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      作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的雜三環(huán)基-6-亞烷基-帕姆的制作方法

      文檔序號:970598閱讀:274來源:國知局
      專利名稱:作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的雜三環(huán)基-6-亞烷基-帕姆的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及用作廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的某些三環(huán)6-亞烷基帕姆(penems)。β-內(nèi)酰胺酶水解β-內(nèi)酰胺抗生素,和因此充當(dāng)細(xì)菌抗藥性的主因。本發(fā)明化合物在與β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)合時(shí)提供針對危急生命的細(xì)菌感染的有效治療。
      背景技術(shù)
      青霉素和頭孢菌素類是臨床上最頻繁和廣泛使用的β-內(nèi)酰胺抗生素。但不同病原體對β-內(nèi)酰胺抗生素耐受性的提高已經(jīng)損害了保持對細(xì)菌感染的有效治療。(Coleman,K.Expert Opin.Invest.Drugs1995,4,693;Sutherland,R.Infection 1995,23(4)191;Bush,K,Cur.Pharm.Design 1999,5,839-845)。涉及產(chǎn)生對β-內(nèi)酰胺抗生素的細(xì)菌抗藥性的最明顯已知的機(jī)理是產(chǎn)生A級,B級和C級絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶。這些酶降解β-內(nèi)酰胺抗生素,導(dǎo)致抗細(xì)菌活性損失。A級酶優(yōu)選水解青霉素,而C級內(nèi)酰胺酶具有一種有利于先鋒霉素水解的底物分布。(Bush,K.;Jacoby,G.A.;Medeiros,A.A.Antimicrob.AgentsChemother.1995,39,1211)。迄今已報(bào)道了250種以上不同的β-內(nèi)酰胺酶(Payne,D.J,Du,W和Bateson,J.H.Exp.Opin.Invest.Drugs2000,247)和需要新一代的廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。對這些抗生素的細(xì)菌抗藥性可通過將β-內(nèi)酰胺抗生素與抑制這些酶的化合物一起給藥而極大地降低。
      市售β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉布蘭酸,舒巴坦和他佐巴坦都針對產(chǎn)生A級的病原體有效。克拉布蘭酸是臨床上與羥氨芐青霉素和羧噻吩青霉素結(jié)合使用;類似地,舒巴坦與氨必西林和他佐巴坦與哌拉西林結(jié)合使用。但這些化合物對于產(chǎn)生C級的有機(jī)體無效。已經(jīng)闡明了A級β-內(nèi)酰胺酶(如PCI和TEM-1)滅活作用的機(jī)理。(Bush,K.;Antimicrob.Agents Chemother.1993,37,851;Yang,Y.;Janota,K.;Tabei,K.;Huang,N.;Seigal,M.M.;Lin,Y.I.;Rasmussen,B.A.和Shlaes,D.M.J.Biol.Chem.2000,35,26674-26682)。
      在1981年,Beecham小組公開一般結(jié)構(gòu)1的6-亞烷基帕姆作為β-內(nèi)酰胺酶的抑制劑。[N.F.Osborne,U.S.專利4,485,110(1984);N.F.Osborne,Eur.Pat.Appl.81 301683.9.] R1和R2獨(dú)立地是氫或C1-10烴基團(tuán)或單雜環(huán),和R3表示氫或有機(jī)基團(tuán)。隨后,該小組公開了通式1的化合物,其中R1包含1,2,3-三唑部分。[N.F.Osborne,Eur.Pat.Appl.84301255.0]。該小組第二年遞交了三個(gè)有關(guān)結(jié)構(gòu)1的專利申請,其中R1是任選取代的6元或5元單芳族環(huán)體系。[N.F.Osborne,Eur.Pat.Appl.85100520.7;Eur.Pat.Appl.85100521.5和Eur.Pat.Appl.85300456.2]。歐洲專利申請No.86305585.1公開了(Z)-6-(1-甲基-1,2,3-三唑-4-基亞甲基)-penem-3-羧酸酯2作為A級和C級β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合成和用途。
      Eur.Pat.Appl.86305584.4公開了具有通式1的化合物的制備,其中R1=非芳族雜環(huán)基團(tuán)和出版了PCT申請[N.J.Broom;P.D.Edwards,N.F.Osborne和S.Coulton PCT WO 87/00525],其中公開R1=稠合雙環(huán)雜芳族基團(tuán)。類似地,專利申請[N.J.Broom;G.Brooks;S.Coulton,Eur.Pat.Appl.88311786.3;N.J.Broom;G.Brooks;B.P.Clarke,Eur.Pat.Appl.88311787.1]公開了一般結(jié)構(gòu)1的化合物的制備和用途,其中R1是取代的5元雜芳族環(huán)。一種用于制備通式1的化合物的方法已由Coulton等人公開[S.Coulton;J.B.Harbridge;N.F.Osborne和G.Walker Eur.Pat.Appl.No 87300193.7]。
      在1993年,Beecham公開[A.V.Stachulski和R.walker,PCT WO93/03042]了通式1的化合物的制備和用途,其中R1=(C1-6)烷基和R2=CH2X或COY其中X=鹵素或CONR2。
      在近十年,Beecham遞交了三項(xiàng)描述通式3的化合物的專利。[N.J.Broom;F.P.Harrington,PCT WO 94/10178;K.Coleman;J.E.Neale PCT WO 95/28935;K.Coleman;J.E.Neale PCT WO 95/17184]其中Ra=氫或有機(jī)基團(tuán),和Rd和Re可以是氫或一個(gè)或多個(gè)替代下示環(huán)體系中的氫原子的取代基。
      m=2或3;p是0,1或2發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及新型,低分子量廣譜β-內(nèi)酰胺化合物和尤其涉及具有β-內(nèi)酰胺酶抑制和抗細(xì)菌性能的一類三環(huán)雜芳基取代的6-亞烷基帕姆。這些化合物因此可單獨(dú)或與其它抗生素結(jié)合用于治療人或動(dòng)物的抗菌感染。
      按照本發(fā)明,提供了具有通式I的化合物或其藥物可接受鹽或體內(nèi)可水解酯 其中A和B之一表示氫且另一表示任選取代的稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán);X是S或O,優(yōu)選S;R5是H,體內(nèi)可水解酯如C1-C6烷基,C5-C6環(huán)烷基,CHR3OCOC1-C6或鹽如Na,K,Ca;優(yōu)選的R5基團(tuán)是H或鹽。
      用于說明書和權(quán)利要求的措辭“稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán)”是指包含三個(gè)稠合環(huán)的基團(tuán),其中至少一個(gè)環(huán)具有芳族性質(zhì)(即滿足Huckel法則(4n+2))。稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán)包含1-6個(gè)選自O(shè),S,N和N-R1的雜原子。稠合三環(huán)雜芳基必須通過優(yōu)選在所述至少一個(gè)芳族環(huán)之一中的碳鍵接到結(jié)構(gòu)式I分子的剩余部分。稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán)可包含1-3個(gè)芳族環(huán)和0-2個(gè)非芳族環(huán)。
      稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán)中的每個(gè)芳族環(huán)可包含5至7個(gè)選自CR2,O,S,N,和N-R1的環(huán)原子(包括橋頭原子)。稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán)的每個(gè)芳族環(huán)可包含0至3個(gè)選自O(shè),S,N或N-R1的雜原子。稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán)的非芳族環(huán)(如果有的話)可包含5-8個(gè)環(huán)原子(包括橋頭原子)和包含0-4個(gè)選自N,N-R1,O或S(O)n的雜原子,其中n是0-2。在稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán)的每個(gè)非芳族環(huán)中,一個(gè)或兩個(gè)非橋頭碳原子可分別任選被一個(gè)或兩個(gè)R4取代,和每個(gè)R4可獨(dú)立地相同或不同。稠合三環(huán)雜芳基的例子是任選取代的環(huán)體系如任選被例如C1-C6烷基,C1-C6烷氧基或鹵代(如氯或氟)取代的咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑;咪唑并[1,2-a]喹啉;6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑;咪唑并[1,2-a]喹喔啉;任選如被芳基烷基如芐基取代的5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶二苯并[b,f][1,4]-氧雜吖庚因-11(10H)-酮;任選被C1-C6烷氧基取代的7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene;任選如被C1-C6烷氧基取代的4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因;5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚;5,8-二氫-6H-咪唑并[2,1-b]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑;咪唑并[2,1-b]苯并噻唑;[1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑;7,8-二氫-6H-環(huán)戊[3,4]吡唑[5,1-b][1,3]噻唑;5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]-苯并噻唑;任選如被C1-C6烷基取代的9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑;4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3-b]吡啶;任選如被C1-C6烷基取代的7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶;任選如被C2-C7烷氧基羰基取代的6,7,8,9-四氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶;8’,9’-二氫-6’H-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,7’-[1,2,4]三唑并[1,5-a]-喹唑啉;任選如被C1-C6烷基取代的6,7,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉;任選如被C1-C6烷氧基取代的7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1,2-a]嘧啶;任選如被芳基烷基氧基烷基氧基取代的7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1,2-a]嘧啶基;3-二氫[1,3]噻唑并[3,2-a]-苯并咪唑;2,3-二氫[1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑;4-二氫-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]-苯并咪唑;[1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑;7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]-噁唑;5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑;和任選如被C2-C7烷氧基羰基取代的5,6,7,8-四氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶。
      R1是H,任選取代的-C1-C6烷基,任選取代的-芳基,任選取代的-雜芳基或單或雙環(huán)飽和雜環(huán),任選取代的-C3-C7環(huán)烷基,任選取代的-C3-C6鏈烯基,任選取代的-C3-C6炔基,條件是雙鍵和三鍵都不應(yīng)存在于直接連接至N上的碳原子上;任選取代的-C1-C6全氟烷基,任選被烷基或芳基取代的-S(O)p,其中p是2,任選取代的-C=O雜芳基,任選取代的-C=O芳基,任選取代的-C=O(C1-C6)烷基,任選取代的-C=O(C3-C6)環(huán)烷基,任選取代的-C=O單或雙環(huán)飽和雜環(huán),任選取代的C1-C6烷基芳基,任選取代的C1-C6烷基雜芳基,任選取代的芳基-C1-C6烷基,任選取代的雜芳基-C1-C6烷基,任選取代的C1-C6烷基單或雙環(huán)飽和雜環(huán),8至16個(gè)碳原子的任選取代的芳基鏈烯基,-CONR6R7,-SO2NR6R7,任選取代的芳基烷基氧基烷基,任選取代的-烷基-O-烷基-芳基,任選取代的-烷基-O-烷基-雜芳基,任選取代的芳基氧基烷基,任選取代的雜芳基氧基烷基,任選取代的芳基氧基芳基,任選取代的芳基氧基雜芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基,任選取代的烷基芳基氧基烷基胺,任選取代的烷氧基羰基,任選取代的芳基氧基羰基,任選取代的雜芳基氧基羰基。優(yōu)選的R1基團(tuán)是H,任選取代的烷基,任選取代的芳基,-C=O(C1-C6)烷基,C3-C6鏈烯基,C3-C6炔基,任選取代的環(huán)烷基,SO2烷基,SO2芳基,任選取代的雜環(huán),-CONR6R7,和任選取代的雜芳基。
      R2是氫,任選取代的C1-C6烷基,具有1至2個(gè)雙鍵的任選取代的C2-C6鏈烯基,具有1至2個(gè)三鍵的任選取代的C2-C6炔基,鹵素,氰基,N-R6R7,任選取代的C1-C6烷氧基,羥基;任選取代的芳基,任選取代的雜芳基,COOR6,任選取代的烷基芳基氧基烷基胺,任選取代的芳基氧基,任選取代的雜芳基氧基,任選取代的C3-C6鏈烯基氧基,任選取代的C3-C6炔基氧基,C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基,亞烷基二氧基,任選取代的芳基氧基-C1-C6烷基胺,C1-C6全氟烷基,任選被C1-C6烷基取代的S(O)q-,任選被芳基取代的S(O)q-,其中q是0,1或2,CONR6R7,胍基或環(huán)狀胍基,任選取代的C1-C6烷基芳基,任選取代的芳基烷基,任選取代的C1-C6烷基雜芳基,任選取代的雜芳基-C1-C6烷基,任選取代的C1-C6烷基單或雙環(huán)飽和雜環(huán),任選取代的芳基鏈烯基8至16個(gè)碳原子,SO2NR6R7,任選取代的芳基烷基氧基烷基,任選取代的芳基氧基烷基,任選取代的雜芳基氧基烷基,任選取代的芳基氧基芳基,任選取代的芳基氧基雜芳基,任選取代的雜芳基氧基芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基,任選取代的芳基氧基烷基,任選取代的雜芳基氧基烷基,任選取代的烷基芳基氧基烷基胺,任選取代的C3-C7環(huán)烷基,任選取代的C3-C7飽和或部分飽和雜環(huán)。優(yōu)選的R2基團(tuán)是H,任選取代的烷基,任選取代的烷氧基,任選取代的雜芳基,鹵素,CN,羥基,任選取代的雜環(huán),-CONR6R7,COOR6,任選取代的芳基,S(O)q-烷基,和S(O)q-芳基。
      R3是氫,C1-C6烷基,C3-C6環(huán)烷基,任選取代的芳基,任選取代的雜芳基。優(yōu)選的R3基團(tuán)是H或C1-C6烷基。
      R4是H,任選取代的C1-C6烷基,R4之一是OH,C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起在存在或不存在選自N,O,S=(O)n(其中n=0至2),N-R1雜原子的情況下可形成5-8元螺體系;優(yōu)選的R4基團(tuán)是H,C1-C6烷基,NR6R7,或R4R4與它們所連接的碳原子一起形成5-8元螺體系。
      R6和R7獨(dú)立地是H,任選取代的C1-C6烷基,任選取代的芳基,任選取代的雜芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基,任選取代的芳基烷基,任選取代的雜芳基烷基,任選取代的C1-C6烷基雜芳基,R6和R7可與它們所連接的氮一起形成任選具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子如N-R1,O,S=(O)n的3-7元飽和環(huán)體系,n=0-2。優(yōu)選的R6和R7基團(tuán)是H,C1-C6烷基,芳基烷基,雜芳基烷基,或R6和R7與它們所連接的氮一起形成3-7元飽和環(huán)體系。
      化學(xué)定義術(shù)語烷基是指1-12個(gè)碳,優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直和支鏈烷基部分。
      術(shù)語鏈烯基是指包含至少一個(gè)雙鍵,和沒有三鍵的2-8個(gè)碳原子的直和支鏈烯基部分,優(yōu)選鏈烯基部分具有1或2個(gè)雙鍵。這些鏈烯基部分可存在為E或Z構(gòu)型;本發(fā)明化合物包括這兩種構(gòu)型。在鏈烯基的情況下,雜原子如O,S或N-R1不應(yīng)存在于鍵接至雙鍵上的碳上;術(shù)語炔基包括包含至少一個(gè)三鍵的包含2-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈炔基部分,優(yōu)選炔基部分具有一個(gè)或兩個(gè)三鍵。在炔基的情況下,雜原子如O,S或N-R不應(yīng)存在于鍵接至雙或三鍵上的碳上;術(shù)語環(huán)烷基是指具有3-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族烴基團(tuán)。本文所用的術(shù)語全氟烷基是指具有至少一個(gè)碳原子和兩個(gè)或多個(gè)氟原子的直-和支化-鏈飽和脂族烴基團(tuán)。例子包括CF3,CH2CF3,CF2CF3和CH(CF3)2。術(shù)語鹵素定義為Cl,Br,F(xiàn),和I。
      如果烷基,鏈烯基,炔基,或環(huán)烷基是“任選取代的”,一個(gè)或兩個(gè)以下基團(tuán)是可能的取代基硝基,-芳基,-雜芳基,烷氧基羰基-,-烷氧基,-烷氧基-烷基,烷基-O-C2-C4烷基-O-,-氰基,-鹵素,-羥基,-N-R6R7,-COOH,-COO-烷基,-三氟甲基,-三氟甲氧基,芳基烷基,烷基芳基,R6R7N-烷基-,HO-C1-C6-烷基-,烷氧基烷基-,烷基-S-,-SO2N-R6R7,-SO2NHR6,-CO2H,CONR6R7,芳基-O-,雜芳基-O-,-S(O)s-芳基(其中s=0-2),-烷基-O-烷基-NR6R7,-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7,C1-C6烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,烷氧基-烷基-O-,R6R7N-烷基-,和-S(O)s-雜芳基(其中s=0-2);用于烷基,鏈烯基,炔基,和環(huán)烷基的優(yōu)選的取代基包括鹵素,硝基,芳基,雜芳基,烷氧基羰基-,烷氧基,-烷氧基-烷基,-氰基,羥基,和-N-R6R7。
      芳基定義為芳族烴部分,選自基團(tuán)苯基,α-萘基,β-萘基,聯(lián)苯,蒽基,四氫萘基,芴基,茚滿基,亞聯(lián)苯基,苊基基團(tuán)。優(yōu)選的芳基基團(tuán)是苯基和聯(lián)苯。
      雜芳基定義為芳族雜環(huán)環(huán)體系(單環(huán)狀或雙環(huán)),其中雜芳基部分選自(1)呋喃,噻吩,吲哚,氮雜吲哚,噁唑,噻唑,異噁唑,異噻唑,咪唑,N-甲基咪唑,吡啶,嘧啶,吡嗪,吡咯,N-甲基吡咯,吡唑,N-甲基吡唑,1,3,4-噁二唑,1,2,4-三唑,1-甲基-1,2,4-三唑,1H-四唑,1-甲基四唑,苯并噁唑,苯并噻唑,苯并呋喃,苯并異噁唑,苯并咪唑,N-甲基苯并咪唑,氮雜苯并咪唑,吲唑,喹唑啉,喹啉,和異喹啉;(2)雙環(huán)芳族雜環(huán),其中苯基,吡啶,嘧啶或吡地嗪環(huán)被(a)稠合至具有一個(gè)氮原子的6-元芳族(不飽和)雜環(huán)環(huán);(b)稠合至具有兩個(gè)氮原子的5或6-元芳族(不飽和)雜環(huán)環(huán);(c)稠合至具有一個(gè)氮原子以及一個(gè)氧或一個(gè)硫原子的5-元芳族(不飽和)雜環(huán)環(huán);或(d)稠合至具有一個(gè)選自O(shè),N或S的雜原子的5-元芳族(不飽和)雜環(huán)環(huán)。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)是呋喃,噁唑,噻唑,異噁唑,異噻唑,咪唑,N-甲基咪唑,吡啶,嘧啶,吡嗪,吡咯,N-甲基吡咯,吡唑,N-甲基吡唑,1,3,4-噁二唑,1,2,4-三唑,1-甲基-1,2,4-三唑,1H-四唑,1-甲基四唑,喹啉,異喹啉,和萘啶。
      如果芳基或雜芳基是‘任選取代的’,一個(gè)或兩個(gè)以下基團(tuán)是可能的取代基硝基,-芳基,-雜芳基,烷氧基羰基-,-烷氧基,-烷氧基-烷基,烷基-O-C2-C4烷基-O-,-氰基,-鹵素,-羥基,-N-R6R7,-三氟甲基,三氟甲氧基,芳基烷基,烷基芳基,R6R7N-烷基-,HO-C1-C6-烷基-,烷氧基烷基-,烷基-S-,-SO2N-R6R7,-SO2NHR6,-CO2H,CONR6R7,芳基-O-,雜芳基-O-,-S(O)s-芳基(其中s=0-2),-烷基-O-烷基-NR6R7,-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7,C1-C6烷基,鏈烯基,炔基,環(huán)烷基,烷氧基-烷基-O-,R6R7N-烷基-,和-S(O)s-雜芳基(其中s=0-2);用于芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基包括烷基,鹵素,-N-R6R7,三氟甲基,-三氟甲氧基,芳基烷基,和烷基芳基。
      芳基烷基定義為芳基-C1-C6烷基-;芳基烷基部分包括芐基,1-苯基乙基,2-苯基乙基,3-苯基丙基,2-苯基丙基和類似物。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或在定義如上的烷基或芳基部分上被1或2個(gè)取代基取代。
      烷基芳基定義為C1-C6烷基-芳基-。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或在定義如上的芳基或烷基部分上被1或2個(gè)取代基取代。
      雜芳基-C1-C6-烷基定義為雜芳基取代的烷基部分,其中烷基鏈?zhǔn)?-6個(gè)碳原子(直或支鏈)。烷基雜芳基部分包括雜芳基-(CH2)1-6-和類似物。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或在定義如上的烷基或雜芳基部分上被1或2個(gè)取代基取代;C1-C6烷基雜芳基定義為連接到雜芳基部分上的1-6個(gè)碳原子的烷基鏈(直或支鏈),所述雜芳基部分鍵接至分子的剩余部分。例如C1-C6-烷基-雜芳基-。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或在定義如上的烷基或雜芳基部分上被1或2個(gè)取代基取代;飽和或部分飽和雜環(huán)基團(tuán)定義為雜環(huán)環(huán),選自部分;吖丙啶基,氮雜環(huán)丁烷基,1,4-二噁烷基,六氫吖庚因基,哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,嗎啉基,硫代嗎啉基,二氫苯并咪唑基,二氫苯并呋喃基,二氫苯并噻吩基,二氫苯并噁唑基,二氫呋喃基,二氫咪唑基,二氫吲哚基,二氫異噁唑基,二氫異噻唑基,二氫氧雜二唑基,二氫噁唑基,二氫吡嗪基,二氫吡唑基,二氫吡啶基,二氫嘧啶基,二氫吡咯基,二氫喹啉基,二氫四唑基,二氫噻二唑基,二氫噻唑基,二氫噻吩基,二氫三唑基,二氫氮雜環(huán)丁烷基,二氫-1,4-二噁烷基,四氫呋喃基,四氫噻吩基,四氫喹啉基,和四氫異喹啉基。優(yōu)選的飽和或部分飽和雜環(huán)包括吖丙啶基,氮雜環(huán)丁烷基,1,4-二噁烷基,六氫吖庚因基,哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,嗎啉基,硫代嗎啉基,四氫喹啉基,四氫異喹啉基,二氫咪唑基,和二氫異噁唑基。
      C1-C6烷基單或雙環(huán)飽和或部分飽和雜環(huán)定義為通過碳原子或氮原子連接到雜環(huán)(定義如上)的C1-C6烷基基團(tuán)(直或支鏈),且烷基鏈的另一端連接到分子的剩余部分。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的分子烷基或雜環(huán)部分上的取代基取代;芳基烷基氧基烷基定義為芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基和/或芳基部分上的取代基取代;烷基氧基烷基定義為C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基部分上的取代基取代;芳基氧基烷基定義為芳基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基或芳基部分上的取代基取代;雜芳基烷基氧基烷基定義為雜芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基或雜芳基部分上的取代基取代;芳基氧基芳基定義為芳基-O-芳基-。術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的芳基部分上的取代基取代;芳基氧基雜芳基定義為芳基-O-雜芳基-或-芳基-O-雜芳基;在該定義中,芳基部分或雜芳基部分可連接到分子的剩余的部分;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的雜芳基部分上的取代基取代;烷基芳基氧基芳基定義為芳基-O-芳基-C1-C6烷基-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的芳基部分上的取代基取代;烷基芳基氧基雜芳基定義為雜芳基-O-芳基-C1-C6烷基-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的芳基部分或雜芳基部分上的取代基取代;烷基芳基氧基烷基胺定義為R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-C1-C6烷基-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基或芳基部分上的取代基取代;R6和R7定義如上;烷氧基羰基定義為C1-C6烷基-O-C=O-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷氧基部分的烷基部分上的取代基取代;芳基氧基羰基定義為芳基-O-C=O-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的芳基部分上的取代基取代;雜芳基氧基羰基定義為雜芳基-O-C=O-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的雜芳基部分上的取代基取代;烷氧基定義為C1-C6烷基-O-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基部分上的取代基取代;芳基氧基定義為芳基-O-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的芳基部分上的取代基取代;雜芳基氧基定義為雜芳基-O-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的雜芳基部分上的取代基取代;鏈烯基氧基定義為C3-C6烯烴-O-;例子是烯丙基-O-,丁-2-烯-O或類似部分;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烯烴部分上的取代基取代,條件是沒有雜原子如O,S或N-R1存在于連接到雙鍵上的碳原子上;炔基氧基定義為C3-C6烷炔-O-;例子是CH三鍵C-CH2-O-,或類似部分;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷炔部分上的取代基取代,條件是沒有雜原子如O,S或N-R1存在于連接到雙或三鍵上的碳原子上;烷基氨基烷氧基定義為R6R7N-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-,其中連接到氧上的端烷基基團(tuán)連接到分子的剩余部分;術(shù)語R6和R7定義如上;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基部分上的取代基取代;
      亞烷基二氧基定義為-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-;芳基氧基烷基胺定義為R6R7N-C1-C6-烷基-O-芳基-,其中芳基連接到分子的剩余部分;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烷基或芳基部分上的取代基取代;芳基鏈烯基定義為芳基-C2-C8烯烴-,條件是沒有雜原子如O,S或N-R1存在于連接到雙鍵上的碳原子上;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的烯烴或芳基部分上的取代基取代;雜芳基氧基烷基定義為雜芳基-O-C1-C6烷基-;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的雜芳基部分上的取代基取代;雜芳基氧基芳基定義為雜芳基-O-芳基-,其中芳基部分連接到分子的剩余部分;術(shù)語‘任選取代的’是指未取代或被1或2個(gè)存在于定義如上的雜芳基部分或芳基部分上的取代基取代;烷氧基,烷氧基烷基,烷氧基烷基氧基和烷基硫代烷基氧基是其中烷基鏈?zhǔn)?-6個(gè)碳原子(直或支鏈)的部分。芳基氧基,雜芳基氧基,芳基硫代和雜芳基硫代是其中芳基和雜芳基基團(tuán)在本文以上定義的部分。芳基烷基氧基,雜芳基烷基氧基,芳基烷基硫代和雜芳基烷基硫代是其中芳基和雜芳基基團(tuán)在本文以上定義和其中烷基鏈?zhǔn)?-6碳(直或支鏈)的部分。
      芳基氧基烷基,雜芳基氧基烷基,芳基氧基烷基氧基和雜芳基氧基烷基氧基是其中烷基基團(tuán)是1-6個(gè)碳原子的取代基。術(shù)語單烷基氨基和二烷基氨基是指具有一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)的部分,其中烷基鏈?zhǔn)?-6碳和基團(tuán)可相同或不同。
      術(shù)語單烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基是指具有一個(gè)或兩個(gè)鍵接至氮原子上的烷基基團(tuán)(相同或不同)的單烷基氨基和二烷基氨基部分,所述氮原子連接到1-3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)上。
      藥物可接受鹽是可向暖血?jiǎng)游锝o藥或提供的那些鹽,優(yōu)選鈉,鉀或鈣堿土金屬鹽。
      優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I化合物具有以下立體化學(xué)
      三環(huán)雜芳基基團(tuán)A和B的例子環(huán)尺寸和排列(5-5-5) 在結(jié)構(gòu)式1-A和1-B中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地選自CR2,N,O,S或N-R1且如上所述Z1-Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4可獨(dú)立地是C或N。
      環(huán)尺寸和排列(5-5-6) 在結(jié)構(gòu)式2-A和2-B中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8獨(dú)立地選自CR2,N,O,S或N-R1且如上所述之一Z1-Z8是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4可獨(dú)立地是C或N。
      環(huán)尺寸和排列(5-6-5)
      在結(jié)構(gòu)式3-A和3-B中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8獨(dú)立地選自CR2,N,O,S或N-R1且如上所述Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4可以是C或N。
      環(huán)尺寸和排列(5-6-6) 在結(jié)構(gòu)式4-A,4-B和4-C中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8獨(dú)立地選自CR2,N,O,S或N-R1且如上所述Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N。
      環(huán)尺寸和排列[5-5-(非芳族)]
      在結(jié)構(gòu)式5-A和5-B中,Z1,Z2,Z3和Z4獨(dú)立地選自CR2,N,O,S或N-R1且如上所述Z1-Z4之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N。W1,W2和W3獨(dú)立地選自CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和t=1至3。
      環(huán)尺寸和排列[5-6-(非芳族)] 在結(jié)構(gòu)式6-A,6-B和6-C中,Z1,Z2,Z3,Z4和Z5是獨(dú)立地選自CR2,N,O,S或N-R1且如上所述Z1-Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1和Y2獨(dú)立地是C或N。W1,W2和W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和t=1至3。
      環(huán)尺寸和排列[5-(非芳族)-5] 在結(jié)構(gòu)式7-A和7-B中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6獨(dú)立地選自CR2,N,O,S,和N-R1;Z1-Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N。W1和W2獨(dú)立地選自CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和t=1至3。
      環(huán)尺寸和排列[5-(非芳族)-6]
      在結(jié)構(gòu)式8-A和8-B中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地選自CR2,N,O,S和N-R1且如上所述Z1-Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N。W1和W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和t=0-3。
      環(huán)尺寸和排列[5-(非芳族)-(非芳族)] 在結(jié)構(gòu)式9-A和9-B中,Z1,Z2和Z3獨(dú)立地選自CRz N,O,S或N-R1;Z1-Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1和Y4獨(dú)立地是C或N;Y2和Y3獨(dú)立地是CH或N;W1,W2,W3,W4和W5獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=0至2和u=1至3。
      環(huán)尺寸和排列(6-5-6)
      在結(jié)構(gòu)式10-A和10-B中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8和Z9獨(dú)立地選自CR2,N,O,S或N-R1且如上所述Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N。
      環(huán)尺寸和排列(6-6-6) 在結(jié)構(gòu)式11-A,11-B和11-C中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8,Z9和Z10獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1;Z1-Z10之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N。
      環(huán)尺寸和排列[6-5-(非芳族)]
      在結(jié)構(gòu)式12-A和12-B中,Z1,Z2,Z3,Z4和Z5獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4O,N-R1,或S=(O)r(r=0-2),條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和t=1-4。
      環(huán)尺寸和排列[6-6-(非芳族)] 在結(jié)構(gòu)式13-A,13-B和13-C中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1;Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N;W1,W2和W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和t=1至3。
      環(huán)尺寸和排列[6-(非芳族)-6] 在結(jié)構(gòu)式14-A,14-B和14-C中,Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1;Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N;W1,和W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和t=1至2。
      環(huán)尺寸和排列[6-(非芳族)-(非芳族)] 在結(jié)構(gòu)式15-A,15-B和15-C中,Z1,Z2,Z3和Z4獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1;Z1-Z4之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。Y1,Y2,Y3和Y4獨(dú)立地是C或N;W1,W2,W3,W4和W5獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1至3和u=1至3。
      結(jié)構(gòu)式1-A的優(yōu)選實(shí)施方案是1.Z是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      2.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,和Y4是C;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      3.Z2是O,S,或N-R1;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      4.Z2是O,S,或N-R1;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      5.Z3是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      6.Z3是O,S,或N-R1;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,或Z7之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      7.Z7是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      8.Z7是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6是其上連接有分子剩余部分的碳。
      9.Z1,Z4,和Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z5,Z7獨(dú)立地是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3,Z5,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      10.Z1,Z4,和Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z5,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3,Z5,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      11.Z3,Z4,和Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z5,Z7獨(dú)立地是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z5,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      12.Z3,Z4,和Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z5,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z5,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      13.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2,或N;Y2是N;Y1,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      14.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2;Y2是N;Y1,Y3,Y4是C;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,或Z7之一是其上連接有分子剩余部分的碳。
      15.Z2和Z4獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z3,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2,N;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      16.Z2和Z4獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z3,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      17.Z3和Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2,或N;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      18.Z3和Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      19.Z1和Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z6,Z7獨(dú)立地是N,或CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z6,Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      20.Z1和Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Zug,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      21.Z3和Z7獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是N,或CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,或Z6是其上連接有分子剩余部分的碳。
      22.Z3和Z7獨(dú)立地是O,S,N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,或Z6是其上連接有分子剩余部分的碳。
      23.Z3和Z7獨(dú)立地是O,S,N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是N,或CR2;Y2是N;Y1,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,或V6是其上連接有分子剩余部分的碳。
      24.Z3和Z7獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y2是N;Y1,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,或Z6是其上連接有分子剩余部分的碳。
      25.Z3和Z5獨(dú)立地是O,S,N-R1;Z1,Z2,Z4,Z6,Z7獨(dú)立地是N,或CR2;Y2是N;Y1,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z6,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      26.Z3和Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y2是N;Y1,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z6,或Z7是其上連接有分子剩余部分的碳。
      具有結(jié)構(gòu)式1-B的優(yōu)選實(shí)施方案是27.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2。
      具有結(jié)構(gòu)式2-A的優(yōu)選實(shí)施方案是
      28.Z1是CR2;Z2是其上連接有分子剩余部分的碳;Z3是N或CR2;Z4是O,S,CR2或N-R1;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2或N;Y1是N;Y2,Y3和Y4是C。
      29.Z2是CR2;Z1是其上連接有分子剩余部分的碳;Z3是N或CR2;Z4是O,S,CR2或N-R1;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2或N;Y1是N;Y2,Y3和Y4是C。
      30.Z1是N,Z2是其上連接有分子剩余部分的碳;Z3是N或CR2;Z4O,S,CR2或N-R1;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2或N;Y1是N;Y2,Y3和Y4是C。
      31.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2或N;Z4是O,S,CR2或N-R1;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2或N且Z5,Z6,Z7,或Z8之一是其上連接有分子剩余部分的碳;Y1是N;Y2,Y3和Y4是C。
      32.Z1是CR2或N;Z2是CR2Z3是O,S或N-R1;Z4是N或CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1是N,或C;Y2,Y3和Y4是C。
      33.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N或CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C。
      34.Z1,Z2,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N或CR2;Z3和Z4獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,和Y4是C。
      35.Z1,Z2,和Z3獨(dú)立地是CR2或N;Z4是O,S,CR2或N-R1;Z5,Z6,Z7,和Z8獨(dú)立地是CR2或N;Y1是N;Y2,Y3和Y4是C。
      36.Z1是N;Z2是CR2;Z3是其上連接有分子剩余部分的碳原子;Z4是N;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N或CR2;Y1,Y2,Y3,Y4獨(dú)立地是N或C。
      具有結(jié)構(gòu)式2-B的優(yōu)選實(shí)施方案是37.Z1和Z4獨(dú)立地是CR2或N;Z2和Z3是CR2;Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2或N;Y1是C和Y2是N。
      38.Z1是O,S,或N-R1;Z2是CR2;Z3是CR2,或N;Z4是O,S,N-R1,或CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N或CR2;Y1,Y2,Y3,和Y4是C;之一Z2,Z3,Z5,Z6,Z7,或Z6是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式3-A的優(yōu)選實(shí)施方案是39.Z1是O,S,或N-R1;Z2是N,或CR2;Z3是R2;Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z4和Z8獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,和Y4是C和之一Z2,Z5,Z6,或Z7是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      40.Z3是O,S,或N-R1;Z2是N,CR2;Z1是CR2;Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z4和Z8獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,和Y4是C且Z2,Z5,Z6,或Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式3-B的優(yōu)選實(shí)施方案是41.Z1是O,S,或N-R1;Z2是N或CR2;Z3是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7,和Z8獨(dú)立地是N或CR2;Y1,Y2,Y3,和Y4是C;和Z2,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      42.Z1是N或CR2;Z2是CR2;Z3是O,S,N-R1或CR2;Z7是CR2或N;Z6,和Z8獨(dú)立地是N或CR2;Z4和Z5是CR2或N;Y1,Y2,和Y3是C;Y4是N和Z2,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      43.Z1是N,或CR2;Z2是CR2;Z3是O,S,N-R1或CR2;Z6是CR2或N;Z7,和Z8獨(dú)立地是N或CR2;Z4和Z5獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N和Z2,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      44.Z1是O,S,或N-R1;Z2是N,或CR2;Z3是R2;Z6,Z7,和Z8是N;Z4和Z5獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y4是C;Y3是N和Z2,或Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      45.Z1是N或CR2;Z2是CR2;Z3是O,S,N-R1或CR2;Z6,Z7,和Z8是N;Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y4是C;Y3是N和Z1,Z2之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      46.Z1是N或CR2;Z2是CR2;Z3是O,S,N-R1或CR2;Z6,Z7,和Z8是N;Z4和Z5獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y4是C;Y3是N和Z1,Z2之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      47.Z1是N;Z2,Z3,Z4和Z5獨(dú)立地是CRa;Z6,Z7,和Z8獨(dú)立地是O,S,N,N-R1或CR2;Y2,Y3,和Y4是C;Y1是N;Z2,Z3,Z6,Z6,Z7,Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      48.Z3是N;Z2和Z1獨(dú)立地是CR2;Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是O,S,N,N-R1或CR2;Y2,Y3,和Y1是C;Y4是N;Z2,Z1,Z6,Z6,Z7,Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      49.Z1是N,或CR2;Z2是CR2;Z3是O,S,或N-R1;Z4和Z5獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是O,S,N,N-R1,或CR2;Y1,Y2,Y3,和Y4是C;Z1,Z2,Z3,Z6,Z7,Z8是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式4-A的優(yōu)選實(shí)施方案50.Z1和Z3獨(dú)立地是O,S,N-R1,N,或CR2;Z2是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7,Z8,Z9,獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4,是C。
      51.Z1和Z3獨(dú)立地是O,S,N-R1,N,或CR2;Z2是CR2;Z4,和Z9獨(dú)立地是CR2,或N;Zs,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4,是C;Z1,Z2,Z3,Z5,Z6,Z7,Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      52.Z1是S,O,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Z9是N;Y1,Y2,Y3,Y4,是C。
      53.Z1,和Z3獨(dú)立地是O,S,N-R1,N,或CR2;Z4,和Z9,獨(dú)立地是N或CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y3,Y4,是C;Z2是其上連接有分子剩余部分的碳。
      54.Z1是N;Z2,Z3,和Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N或CR2;Z9是CR2或N;Y1是N;Y2,Y3,和Y4,是C;Z2或Z3是其上連接有分子剩余部分的碳。
      55.Z3是N;Z1,Z2,和Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,和Z8獨(dú)立地是CR2,或N;Z9是CR2,或N;Y4是N;Y1,Y2,和Y3是C。
      具有結(jié)構(gòu)式4-B的優(yōu)選實(shí)施方案56.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8,和Z9獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y2,Y3,和Y4是C;Z2,Z3,Z6,Z7,Z8,Z9之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      57.Z3是N;Z1,Z2,和Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8,和Z9獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y3,Y4是C;Y2是N。
      58.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z3,和Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是CR2或N;Z6,Z7,Z8,和Z9獨(dú)立地是CR2,或N;Z6,Z7,Z8,Z9之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      59.Z1和Z3獨(dú)立地是O,S,N-R1,N,或CR2;Z4是CR2或N;Z5是CR2;Z6,Z7,Z8,和Z9獨(dú)立地是CR2,或N;Y1,和Y2獨(dú)立地是C或N;Y3和Y4是C。
      具有結(jié)構(gòu)式4-C的優(yōu)選實(shí)施方案60.Z1和Z2獨(dú)立地是N或CR2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,和Z8獨(dú)立地是CR2;Y1是C。
      61.Z1,和Z2獨(dú)立地是CR2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,和Z8獨(dú)立地是N或CR2;Y1是C。
      62.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,和Z8獨(dú)立地是N或CR2;Y1是C。具有結(jié)構(gòu)式5-A的優(yōu)選實(shí)施方案63.Z1是O,S,或N-R1;Z2,和Z3獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1,或CR2;Y1,和Y2是C;Y4,和Y3獨(dú)立地是C,或N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4;t=1或2。
      64.Z1是O,S,或N-R1;Z2和Z3獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1,或CR2;Y1,和Y2是C;Y4,和Y3獨(dú)立地是C,或N;W1,和W3獨(dú)立地是CR4R4;t=1至2;W2是O,S(O)r(r=0-2),N-R1或CR4R4。
      65.Z3是N;Z2是CR2;Z1是CR2,或N;Z4是O,S,N-R1,W1,W2,和W3獨(dú)立地是CR4R4;t=1至3;Y1,Y3,和Y4是C;Y2是N;Z1,Z2或Z4是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      66.Z1是N;Z2是CR2;Z3是CR2,或N;Z4是O,S,或N-R1;W1,W2,和W3獨(dú)立地是CR4R4;t=1至3;Y2,Y3,和Y4是C;Y1是N;Z2,Z3,Z4之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      67.Z3是N;Z2是CR2;Z1是CR2,或N;Z4是O,S,或N-R1;Y1,Y3,和Y4是C;Y2是N;W1,W2,和W3獨(dú)立地是CR4R4,OS(O)r(r=0-2),或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1至3;Z1,Z2或Z4是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      68.Z1是N;Z2是CR2;Z3是CR2,或N;Z4是O,S,或N-R1;Y2,Y3,和Y4是C;Y1是N;W1,W2,和W3獨(dú)立地是CR4R4,O,S=(O)r(r=0-2);或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S=O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3;Z2,Z3,Z4之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      69.Z1是CR2;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子;Z3是N;Z4是O,S,或N-R1;Y1是C;Y2是N;Y3,和Y4是C;W1,W2,和W3獨(dú)立地是CR4R4,O,S=(O)r(r=0-2),或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S=O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1至3。
      70.Z1是其上連接分子剩余部分的碳原子;Z2是CR2;Z3是N;Z4是O,S,N-R1;Y1是C;Y2是N;Y3,和Y4是C;W1,W2,和W3獨(dú)立地是CR4R4,O,S=(O)r(r=0-2),或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S=O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。
      71.Z1,Z2,和Z3獨(dú)立地是CR2,或N;Z4是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4是N;W1,W2,和W3獨(dú)立地是CR4R4,O,S=(O)r(r=0-2),或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。
      具有結(jié)構(gòu)式5-B的優(yōu)選實(shí)施方案72.Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是N;W1,W2獨(dú)立地是O,S,N-R1,或CR4R4;t=1-2。
      73.Z1,Z2獨(dú)立地是N,或CR2;Z3是CR2;Z4是O,S,或N-R1;W1,和W2獨(dú)立地是O,S,N-R1,CR4R4;t=1-2。
      具有結(jié)構(gòu)式6-A的優(yōu)選實(shí)施方案是74.Z1是O,S,N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2是C;t=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      75.Z1是O,S,或N-R1;Z3是N,O,或S;Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,和Y2是C;t=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      76.Z1是CR2;Z3是N;Z2,Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,和W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1是N;Y2is C;t=1-3;Z1,或Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      77.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1是C;Y2是N;t=1-3;Z2,或Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      78.Z1是O,S,或N-R1;Z2是N,O,或S;Z3,Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,和Y2是C;t=1-3;之一Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      79.Z1是O,S,或N-R1;Z2,和Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2,或N;W1,W2,和W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2是C;t=1-3;Zz或Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      80.Z1是O,S,或N-R1;Z3是N,O,或S;Z2是CR2;Z4,Z5獨(dú)立地是CR2,或N;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2是C;t=1-3;Zz是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      81.Z1是CR2;Z3是N;Z2是CR2;Z4,Z5獨(dú)立地是N,或CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1是N;Y2是C;t=1-3;Z1或Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      82.Z1是N;Z2,和Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5獨(dú)立地是N或CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1是C;Y2是N;t=1-3;Z2或Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      83.Z1是O,S,或N-RI;Z2是N,O,或S;Z3是CR2;Z4,和Z5獨(dú)立地是N,或CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2是C;t=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式6-B的優(yōu)選實(shí)施方案是84.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3,和Y4是C;t=1-3;Z2或Z是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      85.Z1是O,S,或N-R1;Z3是N,O,或S;Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;t=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      86.Z1是CR2;Z3是N;Z2,Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y3是N;Y1,Y2,Y4是C;t=1-3;Z1,或Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      87.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;t=1-3;Zz或Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      88.Z1是O,S,或N-R1;Z2是N,O,或S;Z3,Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3,和Y4是C;t=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      89.Z1是O,S,或N-R1;Z2,和Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2,或N;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;t=1-3;Z2或Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      90.Z1是O,S,或N-R1;Z3是N,O,或S;Z2是CR2;Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2或N;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;t=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      91.Z1是CR2;Z3是N;Z2是CR2;Z4,和Z5獨(dú)立地是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y3是N;Y1,Y2,Y4是C;t=1-3;Z1或Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      92.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5獨(dú)立地是N,或CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;t=1-3;Z2,或Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      93.Z1是O,S,或N-R1;Z2是N,O,或S;Z3是CR2;Z4,Z5獨(dú)立地是N,或CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;t=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式6-C的優(yōu)選實(shí)施方案是94.Z1,Z3,Z4,和Z5獨(dú)立地是N或CR2;Z2是O,S,或N-R1;Y1,Y2是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2。
      95.Z1,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Z2是O,S,或N-R1;Y1,Y2是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=-12。
      96.Z1,Z3,Z5獨(dú)立地是CR2;Z2是O,S,N-R1;Z4是N;Y1,Y2是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2。
      97.Z1,Z2,Z3,Z4,和Z5獨(dú)立地是CR2;Y,是C;Y2是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2。
      98.Z1,Z2,Z3,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是N;Y,是C;Y2是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2。
      具有結(jié)構(gòu)式7-A的優(yōu)選實(shí)施方案是99.Z3,Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2。
      100.Z3,Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z4是N;Z2,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2或Z5是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      101.Z1,Z4獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2。
      102.Z1,Z4獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z3,Z6是N;Z2,Z5獨(dú)立地是CR2;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2或Z5是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      103.Z2,Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2。
      104.Z2,Z5獨(dú)立地是O,S,N-R1;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2,N,S;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z3,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      105.Z1是CR2,N;Z2是CR2;Z3是N;Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Z6是N;Y1,Y3獨(dú)立地是CR2;Y2,Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      106.Z1是CR2,或N;Z2是CR2;Z3是O,S,N-R1;Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Z6是N;Y1,Y4,Y3獨(dú)立地是CR2;Y2是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;ofZ1,Z2,Z4,Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      107.Z1是CR2,或N;Z2是CR2;Z3是N;Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是N,或CR2;Y1,和Y3是N;Y2,Y4獨(dú)立地是CR2;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;ofZ1,Z2,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式7-B的優(yōu)選實(shí)施方案是108.Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Z3是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y4是C;Y3是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2。
      109.Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2或N;Z3是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y4是C;Y3是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      110.Z1,Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;ofZ1,Z2,Z3,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      111.Z1,Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2或N;Z4是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;ofZ1,Z2,Z3,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      112.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y3是N;Y2,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;ofZ1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      113.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y3是N;Y2,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;ofZ1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      114.Z1,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Z2是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y4是C;Y3是N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      115.Z1,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2,或N;Z2是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y4是C;Y3=N;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      116.Z1,Z2,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Z3,Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      117.Z1,Z2,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2,或N;Z3,Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      118.Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Z3,Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      119.Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2,或N;Z3,Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      120.Z1,Z2,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Z3,Z4獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      121.Z1,Z2,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2或N;Z3,Z4獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      122.Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Z3,Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      123.Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2,或N;Z3,Z6獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z5,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      124.Z1,Z2,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,或N-R1;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      125.Z1,Z2,Z3,Z4Z6獨(dú)立地是CR2,或N;Z5是O,S,或N-R1;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      126.Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Z2,Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z3,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      127.Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2或N;Z2,Z5獨(dú)立地是O,S,或N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z3,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式8-A的優(yōu)選實(shí)施方案是128.Z1是O,S,或N-R,;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z3是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      129.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z3是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      130.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z3是N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      131.Z1是O,S,或N-R1;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z2是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      132.Z1是O,S,或N-R1;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z2是N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      133.Z1是O,S,或N-R1;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z2是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      134.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N或CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      135.Z1是O,S,或N-R1;Z2是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z3是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      136.Z1是O,S,或N-R1;Z2是CR2;Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z3是N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      137.Z1是O,S,或N-R1;Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z2和Z3獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      138.Z1是O,S,或N-R1;Z3是CR2;Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z2是N;Y1,Y2,Y3,和Y4是C;W和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      139.Z1是O,S,或N-R1;Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z2和Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      140.Z3是O,S,或N-R1;Z2,Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是CR2;Z是CR2或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      141.Z3是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      142.Z3是O,S,或N-R1;Z2,Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是CR2;Z是N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      143.Z3是O,S,或N-R1;Z1,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z2是CR2或N;HY1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      144.Z3是O,S,或N-R1;Z1,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Z2是N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      145.Z3是O,S,或N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      146.Z3是O,S,或N-R1;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z1是CR2,或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      147.Z3是O,S,或N-R1;Z2是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z1是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      148.Z3是O,S,或N-R1;Z2是CR2;Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z是N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      149.Z3是O,S,或N-R,;Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z2和Z1獨(dú)立地是CR2或N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      150.Z3是O,S,N-R1;Z1是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z2是N;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z4,Z5,Z6,和Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      151.Z3是O,S,N-R1;Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是N或CR2;Z1和Z2獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,和Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      152.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      153.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,和Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      154.Z2是N;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1和W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,和Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      155.Z3是N;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,和Z7獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),或CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,和Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      156.Z1和Z2是N;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      157.Z1,Z3是N;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      158.Z1,Z2,Z3是N;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      159.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      160.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      161.Z2是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      162.Z3是N;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      163.Z1,Z2是N;Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r= 0-2),CR4R4;t=1-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      164.Z1,Z3是N;Z2獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z3,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      165.Z1,Z2,Z3是N;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y1,Y2,Y3是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=1-2;Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式8-B的優(yōu)選實(shí)施方案是166.Z1是O,S,N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      167.Z1是O,S,或N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7是CH2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      168.Z1是O,S,或N-R1;Z2是N;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      169.Z1是O,S,N-R1;Z2,Z3是N;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      170.Z1是O,S,N-R1;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z3isN;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      171.Z2是O,S,N-R1;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      172.Z2是O,S,N-R1;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      173.Z2是O,S,N-R1;Z1是N;Z3是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      174.Z2是O,S,N-R1;Z1,Z3是N;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      175.Z3是O,S,N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      176.Z3是O,S,N-R1;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      177.Z3是O,S,N-R1;Z1是N;Z2是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      178.Z3是O,S,N-R1;Z1,Z2isN;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      179.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      180.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      181.Z1,Z2是N;Z3是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      182.Z1,Z2,Z3是N;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      183.Z2是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      184.Z2,Z3是N;Z1是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      185.Z3是N;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y1是N;Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      186.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y2,Y3,Y1是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      187.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y2,Y3,Y1是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      188.Z1,Z2是N;Z3是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y2,Y3,Y1是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      189.Z1,Z2,Z3是N;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y2,Y3,Y,是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      190.Z2是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y2,Y3,Y1是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      191.Z2,Z3是N;Z1是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y2,Y3,Y1是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      192.Z3是N;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Z4,Z5,Z6,Z7獨(dú)立地是N,CR2;Y4是N;Y2,Y3,Y1是C;W1,W2獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式9-A的優(yōu)選實(shí)施方案是;
      193.Z1是O,S,N-R1;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是N,C,CH(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      194.Z1是O,S,N-R1;Z2是N;Z3是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      195.Z1是O,S,N-R1;Z3是N;Z2是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      196.Z2是O,S,N-R1;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      197.Z2是O,S,N-R1;Z1是N;Z3是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      198.Z2是O,S,N-R1;Z3是NZ,是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      199.Z3是O,S,N-R1;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1,Z2之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      200.Z3是O,S,N-R1;Z是N;Z2是CR2;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      201.Z3是O,S,N-R;Z1是CH2;Z2是N;Y1,Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      202.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1,Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      203.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      204.Z1,Z2是N;Z3是CR2;Y1是N;Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      205.Z1,Z3是N;Z2是CR2;Y1是N;Y4是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      206.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1,Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      207.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y4是N;Y1是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      208.Z1,Z2是N;Z3是CR2;Y4是N;Y1是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      209.Z1,Z3是N;Z2是CR2;Y4是N;Y1是C;Y2,Y3獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式9-B的優(yōu)選實(shí)施方案210.Z1是O,S,N-R1;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是N,C,CH(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      211.Z1是O,S,N-R1;Z2是N;Z3是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      212.Z1是O,S,N-R1;Z3是N Z2是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      213.Z2是O,S,N-R1;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      214.Z2是O,S,N-R1;Z1是N;Z3是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      215.Z2是O,S,N-R1;Z3是N;Z1是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      216.Z3是O,S,N-R1;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1,Z2之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      217.Z3是O,S,N-R1;Z1是N;Z2是CRX;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      218.Z3是O,S,N-R1;Z1是CH2;Z2是N;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      219.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1,Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      220.Z1是N;Z2,Z3是CR2;Y1是N;Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      221.Z1,Z2是N;Z3是CR2;Y1是N;Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      222.Z1,Z3是N;Z2是CR2;Y1是N;Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      223.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y2是N;Y1是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z1,Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      224.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y2是N;Y1是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2,Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      225.Z1,Z2是N;Z3是CR2;Y2是N;Y1是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      226.Z1,Z3是N;Z2是CR2;Y2是N;Y,是C;Y3,Y4獨(dú)立地是C,CH,N(之間可存在雙鍵);W1,W2,W3,W4,W5獨(dú)立地是N-R1,O,S=(O)r(r=0-2),CR4R4;t=0-2;u=1-3;Z2是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式10-A的優(yōu)選實(shí)施方案227.Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      228.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      229.Z1,Z2是N;Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      230.Z1,Z3是N;Z2,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z2,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      231.Z1,Z4是N;Z3,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z3,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      232.Z1是N;Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5是O,S,N-R;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      233.Z1,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      234.Z1,Z3是N;Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z2,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      235.Z1,Z4是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z2,Z3,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      236.Z2是N;Z1,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      237.Z2,Z3是N;Z1,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      238.Z2,Z4是N;Z1,Z3,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z3,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      239.Z2是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5是O,S,N-R;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      240.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5是O,S,N-R;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      241.Z2,Z4是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Z1,Z3,Z6,Z7,Z8,Z9之一必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式11-A的優(yōu)選實(shí)施方案242.Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z5,Z10獨(dú)立地是O,S,N-R;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      243.Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是N,CR2;Z5,Z10獨(dú)立地是O,S,N-R1;Y,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式11-B優(yōu)選的實(shí)施方案244.Z1,Z2,Z3,Z4,Z7,Z8,Z9,Z10獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z7,ZB,Z9,Z10必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      245.Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2,N;Z5,Z6,Z7,Z8,Z9,Z10獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z7,Z8,Z9,Z10必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式11-C優(yōu)選的實(shí)施方案246.Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Y1是N;Y2是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      247.Z1,Z2,Z3,Z4,Z7,Z8,Z9獨(dú)立地是CR2;Z6是O,S,N-R1;Y,是C;Y2是N;任何一個(gè)Z,Z2,Z3,Z4,Z6,Z7,Z8,Z9必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式12-A的優(yōu)選實(shí)施方案248.Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      249.Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      250.Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      251.Z1是N;Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      252.Zr,Zz是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      253.Z1,Z3是N;Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Z,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      254.Z1,Z4是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      255.Z1是N;Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      256.Z1,Z3是N;Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      257.Z1,Z4是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      258.Z1,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      259.Z1,Z3是N;Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      260.Z1,Z4是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      261.Z2是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      262.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      263.Z2,Z4是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      264.Z2是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z3,4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      265.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      266.Z2,Z4是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      267.Z2是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      268.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      269.Z2,Z4是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      270.Z3是N;Z1,Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      271.Z3,Z4是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      272.Z3是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      273.Z3,Z4是N;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      274.Z3是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      275.Z3,Z4是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      276.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4是N;Z5是O,S,N-R1;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán)。在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3,Y4是C;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      277.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4是N;Z5是N,CR2;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-4;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      278.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z4是N;Z5是O,S.N;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);在由W1,W2,W3形成的環(huán)中可存在一個(gè)雙鍵;t=1-3;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式12-B優(yōu)選的實(shí)施方案
      279.Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      280.Z1是N;Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      281.Z1,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      282.Z1,Z3是N;Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      283.Z2是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      284.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      285.Z3是N;Z1,Z2,Z4獨(dú)立地是CRa;Z5是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      286.Z1,Z2,Z3,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      287.Z1是N;Z2,Z3,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      288.Z1,Z2是N;Z3,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      289.Z1,Z3是N;Z2,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      290.Z2是N;Z1,Z3,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      291.Z2,Z3是N;Z1,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      292.Z3是N;Z1,Z2,Z5獨(dú)立地是CR2;Z4是O,S,N-R1;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      293.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      294.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;YI,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4, S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      295.Z1,Z2是N;Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      296.Z1,Z3是N;Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      297.Z2是N;Z1,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      298.Z2,Z3是N;Z,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      299.Z3是N;Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3是C;Y4是N;W1,W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式13-A的優(yōu)選實(shí)施方案300.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      301.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      302.Z1,Z2是N;Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Ys,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      303.Z1,Z3是N;Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      304.Z1,Z4是N;Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      305.Zr,Z5是N;Z2,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      306.Z1,Z6是N;Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      307.Z2是N;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      308.Z2,Z3是N;Z1,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      309.Z2,Z4是N;Z1,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      310.Z2,Z5是N;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      311.Z2,Z5是N;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      312.Z2,Z6是N;Z1,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      313.Z3是N;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      314.Z3,Z4是N;Z1,Z2,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      315.Z3,Z5是N;Z1,Z2,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      316.Z3,Z6是N;Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      317.Z4是N;Z1,Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      318.Z4,Z5是N;Z1,Z2,Z3,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是CW1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      319.Z5是N;Z1,Z2,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      320.Z5,Z6是N;Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      321.Z6是N;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      優(yōu)選的實(shí)施方案具有結(jié)構(gòu)式13-B322.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      323.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      324.Z1,Z2是N;Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      325.Z1,Z3是N;Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      326.Z1,Z4是N;Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      327.Z1,Z5是N;Z2,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      328.Z1,Z6是N;Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      329.Z2是N;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      330.Z2,Z3是N;Z1,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      331.Z2,Z4是N;Z1,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      332.Z2,Z5是N;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      333.Z2,Z5是N;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      334.Z2,Z6是N;Z1,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      335.Z3是N;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      336.Z3,Z4是N;Z1,Z2,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      337.Z3,Z5是N;Z1,Z2,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      338.Z3,Z是N;Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;61,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      339.Z4是N;Z1,Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z,Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      340.Z4,Z5是N;Z,Z2,Z3,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      341.Z5是N;Z1,Z2,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      342.Z5,Z6是N;Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      343.Z6是N;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式13-C的優(yōu)選實(shí)施方案344.Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      345.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      346.Z1,Z2是N;Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      347.Z1,Z3是N;Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      348.Z1,Z4是N;Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      349.Z1,Z5是N;Z2,Z32,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      350.Z1,Z6是N;Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      351.Z2是N;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z,Z3,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      352.Z2,Z3是N;Z1,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      353.Z2,Z4是N;Z1,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      354.Z2,Z5是N;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      355.Z2,Z5是N;Z1,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      356.Z2,Z6是N;Z1,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      357.Z3是N;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      358.Z3,Z4是N;Z1,Z2,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      359.Z3,Z5是N;Z1,Z2,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      360.Z3,Z6是N;Z1,Z2,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      361.Z4是N;Z1,Z2,Z3,Z5,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      362.Z4,Z5是N;Z1,Z2,Z3,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z5,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      363.Z5是N;Z1,Z2,Z3,Z4,Z6獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z6必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      364.Z5,Z6是N;Z1,Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      365.Z6是N;Z1,Z2,Z3,Z4,Z5獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式14-A和14-B的優(yōu)選實(shí)施方案
      366.Z1是N;Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      367.Z1,Z2是N;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      368.Z1,Z3是N;Z2,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      369.Z1,Z4是N;Z2,Z3,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      370.Z1,Z2是N;Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      371.Z是N;Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Wn,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      372.Z1,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      373.Z1,Z3是N;Z2,Z4是獨(dú)立地CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      374.Z1,Z4是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z2,Z3,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      375.Z1,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      376.Z2是N;Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2);O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      377.Z2,Z3是N;Z1,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      378.Z2,Z4是N;Z1,Z3,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      379.Z2是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;Wn,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      380.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      381.Z2,Z4是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)ZI,Z3,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      382.Z3是N;Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      383.Z3,Z4是N;Z1,Z2,Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z2,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      384.Z4是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Z5,Z6,Z7,Z8獨(dú)立地是N,CR2;Y1,Y2,Y3,Y4是C;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-3。任何一個(gè)Z1,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式15-A的優(yōu)選實(shí)施方案385.Z1是N;Z2,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      386.Z1,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      387.Z1,Z3是N;Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      388.Z1,Z4是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      389.Z2是N;Z1,Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      390.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      391.Z2,Z4是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      392.Z3是N;Z1,Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      393.Z3,Z4是N;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z2必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      394.Z4是N;Z1,Z2Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1是A,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,鍵;W2是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;t=0-2;W3,W4,W5獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式15-B的優(yōu)選實(shí)施方案395.Z1是N;Z2,Z3Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z2,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      396.Z1,Z2是N;Z3,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      397.Z1,Z3是N;Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      398.Z1,Z4是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R,;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      399.Z2是N;Z1,Z3Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z3,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      400.Z2,Z3是N;Z1,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      401.Z2,Z4是N;Z1,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1異,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      402.Z3是N;Z1,Z2,Z4獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W,是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z11,Z2,Z4必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      403.Z3,Z4是N;Z1,Z2獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一個(gè)Z1,Z2必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      404.Z4是N;Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2是C;Y3,Y4獨(dú)立地是CH,N;W1是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1;W2,W3,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-3;任何一種Z1,Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      具有結(jié)構(gòu)式15-C的優(yōu)選實(shí)施方案405.Z1,Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y4是C;Y2是N;W1,W2,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-2;任何一個(gè)Z1,Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      406.Z1是N;Z2,Z3獨(dú)立地是CR2;Y1,Y2,Y4是C;Y2是N;W1,W2,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-2;任何一個(gè)Z2,Z3必須是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      407.Z1,Z3是N;Z3是CR2;Y1,Y2,Y4是C;Y2是N;W1,W2,W4獨(dú)立地是O,S(O)r(r=0-2),CR4R4,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);t=1-2;u=1-2;Z3是其上連接分子剩余部分的碳原子。
      優(yōu)選的三環(huán)雜芳基基團(tuán)A和B是以下結(jié)構(gòu)式之一1-A,1-B,2-A,3-B,4-B,5-A,5-B,6-B,6-C,7-B,8-B,9-A,10-A,12-A,12-B,13-B,14-A,14-B,和15-B。
      本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是1.(5R,6Z)-6-(咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;2.(5R,6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;3.(5R,6Z)-6-[(7-氯咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;4.(5R),(6Z)-6-咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;5.(5R),(6Z)-6-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;6.(5R),(6Z)-6-(咪唑并[1.2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;7.(5R,6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;8.(5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽;9.(5R,6E)-6-[(10-芐基-11-氧代-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;10.6-(5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;11.(5R,6E&amp;Z)-7-氧代-6-(4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;和
      12.(5R),(6Z)-6-(5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽。
      化合物的結(jié)構(gòu)式包括任何互變異構(gòu)體,任何立體異構(gòu)體(除非清楚地指出其中的立體化學(xué))和任何結(jié)晶形式。
      根據(jù)本發(fā)明的化合物具有β-內(nèi)酰胺酶抑制和抗細(xì)菌性能和可用于治療人和動(dòng)物的感染。應(yīng)該注意,本發(fā)明的化合物在與β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)合使用時(shí)導(dǎo)致針對A級和C級生產(chǎn)有機(jī)體的抗細(xì)菌活性的增加(增效劑作用)。β-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素抗生素如哌拉西林,羥氨下青霉素,羧噻吩青霉素,芐基青霉素,氨必西林,磺芐西林,其它已知的青霉素和頭孢菌素類如頭孢三嗪,頭孢利定,塞發(fā)洛斯,頭孢唑啉,頭孢菌素IV,頭孢菌素VI,其它已知的頭孢菌素類,氨曲南和latamoxef(拉氧頭孢)。
      最優(yōu)選,本發(fā)明化合物與對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體有廣譜活性的哌拉西林,和羥氨芐青霉素一起使用。
      本發(fā)明化合物的給藥可在β-內(nèi)酰胺抗生素的給藥之前,同時(shí)或之后提供(“共-給藥”)?!疤峁币馕吨ㄖ苯咏o藥以及體內(nèi),如前藥。如果本發(fā)明化合物與β-內(nèi)酰胺抗生素共給藥,那么該化合物的量與β-內(nèi)酰胺抗生素的量的比率可在寬范圍內(nèi)變化。β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的比率可以是1∶1至100∶1。優(yōu)選β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的比率低于10∶1。本發(fā)明組合物可以是適用于口服(PO),靜脈(IV)或局部給藥的形式。本發(fā)明組合物可以是片劑,膠囊,乳膏,糖漿,懸浮液,適用于注射或在熔融的無菌溶液的形式。優(yōu)選,本發(fā)明化合物與哌拉西林靜脈或與阿莫西林口服或靜脈共給藥。
      Penem抑制劑的IC50確定penem抑制劑的β-內(nèi)酰胺酶抑制活性通過分光光度測定,例如描述于Bush等人[Bush,K.,Macalintal,C.,Rasmussen,B.A.,Lee,V.和Yang,Y.抗微生物劑和化學(xué)治療1993,37,851]。來自大腸桿菌的均相純化A級β-內(nèi)酰胺酶TEM-1和來自Enterobactercloacae的Imi-1,來自脆弱類桿菌的B級酶CcrA和來自Enterobactercloaca的C級酶AmpC用于分析。TEM-1,Imi-1,CcrA和AmpC的酶濃度分別是4.3,7.1,1.2和2.1nM。各種各樣的抑制劑濃度在50mM PO4(pH7.0)中制備,以包括可能IC50值。用于引發(fā)酶反應(yīng)的底物是在50μg/ml的nitrocefin,在與抑制劑相同的緩沖劑中。起始將酶和抑制劑(分別20μl)在25攝氏度下預(yù)培養(yǎng)10分鐘,然后加入160μl體積的nitrocefin。水解起始速率在495nm處使用具有SoftMax程序的動(dòng)力學(xué)程序的分子設(shè)備光譜Max 250檢測5分鐘。將光譜Max 250的讀數(shù)輸出和轉(zhuǎn)移至Microsoft Excel。每種抑制劑濃度的抑制百分?jǐn)?shù)根據(jù)對比酶活性而計(jì)算。以圖的方式確定造成酶活性下降50%的抵制劑濃度(IC50)。
      表1β-內(nèi)酰胺酶抑制數(shù)據(jù)

      抗微生物敏感性試驗(yàn)??股氐捏w外活性通過例如由國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)建議的微培養(yǎng)液稀釋方法而測定。(NCCLS.2000.用于有氧生長的細(xì)菌的稀釋抗微生物敏感性試驗(yàn)的方法;已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)M7-A5,vol.19.國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì),Villanova,PA)。Mueller-Hinton II培養(yǎng)液(MHBII)(BBLCockeysville,MD)用于試驗(yàn)步驟。包含50μl/孔的雙倍系列稀釋的哌拉西林與恒定量(4μg/ml)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(最終濃度)的微滴定板用50μl種菌接種以在100μl中得到合適的密度(105CFU/ml)。板在35攝氏度下在環(huán)境空氣中培育18-22小時(shí)。所有分離物的最小抑制濃度(MIC)被定義為完全抑制例如通過肉眼檢出的有機(jī)體生長的抗微生物劑的最低濃度。通過上述方法得到的MIC數(shù)據(jù)在表2中列出。
      表2最小抑制濃度(g/ml)數(shù)據(jù)Inc35攝氏度18小時(shí)


      體內(nèi)抗細(xì)菌保護(hù)材料動(dòng)物約18-22克的雌鼠種CD-1來源于Charles River實(shí)驗(yàn)室和在使用之前7天檢疫。另外,鼠可為了特殊研究而使用癌得星產(chǎn)生嗜中性白細(xì)胞減少癥。
      感染將已適應(yīng)造成鼠感染的臨床分離物用于實(shí)驗(yàn),包括使用大腸桿菌,K pneumoniae,M.morganii,E.cloacae,S.marcescens,C.freundii,staphylococci,streptococci,P.aeruginosa和N.gonorrhoeae的變種。
      準(zhǔn)備按照NIH準(zhǔn)則,動(dòng)物每5個(gè)被安放在能夠自由獲得食品和水的籠中。
      實(shí)驗(yàn)程序鼠通過注射懸浮在培養(yǎng)液,鹽水或豬肉胃粘蛋白(補(bǔ)充以用于N.gonorrhoeae的干牛血紅蛋白)中的0.5ml(腹膜內(nèi))或0.05毫升(鼻內(nèi))的預(yù)定細(xì)菌種菌而激發(fā)。細(xì)菌種菌相當(dāng)于特定感染種的10-100LD50和導(dǎo)致非治療的對比動(dòng)物在7天內(nèi)死亡“鼠的細(xì)菌毒力”。將抗細(xì)菌劑量(通過雙倍系列稀釋抗生素而制成的劑量濃度)溶解或懸浮在0.2%含水瓊脂或甲基纖維素中,磷酸鹽緩沖的鹽水或助劑按照以下方式口服,皮下或靜脈給藥a)口服或皮下在感染之后1/2小時(shí)給藥劑量體積0.5ml。第二劑量可在感染之后3小時(shí)給藥,用于治療更毒性有機(jī)體的感染。
      b)靜脈在感染之后1/2小時(shí)給藥劑量體積0.2ml。
      為了治療更毒性有機(jī)體的感染,可給藥更高的劑量,最高48小時(shí)。(靜脈加藥不超過3個(gè)劑量/24小時(shí)。)c)口服預(yù)處理在特殊情況下,胃的pH需要調(diào)節(jié)以增加抗生素的胃穩(wěn)定性。為此,將0.5ml磷酸鹽緩沖的鹽水(pH7.8,0.06M)(或特定被認(rèn)可的助劑)在感染之后1/2小時(shí)口服給藥,在5分鐘之后將包含在磷酸鹽緩沖的鹽水(pH7.8,0.06M)中的0.5ml抗生素給藥(也是口服)。
      動(dòng)物種類以下詳細(xì)說明用于測定體內(nèi)效力所需的動(dòng)物的數(shù)目A)新型抗生素在5個(gè)不同劑量水平下使用5只鼠/劑量水平在三種給藥途徑(口服,皮下和靜脈)的每種途徑下測試。
      首先應(yīng)該研究這三種給藥途徑以確定該藥物是否被口服吸收和/或何種是最有效的途徑。這需要25只鼠/路徑以及3個(gè)路徑/抗生素或75只鼠/次測試的新型化合物。每個(gè)實(shí)驗(yàn)測試一種至兩種新型抗生素(75-150只鼠)。
      B)新化合物的有效性必須與標(biāo)準(zhǔn),或具有已知有效性的抗生素比較。已知的或以前測試的抗生素在5個(gè)劑量水平下使用5只鼠/劑量水平通過單個(gè)給藥路徑而測試,總共25只鼠/種抗生素。通常每個(gè)實(shí)驗(yàn)測試3-6種抗生素。(75-150只鼠)。
      C)未經(jīng)治療的對比物-在每個(gè)以上試驗(yàn)中,未經(jīng)治療的動(dòng)物用3種不同的濃度的細(xì)菌種菌在10只鼠/濃度下進(jìn)行感染(在每個(gè)試驗(yàn)中總共30只鼠)。這些未經(jīng)治療的對比物用于確定和保持感染水平在試驗(yàn)間對比和有效性所需的10-100 LD50之間。
      對抗細(xì)菌劑的保護(hù)作用的測定抗細(xì)菌劑的保護(hù)作用通過被傳染的未經(jīng)治療的動(dòng)物相對治療的動(dòng)物的存活率而測定。對于該測定,動(dòng)物在經(jīng)過治療之后觀察7天。每天兩次統(tǒng)計(jì)幸存者,并當(dāng)時(shí)去除死的以及垂死的動(dòng)物。匯集三個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)的7天存活比,通過用于機(jī)率分析的計(jì)算機(jī)化程序而估計(jì)半數(shù)有效劑量(ED50)(Cleeland,R.和E.Squires.1991.對在體外和在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染中的新抗微生物的評估。實(shí)驗(yàn)室藥物中的抗生素″,第三版,由VictorLorian.Willams和Wilkins Baltimore編輯,Maryland.pp.752-783)。試驗(yàn)在不同的日子進(jìn)行三次以提供統(tǒng)計(jì)上有效的動(dòng)物數(shù)目和盡量減少在天與天之間以及試驗(yàn)與試驗(yàn)之間在試驗(yàn)結(jié)果上的變化。
      表3

      本發(fā)明還提供了一種用于制備通式1的化合物的方法,該方法包括將具有結(jié)構(gòu)式II的化合物進(jìn)行還原消去 其中A’是定義如上的A或B,X是O或S,P是酯離去基團(tuán),(如,乙酸酯,甲磺酸酯,三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)和R是保護(hù)基團(tuán),隨后根據(jù)需要去除保護(hù)基團(tuán),得到具有結(jié)構(gòu)式I的化合物,其中R5是氫;和如果需要轉(zhuǎn)化成藥物可接受鹽或酯,其中R5是C1-C6烷基,C5-C6環(huán)烷基,或CHR3OCOC1-C6烷基。
      例如,通式I的化合物可通過一種新型,溫和和簡便的方式,通過將合適取代的醛4與具有結(jié)構(gòu)1的6-溴-penem衍生物(方案1)在無水MgBr2或MgBr2醚合物和堿如三乙基胺,DMAP或DBU的存在下,優(yōu)選在-20攝氏度至-40攝氏度下縮合而制成。中間體醛醇產(chǎn)物5可用酰氯或酸酐官能化成乙酸酯,三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯6?;衔?可通過還原消去工藝使用金屬如活化鋅和磷酸鹽緩沖劑在20攝氏度至35攝氏度下在pH6.5至8.0下順利地轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。如果羧酸鹽氧上的保護(hù)基團(tuán)是對-硝基芐基取代基,那么還原消去和去保護(hù)可通過單個(gè)步驟而實(shí)現(xiàn)。但如果保護(hù)基團(tuán)不是對-硝基芐基取代基,可進(jìn)行兩步法,這取決于保護(hù)基團(tuán)的形狀。
      方案1 P=O-乙酸酯;O-甲磺酸酯;O-三氟甲磺酸酯;O-甲苯磺酸酯;Ts=甲苯磺酸酯在一種可選的方法中,中間體6可在40Psi壓力下在10% Pd/C的存在下氫化。產(chǎn)物可被分離成游離酸或堿金屬鹽。上述兩步法可在一個(gè)步驟中進(jìn)行,即進(jìn)行整個(gè)工藝而不分離中間體6。這種一種在產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)可行性方面非常常規(guī)的,相對簡單的和有效方法。該方法可用于大規(guī)模合成和可應(yīng)用于各種醛。上述醛醇縮合反應(yīng)是非常通用的和它可應(yīng)用于任何溴penem衍生物,其中羧基基團(tuán)不被4-硝基芐基部分保護(hù)。其它保護(hù)基團(tuán)的例子包括芐基,對-甲氧基芐基衍生物,芐基hydrol,三苯甲基,烷基和烯丙基衍生物。但如果保護(hù)基團(tuán)不是4-硝基芐基基團(tuán),需要在還原消去步驟之后進(jìn)行單獨(dú)的去保護(hù)步驟。該去保護(hù)步驟所涉及的化學(xué)是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的。
      上述轉(zhuǎn)化所需的醛4可由其相應(yīng)的醇衍生物通過MnO2氧化或通過Swern氧化而制成。在一些情況下,所需醛官能度可直接在雜環(huán)部分中通過Vilsmier Haack反應(yīng)使用DMF/POCl3而被引入。本研究所需的醛可如方案2至8所示而制成。該步驟可用于其中存在鄰近-N=體系的氨基官能度的任何體系。例如,合成實(shí)施例12中的化合物所需的醛由2-氨基苯基乙腈開始而制成(方案6)。
      方案2 方案3 方案4 方案5 方案6
      2-氨基-縮合噻唑環(huán)體系(與實(shí)施例5的6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-羧酸乙酯的制備一起例舉)可通過反應(yīng)環(huán)狀-鹵代酮與硫代脲反應(yīng)而制成。(方案7)方案7 制備實(shí)施例10所需的醛所需可通過進(jìn)行在方案8中概述的步驟而合成。該方法可應(yīng)用于各種稠合三環(huán)咪唑并嘧啶環(huán)體系。在此列舉為實(shí)施例13至33的其它例子通過在方案9至16中列舉的途徑而制成。
      方案8
      方案9 方案10 方案11 方案12
      方案13 方案14 方案15
      方案16 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1制備(5R,6Z)-6-(咪唑并-[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
      步驟1咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯溴丙酮酸乙酯(9.8g,50mmol)在室溫下滴加至2-氨基苯并噻唑(7.5g,50mmol)在DMF(100毫升)中的攪拌溶液。在加入之后,將反應(yīng)混合物加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和用冰冷卻水淬滅。將水層用NH4OH中和并過濾分離的固體。將它用水充分洗滌和干燥。所得粗品無需純化就開始下一步。棕色固體;產(chǎn)率10g,81%;M+H248.mp 97攝氏度。
      步驟2咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇向LiAlH4(2.0g,過量)在無水THF中的攪拌淤漿,在0攝氏度下慢慢加入在THF(100ml)中的咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(4.9g,20mmol)。在加入之后,反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)和用飽和NH4Cl/NH4OH淬滅。將分離的固體用氯仿/MeOH(3∶1)稀釋并過濾通過celite墊。有機(jī)層一次用飽和NaCl洗滌并在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。所得棕色固體無需純化將開始下一步。產(chǎn)率3.8g,93%;M+H 205;mp131攝氏度。
      步驟32-甲?;?咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑向咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(2.04g,10mmol)在二氯甲烷(200ml)中的攪拌溶液中加入活化MnO2(15g,過量)。反應(yīng)混合物攪拌在室溫下攪拌24小時(shí)和過濾通過celite墊。反應(yīng)混合物被濃縮并將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜通過將它用75%乙酸乙酯∶己烷洗脫而純化。棕色固體;產(chǎn)率800mg,40%;M+H 203。
      步驟44-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑(444mg,2.2mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(772mg,2mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2醚合物(619mg 2.4mmol)的無水乙腈(15mL)溶液。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上,隨后將該柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率850mg,67%;mp 69攝氏度;M+H 630步驟5(5R),(6Z)-6-(咪唑并[1,2-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(500mg,0.79mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。將沉淀物溶解在乙腈中和裝入HP-21反相柱上。將它用去離子水(2L)洗脫并隨后用10%乙腈∶水洗脫。產(chǎn)率105mg,35%;黃色晶體;mp 233攝氏度;M+H 356。
      1H NMR(DMSO-d6)δ6.51(s,1H),6.53(s,1H),7.09(s,1H),7.47(t,1H,J=7.5Hz),7.54(t,1H,J=7.5Hz),8.06(t,1H),8.62(s,1H).
      實(shí)施例2制備(5R,6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
      步驟17-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯7-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟1)制備。由6-甲氧基-2-氨基苯并噻唑(27g,0.15mol)和溴丙酮酸乙酯(39.9g,0.2mol)開始,分離出24g(43%產(chǎn)率)7-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作為棕色固體。(M+H)277。
      步驟27-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇7-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟1)制備。從7-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(12.5g,43.5mmol)和LiAlH4溶液(43.5ml,0.5M溶液在THF)開始,分離出4.0g(40%產(chǎn)率)醇衍生物作為棕色固體。(M+H)235。
      步驟32-甲酰基-7-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑2-甲?;?7-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟3)制備。從在二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-甲氧基咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-2-甲醇(4.0g 17mmol)和活性MnO2(12g,過量)開始,分離出822mg(21%產(chǎn)率)醛衍生物作為棕色固體。(M+H)233。
      步驟44-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(7-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3,2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?7-甲氧基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑(822mg,3.5mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2羧酸4-硝基-芐基酯(1.364,3.54mmol)的無水THF溶液(40mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2醚合物(1.3g,5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上,隨后將該柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率2.24g,95%;M+H 660。
      步驟5(5R),(6 Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[1,2-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(7-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(659mg,1.0mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。將沉淀物過濾和用H2O,MeCN,丙酮洗滌得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率68mg,23%;黃色晶體;mp 284;M+H 386。
      1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s,3H),6.58(s,1H),6.64(s,1H),7.14(s,1H),7.2(dd,1H,J=6.0Hz),7.75(d,1H,J=3.0Hz),8,03(d,J=6.0Hz 1H),8.62(s,1H).
      實(shí)施例3制備(5R,6Z)-6-[(7-氯咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟17-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟1)制備。從6-氯-2-氨基苯并噻唑(9.2g,50mmol)和溴丙酮酸乙酯(11.6g,60mmol)開始,分離出8.5g(60%產(chǎn)率)7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作為棕色固體。(M+H)281。
      步驟27-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟2)制備。從7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(9.0g,32.1mmol)和LiAlH4(4.0g,過量)開始,分離出5.5g(72%產(chǎn)率)醇衍生物作為棕色固體。Mp 166攝氏度(M+H)239。
      步驟32-甲?;?7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑2-甲?;?7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟3)制備。從在二氯甲烷/MeOH(300mL∶50mL)中的7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(4.0g 16.8mmol)和活性MnO2(20g,過量)開始,分離出2.2g(55%產(chǎn)率)醛衍生物作為棕色固體。(M+H)236。
      步驟44-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(7-氯咪唑并[2,1-b][-1,3]苯并噻唑-2-基]甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?7-氯咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑(270mg,1.14mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(500mg,1.14mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(390mg,1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后將該柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率495mg,65%;M+H 665。
      步驟5(5R),(6Z)-6-[(7-氯咪唑并[1,2-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(7-氯咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(450mg,0.67mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP 21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率80mg,18%;黃色晶體;mp 240攝氏度;(M+H+Na)412。
      1H NMR(DMSO-d6)δ6.6(s,2H),7.1(s,1H),7.62(dd,1H),8.11(d,1H),8.2(s,1H),8.6(s,1H).
      實(shí)施例4制備(5R),(6Z)-6-咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲醛咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲醛通過Westwood和合作者的方法(J.Med.Chem.1988,31,1098-1115)而制成。
      步驟1(5R,6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐基酯將咪唑并[1,2-a]喹啉-2-甲醛(1.09g)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(2.22g)的無水THF溶液(75.5mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2(2.5g)的無水乙腈(75.5mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(1.85mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上,隨后將該柱用CHCl3-丙酮(1/0~95/5)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮,隨后從CHCl3-Et2O中重結(jié)晶,得到作為一種異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。(淺黃色晶體,產(chǎn)率1.3g,38%)。1H NMR(CDCl3)δ2.37(s,3H),5.29(d,1H,J=13.5Hz)5.45(d,1H,J=13.5Hz),6.22(s,1H),7.14(s,1H),7.46~7.52(m,3H),7.56(d,1H,J=9.6Hz),7.62(d,2H,J=8.6Hz),7.64~7.69(m,1H),7.83(dd,1H,J=1.1,7.9Hz),7.93(d,1H,J=8.3Hz),7.99(s,1H),8.25(d,2H,J=8.6Hz).
      步驟2(5R),(6Z)-6-咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將(5R,6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐基酯(1.3g)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。將沉淀物過濾和用H2O,乙腈,和丙酮洗滌得到標(biāo)題化合物,產(chǎn)率297mg,38%,黃色晶體,mp 205攝氏度。
      1H NMR(D2O)d 6.19(s,1H),6.36(s,1H),6.87(s,1H),6.96(d,1H,J=9.5Hz),7.32(d,1H,J=9.5Hz),7.33(s,1H),7.44~7.57 m,4H).
      實(shí)施例5制備(5R),(6Z)-6-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯將2-氯環(huán)戊酮(11.8g,100mmol)和硫代脲(8.0g 101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾出分離的白色固體。(9.0g分離的)將它溶解在無水乙醇(100ml)和甲醇鈉(2.7g,51mmol)中。向其中加入溴丙酮酸乙酯(10.0g)和在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后將它回流48小時(shí)。最后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和濃縮。將殘余物用氯仿提取并用水充分洗滌。將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜通過用50%乙酸乙酯∶己烷將其洗脫而純化。紅色半固體;產(chǎn)率3.0g;M+H 237。
      將該酯用LiAlH4還原和將所得醇用活性MnO2氧化。所得醛用于下一步。
      步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙酰氧基)(6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑(600mg,3.1mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.2g,3mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后將該柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率850mg,45%;M+H 620。
      步驟4制備(5R),(6Z)-6-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1b][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(850mg,1.37mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP 21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率138mg,29%;黃色晶體;mp 192攝氏度;(M+H+Na)367。
      1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(m,4H),3.01(m,2H),8.2(s,1H),7.1(s,1H),6.55(s,1H),6.4(s,1H).
      實(shí)施例6制備(5R),(6Z)-6-(咪唑并[1.2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽咪唑并[1,2-a]喹喔啉-2-甲醛咪唑并[1,2-a]喹喔啉-2-甲醛通過Westwood和合作者的方法(J.Med.Chem.1998,31,1098-1115)而制成。
      步驟1(5R,6RS)-6-((RS)-乙酰氧基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基芐基酯將咪唑并[1,2-a]喹喔啉-2-甲醛(505mg)的無水乙腈(33mL)溶液在氮?dú)夥障略谑覝叵录尤隡gBr2(1.1g)的無水乙腈(20mL)溶液中,并將混合物攪拌10分鐘。在加入(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(931mg)的無水THF(25mL)溶液之后,將混合物冷卻至-20攝氏度,隨后一次全部加入三乙基胺(0.8mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。將反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌4小時(shí)并一次全部用4,4-二甲基氨基吡啶(58mg)和乙酸酐(0.44mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌16小時(shí)。將10%檸檬酸水溶液(200mL)加入反應(yīng)混合物中并將水層用乙酸乙酯(3×100mL)提取。將有機(jī)層用水,飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)和過濾。濾液在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜用CH2Cl2-丙酮(50∶1)洗脫而純化,并得到標(biāo)題化合物作為非對映體混合物(78∶22,淺棕色泡沫狀無定形體,1.0g,68.9%)。
      1H NMR(CDCl3)δ2.07(s,0.66H),2.38(s,2.34H),5.30(d,1H,J=13.5Hz),5.45(d,0.78H,J=13.5Hz),5.48(d,0.22H,J=13.5Hz),6.24(s,0.78H),6.46(s,0.22H),6.63(s,0.22H),7.18(s,0.78H),7.50(s,0.78H),7.52(s,0.22H),7.61(d,1.56H,J=8.7Hz),7.63(d,0.44H,J=8.6Hz),7.64-7.67(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.92-7.95(m,1H),8.08(s,0.78H),8.13-8.16(m,1H),8.24(d,1.56H,J=8.7Hz),8.25(d,0.44H,J=8.8Hz),8.33(s,0.22H),9.05(s,0.78H),9.09(s,0.22H).
      步驟2(5R),(6Z)-6-(咪唑并[1,2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽將(5R,6RS)-6-((RS)-乙酰氧基咪唑并[1,2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基芐基酯(951mg)和10%Pd-C(50%濕,477mg)加入THF(48mL)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,48mL)的混合物中。將混合物在400kPa下在室溫下氫化4小時(shí)。將反應(yīng)溶液過濾并將Pd-C用水和n-丁醇洗滌。將反應(yīng)混合物冷卻至0攝氏度,并加入1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將水層分離并隨后將有機(jī)層用水提取。將合并的水層濃縮成57g并施用到Diaion HP-21樹脂(60mL,Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色譜上。在吸附之后,將柱用水并隨后用5,10,15和20%乙腈∶水溶液(分別60mL)洗脫。將合并的級分在高真空下在35攝氏度下濃縮和凍干得到標(biāo)題化合物作為黃色無定形固體,產(chǎn)率148mg(26.1%),mp 300攝氏度(dec)。
      1H NMR(D2O)δ5.92(s,1H),6.23(s,1H),6.66(s,1H),7.11-7.22(m,3H),7.25(d,1H,J=7.9Hz),7.50(s,1H),8.03(s,1H);IR(KBr)3413,1748,1592,1553cm-1;Imax(H2O)340,293,237,218nm.
      實(shí)施例7制備(5R,6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟17-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯7-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟1)制備。從6-甲基-2-氨基苯并噻唑(3.2g,20mmol)和溴丙酮酸乙酯(4.0g,20.4mmol)開始,分離出3.0g(57%產(chǎn)率)7-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作為棕色固體。(M+H)261。
      步驟22-甲?;?7-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑在-78攝氏度下向7-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(4.0g,15.38mmol)在無水THF中的攪拌溶液中加入DIBAL(在甲苯中的1M溶液)(16.0毫升,16mmol)。將反應(yīng)混合物在-78攝氏度下攪拌和慢慢升至室溫。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘和用飽和NH4Cl淬滅。將反應(yīng)混合物用氯仿提取并用水充分洗滌。將有機(jī)層在無水MgSO4上干燥;過濾和濃縮。殘基通過SiO2柱色譜通過將它用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫而純化。棕色固體;(M+H)217;產(chǎn)率800mg(24%)步驟34-硝基芐基-6-(乙酰基氧基)(7-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?7-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑(432mg,2.0mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(772mg,2.0mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(566mg,2.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后將該柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率400mg,31%;M+H 645。
      步驟4(5R),(6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[1,2-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)1-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(7-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(350mg,0.54mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率110mg,55%;黃色晶體;mp 178攝氏度(Dec);(M+H+Na)392。
      1H NMR (DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.93(d,1H),7.83(s,1H),7.38(d,1H),7.07(s,1H),6.51(s,2H),2.42(s,3H).
      步驟4(5R),(6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[1,2-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(步驟B)將4-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(7-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(350mg,0.54mmol)溶解在THF(40mL)和6.5 pH磷酸鹽緩沖劑(40ml)中和在室溫下在Pd/C(10%,200mg)上在40psi壓力下氫化3小時(shí)。最后將反應(yīng)混合物過濾通過celite墊和用乙腈洗滌。將反應(yīng)混合物濃縮至40ml和冷卻至0攝氏度并通過加入1N NaOH將pH調(diào)節(jié)至8.5。將產(chǎn)物直接裝載到HP21樹脂反相柱色譜上。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。將級分濃縮并將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率110mg,55%,黃色固體。
      實(shí)施例8制備(5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽步驟15,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺將12.7%溶液HCl在乙醇(5.35mL)和10%Pd-C(50%濕)(2.5g)加入[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(2.5g)在乙醇(72mL)中的混合物。反應(yīng)混合物在400KPa H2下在室溫下氫化3天。將混合物過濾和在減壓下濃縮。將殘余物用飽和碳酸鉀溶液處理并用氯仿提取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮。標(biāo)題化合物作為淺黃色固體(2.31g,90%)而得到。
      1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.88-1.94(m,2H),1.98-2.05(m,2H),2.77(t,2H,J=6.2Hz),3.95(t,2H,J=6.2Hz),4.09(brs,2H).
      步驟24,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-羧酸乙酯將溴丙酮酸乙酯(10.23g)加入5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺(5.8g)在1,2-二甲氧基乙烷(320mL)中的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)并在減壓下濃縮至100mL.沉淀物通過加入二乙醚(200mL)而得到,隨后過濾。將沉淀物溶解在乙醇(175mL)中并在110攝氏度下在遮蔽管中攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫和在減壓下濃縮。將殘余物用飽和碳酸鉀溶液處理并用氯仿提取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)和在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后將該柱用乙酸乙酯-甲醇(1/1)洗脫。標(biāo)題化合物作為淺黃色固體(7.56g,77%)而得到。
      1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(t,3H,J=7.1Hz),2.14-2.25(m,4H),3.11(t,2H,J=6.1Hz),4.37(t,2H,J=5.7Hz),4.41(q,2H,J=7.1Hz),7.57(s,1H).
      步驟34,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-甲醛在-78攝氏度下在氮?dú)夥障聦⒃诩妆?1.06mL)中的1.01M二異丁基氫化鋁滴加至4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-羧酸乙酯(100mg)在無水THF(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78攝氏度下攪拌30分鐘并用乙醇(約1mL)處理?;旌衔锱?攝氏度和在0攝氏度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(20mL)稀釋,用0.5mL飽和氯化銨溶液處理,和超聲處理約5分鐘(直至沉淀物充分沉積)。將混合物干燥(Na2SO4)和過濾通過Celite墊。濾液在減壓下濃縮。將殘余物從二氯甲烷和二乙醚中重結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物(47.4mg,58%)。
      1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.16-2.27(m,4H),3.14(t,2H,J=6.1Hz),4.39(t,2H,J=5.7Hz),7.53(s,1H),10.01(s,1H).
      步驟4(5R,6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜環(huán)戊[a]茚-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯將4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-甲醛(2.97g)在氮?dú)夥障略谑覝叵录尤霟o水MgBr2(4.45g)的無水乙腈(110mL)溶液中。將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(2.97g)的無水THF溶液(110mL)加入反應(yīng)混合物,冷卻至-20攝氏度,和一次全部加入三乙基胺(6.45mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。在混合物在-20攝氏度下攪拌1.2小時(shí)之后,將乙酸酐(2.9mL)一次全部加入。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌16.5小時(shí)?;旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尯陀肏2O和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,用乙酸乙酯-n-己烷(3/1)并隨后用乙酸乙酯-甲醇(5/1)洗脫。標(biāo)題化合物作為棕色無定形固體(651.6mg,13%)而得到。
      1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.10-2.24(m,4H),2.29(s,3H),3.04-3.07(m,2H),4.28-4.32(m,2H),5.27(d,1H,J=13.7Hz),5.43(d,1H,J=13.7Hz),6.19(s,1),6.91(s,1H),7.01(s,1H),7.49(s,1H),7.59-7.62(m,2H),8.23-8.25(m,2H).
      步驟5(5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽將(5R,6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(643.6mg)溶解在THF(9mL)和乙腈(4.2mL)中。將新活化的Zn粉(2.57g)和0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.4,13.2mL)加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光?;旌衔镌谑覝叵聞×覕嚢?小時(shí)。將混合物冷卻至3攝氏度,并加入1NNaOH水溶液以調(diào)節(jié)pH至7.5。將反應(yīng)溶液與乙酸乙酯混合和過濾通過Celite墊。墊用水洗滌。水層在高真空下在35攝氏度下濃縮至20mL。將濃縮物施加到Diaion HP-21(60mL,Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)樹脂柱色譜上。在吸附之后,將柱用水并隨后用2.5-10%乙腈-水洗脫。將合并的級分在高真空下在35攝氏度下濃縮和凍干得到標(biāo)題化合物作為黃色無定形固體(68mg,18%,pH7.4)。Mp 175攝氏度(dec);1H-NMR(400MHz,D2O)δ1.85-2.03(m,4H),2.85-2.99(m,2H),4.07-4.14(m,2H),6.34(s,1H),6.74(s,1H),6.76(s,1H),7.28(s,1H).
      實(shí)施例9制備(5R,6E)-6-[(10-芐基-11-氧代-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備8-(羥基甲基)二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-11(10H)-酮。
      將氫化鋰鋁(11mL,11mmol)在N2下在室溫下慢慢加入11-氧雜-10,11-二氫-二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-羧酸甲基酯(1.346g,5mmol)在THF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)和45分鐘隨后用2NHCl淬滅直至pH值達(dá)到2-3。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除所有的THF,并用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物5次,用硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾和濃縮。所需化合物(白色固體)以46%產(chǎn)率得到。
      步驟2制備11-氧代-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-甲醛。
      將在乙腈中的8-(羥基甲基)二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-11(10H)-酮(0.241g,1mmol)在N2下在室溫下加入分子篩(1g),隨后將4-甲基嗎啉N-氧化物(0.175g,1.5mmol)也加入反應(yīng)混合物中。在攪拌混合物10分鐘之后,加入四丙基過釕酸銨(0.0176g,0.05mmol)并在反應(yīng)之后進(jìn)行t.1.c.直至完成。將反應(yīng)混合物用10毫升乙酸乙酯稀釋并將它閃蒸通過小硅膠柱。收集包含所需材料的所有乙酸乙酯,將有機(jī)層用1N HCl提取以及用鹽水將其洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并過濾和濃縮。所需化合物(白色固體)以83%產(chǎn)率得到。
      步驟3制備10-芐基-11-氧代-10,11-二氫-二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-甲醛;將碳酸鉀無水(0.207g,1.5mmol)和芐基溴(0.205g,1.2mmol)在N2下在室溫下加入11-氧代-10,11二氫二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-甲醛(0.240g,1mmol)在乙腈中的溶液。反應(yīng)混合物隨后回流4小時(shí),和冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并過濾通過酸式硅酸鎂墊和濃縮。用硅膠柱和在己烷中的50%乙酸乙酯純化。所需化合物(淺黃色油)以63%產(chǎn)率得到。
      步驟4制備6-[乙酰氧基-(10-芐基-11-氧代-10,11-二氫-二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯;將在乙腈中的10-芐基-11-氧代-10,11-二氫-二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-甲醛(0.250g,0.759mmol)在N2下在室溫下加入溴化鎂(0.419g,2.28mmol)中。隨后將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基芐基酯(0.292g,0.758mmol)的無水THF溶液加入混合物中。在15分鐘之后,將反應(yīng)混合物冷卻至-20攝氏度,并加入三乙基胺(0.317mL,2.27mmol)。反應(yīng)燒瓶用箔覆蓋以避光。在-20攝氏度下4小時(shí)之后,用乙酸酐(0.358mL,3.795mmol)和DMAP(0.00927g,0.0759mmol)處理。將反應(yīng)混合物暖至0攝氏度并將它放在冰箱中過夜。將反應(yīng)是濃縮和用乙酸乙酯溶解并用5%檸檬酸水溶液,飽和NaHCO3,水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉中干燥并過濾和濃縮。用硅膠柱和1∶15乙酸乙酯/CH2Cl2純化。所需化合物(淺黃色油)以41%產(chǎn)率得到。
      步驟5制備6-(10-芐基-11-氧代-10,11-二氫-二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;將0.5M磷酸鹽緩沖劑溶液(pH6.5)加入6-[乙酰氧基-(10-芐基-11-氧代-10,11-二氫-二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-基)-甲基]-6-溴-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(0.210g,0.273mmol)在THF中的溶液,隨后加入10%Pd-C(0.0546g)。反應(yīng)混合物隨后在40psi下氫化3小時(shí)。過濾通過celite墊和通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而去除THF,將混合物用乙酸乙酯提取并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并過濾和濃縮。將NaHCO3用極少量的蒸餾水溶解并將它與少量乙酸乙酯一起加入反應(yīng)混合物直至pH值達(dá)到7-8,蒸發(fā)乙酸乙酯。用反相柱(MC1凝膠CHP20P)使用在水中變化量的乙腈(0%-20%)純化。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而去除乙腈和水,并冷凍干燥該化合物。所需材料(黃色固體)以24%產(chǎn)率而得到。Mp179攝氏度。
      1HNMR(DMSO)δ1.755-1.825(s,1H),2.497-2.506(d,2H),5.243-5.434(m,2H),6.516-6.770(m,1H),7.039-7.792(m,11H).
      實(shí)施例10制備6-(5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基亞甲基)-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備4-乙氧基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺(SMRoss,L.O.;Goodman,L.;Baker,B.R.J.Am.Chem.Soc.1959,81,3108)將5.1克4-氯-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解在200毫升二甲苯和30ml無水乙醇中。隨后加入6.8克乙醇鈉并將混合物回流3小時(shí)。隨后將溶劑在真空中去除并將100毫升水加入殘余物中。過濾和用水(50毫升)洗滌濾餅。將固體進(jìn)一步真空干幾小時(shí)。所需產(chǎn)物重量為5.3克(98%產(chǎn)率)。Mp133.8-134.9攝氏度。
      H-NMR(300MHz,CDCl3)δ.6.23(s,NH2),4.28(四重峰,2H,J=6.9Hz),2.6(m,2H),1.93(m,2H),1.27(t,CH3,J=6.9Hz);MS180.0(M+H)步驟2制備5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯將5.2克(29mmol)4-乙氧基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解在100毫升無水THF中。將溴丙酮酸酯(5.4毫升)隨后在五分鐘內(nèi)滴加。將混合物在23攝氏度下攪拌1小時(shí)。將它隨后過濾和用醚洗滌得到8.7克固體。該固體隨后溶解在50毫升乙醇中和回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和在350毫升氯仿和200ml飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)層分離并在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮得到6.5克產(chǎn)物。MP168.6-168.7攝氏度。
      H-NMR(300MHz,CDCl3)δ.7.69(s,1H),4.50(四重峰,2H,J=7.2Hz),4.40(四重峰,2H,J=7.2Hz),3.11(t,2H,J=9.6Hz),2.88(t,2H,J=9.6Hz),2.88(m,2H),1.43(t,2H,J=7.2Hz);MS;276.2(M+H)步驟3制備5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-甲醛將1.925克5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯溶解在40ml二氯甲烷中并隨后冷卻至-78攝氏度。DIBAL(1M,21毫升,3eq.)隨后在五分鐘內(nèi)加入。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用2毫升乙醇淬滅并在350毫升二氯甲烷和100ml 1N氫氧化鈉之間分配。將水層用另外150毫升氯仿洗滌并將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并過濾和濃縮得到相應(yīng)的醇。醇隨后溶解在150毫升二氯甲烷中并隨后加入10克二氧化錳。將混合物在23攝氏度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后過濾通過celite墊和濃縮得到1.1克(68%)所需醛。
      H-NMR(300MHz,CDCl3)δ.9.94(s,1H,CHO),8.39(s,1H),4.46(四重峰,2H,J=7.2Hz),3.2(m,2H,CH2),2.85(m,2H,CH2),2.24(m,2H,CH2),1.38(t,3H,CH3,J=7.2Hz);MS232.1(M+H)步驟4制備6-[乙酰氧基-(5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯將30ml的5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-甲醛(693mg,3mmol)乙腈溶液加入1.03克溴化鎂醚合物中。將混合物在23攝氏度下攪拌半小時(shí)。隨后將6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.155克,1eq.)的30ml無水THF溶液在1分鐘內(nèi)注射并將反應(yīng)混合物隨后冷卻至-20攝氏度。將三乙(0.7毫升,eq.)隨后注入并將反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌五小時(shí)。隨后注入乙酸酐(0.377ml,eq.)并將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用400ml乙酸乙酯稀釋并用100ml 5%檸檬酸,100ml飽和碳酸氫鈉,和100毫升鹽水洗滌。有機(jī)層隨后在硫酸鎂上干燥,過濾和濃縮。使用在己烷中的20%乙酸乙酯進(jìn)行閃蒸柱色譜處理,得到1.1克產(chǎn)物。MP118.7-119.1攝氏度H-NMR(300MHz,CDCl3)δ.8.35(d,2H,J=11Hz),7.63(m,2H),7.41(d,1H,J=6.9Hz),7.08(d,1H,J=11Hz),6.47(s,1H),5.55(4H,CH2),4.54(m,2H),3.09(m,2H),2.93(m,2H),2.32(m,2H),1.41(t,J=9.6Hz);MS660.1(M+H)步驟5制備6-(5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將6-[乙酰氧基-(5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.03克,1.565mmol)懸浮在20毫升THF和20毫升pH=6.5含水磷酸鹽緩沖劑中。混合物隨后經(jīng)受45psi氫2小時(shí)。隨后將它過濾通過celite墊和在真空中濃縮以去除大多數(shù)THF。溶液隨后冷卻至零度和用1N氫氧化鈉堿化至pH=8。隨后將它通過反相HPLC使用1升水隨后使用5%~25%乙腈和水純化。水隨后通過在真空中濃縮而被去除并收集100mg產(chǎn)物。MP>250攝氏度H-NMR(300MHz,CDCl3)δ.7.52(s,1H),6.95(s,1H),6.54(s,1H),4.73(m,2H),3.06(m,2H),2.84(m,2H),2.27(m,2H),1.43(t,3H);MS383.2(M+H).
      實(shí)施例11(5R,6E&amp;Z)-7-氧代-6-(4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸酯將2-氟芐基溴(2.0毫升,16.58mmol)在N2下加入3,5-吡唑二羧酸二乙酯(3.01g,14.18mmol),Cs2CO3(5.57g,17.1mmol),和乙腈(140毫升)的混合物中。加熱至60攝氏度達(dá)2小時(shí)并隨后冷卻至室溫。過濾和濃縮該反應(yīng)溶液。將水(~200mL)加入所得殘余物并用EtOAc提取。用水和鹽水洗滌有機(jī)物。將有機(jī)物在硫酸鈉上干燥并過濾和濃縮。1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(淺黃色油)以定量產(chǎn)率得到。
      步驟2制備1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3,5-甲烷二醇將ofDIBAL-H在THF(90ml,90mmol)中的1M溶液在0攝氏度在N2下加入1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(4.80g,14.99mmol)在CH2Cl2(90毫升)中的溶液。在2小時(shí)之后,用NH4Cl(aq)淬滅并形成懸浮液。過濾和用EtOAc提取并用鹽水洗滌。將有機(jī)物在硫酸鈉上干燥并過濾和濃縮。用硅膠柱和在CH2Cl2中的5%MeOH純化。3.4g二醇化合物(透明油)以96%產(chǎn)率得到。
      步驟3制備4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-甲醛將在HMPA(24ml)中的二醇化合物(3.83g,16.21mmol)在N2下加入NaH(60%,1.34g,33.5mmol)在甲苯(330ml)中的懸浮液。快速加熱至95攝氏度達(dá)3小時(shí)和冷卻至室溫。用水淬滅和用EtOAc提取。用水和鹽水洗滌有機(jī)物。將有機(jī)物在硫酸鈉上干燥并過濾和濃縮。用硅膠柱和在CH2Cl2中的2%MeOH純化。得到4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-基甲醇(白色固體)。產(chǎn)率0.71g 20%。將4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-基甲醇(0.71g,3.28mmol),4-甲基嗎啉N-氧化物(1/198g,10.23mmol),分子篩(粉末,4埃)(3.32g),和乙腈(0.07M)在N2下放在一起。加入四丙基過釕酸銨(0.113g,0.322mmol)并在3小時(shí)之后將反應(yīng)溶液過濾通過celite和濃縮。用硅膠柱和1∶1 EtOAc/己烷純化。得到4H,10H-吡唑[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-甲醛(白色固體)。產(chǎn)率0.31g 44%。
      步驟4制備6-[乙酰氧基-(4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-8-基)-甲基]-6-溴-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯將4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-甲醛(0.19g,0.887mmol)在乙腈(14ml)在N2下加入MgBr2(0.49g,2.66mmol)中。在25分鐘之后,加入在THF(14毫升)中的6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(0.342g,0.888mmol)。在15分鐘之后,將反應(yīng)冷卻至-20攝氏度。10分鐘之后加入Et3N(3eq)并將反應(yīng)體系放在黑暗中。在6.5小時(shí)之后,加入Ac2O(0.42ml,4.45mmol)和DMAP(0.011g,0.0900mmol)。暖至0攝氏度和放在冰箱中過夜。將反應(yīng)溶液濃縮并將所得殘余物吸收在EtOAc中。用5%檸檬酸(aq)和飽和NaHCO3(aq)洗滌。進(jìn)一步用水和鹽水洗滌。將有機(jī)物在硫酸鈉上干燥并過濾和濃縮。用硅膠制備塔板和1∶2 EtOAc/己烷純化。得到縮合產(chǎn)物(黃色膠/固體)。產(chǎn)率0.31g,54%產(chǎn)率。
      步驟5(5R,6E&amp;Z)-7-氧代-6-(4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟6將0.5M磷酸鹽緩沖劑溶液(pH6.5)(18mL)加入縮合產(chǎn)物(5)(0.300g,0.468mol)在THF(18mL)中的溶液。加入在碳上的Pd(0.102g)并將反應(yīng)混合物在40psi下氫化2小時(shí)。過濾通過celite和通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而去除THF。用EtOAc提取。將有機(jī)物在硫酸鈉上干燥并過濾和濃縮。將NaHCO3(0.08g,0.952mol)溶解在極少量的水中并與少量EtOAc一起加入濃縮的有機(jī)物中。過濾和通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而去除EtOAc。用反相柱(MC1凝膠CHP20P)和在水中變化量的乙腈(0%-15%)純化。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從收集的級分中去除乙腈和大多數(shù)水。冷凍干燥剩余物以得到41mg(5R,6E)-7-氧代-6-(4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽(6)(黃色固體),22%產(chǎn)率。HPLC的純度結(jié)果是77%和E/Z異構(gòu)體比率是3∶2。
      1H-NMR(δ,DMSO-d6)5.366(m,4H),5.649(m,4H),6.326(t,2H),6.444(s,2H),6.551(s,2H),6.640(s,2H),6.810(s,2H),6.974(m,2H),7.249(m,2H),7.355(m,2H).m/z(M+H)390.0實(shí)施例12(5R),(6Z)-6-(5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-基亞甲基]-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽步驟1制備5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-甲醛將2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛(4.97g)在無水乙腈(3mL)中的溶液加入3-氨基-1H-異吲哚(3.4g)在無水乙腈(100mL)中的混合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.25小時(shí)。隨后將三乙基胺(3.6mL)加入混合物和加熱回流2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫,用乙酸乙酯稀釋,和用20%鉀氫碳酸鹽洗滌。在過濾通過Celite墊之后,將有機(jī)層干燥(MgSO4)和在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯-己烷(3/1-4/1)洗脫。將粗品化合物從乙酸乙酯和n-己烷中結(jié)晶以得到標(biāo)題化合物(1.04g,22%)。
      1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(s,2H),7.28-7.52(m,3H),7.90(s,1H),7.91-7.93(m,1H),9.92(s,1H).
      步驟2制備(5R,6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯將5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-甲醛(736.8mg)在氮?dú)夥障略谑覝叵录尤霟o水MgBr2(1.8g)的無水乙腈(50mL)溶液中。將(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.55g)的無水THF溶液(50mL)加入反應(yīng)混合物,冷卻至-20攝氏度,和將三乙基胺(1.34mL)一次全部加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(0.76mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌1 8小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋和用H2O,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯-己烷(2/3-1/1)洗脫。標(biāo)題化合物作為兩種非對映混合物(5/1,淺黃色無定形固體,1.8g,73%)而得到。
      1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.02(s,0.84×3H),2.27(s,0.16×3H),4.89-4.94(m,2H),5.29(d,1H,J=13.6Hz),5.47(d,1H,J=13.6Hz),6.18(s,0.16×1H),6.40(s,0.84×1H),6.42(s,0.84×1H),6.94(d,0.16×1H,J=0.9Hz),7.18(d,0.16×1H,J=0.7Hz),7.35-7.48(m,3H),7.51(s,0.84×1H),7.60-7.64(m,2H),7.79-7.83(m,1H),8.23-8.27(m,2H).
      步驟3(5R),(6Z)-6-(5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽將(5R,6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5H-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.5g)溶解在THF(21mL)和乙腈(9.8mL)中。將新活化的Zn粉(6g)和0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.4,30.8mL)加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至9攝氏度,并加入1M NaOH水溶液以調(diào)節(jié)pH至7.5。將反應(yīng)溶液與乙酸乙酯混合和過濾通過Celite墊。將墊用水洗滌并分離水層。水層在高真空下在35攝氏度下濃縮至25mL。將濃縮物施加到Diaion HP-21(100mL,Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)樹脂柱色譜上。在吸附之后,將柱用水并隨后用5-15%乙腈-水洗脫。將合并的級分在高真空下在35攝氏度下濃縮和凍干得到標(biāo)題化合物作為黃色無定形固體(527mg,58%)。Mp 170攝氏度(dec);1H NMR(400MHz,D2O)δ4.62(s,2H),6.27(s,1H),6.56(s,1H),6.78(s,1H),7.22-7.31(m,4H),7.52(d,1H,J=6.7Hz).
      實(shí)施例13制備(5R,6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
      步驟15-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟1)制備。從4-甲基-2-氨基苯并噻唑(8.0g,48.7mmol)和溴丙酮酸乙酯(14.0g,71.7mmol)開始,分離出6.0g(45%產(chǎn)率)5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作為棕色固體。(M+H)261。
      步驟25-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟2)制備。從5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(5.2g,20mmol)和LiAlH4溶液(22ml,在THF中的0.5M溶液)開始,分離出3g(69%產(chǎn)率)醇衍生物作為棕色固體。(M+H)219。
      步驟32-甲?;?5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑
      2-甲?;?5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟3)制備。從在二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(2.0g 9.1mmol)和活性MnO2(12g,過量)開始,分離出700mg(35%產(chǎn)率)醛衍生物作為棕色固體。(M+H)217。
      步驟44-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?5-甲基咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑(432mg,2.0mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的無水THF溶液(40mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2醚合物(1.3g,5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率270mg,20%;M+H 644。
      步驟5(5R),(6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[1,2-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(5-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(400mg,0.62mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。將沉淀物過濾和用H2O,MeCN,丙酮洗滌得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率60mg,24%;黃色晶體;mp 192;M+Na 392。
      1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s,3H),6.53(s,2H),7.1(s,1H),7.34-7.36(m,2H),7.85(m,1H),8,58(s,1H),實(shí)施例14制備(5R,6Z)-6-[(7-氟咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
      步驟17-氟咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯7-氟咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟1)制備。從6-氟-2-氨基苯并噻唑(10.0g,59.5mmol)和溴丙酮酸乙酯(17.4g,89.2mmol)開始,分離出3.0g(19%產(chǎn)率)乙基7-氟-咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸酯作為棕色半固體。(M+H)265。
      步驟27-氟-咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇7-氟-咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇從在THF中的乙基7-氟-咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-羧酸酯(2.64g,0.01mol)和LiBH4(50mg)開始在回流溫度下制備2小時(shí)。最后,將反應(yīng)混合物用冰冷卻水淬滅和用10N HCl酸化。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)和用K2CO3中和。將分離的殘余物用氯仿∶甲醇(3∶1)提取和在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。粗品反應(yīng)混合物被發(fā)現(xiàn)是純的并無需任何純化而用于下一步。產(chǎn)率1.5g(68%),半固體;M+H 223。
      步驟32-甲酰基-7-氟-咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑2-甲?;?7-氟咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑根據(jù)在實(shí)施例1中概述的步驟(步驟3)制備。從在二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-氟-咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(1.5g 6.7mmol)和活性MnO2(12g,過量)開始,分離出1.1g(78%產(chǎn)率)醛衍生物作為棕色固體。(M+H)221。
      步驟44-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(7-氟-咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?7-氟-咪唑并[2,1-b]-苯并噻唑(500mg,2.3mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(875mg,2.3mmol)的無水THF溶液(40mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2醚合物(1.3g,5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率330mg,22%;M+H 649。
      步驟5(5R),(6Z)-6-[(7-氟-咪唑并[1,2-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(7-氟-咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(710mg,1.07mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。將沉淀物過濾和用H2O,MeCN,丙酮洗滌得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率80mg,19%;黃色晶體;mp 200(dec);M+Na396。
      1H NMR(DMSO-d6)δ 6.53(s,1H),6.63(s,1H),7.1(s,1H),7.45(t,1H),8.04(m,1H),8,13-8.10(m,1H),8.61(s,1H).
      實(shí)施例15制備(5R),(6Z)-6-(5,8-二氫-6H-咪唑并[2,1-b]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備5,8-二氫-6H-咪唑并[2.1-b]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯在0攝氏度下向四氫-4H-吡喃-4-酮(5.0g,50mmol)在CCL4(100ml)中的混合物慢慢加入SO2Cl2(7.4g,55mmol)。在加入之后,將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)和小心地用冰冷卻水淬滅。將反應(yīng)混合物充分洗滌并在無水MgSO4上干燥。將有機(jī)層過濾和濃縮。將所得無色油二溶解在包含硫代脲(4.0g,52mmol)的THF/EtOH中和回流8小時(shí)。最后,將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分離,過濾出6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-胺鹽酸鹽白色固體。產(chǎn)率4.5g(47%);M.Pt.115攝氏度,(M+H)157。
      將6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-胺鹽酸鹽(4.0g,20.8mmol)的攪拌混合物溶解在無水乙醇(100ml)和甲醇鈉(1.1g,21mmol)中。將它在室溫下攪拌30分鐘并向其中加入溴丙酮酸乙酯(10.0g)和在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后將它回流48小時(shí)。最后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和濃縮。將殘余物用氯仿提取并用水充分洗滌。將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜通過用50%乙酸乙酯己烷將其洗脫而純化。紅色半固體;產(chǎn)率3.1g,(59%)M+H 253。
      將該酯用LiBH4還原和將所得醇用活性MnO2氧化。所得醛用于下一步。
      步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5,8-二氫-6H-咪唑并[2,1-b][1,3]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲酰基-5,8-二氫-6H-咪唑并[2.1-b]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑(208mg,1.0mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(400mg,1.1mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率400mg,62%;M.Pt.78攝氏度;M+H 636。
      步驟4制備(5R),(6Z)-6-(5,8-二氫-6H-咪唑并[2,1-b]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5,8-二氫-6H-咪唑并[2,1-b][1,3]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(500mg,0.79mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率85mg,30%;黃色晶體;mp 205攝氏度;(M+H+Na)383.
      1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(m,2H),4.0(m,2H),4.6(s,2H),6.4(s,1H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),8.1(s,1H).
      實(shí)施例16制備(5R),(6Z)-6-(咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基甲醇在0攝氏度下將咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-羧酸乙酯(1.1g,4.5mmol)在THF(50ml)中的溶液慢慢加入至LiBH4(1g)在THF(100ml)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)和冷卻至室溫。將它用冰冷卻水淬滅并小心地用Con.HCl中和。溶液在室溫下攪拌2小時(shí)并用K2CO3(固體)堿化。最后,將反應(yīng)混合物用氯仿∶甲醇(3∶1)提取和在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。產(chǎn)物足夠純且無需純化就用于下一步。棕色固體。M.t.75攝氏度;(M+H)205。產(chǎn)率;800mg,(87%)。
      步驟2制備7-甲?;?咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑
      將通過上述方法得到的咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基甲醇(700mg,3.4mmol)用活性MnO2(2g)在CH2Cl2中在回流條件下氧化。反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)和冷卻至室溫。將它過濾通過celite和濃縮。將分離的棕色固體用二乙醚研磨并過濾。它被發(fā)現(xiàn)是足夠純的且無需純化就用于下一步。產(chǎn)量400mg(58%);(M+H)203。
      步驟34-硝基芐基-6-[(乙?;趸?(咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將2-甲?;?咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑(260mg,1.3mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(500mg,1.14mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(390mg,1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率750mg,91%;M.pt.82攝氏度;M+H 630。
      步驟5(5R),(6Z)-6-(咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(900mg,1.4mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,20mL),然后在Pd/C(10%)上在40psi壓力下氫化6小時(shí)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液濃縮并將水層用乙酸乙酯洗滌。分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率180mg,36%;黃色晶體;mp 235攝氏度;(M+H+Na)378。
      1H NMR(DMSO-d6)δ6.3(s,1H),6.6(s,1H),7.1(s,1H),7.52(s,1H),8.1-8.5(m,3H),8.7(s,1H).
      實(shí)施例17制備(5R),(6Z)-7-氧代-6-([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-甲醛向2-巰基苯并咪唑(5.0g,33.3mmol)和K2CO3(4.59g,33.3mmol)在無水DMF(100mL)中的攪拌溶液中加入溴丙醛(4.99g,33.3)并在80攝氏度下加熱8小時(shí)。最后,將反應(yīng)混合物濃縮至無水并加入冰冷水。和用1N HCl中和。產(chǎn)物用氯仿提取并用水洗滌和在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。將殘余物吸收在DMF/乙酸混合物(1∶1)(100毫升)中和在120攝氏度下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮用氯仿提??;用水充分洗滌并在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。將分離的固體用二乙醚研磨并過濾。產(chǎn)率4.2g(62%);(M+H)203。
      步驟24-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-甲醛(404mg,2mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(772mg,2mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.65g,過量)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率800mg 63%;M.pt.78攝氏度;(M+H)630。
      步驟3(5R),(6Z)-7-氧雜-6-([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(630mg,1.0mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,20mL)并在Pd/C(10%)上在40psi壓力下氫化6小時(shí)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液濃縮并將水層用乙酸乙酯洗滌。分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率190mg,50%;黃色晶體;mp 240攝氏度(Dec);(M+H+Na)378。
      1H NMR(DMSO-d6)δ6.3(s,1H),6.4(s,1H),6.6(d,2H),7.29.7.39(m,2H),7.69-7.73(t,1H),8.1-8.19(m,1H),8.84(s,1H).
      實(shí)施例18制備(5R),(6Z)-6-(7,8-二氫-6H-環(huán)戊[3,4]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-6-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備7,9-二氫-6H-環(huán)戊[3,4]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-2-甲醛向1,4,5,6-四氫環(huán)戊[c]吡唑-3(H)-硫酮[通過T.takeshima,N.Oskada,E.Okabe和F.mineshima的步驟而制成,J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1,1277-1279,(1975)](5.3g,37.85mmol)和K2CO3(10.4g,75mmol)在無水DMF(100mL)中的攪拌溶液中加入溴丙醛(5.7g,37.85)并在80攝氏度下加熱8小時(shí)。最后,將反應(yīng)混合物濃縮至無水并加入冰冷水。并用1N HCl中和。產(chǎn)物用氯仿提取并用水洗滌和在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。將殘余物吸收在DMF/乙酸混合物(1∶1)(100毫升)中和在120攝氏度下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮用氯仿提??;用水充分洗滌并在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。產(chǎn)物通過SiO2柱色譜通過將它用75%乙酸乙酯∶己烷洗脫而純化。產(chǎn)率2.2g(30%);M.Pt.112攝氏度;(M+H)193。
      步驟24-硝基芐基-(5R)-6-[(乙?;趸?(7,8-二氫-8H-環(huán)戊[3,4]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將7,9-二氫-6H-環(huán)戊[3,4]吡唑[5,1-b][1,3]噻唑-2-甲醛(576mg,3mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.16g,3mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.65g,過量)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率1.5g,83%;M.pt.69攝氏度;(M+H)620。
      步驟3(5R),(6Z)-6-(7,8-二氫-6H-環(huán)戊[3,4]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基-(5R)-6-[(乙?;趸?(7,8-二氫-8H-環(huán)戊[3,4]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(1.2g,1.9mmol)溶解在THF(30mL)和乙腈(30mL)中并加入0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,30mL)并在Pd/C(10%)上在40psi壓力下氫化6小時(shí)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液濃縮并將水層用乙酸乙酯洗滌。分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率420mg,38%;黃色晶體;mp 190攝氏度(Dec);(M+H+Na)368。
      1H NMR(DMSO-d6)1H NMR(DMSO-d6)δ2.38-2.42(m,2H),2.69-2.89(m,4H),,6.57(s,1H),6.58(s,1H),7.36(s,1H),8.53(s,1H).
      實(shí)施例19制備(5R),(6Z)-7-氧代-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-羧酸乙酯將2-氯環(huán)己酮(13.2g,100mmol)和硫代脲(8.0g 101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾出分離的白色固體。(12.0g分離的)將它溶解在無水乙醇(100ml)和甲醇鈉(3.3g,63mmol)中。向其中加入溴丙酮酸乙酯(15.0g)和在室溫下攪拌2小時(shí)。隨后將它回流48小時(shí)。最后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和濃縮。將殘余物用氯仿提取并用水充分洗滌。將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜通過用50%乙酸乙酯∶己烷將其洗脫而純化。紅色半固體;產(chǎn)率6.2g(39%);M+H 251。
      將該酯用LiBH4還原和將所得醇用活性MnO2氧化。所得醛用于下一步。
      步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-甲醛(412mg,2.0mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率980mg,77%;M+H 634。
      步驟4制備(5R),(6Z)-7-氧代-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基]-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(980mg,1.55mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率120mg,20%;黃色晶體;mp 250攝氏度(Dec);(M+H+Na)382.
      1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(m,2H),2.5(m,2H),3.2-3.4(m,4H),6.6(s,1H),7.1(s,1H),7.5(s,1H),8.1(s,1 H).
      實(shí)施例20制備(5R),(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并1[1,2-a]苯并咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸步驟1制備9-甲基-9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-2-甲醛。
      在0攝氏度下向LiBH4(1.79g,82mmol)在THF中的攪拌溶液中滴加乙基9-甲基-9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-2-羧酸酯(2.5g,10.3mmol)。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)和冷卻至室溫。將它小心地用冰冷卻水淬滅和用Con.HCl酸化至pH4。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)和用K2CO3堿化。將殘余物用氯仿∶甲醇(3∶1)提取和在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。產(chǎn)率1.3g(65%)。(M+H)202。
      將殘余物(1.3g,6.4mmol)用MnO2(5.0g)在CH2Cl2中在回流條件下氧化。在完成之后,將反應(yīng)混合物過濾和濃縮。它通過SiO2柱色譜通過用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫而純化。棕色固體。產(chǎn)率330mg(25%);(M+H)200。
      步驟2制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(9-甲基-9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸酯將9-甲基-9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-2-甲醛(330mg,1.65mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率330mg,31%;(M+H)628。
      步驟3制備(5R),(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(9-甲基-9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(1g,1.6mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。將新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)一起迅速加入。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率140mg,23%;黃色晶體;mp 220攝氏度(Dec);(M+H+Na)375.
      1H NMR(DMSO-d6)δ3.4(s,3H),6.54(s,1H),6.56(s,1H),7.01(s,1H),7.21(t,1H),7.3(t,1H),7.56(d,1H),7.85(d,1H),8.1(s,1H).
      實(shí)施例21制備(5R,6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(鈉鹽)步驟12,3-二氫-4H-硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮將14g(61.6mmol)3-(3-羧基-2-吡啶基硫代)丙酸[如以下文獻(xiàn)制備J.雜環(huán)Chem.。37.379(2000)]和15g(185mmol,3eqs)無水乙酸鈉在200mL乙酸酐中的溶液在攪拌,N2atm,無水條件下回流(160攝氏度)2小時(shí)。冷卻,用300mL水稀釋,用30%氫氧化銨溶液堿化至pH8-9,用3×200mL氯仿提取。將合并的有機(jī)物用2×60mL碳酸氫鈉(satn.sol),水洗滌,干燥,蒸發(fā),得到2.8g(27%)標(biāo)題化合物,微紅色固體,m.p.66-8攝氏度,(M+H)+=166.2。
      步驟24-氯-2H-硫代吡喃并[2,3b]吡啶-3-甲醛將6.6g(43mmol,1eq)磷o(hù)us氧基氯在30mL二氯甲烷中的溶液滴加至3.95g(43mmol,1.25eqs)無水二甲基甲酰胺(0攝氏度,攪拌,N2atm,無水條件)使得保持溫度0-5攝氏度;RM在RT下攪拌2小時(shí),冷卻至0攝氏度,并將8.9g(54mmol,1.25eqs.)2,3二氫-4H-硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-4-酮在30mL二氯甲烷中的溶液在20分鐘內(nèi)滴加。RM在RT下攪拌2小時(shí),倒到碎冰∶乙酸鈉4∶1混合物上,用4×150mL二氯甲烷提取,將合并的有機(jī)物用水洗滌,干燥,蒸發(fā),得到7.76g(68%)標(biāo)題化合物,棕色ish固體,m.p.56-8攝氏度,(M+H)+=212.6。
      步驟34H-噻吩并[2’3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]吡啶-2-羧酸乙酯
      向7.5g(35mmol,1eq.)4-氯-2H-硫代吡喃并[2,3b]吡啶-3-甲醛在25omL二氯甲烷中的溶液加入(在攪拌,N2atm,無水條件)4.7g(39mmol,1.1eqs)巰基乙酸乙酯,和在30mL二氯甲烷中的7.2g(71mmol,2eqs)三乙基胺。RM回流2小時(shí),用100mL水淬滅,分離有機(jī)物,水溶物用4×150mL二氯甲烷提取,將合并的有機(jī)物干燥,蒸發(fā)。殘余物在硅石凝膠柱上使用己烷∶乙酸乙酯3∶1作為溶劑純化得到7.6g(78%)標(biāo)題化合物,黃色晶體,m.p.113-5攝氏度,(M+H)+=278.3。
      步驟44H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]吡啶-2-基甲醇向7.5g(27mmol)4H-噻吩并[2’3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]吡啶-2-羧酸乙酯在300mL干四氫呋喃(0攝氏度,N2atm,無水條件)中的冷卻溶液中滴加60mL(60mmol,2.1eqs)氫化鋰鋁在四氫呋喃中的1M冷卻溶液,和RM在RT下攪拌直至1SM消失(通過TLC/MS檢測)。冷卻至0攝氏度,RM用含水2N甲酸溶液淬滅至中性pH=8,和在RT下攪拌2小時(shí),過濾,濾液用4×200mL二氯甲烷提取,將合并的有機(jī)物干燥,蒸發(fā)得到6.0g(94%)所需化合物,黃色晶體,m.p.112-4攝氏度,(M+H)+=236.4。
      步驟54H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]吡啶-2-甲醛向3.0g(12.8mmol)4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]吡啶-2-基甲醇在200mL氯仿中的溶液加入9.0g(80mmol,7eqs)活化錳(IV)氧化物,和RM在攪拌,N2atm下回流12小時(shí)。過濾t粗糙celite墊,濾液蒸發(fā),和殘余物在硅石凝膠柱上純化,得到2.5g(86%)標(biāo)題化合物,黃色晶體,m.p.93-5攝氏度,(M+H)+=234.4。
      步驟64-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚-烯-2-羧酸酯在用N2沖洗的密封干圓底燒瓶中加入4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]-吡啶-2-甲醛0.6g(2.57mmol,leq),無水THF(15mL),無水ACN(15mL),0.520g(2.8mmol,1.1eqs)無水MgBr2,和RM在室溫下攪拌30分鐘。向RM中加入2.5mL(14mmol,5.4eqs)無水三乙基胺,10mL無水THF,RM在(-20攝氏度)下冷卻,和加入0.95g(2.5加入3mL(3mmol,1.15eqs)乙酸酐,RM攪拌15分鐘和在0攝氏度下保持12小時(shí),蒸發(fā)至無水,殘余物用5×80mL乙酸乙酯提取。有機(jī)溶劑蒸發(fā),并將殘余物在硅膠柱(溶劑己烷∶乙酸乙酯4∶1)上純化,得到0.880g(52%)標(biāo)題化合物,微黃色晶體,m.p.141-3攝氏度,(M+H)+=661.6。
      步驟7(5R,6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(鈉鹽)將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚-烯-2-羧酸酯0.8g(1.21mmol,1eq)在40mL THF中的溶液和40mL磷酸鹽緩沖劑溶液(pH=6.36)在0.4g碳上鈀1 0%催化劑的存在下在40psi下氫化3小時(shí)。RM濾液t粗糙celite墊,濾液調(diào)節(jié)至pH=8.0,在真空下濃縮殘余物在反相柱(amberlite)上使用5%~10%ACN/水混合物作為溶劑純化,得到0.103g(21%)標(biāo)題化合物,微紅色晶體,m.p.362.4攝氏度,(M+H)+=409.5。1H NMR(DMSO-d6)δ4.12(s,2H),6.49(s,1H),6.53(s,1H);7.22(d,1H);7.34(s,1H);7.419s,1H),7.76(t,1H);8.28(d,1H).
      實(shí)施例22制備(5R,6Z)-6-[(5-甲基-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備(8-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲醇向圓底燒瓶中裝載3.78克2-乙酰基環(huán)戊酮,3.52克(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇和50毫升2-甲氧基乙醇?;旌衔锘亓?8小時(shí)。隨后它被冷卻至23攝氏度和濃縮至5毫升。隨后加入50ml乙醚并將沉淀物過濾和真空干燥,得到2.0克產(chǎn)物。該化合物直接用于下一步。
      MS205.2(M+H),H-NMR(DMSO)δ5.55(t,1H,OH,J=6.2Hz),4.63(d,2H,J=6.2Hz),3.28(m,2H),3.02(t,2H,CH2,J=6.8Hz),2.51(s,3H,CH3),2.27(m,2H,CH2).
      步驟2制備8-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醛向圓底燒瓶中裝載0.17毫升DMSO和1ml二氯甲烷。混合物冷卻至-50至-60攝氏度。隨后將0.1毫升草酰氯和2毫升二氯甲烷的混合物一次全部注入燒瓶中。混合物在相同的溫度下攪拌另外5分鐘。隨后將在2ml二氯甲烷中的0.174克(8-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-甲醇在2分鐘內(nèi)加入。混合物在-50至-60攝氏度下攪拌15分鐘并隨后加入0.7ml三乙基胺。在另外5分鐘之后,將反應(yīng)介質(zhì)暖至最高23攝氏度并加入20毫升水和200毫升二氯甲烷的混合物。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑并將濾液濃縮得到0.153克產(chǎn)物(89%)。
      MS203.1(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.24(s,1H),3.49(m,2H),3.15(m,2H),2.67(s,3H,CH3),2.44(m,2H,CH2).
      步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5-甲基-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將8-甲基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醛(153mg,0.75mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(385mg,1mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率200mg,42%;(M+H)631。
      步驟4制備(5R,6Z)-6-[(5-甲基-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5-甲基-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(200mg,0.31mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸鹽緩沖劑(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10%)(200mg)上在40psi壓力下氫化。最后,將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率15mg,13%;黃色晶體;mp 250攝氏度(Dec);(M+H+Na)378。
      1H NMR(DMSO-d6)δ6.80(s,1H),6.76(s,1H),6.25(s,1H),3.24(m,2H),2.96(m,2H),2.49(s,3H),2.25(m,2H).
      實(shí)施例23制備(5R,6Z)-6-{[7-(乙氧基羰基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備2-羥基甲基-8,9-二氫-6H-1,3,4,7,9b-五氮雜環(huán)戊[a]萘-7-羧酸乙酯向圓底燒瓶中裝載8.56克4-氧代-哌啶-1-羧酸乙酯,10.3ml二甲基甲酰胺二甲基縮醛,并將混合物在90攝氏度下回流2小時(shí)。隨后將它倒入75ml水中并用2×250ml二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)層用50ml鹽水洗滌和在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮得到28克3-二甲基氨基亞甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸乙酯。該材料(12.8克)隨后與3.42克被裝入圓底燒瓶中?;旌衔锘亓?8小時(shí)。隨后它被冷卻至23攝氏度和濃縮至5毫升。隨后加入50ml乙醚并將沉淀物過濾和真空干燥,得到1.5克產(chǎn)物。
      MS278.1(M+H).H-NMR(CDCL3)δ8.60(s,1H),4.98(s,2H),4.78(s,2H,CH2),4.22(q,2H,J=4.8Hz),3.75(t,2H,CH2,J=4Hz),3.51(t,2H,J=4Hz),1.32(m,3H,CH3,J=4.8Hz).
      步驟2制備2-甲?;?8,9-二氫-6H-1,3,4,7,9b-五氮雜-環(huán)戊[a]萘-7-羧酸乙酯2-羥基甲基-8,9-二氫-6H-1,3,4,7,9b-五氮雜-環(huán)戊[a]萘-7-羧酸乙酯(831mg,3mmol)通過在實(shí)施例22中概述的步驟(步驟2)而轉(zhuǎn)化成2-甲?;?8,9-二氫-6H-1,3,4,7,9b-五氮雜環(huán)戊[a]萘-7-羧酸乙酯(690mg,89%產(chǎn)率)。MS276.1(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.24(s,1H),8.76(s,1H),4.86(s,2H),4.23(q,2H,CH2,J=7.2Hz),4.13(t,2H,CH2,J=7.2Hz)3.39(t,2H,CH2,J=5.7Hz),1.34(t,3H,CH3,J=7.2Hz).
      步驟32-[(乙酰氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基芐基)氧基]羰基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-8,9-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(6H)-羧酸乙酯將2-甲酰基-8,9-二氫-6H-1,3,4,7,9b-五氮雜環(huán)戊[a]萘-7-羧酸乙酯(550mg,2mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率220mg,15%;(M+H)703。
      步驟4制備(5R,6Z)-6-{[7-(乙氧基羰基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將2-[(乙酰基氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基芐基)氧基]羰基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-8,9-二氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(6H)-羧酸乙酯(220mg,0.28mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸鹽緩沖劑(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10%)(200mg)上在40psi壓力下氫化。最后,將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率15mg,2%;黃色晶體;mp>250攝氏度(Dec);(M+H+Na)449.
      1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.01(s,1H),6.90(s,1H),6.44(s,1H),4.74(m,2H,CH2),4.13(q,2H,J=5.4Hz),3.84(s,m,2H,CH2),1.22(t,3H,CH3,J=5.7Hz).
      實(shí)施例24制備(5R,6Z)-6-(8’,9’-二氫-6’H-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,7’-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉]-2’-基亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備2-羥基甲基-8,9-二氫-6H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-7-亞乙基縮酮向圓底燒瓶中裝入15.6g 1,4-環(huán)六二酮單-亞乙基縮酮,11.9g二甲基甲酰胺二甲基縮醛,并將混合物在90攝氏度下回流2小時(shí)。隨后將它倒入75ml水中并用2×250ml二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)層用50氨基亞甲基-4-氧代-環(huán)己烷。粗品隨后與11.9克(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇和100毫升2-甲氧基乙醇一起被裝入圓底燒瓶中?;旌衔锘亓?8小時(shí)。隨后它被冷卻至23攝氏度和濃縮至5毫升。隨后加入50ml乙醚并將沉淀物過濾和真空干燥,得到2.0克(8%產(chǎn)率)產(chǎn)物。
      MS263(M+H).H-NMR(CDCL3)δ8.51(s,1H),5.17(s,2H,CH2),4.08(s,4H,OCH2CH2O),3.42(t,2H,CH2,J=5.1Hz),3.07(s,2H,CH2),2.15(t,3H,CH3,J=5.1Hz).
      步驟2制備7-亞乙基縮酮-6,7,8,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-甲醛向圓底燒瓶中裝入5毫升DMSO和5毫升二氯甲烷。混合物被冷卻至-50至-60攝氏度。隨后將1毫升草酰氯和5毫升二氯甲烷的混合物一次全部注入燒瓶中?;旌衔镌谙嗤臏囟认聰嚢枇硗?分鐘。在20ml二氯甲烷中的2-羥基甲基-8,9-二氫-6H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-7-亞乙基縮酮(1.31g,5mmol)在2分鐘內(nèi)加入。混合物在-50至-60攝氏度下攪拌15分鐘并隨后加入0.7ml三乙基胺。在另外5分鐘之后,將反應(yīng)介質(zhì)暖至最高23攝氏度并加入20毫升水和200毫升二氯甲烷的混合物。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮該濾液,得到910mg產(chǎn)物(70%)。
      MS261(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.26(s,1H),8.66(s,1H),4.08(s,4H,OCH2CH2O),3.49(t,2H,J=6.9Hz),3.11(s,2H),2.18(t,3H,CH3,J=6.9Hz),2.44(m,2H,CH2).
      步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(8’,9’-二氫-6’H-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,7’-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉]-2’-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將7-亞乙基縮酮-6,7,8,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-甲醛(780mg,3mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.15gg,3mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率300mg,15%;(M+H)688.8。
      步驟4制備制備(5R,6Z)-6-(8’9’-二氫-6’H-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,7’-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉]-2’-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(8’,9’-二氫-6’H-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,7’-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉]-2’-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(300mg,0.43mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸鹽緩沖劑(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10%)(200mg)上在40psi壓力下氫化。最后,將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率15mg,9%;黃色晶體;mp>250攝氏度(Dec);(M+H+Na)435.9.
      1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s,1H),6.97(s,1H),6.85(s,1H),6.38(s,1H),4.05(s,4H,OCH2CH2O),3.28(m,2H),3.07(s,2H),2.13(t,3H,CH3,J=4.8Hz).
      實(shí)施例25制備(5R,6Z)-6-[(5-甲基-6,7,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基1-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備(5-甲基-6,7,8,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-基)-甲醇向圓底燒瓶中裝入4.2克2-乙?;h(huán)己酮,3.52克(5-氨基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇和50毫升2-甲氧基乙醇。混合物回流18小時(shí)。隨后它被冷卻至23攝氏度和濃縮至5毫升。隨后加入50ml乙醚并將沉淀物過濾和真空干燥,得到3.32克產(chǎn)物,產(chǎn)率。49%。該化合物直接用于下一步。
      MS219.2(M+H).H-NMR(DMSO)δ5.49(t,1H,OH,J=6Hz),4.61(d,2H,J=6Hz),3.24(m,2H),2.93(m,2H),2.69(s,3H),2.52(s,2H),1.84(m,4H).
      步驟2制備5-甲基-6,7,8,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-甲醛向圓底燒瓶中裝入1毫升DMSO和5毫升二氯甲烷?;旌衔锉焕鋮s至-50至-60攝氏度。隨后將1毫升草酰氯和2毫升二氯甲烷的混合物一次全部注入燒瓶中。混合物在相同的溫度下攪拌另外5分鐘。隨后將在2ml二氯甲烷中的0.218克(5-甲基-6,7,8,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-基)-甲醇在2分鐘內(nèi)加入。混合物在-50至-60攝氏度下攪拌15分鐘并隨后加入0.7ml三乙基胺。在另外5分鐘之后,將反應(yīng)介質(zhì)暖至最高23攝氏度并加入20毫升水和200毫升二氯甲烷的混合物。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑并將濾液濃縮得到0.216克產(chǎn)物(99%)。
      MS217.1(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.20(s,1H),3.23(m,2H),2.78(m,2H)2.63(s,3H,CH3),2.00(m,4H),步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5-甲基-6,7,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將5-甲基-6,7,8,9-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-甲醛(432mg,2mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(1.2g,3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率600mg,47%;(M+H)644.7。
      步驟4制備制備(5R,6Z)-6-[(5-甲基-6,7,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基1-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5-甲基-6,7,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[1,5a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(600mg,0.93mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸鹽緩沖劑(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10%)(200mg)上在40psi壓力下氫化。最后,將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,并加入0.1N NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌,過濾和干燥。產(chǎn)率37mg,11%;黃色晶體;mp 250攝氏度(Dec);(M+H+Na)392.
      1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(s,1H),6.85(s,1H),6.28(s,1H),2.98(m,2H),2.77(m,2H),2.55(m,3H),1.78(m,4H).
      實(shí)施例26制備(5R,6Z)-6-[(5-甲氧基-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽。
      步驟1制備4-甲氧基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺(SMRoss,L.O.;Goodman,L.;Baker,B.R.J.Am.Chem.Soc.1959,81,3108)
      將5.3克4-氯-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解在200毫升二甲苯和30毫升絕對甲醇中。隨后加入5.4克甲醇鈉并將混合物回流3小時(shí)。隨后將溶劑在真空中去除并將100毫升水加入殘余物中。過濾和用水(50毫升)洗滌濾餅。將固體進(jìn)一步真空干幾小時(shí)。所需產(chǎn)物重量為4.8克(98%產(chǎn)率)。Mp133.8-134.9攝氏度。MS166.2.0(M+H)步驟2制備5-甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯將4.8克(29mmol)4-乙氧基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解在100ml無水THF中。將溴丙酮酸酯(5.4毫升)隨后在五分鐘內(nèi)滴加。將混合物在23攝氏度下攪拌1小時(shí)。將它隨后過濾和用醚洗滌得到8.7克固體。該固體隨后溶解在50ml乙醇中和回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和在350毫升氯仿和200ml飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)層分離并在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮得到5.3克產(chǎn)物(70%產(chǎn)率)。MP105-106攝氏度。(M+H)262。
      步驟3制備5-甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-甲醛將5.2克(19.8mmol)5-甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯溶解在40毫升二氯甲烷中并隨后冷卻至-78攝氏度。DIBAL(1M,30ml,1.5eq.)隨后在5分鐘內(nèi)加入。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用2毫升乙醇淬滅并在350毫升二氯甲烷和100ml 1N氫氧化鈉之間分配。將水層用另外150毫升氯仿洗滌并將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并過濾和濃縮得到相應(yīng)的醇。醇隨后溶解在150毫升二氯甲烷中并隨后加入10克二氧化錳。將混合物在23攝氏度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后過濾通過celite墊和濃縮得到1.1克(68%)所需醛。MP235.2-236.3攝氏度;MS218.1(M+H)步驟4制備6-[乙酰氧基-(5-甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯將5-甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-甲醛(660mg,3mmol)的30毫升乙腈溶液加入1.03克溴化鎂醚合物中。將混合物在23攝氏度下攪拌半小時(shí)。隨后將6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.155克,1eq.)的30ml無水THF溶液在1分鐘內(nèi)注射并將反應(yīng)混合物隨后冷卻至-20攝氏度。將三乙(0.7毫升,eq.)隨后注入并將反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌五小時(shí)。隨后注入乙酸酐(0.377ml,eq.)并將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用400ml乙酸乙酯稀釋并用100ml 5%檸檬酸,100ml飽和碳酸氫鈉,和100毫升鹽水洗滌。有機(jī)層隨后在硫酸鎂上干燥,過濾和濃縮。使用在己烷中的20%乙酸乙酯進(jìn)行閃蒸柱色譜處理,得到1.8克產(chǎn)物。(93%產(chǎn)率);MP118.7-119.1攝氏度;MS645.9(M+H)步驟5制備6-(5-甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將6-[乙酰氧基-(5-甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(966mg,1.4mmol)懸浮在20毫升THF和20ml pH=6.5含水磷酸鹽緩沖劑中?;旌衔镫S后經(jīng)受45psi氫2小時(shí)。隨后將它過濾通過celite墊和在真空中濃縮以去除大多數(shù)THF。溶液隨后冷卻至零度和用1N氫氧化鈉堿化至pH=8。隨后將它通過反相HPLC使用1升水隨后使用5%~25%乙腈和水純化。水隨后通過在真空中濃縮而被去除并收集100mg產(chǎn)物。MP>250攝氏度H-NMR(300MHz,D2O)δ10.12(s,1H),9.29(s,1H),8.81(s,1H),8.78(s,1H),6.19(s,3H),5.36(m,2H),5.05(m,2H),4.43(m,2H).;MS371.2(M+H).
      實(shí)施例27制備(5R,6Z)-6-((5-[2-(芐基氧基)乙氧基]-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備4-芐基氧基乙氧基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-胺(SMRoss,L.O.;Goodman,L.;Baker,B.R.J.Am.Chem.Soc.1959,81,3108)在室溫下向NaH(60%552mg)在THF中的攪拌懸浮液慢慢加入2-芐基氧基乙醇(3.38g,20mmol)。在加入之后,將3.28克(19.4mmol)4-氯-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解在200ml THF中并加入其中,然后將混合物回流3小時(shí)。隨后將溶劑在真空中去除并將100毫升水加入殘余物中。產(chǎn)物用氯仿提取;用水充分洗滌并在無水MgSO4上干燥。將它過濾和濃縮。低熔點(diǎn)固體;產(chǎn)率4.2克(73%);(M+H)286.1步驟2制備5-芐基氧基乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯將6.0克(21mmol)4-芐基氧基乙氧基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解在100ml無水THF中。將溴丙酮酸酯(8毫升)隨后在五分鐘內(nèi)滴加。將混合物在23攝氏度下攪拌1小時(shí)。將它隨后過濾和用醚洗滌得到固體。該固體隨后溶解在50毫升乙醇中和回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和在350毫升氯仿和200ml飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)層分離并在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮得到5.36克產(chǎn)物(67%產(chǎn)率)。(M+H)382.1步驟3制備5-芐基氧基乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-甲醛將3.81克(10mmol)5-芐基氧基乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯溶解在40ml二氯甲烷中并隨后冷卻至-78攝氏度。DIBAL(1M,30ml,1.5eq.)隨后在5分鐘內(nèi)加入。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用2毫升乙醇淬滅并在350毫升二氯甲烷和100ml 1N氫氧化鈉之間分配。將水層用另外150毫升氯仿洗滌并將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥并過濾和濃縮得到相應(yīng)的醇。醇隨后溶解在1 5 0毫升二氯甲烷中并隨后加入10克二氧化錳。將混合物在23攝氏度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后過濾通過celite墊和濃縮得到2.25克(67%)所需醛。MS338(M+H)步驟4制備6-[乙酰氧基-(5-[2-(芐基氧基)甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯將5-芐基氧基乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacene-2-甲醛(676mg,2mmol)的30ml乙腈溶液加入1.03克溴化鎂醚合物中。將混合物在23攝氏度下攪拌半小時(shí)。隨后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)(3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸加入4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的30ml無水THF溶液并將反應(yīng)混合物隨后冷卻至-20攝氏度。將三乙胺(0.7毫升,eq.)隨后注入并將反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌五小時(shí)。隨后注入乙酸酸酐(0.377ml,eq.)并將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用400ml乙酸乙酯稀釋并用100ml 5%檸檬酸酸,100ml飽和碳酸氫鈉,和100毫升鹽水洗滌。有機(jī)層隨后在硫酸鎂上干燥,過濾和濃縮。使用在己烷中的20%乙酸乙酯進(jìn)行閃蒸柱色譜處理,得到1.05克產(chǎn)物。(68%產(chǎn)率);MS765.8(M+H)步驟5制備(5R,6Z)-6({5-[2-(芐基氧基)乙氧基]-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1,2-]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酸6-[乙酰氧基-(5-12-(芐基氧基)甲氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三嗪-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酸4-硝基-芐基酯(966mg,1.2mmol)懸浮在20ml THF和20ml pH=6.5含水磷酸鹽緩沖劑中。混合物隨后經(jīng)受45psi氫2小時(shí)。隨后將它過濾通過celite墊和在真空中濃縮以去除大多數(shù)THF。溶液隨后冷卻至零度和用1N氫氧化鈉堿化至pH=8。隨后將它通過反相HPLC使用1升水隨后使用5%~25%乙腈和水純化。水隨后通過在真空中濃縮而被去除并收集100mg產(chǎn)物。MP>250攝氏度;H-NMR(DMSO)□7.66(s,1H),7.36(s,1H),7.08(m,5H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),4.37(m,2H),4.29(m,2H,CH2),3.65(m,2H,CH2),2.73(m,2H,CH2),2.46(m,2H,CH2),2.02(m,2H,CH2).MS491.1(M+H).
      實(shí)施例28制備(5R,6Z)-6-(2,3-二氫[1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備(2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-甲醇向圓底燒瓶中加入2.83克2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,2.55克二溴乙烷和50ml DMF和50ml乙醇。混合物回流10小時(shí)。隨后它在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。將固體隨后溶解在100毫升THF中并將20ml 1M LiAlH4(在THF)隨后在5分鐘內(nèi)注入。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后加入乙醇(~10ml),隨后加入50ml 2N HCl。溫下攪拌1小時(shí)。隨后加入乙醇(~10ml),隨后加入50ml 2N HCl。水層用10N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至堿性Ph=14。水層用2×500毫升乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮得到2.04克(60%)產(chǎn)物。
      MS207.0(M+H).H-NMR(DMSO)□7.34(m,2H),7.08(m,1H),5.15(m,1H,OH),4.53(m,2H,CH2),4.34(m,2H,CH2),4.00(m,2H,CH2).
      步驟2制備2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲醛在5分鐘內(nèi)向1.7ml DMSO和5毫升二氯甲烷的預(yù)冷卻(-50至-60攝氏度)混合物中注入1ml草酰氯的20毫升二氯甲烷溶液?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢枇硗?分鐘。隨后將在20毫升二氯甲烷和20毫升THF的混合物中的1.9克2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-甲醇在2分鐘內(nèi)注入。混合物在-50至-60攝氏度下保持?jǐn)嚢?5分鐘。隨后將7毫升三乙基胺一次全部加入并在另外5分鐘之后去除冷卻浴并使反應(yīng)體系自然地暖至室溫。隨后加入水(100毫升)并將反應(yīng)介質(zhì)用2×200毫升乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮得到1.2克產(chǎn)物(64%)。
      MS205.0(M+H).H-NMR(CDCl3)□9.98(m,1H),7.67(m,2H),7.17(m,1H),4.33(m,2H),3.99(m,2H,CH2).
      步驟3制備6-[乙酰氧基-(2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯向2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲醛(610mg,2mmol)的30ml乙腈溶液中加入1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23攝氏度下攪拌半小時(shí)。隨后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的30毫升無水THF溶液并將隨后冷卻至-20攝氏度。將三乙(0.7毫升,eq.)隨后注入并將反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌五小時(shí)。隨后注入乙酸酐(0.377ml,eq.)并將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用400ml乙酸乙酯稀釋并用100ml 5%檸檬酸,100ml飽和碳酸氫鈉,和100毫升鹽水洗滌。有機(jī)層隨后在硫酸鎂上干燥,過濾和濃縮。使用在己烷中的20%乙酸乙酯進(jìn)行閃蒸柱色譜處理,得到690mg產(chǎn)物。(54%產(chǎn)率);MS630.8(M+H)步驟4制備(5R,6Z)-6-(2,3-二氫[1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將6-[乙酰氧基-(2,3-二氫-苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(690mg,1.1mmol)懸浮在20毫升THF和20毫升pH=6.5含水磷酸鹽緩沖劑中?;旌衔镫S后經(jīng)受45psi氫2小時(shí)。隨后將它過濾通過celite墊和在真空中濃縮以去除大多數(shù)THF。溶液隨后冷卻至零度和用1N氫氧化鈉堿化至pH=8。隨后將它通過反相HPLC使用1升水隨后使用5%~25%乙腈和水純化。水隨后通過在真空中濃縮而被去除并收集32mg產(chǎn)物(產(chǎn)率3%)。MP>250攝氏度;H-NMR(D2O)□7.08(m,6H),7.36(s,1H),4.05(m,2H),3.90(b,1H);MS358.3(M+H).
      實(shí)施例29制備(5R,6Z)-6-(3,4-二氫-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]苯并咪唑-7-基亞甲基)-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3,2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備(3,4-二氫-2H-1-噻-4a,9-二氮雜芴-6-基)-甲醇向圓底燒瓶中加入4.06克2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,4.04克1,3-二溴丙烷和50毫升DMF和50毫升乙醇?;旌衔锘亓?0小時(shí)。隨后它在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。將固體隨后溶解在100毫升THF中并將20ml 1M LiAlH4(在THF)隨后在5分鐘內(nèi)注入。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后加入乙醇(~10毫升),隨后加入50毫升2NHCl。水層用10N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至堿性Ph=14。水層用2×500毫升乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑和濃縮得到3克(68%)產(chǎn)物。
      NMR(DMSO)δ7.91(m,3H),4.13(m,2H),3.93(s,1H),3.23(m,2H,CH2), 2.48(m,2H,CH2).MS221.0(M+H)步驟2制備3,4-二氫-2H-1-噻-4a,9-二氮雜芴-6-甲醛向圓底燒瓶中裝入1.1克(3,4-二氫-2H-1-噻-4a,9-二氮雜芴-6-基)-甲醇,6克二氧化錳和250ml氯仿?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并隨后過濾通過celite墊。這樣得到0.67克產(chǎn)物(61%)。
      MS219.0(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.04(s,1H),7.67(m,3H),4.25(m,2H),3.27(m,2H),2.50(m,2H).
      步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(3,4-二氫-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]苯并咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯向3,4-二氫-2H-1-噻-4a,9-二氮雜-芴-6-甲醛(660mg,3mmol)的30ml乙腈溶液中加入1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23攝氏度下攪拌半小時(shí)。隨后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.15g,3mmol)的30毫升無水THF溶液并將反應(yīng)混合物隨后冷卻至-20攝氏度。將三乙胺(0.7毫升,eq.)隨后注入并將反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌五小時(shí)。隨后注入乙酸酐(0.377ml,eq.)并將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用400ml乙酸乙酯稀釋并用100ml 5%檸檬酸,100ml飽和碳酸氫鈉,和100毫升鹽水洗滌。有機(jī)層隨后在硫酸鎂上干燥,過濾和濃縮。使用在己烷中的20%乙酸乙酯進(jìn)行閃蒸柱色譜處理,得到690mg產(chǎn)物。(36%產(chǎn)率);MS644.9(M+H)步驟4制備(5R,6Z)-6-(3,4-二氫-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-]苯并咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(3,4-二氫-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-]苯并咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(700mg,1.1mmol)懸浮在20ml ThF和20ml pH=6.5含水磷酸鹽緩沖劑中?;旌衔镫S后經(jīng)受45psi氫2小時(shí)。20ml pH=6.5含水磷酸鹽緩沖劑中?;旌衔镫S后經(jīng)受45psi氫2小時(shí)。隨后將它過濾通過celite墊和在真空中濃縮以去除大多數(shù)THF。溶液隨后冷卻至零度和用1N氫氧化鈉堿化至pH=8。隨后將它通過反相HPLC使用1升水隨后使用5%~25%乙腈和水純化。水隨后通過在真空中濃縮而被去除并收集75mg產(chǎn)物(產(chǎn)率18%)。MI’>250攝氏度;H-NMR(D2O)δ7.08(m,6H),3.70(m,2H),4.05(m,2H),3.13(m,2H),2.22(m,2H);MS372.1(M+H).
      實(shí)施例30制備(5R,6Z)-7-氧代-6-([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-6-羧酸甲基酯向圓底燒瓶中裝入3.3克2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯,4.5mlα-溴二乙基縮醛,50毫升DMF。混合物回流10小時(shí)。隨后倒入10%飽和碳酸氫鈉(100ml)中并用2×100毫升乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。濾出干燥劑,濃縮至干,使用10-30%乙酸乙酯/己烷閃蒸柱色譜處理,得到1.16克(32%)粗品。
      MS233.1(M+H).H-NMR(DMSO)δ7.78(m,5H),2.04(s,3H,CH3).
      步驟2制備苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛向圓底燒瓶中裝入1.16克(3,4-二氫-2H-1-噻-4a,9-二氮雜芴-6-基)-甲醇,25克二氧化錳和250毫升氯仿?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并隨后過濾通過celite墊。這樣得到0.42克產(chǎn)物(42%)。
      MS203.0(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.10(ss,1H),8.24(ss,1H),7.85(m,3H),6.96(m,1H).
      步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)向苯并[4,5]咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲醛(404mg,2mmol)的30ml乙腈溶液中加入1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23攝氏度下攪拌半小時(shí)。隨后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(770mg,2mmol)的30毫升無水THF溶液并將隨后冷卻至-20攝氏度。將三乙胺(0.7毫升,eq.)隨后注入并將反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌五小時(shí)。隨后注入乙酸酸酐(0.377ml,eq.)并將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)隨后用400ml乙酸乙酯稀釋并用100ml 5%檸檬酸酸,100ml飽和碳酸氫鈉,and100毫升鹽水洗滌。有機(jī)層隨后在硫酸鎂上干燥,過濾和濃縮。使用在己烷中的20%乙酸乙酯進(jìn)行閃蒸柱色譜處理,得到630mg產(chǎn)物。(50%產(chǎn)率);MS631.9(M+H)步驟4制備(5R,6Z)-7-氧代-6-[1,3]噻嗪并[3,2-]苯并咪唑-6-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙酰基氧基)([1,3]噻唑并[3,2-]苯并咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(630mg,1mmol)懸浮在20ml THF和20ml pH=6.5含水磷酸鹽緩沖劑中。混合物隨后經(jīng)受45psi氫2小時(shí)。隨后將它過濾通過celite墊和在真空中濃縮以去除大多數(shù)THF。溶液隨后冷卻至零度和用1N氫氧化鈉堿化至pH=8。隨后將它通過反相HPLC使用1升水隨后使用5%~25%乙腈和水純化。水隨后通過在真空中濃縮而被去除并收集33mg產(chǎn)物(產(chǎn)率8%)。
      MP>250℃;H-NMR(D2O)δ6.89(m,8H),5.22(s,2H),5.02(s,2H),4.81(s,2H).MS378.1(M+H+Na).
      實(shí)施例31制備(5R,6Z)-6-(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-基亞甲基]7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備乙基-5-[(4-氧代四氫-2H-吡喃-3-基)-氧基]-1H-吡唑-3-羧酸鹽
      向5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.0g,45mmol)和24.9gg碳酸鉀在500ml乙腈中的攪拌懸浮液中加入8.0g 3-溴-四氫-吡喃-4-酮,和回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,隨后過濾,將固體用乙腈洗滌。濾液被濃縮成油。殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水提取。有機(jī)相在MgSO4上干燥和蒸發(fā)至無水。9.0g(78%)所需產(chǎn)物作為白色固體而得到。M.Pt.121-123攝氏度;(M+H)255。
      步驟2制備7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-羧酸乙酯乙基-5-[(4-氧代四氫-2H-吡喃-3-基)氧基]-1H-吡唑-3-羧酸鹽(254mg,1mmol)和甲烷磺酸(192mg)在7ml乙酸和甲苯(50ml)中的混合物使用Dean-Stark汽水分離器回流18小時(shí)以去除水。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物過濾。濾液被濃縮成油。將殘余物溶解在乙酸乙酯含水碳酸氫鹽溶液中。有機(jī)層用水洗滌并在MgSO4上干燥。在去除乙酸乙酯之后,殘余物通過硅膠色譜用乙酸乙酯/己烷洗脫而純化,得到120mg(51%)所需產(chǎn)物作為白色固體。Mp;116-118攝氏度;電霧化-MS m/z 237.0(M+H)+步驟3制備7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-基甲醇向7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑[5,1-b][1,3]噁唑-2-羧酸酯(1.5g,6.3mmol)在100ml THF中的攪拌溶液中加入1.05g硼氫化鋰和1.54g甲醇。溶液在40攝氏度下加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)用1N HCl淬滅,和調(diào)節(jié)至pH1.3并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用k2CO3調(diào)節(jié)pH至8。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層在MgSO4上干燥,和濃縮成油并柱色譜處理,得到0.74g所需產(chǎn)物(60%)。(M+H)196。
      步驟4制備7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-甲醛向7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑[5,1-b][1,3]噁唑-2-基甲醇(1.0g,5.1mmol)在60毫升CHCl3中的攪拌溶液中加入8g MnO2。懸浮液在氮?dú)夥障禄亓?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾通過Celite墊。濾液被濃縮得到黃色油。產(chǎn)物通過色譜進(jìn)行純化。得到0.79g產(chǎn)物(80%);(M+H)193步驟54-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑[5,1-b][1,3]噁唑-2-甲醛(600mg,3.1mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.54g,4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(2.21g,8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率1.35g,70%;(M+H)619。
      步驟6制備(5R,6Z)-6-(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽&amp;(5R,6E)-6-(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3]吡唑[5,1-b][1,3]噁唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(1.2g,1.9mmol)溶解在THF(20mL),乙腈(10mL)中和0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)中并在10%Pd/C上在40psi壓力下氫化。在4小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,和加入0.1M NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌和過濾。在該反應(yīng)中,形成了E和Z異構(gòu)體兩者并將它們通過預(yù)備HPLC而分離。
      (5R,6Z)-6-(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑[5,1-b][1,3]噁唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽產(chǎn)率87mg,(25%);黃色固體;(M+H+Na)368.2。H-NMR(D2O)7.04(1H,s),7.01(1H,s),6.45(1H,s),6.09(1H,s),4.76(2H,m),4.12(2H, m),2.96(2H,m).
      (5R,6E)-6-(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑并[5,1-b][1,3]噁唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽產(chǎn)率75mg,(21%);黃色固體;(M+H+Na)368.2。H-NMR(D2O)7.08(1H,s),6.81(1H,s),6.71(1H,s),6.40(1H,s),4.68(2H,m),4.03(2H,m),2.87(2H,m).
      實(shí)施例32制備(5R,6Z)-7-氧代-6-(5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備5-[(2-氧代環(huán)己基)氧基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯向5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.25g,40mmol)和22.1g碳酸鉀在500毫升乙腈中的攪拌懸浮液中加入6.35g 2-氯環(huán)己酮,和回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,隨后過濾,將固體用乙腈洗滌。濾液被濃縮成油。殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水提取。有機(jī)相在MgSO4上干燥和蒸發(fā)至無水。產(chǎn)物通過硅膠柱色譜通過將它用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫而純化。4.92g(4 9%)所需產(chǎn)物作為白色固體而得到。M.Pt.122-124攝氏度;(M+H)253。
      步驟2制備5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-羧酸乙酯將5-[(2-氧代環(huán)己基)氧基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(127.6mg,0.5mmol)和甲烷磺酸(95mg)在5毫升乙酸和甲苯(50ml)中的混合物使用Dean-Stark汽水分離器回流18小時(shí)以去除水。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物過濾。濾液被濃縮成油。將殘余物溶解在乙酸乙酯和含水碳酸氫鹽溶液中。有機(jī)層用水洗滌并在MgSO4上干燥。在去除乙酸乙酯之后,殘余物通過硅膠色譜用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫而純化,得到69.7mg(59%)所需產(chǎn)物作為白色固體。Mp;55-57攝氏度;電霧化-MS m/z 235.0(M+H)+步驟3制備5,6,7,8-四i氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-基甲醇向5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-羧酸乙酯(3.84g,16.4mmol)在100ml THF中的攪拌溶液中加入3.05g硼氫化鋰和3ml甲醇。溶液在40攝氏度下加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)用1N HCl淬滅,和調(diào)節(jié)至pH1.3并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用k2CO3調(diào)節(jié)pH至8。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層在MgSO4上干燥,和濃縮成油并柱色譜處理,得到2.62g所需產(chǎn)物(83%)。Mpt.82-84攝氏度;(M+H)193。
      步驟4制備5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-甲醛向5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-基甲醇(2.30g,11.97mmol)在60ml CHCl3中的攪拌溶液中加入10g MnO2。懸浮液在氮?dú)夥障禄亓?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾通過Celite墊。濾液被濃縮得到黃色固體。產(chǎn)物通過色譜進(jìn)行純化。得到1.95g產(chǎn)物(85.5%);(M+H)191步驟54-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5,67,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯將5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-甲醛(589mg,3.1mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.54g,4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(2.21g,8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率792mg,42%;M.pt.160-162攝氏度;(M+H)618。
      步驟6制備(5R,6Z)-7-氧代-6-(5,6,7,8-四氫吡唑[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽將4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?;趸?(5,67,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(318mg,0.5mmol)溶解在THF(20mL),乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)中并在10%Pd/C(100mg)上在40psi壓力下氫化。在4小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,和加入0.1M NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌和過濾。產(chǎn)率150mg,(76%);黃色固體;(M+H+Na)365.2。H-NMR(D2O)δ6.92(1H,s),6.91(1H,s),6.32(1H,s),5.85(1H,s),2.59(4H,m),1.80(4H,m).
      實(shí)施例33制備(5R,6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽步驟1制備3-{[3-乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯向5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(19.5g,127mmol)和50.0g碳酸鉀在500ml乙腈中的攪拌懸浮液加入3-溴-4-氧代-哌啶-1-羧酸乙酯(37.45g,149mmol),和回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,隨后過濾,將固體用乙腈洗滌。濾液被濃縮成油。殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水提取。有機(jī)相在MgSO4上干燥和蒸發(fā)至無水。產(chǎn)物通過硅膠柱色譜通過將它用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫而純化。8.5g(19%)所需產(chǎn)物作為黃色油而得到。(M+H)326。
      步驟2制備二乙基7,8-四氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-2,6(5H)-二羧酸鹽將3-{[3-乙氧基羰基]-1H-吡唑-5-基}氧基}-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(325mg,1mmol)和甲烷磺酸(95mg)在5毫升乙酸和甲苯(50ml)中的混合物使用Dean-Stark汽水分離器回流18小時(shí)以去除水。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物過濾。濾液被濃縮成油。將殘余物溶解在乙酸乙酯和含水碳酸氫鹽溶液中。有機(jī)層用水洗滌并在MgSO4上干燥。在去除乙酸乙酯之后,殘余物通過硅膠色譜用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫而純化,得到175mg(57%)所需產(chǎn)物作為黃色油。電霧化-MS m/z308.0(M+H)+步驟3制備2-(羥基甲基)-7,8-二氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯向二乙基7,8-四氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-2,6(5H)-二羧酸鹽(307mg,1mmol)在40ml THF中的攪拌溶液中加入305mg硼氫化鋰和1ml甲醇。溶液在40攝氏度下加熱2.5小時(shí)。反應(yīng)用1N HCl淬滅,和調(diào)節(jié)至pH1.3并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用k2CO3調(diào)節(jié)pH至8。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)層在MgSO4上干燥,和濃縮成油并柱色譜處理,得到172mg所需產(chǎn)物(65%);(M+H)266。
      步驟4制備2-甲?;?7,8-二氫吡唑并[5’1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯向2-(羥基甲基)-7,8-二氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(1.76g,6.6mmol)在60毫升CHCl3中的攪拌溶液中加入10g MnO2。懸浮液在氮?dú)夥障禄亓?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾通過Celite墊。濾液被濃縮得到黃色固體。產(chǎn)物通過色譜進(jìn)行純化。得到1.43g產(chǎn)物(82%);M.pt97-99攝氏度(M+H)264。
      步驟5制備2-[(乙?;趸?(5R)-6-溴-2-Z{[(4-硝基芐基)氧基]羰基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基)-7,8-二氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯將2-甲?;?7,8-二氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(790mg,3.mmol)和(5R,6S)-6-溴-7-氧雜-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐基酯(1.54g,4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)在氬氣氛下在室溫下依次加入無水MgBr2:O(Et)2(2.21g,8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。在冷卻至-20攝氏度之后,一次全部加入Et3N(2.0mL)。反應(yīng)容器用箔覆蓋以避光。反應(yīng)混合物在-20攝氏度下攪拌2小時(shí)和一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。反應(yīng)混合物暖至0攝氏度和在0攝氏度下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用5%檸檬酸水溶液,飽和碳酸氫鈉,和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)和過濾通過Celite墊。墊用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘余物施加到硅膠柱色譜上,隨后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。將收集的級分在減壓下濃縮并將非對映異構(gòu)體的混合物用于下一步。淺黃色無定形固體;產(chǎn)率1.67g,81%;(M+H)690。
      步驟6制備(5R,6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基]亞甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽將2-[(乙酰基氧基)(5R)-6-溴-2-Z{(4-硝基芐基)氧基}羰基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基]甲基]-7,8-二氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(828mg,0.5mmol)溶解在THF(20mL),乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩沖劑(pH6.5,28mL)中并在10%Pd/C(200mg)上在40psi壓力下氫化。在4小時(shí)之后,將反應(yīng)混合物過濾,冷卻至3攝氏度,和加入0.1M NaOH以調(diào)節(jié)pH至8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌并分離水層。將水層在高真空下在35攝氏度下濃縮得到黃色沉淀物。產(chǎn)物通過HP21樹脂反相柱色譜而純化。起始用去離子水(2L)洗脫該柱并隨后用10%乙腈∶水洗脫。收集包含產(chǎn)物的級分并在減壓下在室溫下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌和過濾。產(chǎn)率375mg,(71%);黃色固體;(M+H+Na)438.4。
      H-NMR(D2O)δ6.96(1H,s),6.94(1H,s),6.41(1H,s),6.00(1H,s),4.53(2H,m),4.13(2H,q),3.78(2H,m),2.78(2H,m),1.21(3H,t).
      權(quán)利要求
      1.具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 其中A和B之一表示氫且另一表示任選取代的稠合三環(huán)雜芳基基團(tuán);X是S或O;R5是H,C1-C6烷基,C5-C6環(huán)烷基,或CHR3OCOC1-C6烷基;和R3是氫,C1-C6烷基,C5-C6環(huán)烷基,任選取代的芳基,或任選取代的雜芳基;或其藥物可接受鹽或體內(nèi)可水解酯。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)具有結(jié)構(gòu)式 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是,Z1-Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;R1是H,任選取代的烷基,任選取代的芳基,任選取代的雜芳基或單或雙環(huán)飽和雜環(huán),任選取代的環(huán)烷基,任選取代的鏈烯基,任選取代的炔基,條件是雙鍵或三鍵都不應(yīng)存在于直接連接至N上的碳原子上;任選取代的全氟烷基,任選被烷基或芳基取代的-S(O)p,其中p是0-2,任選取代的-C=O雜芳基,任選取代的-C=O芳基,任選取代的-C=O烷基,任選取代的-C=O環(huán)烷基,任選取代的-C=O單或雙環(huán)飽和雜環(huán),任選取代的C1-C6烷基芳基,任選取代的C1-C6烷基雜芳基,任選取代的芳基-C1-C6烷基,任選取代的雜芳基-C1-C6烷基,任選取代的C1-C6烷基單或雙環(huán)飽和雜環(huán),8至16個(gè)碳原子的任選取代的芳基鏈烯基,-CONR6R7,-SO2NR6R7,任選取代的芳基烷基氧基烷基,任選取代的-烷基-O-烷基-芳基,任選取代的-烷基-O-烷基-雜芳基,任選取代的芳基氧基烷基,任選取代的雜芳基氧基烷基,任選取代的芳基氧基芳基,任選取代的芳基氧基雜芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基,任選取代的烷基芳基氧基烷基胺,任選取代的烷氧基羰基,任選取代的芳基氧基羰基,或任選取代的雜芳基氧基羰基。R2是氫,任選取代的C1-C6烷基,任選取代的C2-C6鏈烯基,任選取代的C2-C6炔基,鹵素,氰基,N-R6R7,任選取代的C1-C6烷氧基,羥基;任選取代的芳基,任選取代的雜芳基,COOR6,任選取代的烷基芳基氧基烷基胺,任選取代的芳基氧基,任選取代的雜芳基氧基,任選取代的C3-C6鏈烯基氧基,任選取代的C3-C6炔基氧基,C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基,亞烷基二氧基,任選取代的芳基氧基-C1-C6烷基胺,C1-C6全氟烷基,任選被C1-C6烷基取代的S(O)q-,任選被芳基取代的(O)q-,其中q是0,1或2,CONR6R7,胍基或環(huán)狀胍基,任選取代的C1-C6烷基芳基,任選取代的芳基烷基,任選取代的C1-C6烷基雜芳基,任選取代的雜芳基-C1-C6烷基,任選取代的C1-C6烷基單或雙環(huán)飽和雜環(huán),8至16個(gè)碳原子的任選取代的芳基鏈烯基,SO2NR6R7,任選取代的芳基烷基氧基烷基,任選取代的芳基氧基烷基,任選取代的雜芳基氧基烷基,任選取代的芳基氧基芳基,任選取代的芳基氧基雜芳基,任選取代的雜芳基氧基芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基,任選取代的芳基氧基烷基,任選取代的雜芳基氧基烷基,或任選取代的烷基芳基氧基烷基胺;R6和R7獨(dú)立地是H,任選取代的C1-C6烷基,任選取代的芳基,任選取代的雜芳基,任選取代的C1-C6烷基芳基,任選取代的芳基烷基,任選取代的雜芳基烷基,任選取代的C1-C6烷基雜芳基,或R6和R7可共同形成任選具有一個(gè)或兩個(gè)選自N-R1,O,和S(O)n的雜原子的3-7元飽和環(huán)體系,n=0-2;和Y1,Y2,Y3和Y4可獨(dú)立地是C或N。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;和R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;和R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6Z7,Z8和Z9獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z9之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;和R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3和Z4獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z4之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;W1,W2和W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是沒有發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;和t=1至3。
      7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4和Z5獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;Y1,和Y2獨(dú)立地是C或N;W1,W2和W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,和R7,定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;和t=1至3。
      8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6獨(dú)立地是CR2,N,O,S,和N-R1;條件是Z1-Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;W1和W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;和t=1至3。
      9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6和Z7獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z7之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;W1和W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2;或任選R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;和t=0-3。
      10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2和Z3獨(dú)立地是CR2N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z3之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;Y1和Y4獨(dú)立地是C或N;Y2和Y3獨(dú)立地是CH或N;W1,W2W3,W4和W5獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,和R7定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O,或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;t=0至2;和u=1至3。
      11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8和Z9獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2。
      12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7,Z8,Z9和Z10獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z10之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;和R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2。
      13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 或 其中Z1,Z2,Z3,Z4和Z5獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z5之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;W1,W2,W3獨(dú)立地是CR4R4O,N-R1,或S=(O)r(r=0-2),條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);和R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;和t=1-4。
      14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5和Z6獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z6之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;W1,W2和W3獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;和t=1至3。
      15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5,Z6,Z7和Z8獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z8之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;W1,和W2獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;和t=1至2。
      16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中三環(huán)雜芳基基團(tuán)是 其中Z1,Z2,Z3和Z4獨(dú)立地是CR2,N,O,S或N-R1,條件是Z1-Z4之一是其上連接分子剩余部分的碳原子;W1,W2,W3,W4和W5獨(dú)立地是CR4R4,S(O)r(r=0-2),O,或N-R1,條件是不能發(fā)生S-S,S-O或O-O成鍵以形成飽和環(huán);R1,R2,R6,R7,Y1,Y2,Y3和Y4定義如權(quán)利要求2;R4是H,任選取代的C1-C6烷基,OH(條件是R4都不是OH),C1-C6烷氧基,-S-C1-C6烷基,COOR6,-NR6R7,-CONR6R7;或R4R4可共同是=O或R4R4與它們所連接的碳原子一起可形成存在或不存在選自N,O,S(O)n(其中n=0至2),N-R1的雜原子的5-8元螺體系;t=1至3;和u=1至3。
      17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任何一項(xiàng)的化合物,其中該化合物具有結(jié)構(gòu)式
      18.根據(jù)任何一項(xiàng)權(quán)利要求1至17的化合物,其中X是S。
      19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,選自(5R,6Z)-6-(咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R,6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R,6Z)-6-[(7-氯咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-6-咪唑并[1,2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-6-(6,7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-6-(咪唑并[1.2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-6-(4,5,6,7-四氫-1,3a,3b,8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽;(5R,6E)-6-[(10-芐基-11-氧代-10,11-二氫二苯并[b,f][1,4]氧雜吖庚因-8-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;6-(5-乙氧基-7,8-二氫-6H-3,4,8b-三氮雜-as-indacen-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R,6E&amp;Z)-7-氧代-6-(4H,10H-吡唑并[5,1-c][1,4]苯并氧雜吖庚因-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R),(6Z)-6-咪唑并[2,1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽;(5R,6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R,6Z)-6-[(7-氟咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-6-(5,8-二氫-6H-咪唑并[2,1-b]吡喃并[4,3-d][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-6-(咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-7-氧代-6-([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-6-(7,8-二氫-6H-環(huán)戊[3,4]吡唑[5,1-b][1,3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-6-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-7-氧代-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R),(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸;(5R,6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(鈉鹽);(5R,6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2’,3’4,5]硫代吡喃并[2,3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(鈉鹽);(5R,6Z)-6-[(5-甲基-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-{[7-(乙氧基羰基)-6,7,8,9-四氫吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-(8’,9’-二氫-6’H-螺[1,3-二氧戊環(huán)-2,7’-[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉]-2’-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-[(5-甲基-6,7,8,9-四氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-[(5-甲氧基-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-((5-[2-(芐基氧基)乙氧基]-7,8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基}亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-(2,3-二氫[1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-(3,4-二氫-2H-[1,3]噻嗪并[3,2-a]苯并咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-7-氧代-6-([1,3]噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-(7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-d]吡唑[5,1-b][1,3]噁唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-7-氧代-6-(5,6,7,8-四氫吡唑并[5,1-b][1,3]苯并噁唑-2-基亞甲基)-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽;(5R,6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-5,6,7,8-四氫吡唑并[5’,1’2,3][1,3]噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸,鈉鹽。
      20.一種根據(jù)病人需要用于治療其細(xì)菌感染或疾病的方法,包括向所述病人提供有效量的任何一項(xiàng)權(quán)利要求1至19所要求的結(jié)構(gòu)式I的化合物,或其藥物可接受鹽或體內(nèi)可水解酯。
      21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法,其中該化合物與β-內(nèi)酰胺抗生素共給藥。
      22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法,其中β-內(nèi)酰胺抗生素與該化合物的比率是約1∶1至約100∶1。
      23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法,其中β-內(nèi)酰胺抗生素與該化合物的比率低于10∶1。
      24.一種藥物組合物,包含藥物可接受的載體和有效量的任何一項(xiàng)權(quán)利要求1至19所要求的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥物可接受鹽或體內(nèi)可水解酯。
      25.一種用于制備權(quán)利要求1所要求的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法,包括將具有結(jié)構(gòu)式II的化合物進(jìn)行還原消去 其中A’是定義如權(quán)利要求1的A或B,X是O或S,P是酯離去基團(tuán),如,乙酸根,甲磺酸根和R是保護(hù)基團(tuán),基團(tuán),隨后根據(jù)需要去除保護(hù)基團(tuán),得到具有結(jié)構(gòu)式I的化合物,其中R5是氫;和根據(jù)需要轉(zhuǎn)化成藥物可接受鹽或轉(zhuǎn)化成酯,其中R5是C1-C6烷基,C5-C6環(huán)烷基,或CHR3OCOC1-C6烷基。
      全文摘要
      本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)式I的化合物,其藥物組合物和根據(jù)病人需要用于治療細(xì)菌感染或疾病的用途。
      文檔編號A61K31/431GK1649882SQ03809719
      公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月1日
      發(fā)明者A·M·溫卡特桑, T·S·曼索爾, T·阿貝, A·米希拉, A·阿加瓦, H·尤斯羅戈奇, Y·古, S·塔馬伊, F·-W·岑 申請人:惠氏公司
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