專利名稱：包含托拉噻米變型Ⅱ的穩(wěn)定藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及托拉噻米(torsemide)的藥物制劑，更具體地涉及包含托拉噻米變型II的穩(wěn)定藥物制劑。
背景技術(shù)：
由以下結(jié)構(gòu)式表示的1-異丙基-3-[(4-間甲苯氨基-3-吡啶基)-磺?；鵠脲得到美國食品藥物管理局的批準(zhǔn)，商標(biāo)為DEMADEX。DEMADEX臨床上用于治療高血壓和與充血性心力衰竭、腎病、和肝病有關(guān)的水腫。雖然該化合物在本領(lǐng)域中還稱為“torasemide”，但是USAN批準(zhǔn)的該化合物的通用名為托拉噻米。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)托拉噻米是特別有效的用于治療慢性腎衰竭相關(guān)水腫的袢利尿藥。
US專利30,633描述了托拉噻米的合成。眾所周知托拉噻米可以存在至少兩種不同的晶形，Acta Cryst.，1978，2659-2662頁和ActaCryst.，1978，1304-1310頁，其中通過空間群P21/c鑒別的結(jié)晶在本文中命名為Dupont Form 1，通過空間群P2/n鑒別的結(jié)晶在本文中命名為Dupont Form 2。
重新公告為US再版專利34,672的US專利4,822,807描述了托拉噻米的兩種晶形，命名為變型I和變型II。本文中定義的托拉噻米變型I為特征為

圖1的X-射線粉末衍射曲線的托拉噻米，其在Dr.FritzTopfineier于1987年12月30日提交的37 C.F.R.§1.132聲明中，所述聲明在US專利4,822,807(“Topimeier Declaration”)的文檔夾中。本文中定義的托拉噻米變型II為特征為圖2的X-射線粉末衍射曲線的托拉噻米，其在Topimeier Declaration中。US再版專利30,633；US4,822,807、US再版專利34,672、US 4,822,807文檔夾中的Dr.Fritz Topfineier于1987年12月30日提交的37 C.F.R.§1.132聲明；Acta Cryst.，1978，2659-2662頁；和Acta Cryst.，1978，1304-1310頁都被引入本文作為參考。
US專利4,822,807另外描述了當(dāng)托拉噻米變型II以極細(xì)碎的形式存在于藥物片劑中時，其重排為托拉噻米變型I，結(jié)果是，當(dāng)片劑被引入到水中時，活性物質(zhì)的溶出速率顯著改變。溶出速率是藥物劑型的重要特征，并且為了可重現(xiàn)地給藥，片劑之間不能有差別。
在本領(lǐng)域中仍需要包含托拉噻米變型I I的藥物制劑，其中托拉噻米變型II不重排為托拉噻米變型I并保持穩(wěn)定的溶出速率。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供包含托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑，當(dāng)在應(yīng)力條件下儲藏時，托拉噻米變型II基本上不重排為托拉噻米變型I或任何其它形式的托拉噻米，以及提供穩(wěn)定的藥物制劑，其在溶液中具有穩(wěn)定的溶出速率并具有穩(wěn)定的溶出特性。
本發(fā)明的另一個目的是提供包含有效量的托拉噻米變型II和藥學(xué)可接受的賦形劑的穩(wěn)定的藥物制劑，其中賦形劑具有低的含濕量。
本發(fā)明的另一個目的是提供高純度的托拉噻米變型II，其基本上不含其它形式的托拉噻米，以及提供生產(chǎn)所述高純度的托拉噻米變型II的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供高純度的托拉噻米變型II，其在應(yīng)力條件下散裝儲存時基本上不隨時間重排為其它形式的托拉噻米。
本發(fā)明提供生產(chǎn)高純度的托拉噻米變型II的方法，其包括的步驟為(a)把托拉噻米變型I加入到包含乙腈和水的溶劑混合物中；
(b)分離托拉噻米變型I；(c)將步驟(b)中的托拉噻米變型I懸浮在水中，形成溶液；(d)調(diào)節(jié)步驟(c)的溶液的pH為約10±0.2；(e)過濾步驟(d)的溶液；(f)調(diào)節(jié)步驟(e)的溶液的pH為6.25±0.2；和(g)分離高純度的托拉噻米變型II。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)高純度的托拉噻米變型II的方法，其中通過本領(lǐng)域已知的兩種純化步驟的新型組合，由粗品變型II純化得到高純度的托拉噻米變型II，其中新方法包括的步驟為(1)將粗品托拉噻米變型II重新漿化，然后(2)通過US專利申請09/638,106的方法結(jié)晶，得到高純度的托拉噻米變型II，所述US專利申請09/638,106于2000年8月11日提交，其內(nèi)容被引入本文作為參考。
附圖概述圖1表示高純度托拉噻米變型1I片劑的X-射線粉末衍射曲線。
圖2表示散裝高純度的托拉噻米變型II的X-射線粉末衍射曲線。
圖3表示安慰劑片劑的X-射線粉末衍射曲線，該片劑相當(dāng)于包含100mg高純度的托拉噻米變型II的片劑。
發(fā)明詳述高純度的托拉噻米變型II本發(fā)明提供高純度的托拉噻米變型II，其中高純度的托拉噻米變型II具有令人驚訝的和有用的優(yōu)點，在于其為穩(wěn)定的多晶型托拉噻米，即，其基本上不隨時間發(fā)生重排，從而生產(chǎn)高純度的托拉噻米變型II。優(yōu)選地，高純度的托拉噻米變型II基本上不隨時間重排為托拉噻米變型I(如不超過10％的托拉噻米變型II重排為托拉噻米變型I)。
本發(fā)明提供托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物片劑的生產(chǎn)方法。優(yōu)選地，高純度的托拉噻米變型II為細(xì)晶形。本發(fā)明的高純度的托拉噻米變型II可以為細(xì)晶形。高純度的托拉噻米變型II可以具有進(jìn)一步的特征，即100％顆粒低于200μ的粒度分布。優(yōu)選地，粒度分布是這樣的，100％顆粒低于100μ。更優(yōu)選地，粒度分布是這樣的，100％顆粒低于50μ。具有期望的粒度分布的本發(fā)明的高純度的托拉噻米變型II的細(xì)晶體可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)得到，如，使用球磨機、超聲儀器、使用噴射磨、或Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.2，第二版，Lieberman等人，Marcel Dekker，Inc，New York，(1990)107-200頁中公開的其它適合的方法，所述文獻(xiàn)的內(nèi)容被引入本文作為參考。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)托拉噻米變型II結(jié)晶為高純度的托拉噻米變型II時，沒有痕量的托拉噻米變型I存在，高純度的托拉噻米變型II在應(yīng)力條件下儲存至少3個月期間是穩(wěn)定的。相比之下，包含痕量的托拉噻米變型I的托拉噻米變型II在應(yīng)力條件下儲存至少3個月的期間不穩(wěn)定。包含痕量的托拉噻米變型I的托拉噻米變型II在應(yīng)力條件下在儲存期間隨時間重排為托拉噻米變型I。
本文中定義的痕量是一種多晶型的量，即，存在的另一種多晶型的量，如托拉噻米變型I/托拉噻米變型II的w/w％為約0.5到約2重量％。本文中定義的顯著重排或基本重排，是超過約15％的一種多晶型重排為任何其它的不同多晶型或非晶態(tài)，重排為不同多晶型的托拉噻米的任何重排。優(yōu)選地，不超過10％的高純度的托拉噻米變型II重排為不同多晶型的托拉噻米。
重要的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在40℃在75％的相對濕度下儲存3個月時，片劑的，或散裝活性成分的高純度的托拉噻米變型II的多晶型含量不經(jīng)歷任何顯著的重排變?yōu)椴煌嗑偷耐欣缑住?yōu)選地，不超過10％的高純度的托拉噻米變型II在片劑或散裝活性成分的儲存之后重排為不同多晶型的托拉噻米。更優(yōu)選地，不超過5％的高純度的托拉噻米變型II重排為不同的多晶型。更優(yōu)選地，不超過2％的高純度的托拉噻米變型II重排為不同的多晶型，和最優(yōu)選地，高純度的托拉噻米變型II在儲存后基本上是純的多晶形托拉噻米變型II。
具體地，本發(fā)明的高純度的托拉噻米變型II不經(jīng)歷多晶型重排變?yōu)橥欣缑鬃冃虸?？墒褂肵-射線粉末衍射技術(shù)對散裝的高純度的托拉噻米變型II或高純度的托拉噻米變型II的片劑中的托拉噻米變型I進(jìn)行檢測。通過X-射線粉末衍射技術(shù)可以檢測本發(fā)明的藥物制劑或本發(fā)明的散裝活性成分的高純度的托拉噻米變型II基本上沒有多晶型改變。
不限定于理論，認(rèn)為高純度的托拉噻米變型II中本發(fā)明所達(dá)到的純度水平賦予這種多晶形以出乎意料的和有利的穩(wěn)定性?？赡苁窍嚓P(guān)文獻(xiàn)中描述的不穩(wěn)定的托拉噻米變型II包含痕量的托拉噻米變型I，其存在促進(jìn)托拉噻米變型II重排為托拉噻米變型I。已有文獻(xiàn)報到在水懸浮液中痕量的托拉噻米變型I促進(jìn)托拉噻米變型II轉(zhuǎn)化為托拉噻米變型I。另外，從文獻(xiàn)已知，在固態(tài)反應(yīng)中增加固體表面積，即，產(chǎn)生更細(xì)或更小的固體粒子，通常增加固態(tài)反應(yīng)速率。因此，在固態(tài)反應(yīng)中，當(dāng)使用大晶體時，反應(yīng)速率(本發(fā)明中為多晶型重排速度)會相對較慢，當(dāng)使用越小的晶體時，反應(yīng)速率預(yù)計通常會增加。這為文獻(xiàn)中報到的觀察到的細(xì)碎的托拉噻米變型II重排為托拉噻米變型I提供了另一種可行解釋。
穩(wěn)定的藥物制劑本發(fā)明還涉及包含高純度的托拉噻米變型II細(xì)晶體的新型的和穩(wěn)定的藥物制劑，其中本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑具有令人驚訝的和有用的優(yōu)點，即在于活性物質(zhì)-托拉噻米變型II-基本上不重排為托拉噻米變型I(如不超過5％的托拉噻米變型II重排為托拉噻米變型I)，從而使得本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑可用于托拉噻米變型II的給藥。本發(fā)明的藥物制劑是托拉噻米的口服固體劑型，即，作為片劑。
令人驚訝地，還發(fā)現(xiàn)包含所使用的低含濕量的賦形劑的藥物制劑可以穩(wěn)定變型II。
本發(fā)明還提供新的穩(wěn)定的藥物制劑，其包含有效量的托拉噻米變型II和藥學(xué)可接受的賦形劑，其中賦形劑具有低含濕量。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定的藥物制劑包括賦形劑無水乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、和硬脂酸鎂，其所有都具有低含濕量。選擇和使用無水的、比本領(lǐng)域更常使用的賦形劑具有更低含水量的賦形劑，或選擇和使用本領(lǐng)域可得到的具有最低含水量的賦形劑，為本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑中存在的托拉噻米變型II提供了令人驚訝的和有利的穩(wěn)定作用。
本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑令人驚訝的和有利的特征，在于托拉噻米變型1I基本上不隨時間重排為另一種形式的托拉噻米。該被阻止形成的另一種形式的托拉噻米，是任何不具有托拉噻米變型II多晶型的托拉噻米分子，其包括但不限于，托拉噻米變型I、托拉噻米III型、本領(lǐng)域報到的其它的多晶型托拉噻米和非晶形托拉噻米。
另外，本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑通過基本上抑制托拉噻米變型II隨時間向另一種形式的托拉噻米的重排保持有利的特征，即穩(wěn)定制劑中的托拉噻米變型II，即使當(dāng)在應(yīng)力條件下儲存最多三個月時，即40℃，75％相對濕度。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供出乎意料的益處，即穩(wěn)定細(xì)碎的托拉噻米變型II，并由此提供托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑，其中托拉噻米變型II作為細(xì)晶體存在。另外，本發(fā)明提供穩(wěn)定的藥物制劑，其中托拉噻米變型II具有100％的顆粒低于200μ的粒度分布。優(yōu)選地，粒度分布是這樣的，100％的顆粒低于100μ。更優(yōu)選地，粒度分布是這樣的，100％顆粒低于50μ。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供具有穩(wěn)定的溶出特性的托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑。當(dāng)通過U.S.P.槳法以50-90 RPM在900mL水中測量體外溶出速率時，本發(fā)明的托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑在30分鐘之后釋放至少80％(按重量計)的托拉噻米變型II。另外，本發(fā)明提供出乎意料的和有利的結(jié)果，即提供在散裝和應(yīng)力條件如40℃，75％的相對濕度的條件下儲存時，托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑的體外溶出速率基本上不隨時間改變。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑在應(yīng)力下儲存至少3個月期間的體外溶出速率基本上不隨時間改變。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑的方法，其包括托拉噻米變型II，包含痕量托拉噻米變型I，其為片劑。本發(fā)明的托拉噻米變型II片劑通過將活性成分托拉噻米變型II與包括無水乳糖NF、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮NF、聚乙烯吡咯烷酮USP(PVP K-30)、和微晶纖維素NF(Avicel PH 112)的賦形劑組合混合制備。將乙醇95％USP加入到托拉噻米變型II和賦形劑的粉末混合物中。然后，將混合物干燥直到只有痕量液體作為殘留水分殘留在顆粒中。優(yōu)選地，干燥混合物到0.5-1.5％的含濕量。然后將顆粒過篩，并向經(jīng)過研磨的顆粒中加入硬脂酸鎂。最終的托拉噻米變型II、賦形劑和硬脂酸鎂的摻合物在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓成片劑。表1表示活性成分和賦形劑的適當(dāng)?shù)姆秶?重量％)和本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑的優(yōu)選量。
雖然不限定于理論，據(jù)信觀察到的本發(fā)明的藥物制劑中的托拉噻米變型II(其不是高純度的托拉噻米變型II)的出乎意料的穩(wěn)定性通過本發(fā)明的新型制劑實現(xiàn)，其用于抑制托拉噻米變型II重排為托拉噻米變型I。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)高純度的托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑的方法，所述制劑為片劑。高純度的托拉噻米變型II片劑通過將活性成分-高純度的托拉噻米變型II與包括無水乳糖NF、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮NF、聚乙烯吡咯烷酮USP(PVP K-30)、和微晶纖維素NF(Avicel PH112)的賦形劑組合混合制備。向高純度的托拉噻米變型II和賦形劑的粉末混合物中加入乙醇95％USP。然后混合物干燥直到只有痕量液體作為殘留水分殘留在顆粒中。優(yōu)選地，干燥混合物到約0.5到約1.5％的含濕量。然后將顆粒過篩，并向經(jīng)過研磨的顆粒中加入硬脂酸鎂。最終的高純度的托拉噻米變型II、賦形劑和硬脂酸鎂的摻合物在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓成片劑。
表2表示本發(fā)明藥物制劑的活性成分和賦形劑的適當(dāng)?shù)姆秶?重量％)和優(yōu)選量。
令人驚訝和重要的是，還發(fā)現(xiàn)包含高純度托拉噻米變型II細(xì)晶體的本發(fā)明的穩(wěn)定藥物制劑在水中和在磷酸鉀緩沖液中的溶出速率基本上不隨時間改變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的片劑在40℃和75％相對濕度期間儲存6周時，溶出速率不經(jīng)歷任何基本的改變。溶出速率通過U.S.P.槳法37℃，90 RPM、0.01M KH2PO4、pH4.5；和U.S.P.槳法37℃，50 RPM、凈化水測定。
適合在本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑中使用的托拉噻米變型II包括高純度的托拉噻米變型II、包含痕量的托拉噻米變型I的托拉噻米變型II、高純度的托拉噻米變型II細(xì)晶體、和包含痕量的托拉噻米變型I的托拉噻米變型II細(xì)晶體。如上所述，如本文中定義的，痕量是指托拉噻米變型I是托拉噻米變型II的約0.5到約2重量％的量(托拉噻米變型I/托拉噻米變型II的w/w％)。
本發(fā)明還提供用于生產(chǎn)高純度的托拉噻米變型II的方法，其中通過本領(lǐng)域已知的兩種純化步驟的新型組合由粗品變型II純化制備高純度的托拉噻米變型II，其中新型方法包括的步驟為(1)將粗品托拉噻米變型II重新漿化，然后(2)通過2000年8月11日提交的US專利申請09/638,106的方法結(jié)晶得到高純度的托拉噻米變型II，所述文獻(xiàn)的內(nèi)容被引入本文作為參考。粗品托拉噻米變型II可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，如US再版專利30,633中公開的。
通過本發(fā)明的方法，從粗品托拉噻米變型II制備高純度的托拉噻米變型II、托拉噻米變型I，其中托拉噻米變型II是粗品托拉噻米變型II；或制備托拉噻米變型I和II的混合物。使用乙腈和水的溶劑混合物將粗品托拉噻米變型II重新漿化，反應(yīng)優(yōu)選攪拌長于約45分鐘。
在本發(fā)明的實施方案中，包含乙腈的溶劑混合物為乙腈和水，其中體積比為約1∶15到約15∶1。優(yōu)選乙腈與水的比例為約5∶1。優(yōu)選地，反應(yīng)在室溫下攪拌直到反應(yīng)完成。反應(yīng)的完成可通過IR光譜法監(jiān)測。通過過濾分離托拉噻米變型I并干燥。過濾在約0℃到約室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在本發(fā)明方法的第二個步驟中，然后將分離的托拉噻米變型I結(jié)晶，得到本發(fā)明的高純度的托拉噻米變型II。通過本發(fā)明的方法，通過把分離的托拉噻米變型I加入到水中分離得到期望的最終產(chǎn)物-高純度的托拉噻米變型II。然后用約20％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH到約10.2±0.2。然后過濾溶液并用約66mL的1∶1的乙酸∶水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH到約6.25±0.2。過濾白色沉淀并用水(2×50mL)洗，并在高真空烘箱中在約50℃下干燥約6小時。以93.2％的收率分離得到165克托拉噻米變型II。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物制劑可用于治療高血壓和與充血性心力衰竭、腎病、或肝病有關(guān)的水腫。雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解到，劑量將根據(jù)適應(yīng)癥、患者的年齡、和其它因素而不同，通常本發(fā)明的制劑以每天約2到約200mg活性成分的日常劑量給藥，優(yōu)選每天約5mg到約100mg。托拉噻米用于每天給藥一次時，優(yōu)選每單位劑型包含約5mg到約100mg。
另外，本發(fā)明提供每片含約2.5mg到約200mg量的托拉噻米變型II的穩(wěn)定的藥物制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明提供每片含托拉噻米變型II的量為約2.5mg、約5mg、約10mg、約20mg、或約100mg的穩(wěn)定的藥物制劑。
實施例現(xiàn)在將在以下實施例中進(jìn)一步說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明不受其限制。
實施例1用于檢測和定量測定托拉噻米變型II中的托拉噻米變型I的X-射線粉末衍射(XRPD)方法1.本發(fā)明的過程用于檢測和定量測定片劑中托拉噻米變型I的存在，其中活性成分是高純度的托拉噻米變型II。本發(fā)明的過程還用于檢測和定量測定散裝高純度的托拉噻米變型II中的托拉噻米變型I，散裝高純度的托拉噻米變型II將用作片劑中的活性成分。本發(fā)明的方法基于托拉噻米變型I的獨特的X-射線粉末衍射曲線，即，特征在2θ5.7±0.2°的強峰，其存在表示高純度的托拉噻米變型II樣品中存在托拉噻米變型I。
2.裝置2.1儀器Philips X-射線粉末衍射計。測角器型號PW 1050/70銅管，弧形石墨單色器。
2.2樣品固定器內(nèi)部帶有矩形凹槽20*15*0.3mm的標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品固定器。
3.運行參數(shù)掃描范圍2θ＝4°到至少22°步進(jìn)幅度0.05°步進(jìn)幅度持續(xù)時間0.54.樣品制備過程4.1在瑪瑙研缽中用研杵輕輕地研磨少量樣品粉末。
4.2用粉末填充樣品固定器上的矩形凹槽。
含100mg活性成分的托拉噻米片K-26058和K-26683的穩(wěn)定性結(jié)果根據(jù)實施例2的方法制備的含100mg高純度的托拉噻米變型II的片在應(yīng)力條件(40℃，75％相對濕度)下儲存。通過X-射線粉末衍射(XRPD)技術(shù)監(jiān)測片劑內(nèi)托拉噻米多晶型的含量。代表性的X-射線粉末衍射曲線在附圖中表示。
圖1是高純度托拉噻米片(批號K-26683)的X-射線粉末衍射曲線。圖2是散裝高純度的托拉噻米變型II(API 851700100)的X-射線粉末衍射曲線。圖3是安慰劑片的X-射線粉末衍射曲線，其相當(dāng)于包含100mg高純度托拉噻米變型II的片，因此其不含托拉噻米。
剛生產(chǎn)后，(t＝0)批號為K-26683的100mg片的XRPD表現(xiàn)出高純度托拉噻米變型II的典型的XRPD峰。在40℃和75％相對濕度下儲存三個月后，K-26683片的XRPD表現(xiàn)出高純度托拉噻米變型II的典型的XRPD峰，并未表現(xiàn)出2θ為5.7度的XRDP峰，該峰表示托拉噻米變型I的存在。類似地，剛生產(chǎn)后(t＝0)，批號為K-26058的100mg片的XRPD表現(xiàn)出高純度托拉噻米變型II的典型的XRPD峰。在40℃和75％相對濕度下儲存三個月后，K-26058片的XRPD表現(xiàn)出高純度的托拉噻米變型II典型的XRPD峰，并未表現(xiàn)出2θ為5.7度的XRDP峰，該峰表示托拉噻米變型I的存在。在20.4的衍射峰和在約2θ為22.5度的寬峰是填料的特征峰。
低劑量片劑，如包含10mg的高純度托拉噻米變型II的片在40℃，75％相對濕度下儲存2個月，并通過固態(tài)NMR監(jiān)測。得到的固態(tài)NMR數(shù)據(jù)表明低劑量片的高純度托拉噻米變型II基本上不重排。
實施例2生產(chǎn)過程在高速混合器中，將高純度的托拉噻米變型II與無水乳糖NF、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮NF、聚乙烯吡咯烷酮USP、和微晶纖維素NF混和。向粉末混合物中加入乙醇95％USP。濕顆?；旌衔镌诹骰彩礁稍餀C中在50℃下干燥到干燥失重(LOD)為0.5-2.0％。然后，得到的托拉噻米變型II的干顆粒通過0.8毫米篩過篩，并向經(jīng)過研磨的顆粒中加入硬脂酸鎂NF。將最終的高純度的托拉噻米變型II、賦形劑和硬脂酸鎂的摻合物在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓成橢圓形片。

實施例3溶出結(jié)果使用的溶出方法是U.S.P.槳法，在37℃、pH4.5和90RPM條件下，使用0.1M KH2PO4進(jìn)行。對于溶出試驗，在900mL的pH為4.5的磷酸鹽緩沖液中根據(jù)U.S.P.的槳法測試6個片。實施例3A、3B和3C表示三批片劑在生產(chǎn)后立即和在40℃及相對濕度(RH)為75％的條件下儲存6周的溶出速率。批號K-26056、K-26057和K-26058的高純度托拉噻米II型的溶出速率在兩種條件下是相同的。包含托拉噻米變型II的本發(fā)明的任何藥物制劑在上述儲藏條件下經(jīng)過6周后溶出速率基本上沒有改變。

實施例4溶出結(jié)果使用的溶出方法是U.S.P.槳法，在37℃和50RPM條件下，使用凈化水進(jìn)行。對于溶出試驗，根據(jù)U.S.P.的槳法在900mL的凈化水中測試6個片。實施例4B表示一批代表性片劑在生產(chǎn)后立即測試和在40℃及相對濕度(RH)為75％的條件下儲存3個月后測試的溶出速率。批號為K-26683的高純度托拉噻米變型II片劑的溶出速率在兩種條件下是相同的。包含托拉噻米變型II的本發(fā)明的任何藥物制劑在上述儲藏條件下儲存3個月后溶出速率基本上沒有改變。
實施例5高純度的托拉噻米變型II的制備第一步驟托拉噻米變型I的制備向裝有溫度計和機械攪拌器的100mL三頸燒瓶中加入乙腈∶水(5∶1，26mL)的混合物，和托拉噻米(包含少于20％變型I的變型II，5克)，在60℃下攪拌30分鐘。然后熱過濾混合物，并使用相同的溶劑混合物(2×6.5mL)洗。濕固體在高真空(3mmHg)下在50℃干燥6小時，得到4.7克托拉噻米變型I，其中通過IR或X-射線粉末衍射方法沒有檢測到托拉噻米變型II。
第二步驟向裝有機械攪拌器和pH計電極的5 L三頸燒瓶中加入水(3,000L)和托拉噻米變型I(177克)。用20％的NaOH(約53mL)調(diào)節(jié)溶液的pH為10.2±0.2。然后過濾溶液，用約66毫升的1∶1的乙酸∶水溶液調(diào)節(jié)溶液的pH為6.25±0.2。過濾白色沉淀并用水(2×50mL)洗，在高真空烘箱中在50℃下干燥6小時。以93.2％的收率分離得到高純度的托拉噻米變型II，165克。
雖然本文中已經(jīng)描述了本發(fā)明的某些目前的優(yōu)選實施方案，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，很明顯可進(jìn)行與本發(fā)明有關(guān)的所述實施方案的修飾和改進(jìn)，而不脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。因此，對本發(fā)明的限制僅限于附加的權(quán)利要求書和所適用的法律條款要求的程度。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)高純度的托拉噻米變型II的方法，其包括步驟(a)把托拉噻米變型I加入到包含乙腈和水的溶劑混合物中；(b)分離托拉噻米變型I；(c)將步驟(b)中的托拉噻米變型I懸浮在水中，形成溶液；(d)調(diào)節(jié)步驟(c)的溶液的pH為約10±0.2；(e)過濾步驟(d)的溶液；(f)調(diào)節(jié)步驟(e)的溶液的pH為6.25±0.2；和(g)分離高純度的托拉噻米變型II。
2.穩(wěn)定的藥物制劑，其包含有效量的托拉噻米變型II和藥學(xué)可接受的賦形劑，其中賦形劑具有低的含濕量。
3.權(quán)利要求2的穩(wěn)定的藥物制劑，其還包含選自無水乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素和硬脂酸鎂的具有低含濕量的賦形劑。
4.權(quán)利要求2的穩(wěn)定的藥物制劑，其每片包含約2.5mg到約200mg量的托拉噻米變型II。
5.權(quán)利要求4的穩(wěn)定的藥物制劑，其每片包含約2.5mg、約5mg、約10mg、約20mg或約100mg量的托拉噻米變型II。
6.穩(wěn)定的藥物制劑，其包含有效量的托拉噻米變型II，其中托拉噻米變型II在儲存時基本上不隨時間重排為另一種形式的托拉噻米。
7.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物制劑，其中所述制劑在應(yīng)力條件下儲存。
8.權(quán)利要求7的穩(wěn)定的藥物制劑，其中所述制劑在約40℃和約75％相對濕度條件下儲存。
9.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物制劑，其中托拉噻米變型II在應(yīng)力條件下儲存時基本上不隨時間重排為托拉噻米變型I。
10.權(quán)利要求9的穩(wěn)定的藥物制劑，其中不超過5％的托拉噻米變型II重排為托拉噻米變型I。
11.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物制劑，其中托拉噻米變型II選自高純度的托拉噻米變型II以及包含痕量托拉噻米變型I的托拉噻米變型II。
12.權(quán)利要求11的穩(wěn)定的藥物制劑，其中托拉噻米變型II包含約0.5到約2％(w/w)的托拉噻米變型I。
13.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物制劑，其中托拉噻米變型II具有100％顆粒低于200μ的粒度分布。
14.權(quán)利要求13的穩(wěn)定的藥物制劑，其中粒度分布是100％顆粒低于100μ。
15.權(quán)利要求14的穩(wěn)定的藥物制劑，其中粒度分布是100％顆粒低于50μ。
16.高純度的托拉噻米變型II。
17.權(quán)利要求16的高純度的托拉噻米變型II，其是托拉噻米的穩(wěn)定的多晶型。
18.權(quán)利要求17的高純度的托拉噻米變型II，其基本上不隨時間發(fā)生重排。
19.權(quán)利要求18的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其在應(yīng)力條件下儲存至少3個月的期間是穩(wěn)定的。
20.權(quán)利要求18的高純度的托拉噻米變型II，其為細(xì)晶體的形式。
21.權(quán)利要求18的高純度的托拉噻米變型II，其中高純度的托拉噻米變型II基本上不隨時間重排為托拉噻米變型I。
22.權(quán)利要求21的高純度的托拉噻米變型II，其中不超過10％的高純度的托拉噻米變型II隨時間重排為托拉噻米變型I。
23.權(quán)利要求17的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其具有100％顆粒低于200μ的粒度分布。
24.權(quán)利要求23的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其具有100％顆粒低于100μ的粒度分布。
25.權(quán)利要求24的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其具有100％顆粒低于50μ的粒度分布。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法生產(chǎn)的高純度的托拉噻米變型II。
27.權(quán)利要求26的高純度的托拉噻米變型II，其是托拉噻米的穩(wěn)定的多晶型。
28.權(quán)利要求27的高純度的托拉噻米變型II，其基本上不隨時間發(fā)生重排。
29.權(quán)利要求28的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其在應(yīng)力條件下儲存至少3個月的期間是穩(wěn)定的。
30.權(quán)利要求28的高純度的托拉噻米變型II，其為細(xì)晶體的形式。
31.權(quán)利要求28的高純度的托拉噻米變型II，其中高純度的托拉噻米變型II基本上不隨時間重排為托拉噻米變型I。
32.權(quán)利要求31的高純度的托拉噻米變型II，其中不超過10％的高純度的托拉噻米變型II隨時間重排為托拉噻米變型I。
33.權(quán)利要求32的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其具有100％顆粒低于200μ的粒度分布。
34.權(quán)利要求33的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其具有100％顆粒低于100μ的粒度分布。
35.權(quán)利要求34的高純度的托拉噻米變型II，其進(jìn)一步的特征在于其具有100％顆粒低于50μ的粒度分布。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于口服給藥的高純度托拉噻米變型II的新型、穩(wěn)定的藥物制劑。這些制劑在水中以恒定的和高純度的速率釋放高純度托拉噻米變型II，并且其中的高純的托拉噻米變型II不隨時間發(fā)生重排，成為托拉噻米變型I。本發(fā)明也公開了它們的生產(chǎn)方法。
文檔編號A61K31/44GK1646094SQ03807826
公開日2005年7月27日 申請日期2003年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月8日
發(fā)明者M·萊波維茨, R·特南戈澤, M·科佩爾, J·阿倫希姆, M·科爾多瓦 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司