穩(wěn)定化的吡鉑口服劑型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種抗癌藥物吡鉑的口服劑型，所述劑型包括核心和包衣，所述劑型不含有具有氧化還原活性的金屬鹽。所述片劑的核心為含有約10-60wt％的吡鉑、約40-80wt％的填充劑以及有效量的最多為約5wt％的潤(rùn)滑劑的基本上干燥的粉末，其中所述吡鉑的形式為平均粒徑小于約10微米的微粒，所述填充劑包括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物。所述劑型還可以包括分散劑。
【專利說明】穩(wěn)定化的吡鉑口服劑型
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年2月8日，中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?008800113572,發(fā)明名稱 為"穩(wěn)定化的吡鉬口服劑型"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】為抗癌有機(jī)鉬藥物吡鉬（picoplatin)的口服劑型、制備該口 服劑型的方法以及使用該口服劑型治療癌癥的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 吡鉬是一種新一代有機(jī)鉬藥物，它對(duì)于多種類型惡性腫瘤的治療都具有良好前 景，所述惡性腫瘤包括那些已經(jīng)對(duì)原先的有機(jī)鉬藥物（例如順鉬或卡鉬）具有抗性的惡性 腫瘤。吡鉬在多種癌癥或腫瘤的治療中都展現(xiàn)出良好前景，所述癌癥或腫瘤包括小細(xì)胞肺 癌、結(jié)腸直腸癌和激素抵抗性前列腺癌。
[0004] 吡鉬的結(jié)構(gòu)為：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種吡鉬的口服劑型，其中所述劑型包括固體核心和覆蓋于所述核心外表面的連續(xù) 包衣，其中所述核心含有約10-60wt%的微粒狀吡鉬、約40-80wt %的填充劑以及有效量的 最多為約5wt %的潤(rùn)滑劑，其中所述吡鉬為平均粒徑小于約10微米的微粒，所述填充劑包 括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述核心和包衣中基 本上不含有具有氧化還原活性的金屬鹽。
2. 權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述核心是通過以下方法形成的：通過對(duì)具有基 本上均勻分布的吡鉬微粒的粉末進(jìn)行擠壓從而獲得片劑。
3. 權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述核心是通過以下方法形成的：通過對(duì)具有基 本上均勻分布的吡鉬微粒的粉末進(jìn)行模制從而獲得丸劑。
4. 權(quán)利要求2或3所述的口服劑型，其中所述粉末是通過例如篩分或研磨所述顆粒而 形成。
5. 權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述核心為顆粒，所述顆粒是通過對(duì)所述吡鉬、填 充劑、潤(rùn)滑劑和任選含有的分散劑的混合物進(jìn)行?；纬傻?。
6. 權(quán)利要求5所述的口服劑型，其中所述吡鉬在整個(gè)顆粒中基本均勻地分布。
7. 包封于膠囊中的多個(gè)權(quán)利要求5或6所述的帶包衣顆粒。
8. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述包衣包括硬明膠或軟明膠。
9. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述包衣包括糖，優(yōu)選地為蔗糖。
10. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述包衣包括能形成膜的聚合物。
11. 權(quán)利要求10所述的口服劑型，其中所述聚合物包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維 素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇。
12. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述包衣包括含有分散于其中的硫酸 鈣的羥丙基甲基纖維素。
13. 權(quán)利要求10所述的口服劑型，其中所述包衣包括增塑劑。
14. 權(quán)利要求13所述的口服劑型，其中所述增塑劑為聚乙二醇。
15. 權(quán)利要求10所述的口服劑型，其中所述包衣包括消泡劑。
16. 權(quán)利要求10所述的口服劑型，其中所述包衣包括以固體形式分散于其中的硫酸 鈣。
17. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述填充劑占所述核心重量的約 60-80wt%。
18. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述碳水化合物包括單糖、二糖、糖 醇、纖維素、改性纖維素或者上述物質(zhì)的混合物。
19. 權(quán)利要求18所述的口服劑型，其中所述碳水化合物包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨 糖醇、微晶纖維素或者上述物質(zhì)的混合物。
20. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述潤(rùn)滑劑包括脂肪酸的堿土金屬 鹽。
21. 權(quán)利要求20所述的口服劑型，其中所述脂肪酸的堿土金屬鹽為硬脂酸鎂。
22. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述核心還包括約5-lOwt%的分散 劑。
23. 權(quán)利要求22所述的口服劑型，其中所述分散劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯 吡咯烷酮。
24. 權(quán)利要求18所述的口服劑型，其中所述改性纖維素包括纖維素醚。
25. 權(quán)利要求24所述的口服劑型，其中所述纖維素醚為：甲基纖維素、乙基纖維素、羥 乙基纖維素、羥丙基纖維素或甲基羥丙基纖維素或者上述物質(zhì)的組合。
26. 權(quán)利要求18所述的口服劑型，其中所述碳水化合物包括精細(xì)微粒形式的纖維素。
27. 權(quán)利要求26所述的口服劑型，其中所述精細(xì)微粒形式的纖維素為微晶纖維素。
28. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述微粒狀吡鉬為微粉的、微晶的、凍 干的或者上述形式的組合。
29. 權(quán)利要求28所述的口服劑型，其中所述吡鉬微粒的平均粒徑小于約7微米。
30. 權(quán)利要求29所述的口服劑型，其中約90%的吡鉬微粒的粒徑小于約5微米。
31. 權(quán)利要求28所述的口服劑型，其中所述吡鉬微粒是通過噴射研磨而被形成微粉。
32. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述包衣為第一包衣，該劑型還含有 第二包衣，其中所述第二包衣基本上連續(xù)分布于所述第一包衣的外表面。
33. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述吡鉬：碳水化合物：分散劑（如 果存在的話）：潤(rùn)滑劑的比例為1:1. 5-3. 0:0. 1-0. 3:0. 25-0. 1。
34. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述具有氧化還原活性的金屬鹽包括 Ti02。
35. 權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的口服劑型，其中所述具有氧化還原活性的金屬鹽包括 Fe2〇3。
36. -種制備吡鉬口服劑型的方法，所述方法包括：形成一個(gè)固體核心，所述核心含有 約10-60wt%的吡鉬、約40-80wt%的填充劑、有效量的最多為約5wt%的潤(rùn)滑劑以及任選 地約5-lOwt%的分散劑，其中所述吡鉬為平均粒徑小于約10微米的微粒，所述填充劑包括 基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；以及在所述核心的外表面涂覆連 續(xù)的包衣，其中所述核心和包衣中不含有具有氧化還原活性的金屬鹽。
37. 權(quán)利要求36所述的方法，其中所述形成核心的步驟包括： (a) 將所述吡鉬微粒、填充劑、潤(rùn)滑劑和任選的分散劑制成顆粒，其中所述吡鉬微?；?本均勻地分散于其中， (b) 將所述顆粒制成粉末，其中所述吡鉬微?；揪鶆虻胤稚⒂谄渲校灰约? (c) 將所述粉末擠壓為片狀核心或?qū)⑺龇勰┠Ｖ茷橥锠詈诵摹?br> 38. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述吡鉬微粒為微粉的、微晶的、凍干的或者上 述形式的組合。
39. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述吡鉬微粒的平均粒徑為約1-7微米。
40. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中約90%的吡鉬微粒的粒徑小于約5微米。
41. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述吡鉬微?；旧暇鶆虻胤稚⒂谒龊诵?中。
42. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述吡鉬微粒是通過噴射研磨而制備。
43. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述填充劑填充劑占所述核心重量的約 60-80wt%。
44. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述碳水化合物包括單糖、二糖、糖醇、纖維素、 改性纖維素或者上述物質(zhì)的混合物。
45. 權(quán)利要求44所述的方法，其中所述碳水化合物包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、 微晶纖維素或者上述物質(zhì)的混合物。
46. 權(quán)利要求44所述的方法，其中所述改性纖維素包括纖維素醚。
47. 權(quán)利要求46所述的方法，其中所述纖維素醚包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥丙基纖維素或者上述物質(zhì)的組合。
48. 權(quán)利要求45所述的方法，其中所述纖維素包括精細(xì)微粒形式的纖維素。
49. 權(quán)利要求48所述的方法，其中所述精細(xì)微粒形式的纖維素包括微晶纖維素。
50. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述潤(rùn)滑劑包括脂肪酸的堿土金屬鹽。
51. 權(quán)利要求50所述的方法，其中所述脂肪酸的堿土金屬鹽為硬脂酸鎂。
52. 權(quán)利要求36或37所述的方法，其中所述核心還包括約5-lOwt%的分散劑。
53. 權(quán)利要求52所述的方法，其中所述分散劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯 烷酮。
54. 由權(quán)利要求36或37所述的方法制備的口服劑型。
55. 權(quán)利要求54所述的口服劑型，包括約50-200mg的吡鉬微粒。
56. -種在患有癌癥的患者中治療癌癥的方法，包括以足以為患者提供有益效果的每 次給藥總劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間來給予所述患者一劑或多劑權(quán)利要求1、2、3、5或6所述的 口服劑型。
57. -種治療癌癥的方法，包括給予患有癌癥的患者有效量的一劑或多劑由權(quán)利要求 36或37所述的方法制備的口服劑型。
58. -種由下述方法制備的吡鉬口服劑型，所述方法包括： (a) 擠壓由含約10-60wt%吡鉬、約40-80wt%的填充劑、有效量的最多為約5wt%的潤(rùn) 滑劑以及任選的分散劑的顆粒所形成的粉末，以獲得片狀核心，其中所述吡鉬為平均粒徑 小于約10微米的微粒，所述填充劑包括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化 合物；以及 (b) 對(duì)所述片狀核心進(jìn)行包衣，以獲得在核心外表面具有水溶性或可分散于水中的包 衣的帶包衣片劑，其中所述核心和包衣中基本上不含有具有氧化還原活性的金屬鹽。
59. -種由下述方法制備的吡鉬口服劑型，所述方法包括： (a) 模制由含約10_60wt%吡鉬、約40-80wt%的填充劑、有效量的最多為約5wt%的潤(rùn) 滑劑以及任選的分散劑的顆粒所形成的粉末，以獲得丸狀核心，其中所述吡鉬為平均粒徑 小于約10微米的微粒，所述填充劑包括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化 合物；以及 (b) 對(duì)所述丸狀核心進(jìn)行包衣，以獲得在核心外表面具有水溶性或可分散于水中的包 衣的帶包衣丸劑，其中所述核心和包衣中基本上不含有具有氧化還原活性的金屬鹽。
60. -種由下述方法制備的吡鉬口服劑型，所述方法包括： (a)擠壓由含約10_60wt%的吡鉬、約40-80wt%的填充劑、有效量的最多為約5wt%的 潤(rùn)滑劑以及任選的分散劑的顆粒所形成的粉末，以獲得片狀核心，其中所述吡鉬為平均粒 徑小于約10微米的微粒，所述填充劑包括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水 化合物；以及 (b)用明膠對(duì)所述片狀核心進(jìn)行包衣，以獲得明膠包衣型片劑（geltab)，其中所述核 心和明膠中基本上不含有具有氧化還原活性的金屬鹽。
61. -種吡鉬口服劑型，其中所述劑型包括固體核心和覆蓋于所述核心外表面的連續(xù) 包衣，其中所述核心含有約10_60wt%的微粒狀吡鉬、約40-80wt%的填充劑以及有效量的 最多為約5wt%的潤(rùn)滑劑，其中所述吡鉬為平均粒徑小于約10微米的微粒，所述填充劑包 括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述包衣中基本不含 有二氧化鈦。
62. -種吡鉬口服劑型，其中所述劑型包括固體核心和覆蓋于所述核心外表面的連續(xù) 包衣，其中所述核心含有約10_60wt%的微粒狀吡鉬、約40-80wt%的填充劑以及有效量的 最多為約5wt %的潤(rùn)滑劑，其中所述吡鉬為平均粒徑小于約10微米的微粒，所述填充劑包 括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述包衣中基本不含 有 Fe203。
63. -種吡鉬口服劑型，其中所述劑型包括固體核心和覆蓋于所述核心外表面的連續(xù) 包衣，其中所述核心含有約10_60wt%的微粒狀吡鉬、約40-80wt%的填充劑以及有效量的 最多為約5wt %的潤(rùn)滑劑，其中所述吡鉬為平均粒徑小于約10微米的微粒，所述填充劑包 括基本上為水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物；并且其中所述包衣中基本不含 有 Fe+2。
64. 權(quán)利要求58-63任一項(xiàng)所述的口服劑型，其中所述包衣包括增塑纖維素或改性纖 維素。
65. 權(quán)利要求58-63任一項(xiàng)所述的口服劑型，其中所述包衣包括糖。
66. 權(quán)利要求58-63任一項(xiàng)所述的口服劑型，其中所述包衣包括明膠。
67. 權(quán)利要求58-63任一項(xiàng)所述的口服劑型，其中所述包衣含有不透光劑量的CaS04。
68. 權(quán)利要求58-63任一項(xiàng)所述的口服劑型，其中所述劑型在包衣表面還包括另一層 最外層連續(xù)包衣。
【文檔編號(hào)】A61K9/38GK104288119SQ201410283507
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2008年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2007年2月9日
【發(fā)明者】A·J·利, C·A·普羅西夏伊, E·S·Y·王, C·M·吉安多米尼科 申請(qǐng)人:英卡塔有限公司