何劑型與含水介質(zhì)混合而產(chǎn)生的液體。11.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包含一種腸衣的質(zhì)子泵抑制劑。12.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，吸收入血清中的質(zhì)子泵抑制劑的量在處理選自下組的酸相關(guān)的胃腸狀況時(shí)是治療上有效的十二指腸潰瘍病、胃潰瘍病、胃食管反流病、侵蝕性食管炎、不良應(yīng)答癥狀的胃食管反流病、病理性胃腸分泌過多病、佐林格-埃利森綜合征和酸性消化不良。13.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑選自下組物質(zhì)奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、依美拉唑、泮托拉唑、pariprazole和來明拉唑，或其對映體、異構(gòu)體、衍生物、游離堿或鹽。14.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約5mg～約300mg。15.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約10mg～約100mg。16.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約15mg。17.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約20mg。18.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約30mg。19.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約40mg。20.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約80mg～約120mg。21.權(quán)利要求1、2、3或13的方法，其中，所述緩沖劑的量是每mg質(zhì)子泵0抑制劑約0.1mEq～約2.5mEq。22.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑的量是約10mEq～約70mEq。23.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑的量是至少10mEq。24.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑的量是約20mEq～約40mEq。25.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑包括碳酸鈣和碳酸氫鈉的組合。26.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑包括IA族金屬的碳酸氫鹽。27.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑包括下列物質(zhì)的至少一種氫氧化鎂、乳酸鎂、葡糖酸鎂、氧化鎂、碳酸鎂或硅酸鎂。28.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑包括下列物質(zhì)的至少一種乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、葡糖酸鈣或其它鈣鹽。29.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑包括碳酸氫鈉。30.權(quán)利要求29的方法，其中，碳酸氫鈉的量是約250mg～約4000mg。31.權(quán)利要求29的方法，其中，碳酸氫鈉的量是約1000mg～約1680mg。32.權(quán)利要求29的方法，其中，碳酸氫鈉的量是至少約700mg。33.權(quán)利要求1、2、3或13～21的方法，其中，所述緩沖劑包括碳酸鈣。34.權(quán)利要求33的方法，其中，碳酸鈣的量是約250mg～約4000mg。35.權(quán)利要求33的方法，其中，碳酸鈣的量是約500mg～約1000mg。36.權(quán)利要求33的方法，其中，碳酸鈣的量是至少約700mg。37.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，所述組合物呈選自下組的劑型片劑、散劑、懸浮片、口嚼片、膠囊、泡騰粉、泡騰片、丸劑和粒劑。38.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包含一種崩解劑、助流劑、潤滑劑、輔劑、賦形劑、著色劑、稀釋劑、潤濕劑、防腐劑或藥物上可配伍的載體。39.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包含一種調(diào)味劑，它包括天冬甜素、巧克力、根啤酒、薄荷、留蘭香或西瓜，以及上述任何物質(zhì)的組合。40.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中，每天一次或兩次給予所述組合物。41.一種制備口服藥物組合物的方法，它包括將所述質(zhì)子泵抑制劑與所述緩沖劑摻合；其中，在讓治療對象口服時(shí)，所述緩沖劑的量足以增大治療對象的吸收池的pH到抑制所述質(zhì)子泵抑制劑酸降解的pH并且能使所述質(zhì)子泵抑制劑從治療對象的吸收池進(jìn)入血清中的吸收量大于不存在所述緩沖劑時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的吸收量；以及其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量足以達(dá)到讓治療對象口服后治療對象的血清中可檢測的血清濃度。42.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量實(shí)現(xiàn)了在給予所述組合物后約15分鐘內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.15μg/ml。43.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量實(shí)現(xiàn)了在給予所述組合物后約15分鐘到約1小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.15μg/ml。44.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量實(shí)現(xiàn)了在給予所述組合物后約15分鐘到約1.5小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.15μg/ml。45.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量實(shí)現(xiàn)了在給予所述組合物后約15分鐘內(nèi)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.1μg/ml。46.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量實(shí)現(xiàn)了在給予所述組合物后約15分鐘到約1.5小時(shí)質(zhì)子泵抑制劑的可檢測的血清濃度大于約0.1μg/ml。47.權(quán)利要求41的方法，其中，通過選自經(jīng)口、鼻胃和胃管的途徑給予所述組合物。48.權(quán)利要求41的方法，其中，所述藥物組合物呈選自下組的形式片劑、膠囊、散劑、懸浮片、泡騰片或膠囊、粒劑和通過將上述任何劑型與含水介質(zhì)混合而產(chǎn)生的液體。49.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑是腸衣的。50.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑是酸敏的。51.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑選自下組物質(zhì)奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、依美拉唑、泮托拉唑、pariprazole和來明拉唑，或其對映體、異構(gòu)體、衍生物、游離堿或鹽。52.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約5mg～約300mg。53.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約10mg～約100mg。54.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約15mg。55.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約20mg。56.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約30mg。57.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約40mg。58.權(quán)利要求41的方法，其中，所述質(zhì)子泵抑制劑的量是約80mg～約120mg。59.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量是每mg質(zhì)子泵抑制劑約0.1mEq～約2.5mEq。60.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量是約10mEq～約70mEq。61.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量是至少10mEq。62.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑的量是約20mEq～約40mEq。63.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑包括碳酸鈣和碳酸氫鈉的組合。64.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑包括IA族金屬的碳酸氫鹽。65.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑包括下列物質(zhì)的至少一種氫氧化鎂、乳酸鎂、葡糖酸鎂、氧化鎂、碳酸鎂或硅酸鎂。66.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑包括下列物質(zhì)的至少一種乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、葡糖酸鈣或其它鈣鹽。67.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑包括碳酸氫鈉。68.權(quán)利要求67的方法，其中，碳酸氫鈉的量是約250mg～約4000mg。69.權(quán)利要求67的方法，其中，碳酸氫鈉的量是約1000mg～約1680mg。70.權(quán)利要求67的方法，其中，碳酸氫鈉的量是至少約800mg。71.權(quán)利要求41的方法，其中，所述緩沖劑包括碳酸鈣。72.權(quán)利要求71的方法，其中，碳酸鈣的量是約250mg～約4000mg。73.權(quán)利要求71的方法，其中，碳酸鈣的量是約500mg～約1000mg。74.權(quán)利要求71的方法，其中，碳酸鈣的量是至少約800mg。75.權(quán)利要求41的方法，其中，所述組合物呈選自下組的劑型片劑、散劑、懸浮片、口嚼片、膠囊、泡騰粉、泡騰片、丸劑和粒劑。76.權(quán)利要求41的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包含一種崩解劑、助流劑、潤滑劑、輔劑、賦形劑、著色劑、稀釋劑、潤濕劑、防腐劑或藥物上可配伍的載體。77.權(quán)利要求41的方法，其中，所述治療對象患有酸相關(guān)的胃腸障礙。78.權(quán)利要求77的方法，其中，所述障礙選自下組疾病十二指腸潰瘍病、胃潰瘍病、胃食管反流病、侵蝕性食管炎、不良應(yīng)答癥狀的胃食管反流病、病理性胃腸分泌過多病、佐林格-埃利森綜合征和酸性消化不良。79.權(quán)利要求41的方法，其中，所述組合物進(jìn)一步包含一種調(diào)味劑，它包括天冬甜素、巧克力、根啤酒、薄荷、留蘭香或西瓜，以及上述任何物質(zhì)的組合。80.權(quán)利要求41的方法，其中，每天一次或兩次給予所述組合物。全文摘要本文公開了用來處理胃酸障礙的方法、藥盒、結(jié)合體和組合物，它們利用包含處于藥物上可接受的載體中的一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和一種緩沖劑的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K45/06GK1735344SQ03806317公開日2006年2月15日申請日期2003年1月17日優(yōu)先權(quán)日2002年1月19日發(fā)明者J·O·菲利普申請人:密蘇里大學(xué)董事會(huì)