專利名稱：苯基－噻吩型維生素d受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用根據(jù)美國(guó)法典35，第119(e)部分的規(guī)定，本專利申請(qǐng)要求2002年5月29日申請(qǐng)的臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/384,151的優(yōu)先權(quán)；其內(nèi)容在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
維生素D3受體(VDR)是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，其屬于核激素受體的超家族。VDR蛋白質(zhì)是427個(gè)氨基酸，其分子量約為50kDa。VDR配體，1α，25-二羥基維生素D3(維生素D的激素活性形式)，通過(guò)它與被稱為維生素D受體(″VDR″)的核受體的相互作用，來(lái)調(diào)節(jié)它的作用。VDR配體，1α，25-二羥基維生素D3(1α，25(OH)2D3)作用于各式各樣的、與鈣穩(wěn)態(tài)和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)相關(guān)和不相關(guān)的組織和細(xì)胞。
1α，25-二羥基維生素D3(1α，25(OH)2D3)在各種體系中的活性表明其具有廣泛的臨床應(yīng)用。但是，傳統(tǒng)VDR配體的用途被其相關(guān)的毒性，即高鈣血癥(血清鈣升高)所阻礙。目前，以Rocaltrol_銷售的藥劑1α，25(OH)2D3(Hoffmann-La Roche的產(chǎn)品)，給予進(jìn)行慢性腎透析的腎衰竭患者，用以治療低血鈣和所引起的代謝性骨病。其它治療劑，例如Calcipotriol_(1α，25(OH)2D3的合成類似物)表明VDR上的結(jié)合親和性從高鈣血活性中的分離增加。
最近，對(duì)1α，25(OH)2D3進(jìn)行化學(xué)修飾，已經(jīng)獲得了具有削弱的鈣動(dòng)員作用的類似物(R.Bouillon等人Endocrine Rev.1995，16，200-257)。目前，一種這樣的類似物，Dovonex_藥物(Bristol-Meyers Squibb Co.的產(chǎn)品)，在歐洲和美國(guó)作為局部治療用于輕度的至中度的牛皮癬(K.Kragballe et.al.，Br.J.dermatol。1988，119，223-230)。
其它維生素D3模擬物描述在下面的刊物中，Vitamin D AnalogsMechanism of Action of Therapeutic Applications，by Nagpal，S.；Lu，J.；Boehm，M.F.，Curr.Med.Chem.2001，8，1661-1679。
雖然這些VDR配體已經(jīng)在有益作用和鈣提高(鈣血)作用之間實(shí)現(xiàn)了一定程度的分離，但是到目前為止，這種分離還不足以提供口服給藥，以治療病癥例如骨質(zhì)疏松癥、癌癥、白血病和嚴(yán)重的牛皮癬。
作為主要類型疾病的一個(gè)例子，其在沒(méi)有高鈣血癥的情況下，可以受益于VDR調(diào)節(jié)的生物功效，是骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥是一種全身性的疾病，其特征在于骨量的減少和骨組織的微構(gòu)造(microarchitectural)衰退，導(dǎo)致骨骼脆性和增加臀部、脊柱和腕部骨折的敏感性(世界衛(wèi)生組織WHO 1994)。在美國(guó)、歐洲和日本，骨質(zhì)疏松癥患者估計(jì)為七千五百萬(wàn)人。
在過(guò)去的幾年中，已經(jīng)引入了若干抗吸收療法。這些療法包括雙磷酸鹽、激素替代療法(HRT)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和降鈣素。這些療法減少了骨吸收和骨形成，并且增加了骨密度。但是，這些療法中的任何一種都不能增加真正的骨容量，也不能恢復(fù)失去的骨構(gòu)造。
已經(jīng)合成了具有減少鈣血潛能的合成維生素D受體(VDR)配體。例如，模擬1α，25-二羥基維生素D3的一類二-苯基化合物描述在美國(guó)專利號(hào)6,218,430和論文；″Novel nonsecosteroidal vitamin D mimicsexert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1α，25-Dihydroxyvitamin D3″by Marcus F.Boehm，et.al.，Chemistry &Biology1999.Vol 6，No.5，pgs.265-275中。
因此，仍然需要開發(fā)一種使用模擬1α，25-二羥基維生素D3的替代或改善藥物的改善療法，以刺激骨形成，恢復(fù)骨質(zhì)量，以及治療不會(huì)伴隨高鈣血癥發(fā)生的其它疾病。
發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有式″(A)″核的新化合物，其可以作為有效的維生素D受體(VDR)調(diào)節(jié)劑 其中，環(huán)原子對(duì)(Q1，Q2)中的一個(gè)是硫，另一個(gè)是碳，每個(gè)星號(hào)(″*″)表示一個(gè)取代點(diǎn)。具有VDR調(diào)節(jié)活性的本發(fā)明的化合物用式(I)表示式I 其中，變量R、R′、Q1、Q2、Rp、RT、LT、Lp、ZT和Zp如下文中定義。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本文描述的化合物顯示出所希望的1,25(OH)2D3的細(xì)胞分化和抗增殖作用，并且具有減少的鈣動(dòng)員(鈣血)作用。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含藥物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，在藥物組合物中，式(I)的化合物可以單個(gè)存在，也可以結(jié)合上藥學(xué)上可接受的載體和/或助劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是適合制備式I化合物的新的化學(xué)中間體。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明化合物的用途，用于治療或預(yù)防對(duì)維生素D受體配體起反應(yīng)的疾病狀態(tài)。
本發(fā)明的另一方面是通過(guò)給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的式I的化合物，來(lái)預(yù)防和治療膿腫、痤瘡、粘連、光化性角化病、脫發(fā)、阿爾茨海默氏病、自身免疫誘發(fā)的糖尿病、骨折愈合、乳腺癌、克羅恩氏病、結(jié)腸癌、I型糖尿病、宿主-移植物排斥、高鈣血癥、II型糖尿病、白血病、多發(fā)性硬化、皮脂分泌不足、軟骨病、骨質(zhì)疏松癥、皮膚牢固度不足、皮膚水化作用不足、骨髓發(fā)育異常綜合征、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、前列腺癌、牛皮癬、腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、脂溢性皮炎、皮膚癌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎和皺紋。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物的用途，用于治療或預(yù)防由維生素D受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明I.定義
根據(jù)本發(fā)明以及如在本文所使用，除非另有明確地說(shuō)明，下列術(shù)語(yǔ)被定義為具有下面的含義結(jié)構(gòu)式 是式I的子結(jié)構(gòu)，并表示另一種噻吩子結(jié)構(gòu)，即； 和 取決于當(dāng)Q2是碳(Al)時(shí)，Q1是否是硫，或者當(dāng)Q2是硫(A2)時(shí)，Q1是否是碳。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″是指連結(jié)點(diǎn)為一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族基團(tuán)，例如乙烯基、1-丙烯基和1-環(huán)己烯基。鏈烯基可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀或其組合，并且可以任選被取代。適宜的鏈烯基具有2-約20個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)″烷氧基″是指-OR，其中R是一種可以任選被取代的脂族或芳香族基團(tuán)。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和苯氧基。
術(shù)語(yǔ)″烷基″是指飽和的脂族基團(tuán)，包括直鏈、支鏈、環(huán)狀以及它們的任何組合。烷基可以進(jìn)一步分為″伯″、″仲″和″叔″烷基。在伯烷基中，連接的碳原子被零個(gè)(甲基)或一個(gè)有機(jī)基團(tuán)所取代。在仲烷基中，連接的碳原子被兩個(gè)有機(jī)基團(tuán)所取代。在叔烷基中，連接的碳原子被三個(gè)有機(jī)基團(tuán)所取代。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″包括有機(jī)基團(tuán)例如環(huán)丙基(cyclopropanyl)、環(huán)丁基(cyclobutanyl)和環(huán)戊基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烯基″包括有機(jī)基團(tuán)例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語(yǔ)″末端羥基烷基″是一個(gè)選自3-甲基3-羥基戊基；3-乙基-3-羥基戊基；3-乙基-3-羥基-4-甲基戊基；3-乙基-3-羥基-4，4-二甲戊基；3-甲基-3-羥基-4，4-二甲戊基；1-羥基環(huán)烯基和1-羥基環(huán)烷基的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″C1-C5氟烷基″是指含氟的烷基，并包括有機(jī)基團(tuán)例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CH2CHF2和-CH2CH2F，其中-CF3是優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)″活性成分″是指(i)本發(fā)明式I、II、III、IV中任一個(gè)表示的任何化合物，(ii)本文闡述的所有實(shí)施例的產(chǎn)物，或(iii)在表1、2、3或4的任何一行中所確定的化合物；或者前述化合物的鹽或前藥衍生物。
縮寫″Me″是指甲基。
縮寫″Et″是指乙基。
縮寫″iPr″是指1-甲基乙基。
縮寫″tBu″是指1，1-二甲基乙基。
符號(hào)″-(CH2)2-相當(dāng)于-CH2-CH2-。
在結(jié)構(gòu)式中符號(hào)″*″表示一個(gè)手性中心(式″A″中除外，其中在式A中，*表示取代)。
在任何結(jié)構(gòu)式中，一價(jià)符號(hào)″-O″是一個(gè)羥基(-OH)。
術(shù)語(yǔ)″3-甲基-3-羥基戊基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)″3-甲基-3-羥基戊烯基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)″3-甲基-3-羥基戊炔基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)
術(shù)語(yǔ)″3-乙基-3-羥基戊基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)″3-乙基-3-羥基戊烯基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)″3-乙基-3-羥基戊炔基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)″3-乙基-3-羥基-4-甲基戊基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)″3-乙基-3-羥基-4，4-二甲戊基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)″3-甲基-3-羥基-4，4-二甲戊基″是指具有下面結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)
術(shù)語(yǔ)″1-羥基環(huán)烯基″是指選自1-羥基環(huán)戊烯基、1-羥基環(huán)己烯基、1-羥基環(huán)庚烯基或1-羥基環(huán)辛烯基的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″羥基環(huán)烷基″是指具有下面通式結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 其中w是1-6的整數(shù)，羥基取代在任何環(huán)碳原子上。
術(shù)語(yǔ)″1-羥基環(huán)烷基″是指具有下面通式結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 1-羥基環(huán)烷基的例子是1-羥基環(huán)丙基、1-羥基環(huán)丁基、1-羥基環(huán)戊基、1-羥基環(huán)己基、1-羥基環(huán)庚基和1-羥基環(huán)辛基。
縮寫″Me″是指甲基。
縮寫″Et″是指乙基。
縮寫″iPr″是指1-甲基乙基。
縮寫″tBu″是指1，1-二甲基乙基。
縮寫″3Me3OH-戊基″是指3-甲基-3-羥基戊基。
縮寫″3Me3OH-戊烯基″是指3-甲基-3-羥基戊烯基。
縮寫″3Me3OH-戊炔基″是指3-甲基-3-羥基戊炔基。
縮寫″3Et3OH-戊基″是指3-乙基-3-羥基戊基。
縮寫″3Et3OH-戊烯基″是指3-乙基-3-羥基戊烯基。
縮寫″3Et3OH-戊炔基″是指3-乙基-3-羥基戊炔基。
縮寫″3Et3OH4Me-戊基″是指3-乙基-3-羥基-4-甲基戊基。
縮寫″3Et3OH44DiMe-戊基″是指3-乙基-3-羥基-4，4-二甲戊基。
縮寫″3Me3OH44DiMe-戊基″是指3-甲基-3-羥基-4，4-二甲戊基。
術(shù)語(yǔ)″C1-C5烷基″是一種選自下面基團(tuán)的烷基取代基甲基；乙基；丙基；1-甲基乙基；1-甲基丙基；2-甲基丙基；1，1-二甲基乙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基和2，2-二甲基丙基。優(yōu)選的基團(tuán)是2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基，其中1，1-二甲基乙基是最優(yōu)選的。
符號(hào)″-(C1-C5烷基)2″，當(dāng)被包括作為一個(gè)取代基的部分時(shí)，是指兩個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C5烷基，例如，通式-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)2是描述包括下列的物質(zhì)-(C1-C5烷基)-NH-(CH3)2或-(C1-C5烷基)-NH-(CH3)(C2H5)。
術(shù)語(yǔ)″酰胺″是指酸的衍生物，其中一個(gè)或多個(gè)羥基用氨基替換。氨基任選被一個(gè)或兩個(gè)可以為脂族或芳香族的有機(jī)基團(tuán)所取代。酰胺可以是環(huán)狀的。術(shù)語(yǔ)″羧酰胺″是指羧酸的酰胺。術(shù)語(yǔ)″氨基羰基″是指連結(jié)點(diǎn)是羰基碳的羧酰胺基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)″酰氨基(acylamido)″是指連結(jié)點(diǎn)是氮原子的羧酰胺基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″胺″包括分別具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)與氮原子相連的有機(jī)基團(tuán)的伯、仲和叔胺。
符號(hào)″-C(O)-N-吡咯烷″是指具有下式的基團(tuán) 符號(hào)″-C(O)-N-吡咯烷-2-酮″是指具有下式的基團(tuán) 符號(hào)″-C(O)-C(O)-N-吡咯烷″是指具有下式的基團(tuán)
符號(hào)″-C(O)-C(O)-N-吡咯烷-2-酮″是指具有下式的基團(tuán) 符號(hào)″-CH2-C(O)-N-吡咯烷-2-酮是由下面結(jié)構(gòu)式表示的有機(jī)基團(tuán) 交叉一條表示一條鍵的實(shí)線的虛線符號(hào) 表示該所標(biāo)出的鍵與母體分子的式″(A)″的核相連，或者與連接母體分子核的二價(jià)連接基團(tuán)相連。例如，基團(tuán)； 與母體芳基-噻吩核相連，得到一種如下所示的本發(fā)明的化合物；
術(shù)語(yǔ)″(酸性基團(tuán))″是指一種有機(jī)基團(tuán)，其作為能夠進(jìn)行氫鍵合的質(zhì)子供體。(酸性基團(tuán))的示范性例子是選自以下的基團(tuán)-C(O)OH，-5-四唑基，
或 或者是上述酸的相應(yīng)的鹽(例如，Na、K、Ca或Mg)。
術(shù)語(yǔ)″哺乳動(dòng)物″包括人。
術(shù)語(yǔ)″組合基團(tuán)″是指下面各式所示的、式(I)中表示的連接基團(tuán)-(L)-和Z取代基的側(cè)基二元基團(tuán) 或 術(shù)語(yǔ)″酯″是指酸的羥基被醇化物基團(tuán)代替的化合物。例如，羧酸酯是指羧酸的羥基被醇化物代替的羧酸酯。酯可以來(lái)源于含一個(gè)或多個(gè)羥基的任何酸例如，碳酸、氨基甲酸、膦酸、磺酸和硼酸。術(shù)語(yǔ)″烷氧羰基″和″烷氧碳?！迨侵高B結(jié)點(diǎn)為羰基碳的羧酸酯基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)″取代的″表示所述的基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的常規(guī)有機(jī)取代基例如?；?、酰氧基、鏈烯基、烷氧基、烷基、氨基、氨羰基、芳基、羧基、鹵素、羥基、氧雜、氧代、全鹵代烷基、全鹵代芳基、膦基、磷?；?phosphinyl)、膦?；?、亞磺?；⒒酋；?、硫雜、硫代和其組合和其被保護(hù)的衍生物所取代。
術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上可接受的鹽″包括本發(fā)明的化合物與一種有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿結(jié)合形成的本發(fā)明化合物的鹽。在實(shí)踐中，式I和II化合物的酸性單元與一種堿或多種堿相結(jié)合，式I和II化合物的堿性單元與一種酸或多種酸相結(jié)合，同時(shí)具有酸和堿兩個(gè)官能度的式I和II的化合物單元與一種或多種酸、堿或其任何組合相結(jié)合。中性和鹽形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。陽(yáng)離子鹽的例子是鈉、鋁、鋅、鉀、鈣、鎂和銨。
單詞″膿腫″是一種經(jīng)常與手術(shù)、菌髓或疾病有關(guān)的并發(fā)癥，這些疾病使宿主傾向于形成膿腫，這些膿腫來(lái)源于囊細(xì)菌胸淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等等。
單詞″粘連″是指由于炎性過(guò)程引起的新纖維組織的配制，導(dǎo)致正常情況下分離的表面的不正常結(jié)合。
術(shù)語(yǔ)″組合基團(tuán)″是指通過(guò)下面任何一個(gè)基團(tuán)表示的式I中的基團(tuán)
和 術(shù)語(yǔ)″尿烷″是指基團(tuán) 其中每個(gè)RU獨(dú)立地是氫或C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基。
術(shù)語(yǔ)″硫代尿烷″是指基團(tuán) 其中RU是氫或C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在此使用的一些結(jié)構(gòu)式省略了氫原子的描述。
例如，式 被理解為與下式相當(dāng)
術(shù)語(yǔ)″尿烷型基團(tuán)″是指尿烷或硫代尿烷基團(tuán)。
定義IA本發(fā)明化合物上的取代基側(cè)基的極性和親脂性規(guī)則本發(fā)明化合物的取代基Lp、LT、Zp和ZT側(cè)基受(i)每個(gè)取代基的特性，以及(ii)每個(gè)取代基的極性或親脂性制約。依照以下規(guī)則確定″極性″和″親脂性″的出現(xiàn)規(guī)則在式I、II、III、IV和V中通過(guò)下式表示的組合基團(tuán) 可以都是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。如果組合基團(tuán)的任何部分是極性的，那么″組合基團(tuán)″本身被認(rèn)為是極性的。例如，在基團(tuán) 中，如果二價(jià)連接基團(tuán)-(Lp)-是極性基團(tuán)，-C(O)-NH-和Zp是親脂性基團(tuán)，-CH2-CH2-(叔丁基)；那么組合基團(tuán)定義為″極性″。
定義IB″極性的″和″親脂性的″的定義術(shù)語(yǔ)″親脂性基團(tuán)″是指任何連接基團(tuán) 或 或任何疏水性的Z取代基 或
喜歡或被一種親烴的、非水環(huán)境所吸引。在本發(fā)明的實(shí)踐中，親脂性連接基團(tuán)是一條鍵， -(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，或 其中m是0、1或2，并且每個(gè)R40獨(dú)立地是氫、-CH3、-F、-CH2F、-CHF2和-CF3。所有其它示范性的連接基團(tuán)都是極性的。
通常，所有的僅含烴子單元基團(tuán)或僅含與醚或硫醚基團(tuán)結(jié)合的烴子單元基團(tuán)的連接基團(tuán)都是親脂性的。此外，這些基團(tuán)的氟化衍生物被認(rèn)為是親脂性的。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，親脂性的ZT或Zp基團(tuán)一部分例子是
-O-CH2-C(O)-C1-C5烷基，-O-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，-O-CH2-C(CH3)(OH)-C1-C5烷基，-O-CH2-CH(OCH3)-C1-C5烷基，-O-CH(CH3)-C(O)-C1-C5烷基，-O-CH(CH3)-CH(OH)-C1-C5烷基，-O-CH2-C(O)-C(CH3)2-C1-C5烷基，-O-CH2-CH(OH)-C(CH3)2-C1-C5烷基，-O-CH2-C(O)-C1-C5烷基，-O-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，-O-CH2-CH(OCH3)-C1-C5烷基，-CH2-CH2-C(O)-C1-C5烷基，-CH2-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，-CH2-CH2-CH(OCH3)-C1-C5烷基，-CH2-C(O)-C1-C5烷基，-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，-CH2-C(CH3)(OH)-C1-C5烷基，-CH(CH3)-C(O)-C1-C5烷基，-CH(CH3)-CH(OH)-C1-C5烷基，-CH(CH3)-C(CH3)(OH)-C1-C5烷基，

1-羥基環(huán)戊烯基，1-羥基環(huán)己烯基，1-羥基環(huán)庚烯基，1-羥基環(huán)辛烯基，1-羥基環(huán)丙基，1-羥基環(huán)丁基，1-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，1-羥基環(huán)庚基，和1-羥基環(huán)辛基。
反之，術(shù)語(yǔ)″極性基團(tuán)″是指任何非親脂性的連接基團(tuán) 和 術(shù)語(yǔ)″極性基團(tuán)″還指任何非親脂性的Z取代基 和 在此使用的術(shù)語(yǔ)″極性的″泛指親水性的化學(xué)取代基，喜歡或被吸引到含水環(huán)境中。極性連接基團(tuán)的例子是選自以下的連接基團(tuán)
-(CH2)m-S(O)-，-(CH2)m-S(O)2-，或 其中m是0、1或2，并且R40如前面所定義。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，示范性的極性ZT或Zp基團(tuán)通過(guò)下列式子進(jìn)行描述
II.本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物是由式I表示的維生素D受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥衍生物 其中R和R′獨(dú)立地是C1-C5烷基、C1-C5氟烷基，或者R和R′一起形成取代或未取代的、飽和或不飽和的具有3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)；環(huán)原子Q1和Q2獨(dú)立地選自碳或硫，條件是一個(gè)原子是硫，另一個(gè)原子是碳；Rp和RT獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、-O-C1-C5烷基、-S-C1-C5烷基、-O-C1-C5氟烷基、-CN、-NO2、乙?；?S-C1-C5氟烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C5環(huán)烷基和C3-C5環(huán)烯基；(Lp)和(LT)是二價(jià)連接基團(tuán)，其獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一條鍵， -(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)m-S(O)-，-(CH2)m-S(O)2-， -(CH2)m-C≡C-，-(CH2)m-C＝C-， -SO2-NH-，-SO2-O-，
-NH-S(O)-，-CH2-S(O)-，-O-S(O)-，其中m是0、1或2，X1是氧或硫，并且每個(gè)R40獨(dú)立地是氫或C1-C5烷基或C1-C5氟烷基；Zp和ZT獨(dú)立地選自-氫，-苯基-芐基，-氟苯基-(C1-C5烷基)，-(C2-C5鏈烯基)，-(C3-C5環(huán)烷基)，-(C3-C5環(huán)烯基)，-(C1-C5羥基烷基)，-(C1-C5氟烷基)，-(C1-C5烷基)-苯基，
-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5)烷基，-(C1-C5烷基)-NH2，-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-N(C(O)(C1-C5烷基)CH2C(O)OH，-(C1-C5烷基)-N(C(O)(C1-C5烷基)CH2C(O)-(C1-C5烷基)，-CH(OH)-(C1-C5烷基)-CH(OH)-(C2-C5鏈烯基)，
-CH(OH)-(C3-C5環(huán)烷基)，-CH(OH)-(C3-C5環(huán)烯基)，-CH(OH)-(C1-C5羥基烷基)，-CH(OH)-(C1-C5氟烷基)，-CH(OH)-苯基-CH(OH)-5-四唑基，-CH(OH)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-C(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-(C1-C5烷基)-C(O)OH，-C(O)-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，-C(O)-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-(C1-C5羥基烷基)，-C(O)-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-(C1-C5烷基)-苯基-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-C(O)-O-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-O-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-O-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-O-(C1-C5羥基烷基)，-C(O)-O-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-O-(C1-C5烷基)-苯基，-C(O)-NH2，-C(O)-NH(OH)，-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-C(O)-NH-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-NH-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-NH-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-NH-(C1-C5氟烷基)，
-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-苯基，-C(O)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-SO2-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-NH-SO2-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-NH-SO2-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-S(O)-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-NH-S(O)-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-NH-S(O)-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-NH-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-苯基-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-CH2-C(O)OH-C(O)-NH-CH2-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-C(O)-N-(C1-C5烷基)(C(O)OH)，-C(O)-N-(C1-C5烷基)(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-CH((CH2)(CO2H))(CO2H)，-C(O)-NH-CH((CH2)(C(O)-(C1-C5烷基)))(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-CH((CH2OH)(CO2H))，-C(O)-NH-CH((CH2OH)(C(O)(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-C((C1-C5烷基)(C1-C5烷基))(CO2H)，-C(O)-NH-C((C1-C5烷基)(C1-C5烷基))(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-5-四唑基，-C(O)-N-吡咯烷-2-酮，-C(O)-N-吡咯烷，-C(O)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-C(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-C(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-C(O)-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-C(O)-N-吡咯烷-2-(CO2H)，-C(O)-N-吡咯烷-2-(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-N-(C(O)-(C1-C5烷基))CH2)(CO2H)，-C(O)-N-(C(O)-(C1-C5烷基))CH2)(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-N-(C1-C5烷基))CH2(CO2H)，-C(O)-C(O)-OH，-C(O)-C(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-C(O)-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-C(O)-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-C(O)-(C3-C5環(huán)烯基1)，-C(O)-C(O)-(C1-C5羥基烷基1)，-C(O)-C(O)-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-C(O)-(C1-C5烷基)-苯基，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-C(O)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-C(O)-C(O)-5-四唑基，-C(O)-C(O)-N-吡咯烷-2-酮，-C(O)-C(O)-N-吡咯烷，-C(O)-C(O)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-O-(C1-C5烷基)，-O-(C2-C5鏈烯基)，-O-(C3-C5環(huán)烷基)，-O-(C3-C5環(huán)烯基)，-O-(C1-C5羥基烷基)，-O-(C1-C5氟烷基)，-O-(C1-C5烷基)-苯基，-O-(C1-C5烷基)-(O)-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)NH2，-O-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)2，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-5-四唑基，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-NH2，-O-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-O-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-O-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-O-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基，)-O-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-O-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基，)-O-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-O-CH2-CO2H，-O-CH2-5-四唑基，-O-(C1-C5烷基)，-O-C(O)-NH2，-O-C(O)-N-(CH3)2，-O-C(S)-N-(CH3)2，
-O-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-O-(5-四唑基)，-O-SO2-(C1-C5烷基，)-O-SO2-NH2，-O-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-O-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-O-S(O)-(C1-C5烷基，)-O-S(O)-NH2，-O-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-O-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)，-S-(C2-C5鏈烯基)，-S-(C3-C5環(huán)烷基)，-S-(C3-C5環(huán)烯基)，-S-(C1-C5氟烷基)，-S-(C1-C5羥基烷基)，-S-(C1-C5烷基)-苯基，-S-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)NH2，-S-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-S-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-S-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-S-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-S-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C2-C5鏈烯基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烷基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烯基)，-SO2-(C1-C5羥基烷基)，-SO2-(C1-C5氟烷基)，-SO2-(C1-C5)-苯基，-SO2-NH2，-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-NH-CH2-C(O)OH，-SO2-NH-CH2-C(O)(O-C1-C5烷基)，-SO2-NH-(C1-C5烷基)-C(O)OH，-SO2-NH-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，-SO2-NHC(O)-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)NH2，-SO2-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-SO2-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-SO2-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-SO2-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C2-C5鏈烯基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烷基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烯基)，-SO2-(C1-C5羥基烷基)，-SO2-(C1-C5氟烷基)，-SO2-(C1-C5)-苯基，-SO2-N＝CHN(C1-C5烷基)2，-S(O)-NH2，-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-NH-CH2-C(O)OH
-S(O)-NH-(C1-C5烷基)-C(O)OH，-S(O)-NH-CH2-C(O)(O-C1-C5烷基)，-S(O)-NH-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，-S(O)HC(O)-(C3-C6環(huán)烷基)，-S(O)-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-S(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-S(O)-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-S(O)-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-S(O)-N＝CHN(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C2-C5鏈烯基)，-NHC(S)NH-(C3-C5環(huán)烷基)，-NHC(S)NH-(C3-C5環(huán)烯基)，-NHC(S)NH-(C1-C5氟烷基)，-NHC(S)NH-C1-C5羥基烷基，-NHC(S)NH-(C1-C5氟烷基)-NHC(S)NH-苯基，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C2-C5鏈烯基)，-NHC(O)NH-(C3-C5環(huán)烷基)，-NHC(O)NH-(C3-C5環(huán)烯基)，-NHC(O)NH-(C1-C5羥基烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5氟烷基)，-NHC(O)NH-苯基，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-
(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-P(O)-O-(C1-C5烷基)2，-NH2，-NH-(C1-C5烷基)，-NH-CH2-C(O)OH，-N-(C1-C5烷基)2，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NH-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-N(CH3)(OCH3)，-N(OH)(CH3)，-N-吡咯烷-2-酮，-N-吡咯烷，-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，

1-羥基環(huán)戊烯基，1-羥基環(huán)己烯基，1-羥基環(huán)庚烯基，1-羥基環(huán)辛烯基，1-羥基環(huán)丙基，
1-羥基環(huán)丁基，1-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，1-羥基環(huán)庚基，1-羥基環(huán)辛基，-5-四唑基，-羧基，-OH，-I，-Br，-Cl，-F，-CHO，-NO2，-CN，磺酰胺，亞磺酰胺，尿烷型基團(tuán)，以及(酸性基團(tuán))；條件是由下式所表示的式I的組合基團(tuán) 和 兩個(gè)都可以是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物由式(II)表示或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥衍生物
其中；R和R′獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；Rp和RT獨(dú)立地選自氫、氟、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、甲氧基、乙氧基、乙烯基、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；LT和Lp獨(dú)立地選自下列的二價(jià)連接基團(tuán)中的一個(gè)；一條鍵，-O-，-S(O)-，-S-，-SO2-，-CH2-，-NH-，或 Zp選自

1-羥基環(huán)戊烯基，1-羥基環(huán)己烯基，1-羥基環(huán)庚烯基，1-羥基環(huán)辛烯基，1-羥基環(huán)丙基，1-羥基環(huán)丁基，1-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，1-羥基環(huán)庚基，和1-羥基環(huán)辛基。
ZT是一個(gè)由下面結(jié)構(gòu)式之一表示的基團(tuán)












或 條件是由下式 和 表示的式I的組合基團(tuán)兩個(gè)都可以是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是由式III表示的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥衍生物 其中，取代基R、R′、Rp、RT、Lp、LT、Zp和ZT如上文式II中所定義，條件是由下式
和 表示的式I的組合基團(tuán)兩個(gè)都可以是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物也是由式IV表示的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥衍生物 其中，取代基R、R′、Rp、RT、Lp、LT、Zp和ZT如上文式II中所定義，條件是由下式 和 表示的式I的組合基團(tuán)兩個(gè)都可以是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是由式V表示的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥衍生物
其中，取代基R、R′、Rp、RT、Lp、LT、Zp和ZT如上文式II中所定義，條件是由下式 和 表示的式I的組合基團(tuán)兩個(gè)都可以是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。
式I、II、III、IV和V所代表的化合物的優(yōu)選取代基式I-V的特別優(yōu)選的化合物是其中二價(jià)連接基團(tuán)，-(LT)-為一條鍵、-O-、或-CH2-的那些化合物。
式I-V的特別優(yōu)選的化合物是其中R和R′都是乙基的那些化合物。
式I-V的特別優(yōu)選的化合物是其中Rp和RT都是甲基的那些化合物。
式I-V的特別優(yōu)選的鹽形式是鉀鹽或鈉鹽。
特別優(yōu)選的C1-C5烷基，其中Zp和/或ZT包含這種基團(tuán)，是1，1-二甲基乙基。
在本發(fā)明治療方法的實(shí)踐中，使用的優(yōu)選的化合物如下面結(jié)構(gòu)式X1-X188中所示























其它具體的化合物在下面的四個(gè)表中給出，這些具體化合物是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案并且優(yōu)選在本發(fā)明的治療方法中使用。在表格單元中引述化學(xué)物質(zhì)的所有數(shù)字是下標(biāo)，例如，在編號(hào)11的行中，WT欄的符號(hào)″CO2H″被理解為常規(guī)的化學(xué)命名法，--CO2H--。表格1、2、3和4中的每一行是單一化合物，它具有一個(gè)確定的″編號(hào)″(例如，″206″，″318A″)，定義在表上方所示結(jié)構(gòu)式中的具體取代基，如下所示
表1
表2
表3
表4
本發(fā)明的特別優(yōu)選的化學(xué)物質(zhì)由結(jié)構(gòu)式P101-P106和P200-P206所代表，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥衍生物對(duì)于牛皮癬的治療來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的化合物是結(jié)構(gòu)式P100-P106定義的那些，如下所示
對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的化合物是結(jié)構(gòu)式P101和P200-P206定義的那些，如下所示

活性成分的鹽構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員還將理解，化合物家族包括酸性和堿性成員，并且本發(fā)明包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的化合物具有酸性或堿性官能團(tuán)的情況中，本發(fā)明的化合物可以形成各種鹽，這些鹽要比母體化合物具有更高的水溶性，并且在生理學(xué)上更適宜。代表性的藥學(xué)上可接受的鹽，包括但是不局限于，堿金屬和堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鋁、鋅等等。鈉鹽和鉀鹽是特別優(yōu)選的。通過(guò)將游離酸與堿在溶液中進(jìn)行處理，或者通過(guò)將酸加到離子交換樹脂上，可以方便地由游離酸制備鹽。例如，式I化合物上的羧酸取代基可以選作-CO2H，鹽可以通過(guò)與合適的堿(例如，NaOH、KOH)反應(yīng)制得，得到相應(yīng)的鈉鹽或鉀鹽。
包括在藥學(xué)上可接受的鹽的定義內(nèi)的是本發(fā)明化合物的相對(duì)無(wú)毒的無(wú)機(jī)和有機(jī)堿加成鹽，例如銨、季銨和胺陽(yáng)離子，來(lái)源于足夠堿度的含氮堿，與本發(fā)明的化合物一起形成鹽(例如參見，S.M.Berge，etal.，″Pharmaceutical Salts″J.Phar.Sci.，661-19(1977))。此外，本發(fā)明化合物的堿性基團(tuán)可以與適宜的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，生成鹽例如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、灑石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、膽堿、棒酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二鹽酸鹽、二磷酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、乙二胺、氟化物、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙?；⑸⑺猁}、hexylresorcinate、hydrabamine、溴化物、氯化物、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、malseate、苦杏仁酸鹽、葡甲胺、甲磺酸鹽、mesviate、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、procane、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、灑石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽和戊酸鹽。
本發(fā)明的一些化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以旋光體的形式存在。同樣地，當(dāng)化合物含有鏈烯基或亞烯基基團(tuán)時(shí)，化合物可能以順式-和反式-異構(gòu)的形式存在。R-和S-異構(gòu)體和其混合物，包括外消旋混合物以及順-和反-異構(gòu)體的混合物，以及所有的互變異構(gòu)體都在本發(fā)明考慮的范圍內(nèi)。額外的不對(duì)稱碳原子可以存在于取代基例如烷基中。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體以及其混合物。如果需要特定的立體異構(gòu)體，可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行制備，通過(guò)使用含有不對(duì)稱中心并且已經(jīng)拆分的物質(zhì)作為起始物質(zhì)，進(jìn)行立體有擇反應(yīng)，或者通過(guò)得到立體異構(gòu)體的混合物的方法，隨后通過(guò)已知的方法進(jìn)行拆分。例如，可以使用手性柱，例如由Daicel Chemical Industries出售的那些手性柱，它們的商標(biāo)為CHIRALPAK AD，CHIRALPAK AS，CHIRALPAK OD，CHIRALPAK OJ，CHIRALPAK OA，CHIRALPAK OB，CHIRALPAK OC，CHIRALPAK OF，CHIRALPAK OG，CHIRALPAK OK，和CHIRALPAK CA-1，通過(guò)另一種常規(guī)方法，外消旋混合物可以與一些其它化合物的單一對(duì)映體進(jìn)行反應(yīng)。這將使外消旋體轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映體的混合物。這些非對(duì)映體，由于它們具有不同的熔點(diǎn)、不同的沸點(diǎn)和不同的溶解度，因此可以通過(guò)常規(guī)方法例如結(jié)晶進(jìn)行分離。
本發(fā)明還包括活性成分的混合物。
前藥是本發(fā)明化合物的衍生物，其具有化學(xué)或代謝可分裂基團(tuán)，并且通過(guò)溶劑解或在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)樵隗w內(nèi)是藥學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物的衍生物在其酸和堿衍生形式上都具有活性，但是酸衍生形式通常在哺乳動(dòng)物生物體中可以提供溶解度、組織相容性或延遲釋放等優(yōu)點(diǎn)(參見，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的酸衍生物，例如，由母體酸性化合物與合適的醇反應(yīng)制得的酯，或者是由母體酸化合物與合適的胺反應(yīng)制得的酰胺。簡(jiǎn)單的脂族或芳香族酯是優(yōu)選的前藥，其中酯衍生自本發(fā)明化合物上的酸性基團(tuán)。在一些情況中，希望制得雙重酯類型的前藥例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧)烷基酯。作為前藥的特別優(yōu)選的酯是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、嗎啉代乙基和N，N-二乙基乙二醇酰氨基(diethylglycolamido)。
前藥可以通過(guò)下面的方法進(jìn)行制備
式I的前藥通過(guò)如下進(jìn)行制備將 用 處理，得到 I的鈉鹽與 和NaI的反應(yīng)；用TFA處理；用MeI和K2CO3進(jìn)行甲基化，例如得到一種組合基團(tuán) 在式I中，典型地是 含本發(fā)明的新化合物的藥物制劑本發(fā)明的藥物制劑通過(guò)將治療有效量的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合在一起進(jìn)行制備。通過(guò)已知的方法，使用眾所周知的和容易得到的組分，制備本發(fā)明的藥物制劑。
在制備本發(fā)明的組合物的當(dāng)中，通常將活性成分與載體混合，或者通過(guò)載體稀釋，或者以膠囊、小藥囊、紙袋或其它容器的形式封裝在載體內(nèi)。當(dāng)載體作為一種稀釋劑使用時(shí)，它可以是一種當(dāng)作賦形劑的固體、半固體或液體物質(zhì)，或者可以以片劑、丸劑、粉末、錠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在一種液體介質(zhì)中)或膏劑的形式存在，例如含有最高達(dá)10％重量的本發(fā)明的化合物?；钚猿煞謨?yōu)選在給藥前進(jìn)行配制。
還可以通過(guò)含在一種透皮貼片中的合適制劑給予活性成分?；蛘?，活性成分可以通過(guò)舌下給藥給予患者。
藥物制劑中可以使用本領(lǐng)域中已知的任何合適的載體。在這樣的一種制劑中，載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體形式制劑包括粉末、片劑和膠囊。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其還可以作為調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和封裝材料。
口服給藥的片劑可以含有合適的賦形劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣，以及崩解劑例如玉米、淀粉或藻酸，和/或粘合劑例如明膠或阿拉伯膠，以及潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
在粉劑中，載體是一種精細(xì)粉碎的固體，其與精細(xì)粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以合適的比例進(jìn)行混合，并且將其壓縮成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約1-約99重量百分比的活性成分。合適的固體載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、低熔點(diǎn)的蠟和可可脂。
無(wú)菌液體形式制劑包括懸浮液、乳液、糖漿劑和酏劑。
可以將活性成分溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體例如無(wú)菌水、無(wú)菌有機(jī)溶劑或兩者的混合物中。通常，可以將活性成分溶解在一種合適的有機(jī)溶劑例如含水丙二醇中。通過(guò)將精細(xì)粉碎的活性成分分散在含水淀粉、羧甲基纖維素鈉鹽溶液或合適的油中，可以制備其它的組合物。
治療牛皮癬的藥膏劑治療牛皮癬優(yōu)選通過(guò)局部施用一種以乳劑、油、乳液、糊劑或膏劑形式的制劑進(jìn)行，這種制劑中含有治療有效量的活性成分。局部治療的制劑含有0.5-0.00005wt％，優(yōu)選.05-0.0005wt％，最優(yōu)選0.025-0.001的活性成分。
例如，在治療和預(yù)防牛皮癬中，下面兩個(gè)半固體的局部制劑用作VDR調(diào)節(jié)劑的賦形劑聚乙二醇膏劑USP(p.2495)按如下方法制備聚乙二醇膏劑聚乙二醇3350 400g。
聚乙二醇400600g。
補(bǔ)充到1000g。
在水浴上將兩個(gè)組分加熱至65℃。將其冷卻，接著攪拌，直到凝結(jié)為止。如果需要一種更結(jié)實(shí)的制劑，使用等量的聚乙二醇3350代替最高達(dá)100g的聚乙二醇400。
親水性軟膏USP(p.1216)按如下方法制備親水性軟膏對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.25g。
對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.15g。
月桂基硫酸鈉 10g。
丙二醇 120g。
硬脂醇 250g。
白礦脂 250g。
凈化水370g。
補(bǔ)充到約 1000g。
將硬脂醇和白礦脂在蒸汽浴上融化，然后將其溫?zé)嶂良s75℃。加入預(yù)先溶解在水中的其它組分，溫?zé)嶂?5℃，攪拌混合物，直到它凝結(jié)為止。
對(duì)于上述每一個(gè)制劑，在加熱步驟期間，以軟膏總重量的0.5-0.00005wt％，優(yōu)選.05-0.0005wt％，最優(yōu)選0.025-0.001wt％的數(shù)量加入活性成分。(Source-United States Pharmacopoeia 24，United StatesPharmacopeial Convention，1999)骨質(zhì)疏松癥的聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)療法包括；(i)雌激素，(ii)雄激素，(iii)鈣補(bǔ)充劑，(iv)維生素D代謝產(chǎn)物，(v)噻嗪類利尿劑，(vi)降鈣素，(vii)雙膦酸酯，(viii)SERMS和(ix)氟化物(參見，Harrison′s Principles of InternalMedicine，13thedition，1994，published by McGraw Hill Publ.，ISBN0-07-032370-4，pgs.2172-77；其內(nèi)容在此引入本文作為參考。)。這些常規(guī)療法中的任何一個(gè)或其組合可以與使用在此教導(dǎo)的活性成分的治療方法聯(lián)合在一起。例如，在治療骨質(zhì)疏松癥的方法中，本發(fā)明的維生素D受體調(diào)節(jié)劑化合物可以單獨(dú)給藥，或者與一種常規(guī)療法同時(shí)給藥。或者，可以將該活性成分與常規(guī)藥物一起結(jié)合配制在一種制劑中，用于治療骨質(zhì)疏松癥，例如在下面進(jìn)一步闡述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的制劑，包含組分(A1)活性成分，組分(B1)一種或多種治療骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)輔助藥劑，選自a.雌激素，b.雄激素，c.鈣補(bǔ)充劑，d.維生素D代謝產(chǎn)物，e.噻嗪類利尿劑，f.降鈣素，g.雙膦酸酯，h.SERMS，和i.氟化物。
組分(C1)任選地，一種載體或稀釋劑。
所使用的典型制劑是那些，其中在這些制劑中，(A1)∶(B1)的重量比在10∶1-1∶1000之間，優(yōu)選在1∶1-1∶100之間。
牛皮癬的聯(lián)合治療牛皮癬的常規(guī)療法包括局部糖皮質(zhì)激素、水楊酸、粗煤焦油、紫外光和氨甲喋呤(參見，Harrison′s Principles of Internal Medicine，13thedition，1994，published by McGraw Hill Publ.，ISBN0-07-032370-4，pgs.2172-77)。這些常規(guī)療法中的任何一個(gè)或其組合可以與使用在此教導(dǎo)的活性成分的治療方法聯(lián)合在一起。例如，在治療骨質(zhì)疏松癥的方法中，本發(fā)明的維生素D受體調(diào)節(jié)劑化合物可以單獨(dú)局部給藥，或者與一種常規(guī)療法同時(shí)給藥?；蛘?，可以將該活性成分與常規(guī)治療劑一起結(jié)合配制在一種局部施用的制劑中，用于治療骨質(zhì)疏松癥，例在下面進(jìn)一步闡述的一種治療骨質(zhì)疏松癥的制劑，包含組分(A2)活性成分；組分(B2)一種或多種治療牛皮癬的常規(guī)輔助藥劑，選自a.局部糖皮質(zhì)激素，b.水楊酸，或c.粗煤焦油。
組分(C2)任選地，一種載體或稀釋劑。
所使用的典型制劑是那些，其中在這些制劑中，(A2)∶(B2)的重量比在1∶10-1∶100000之間，優(yōu)選在1∶100-1∶10000之間。
本發(fā)明化合物的用法使用活性成分進(jìn)行治療能夠獲得好處的一般疾病狀態(tài)包括，但是不局限于鈣調(diào)節(jié)異常為特征的疾病狀態(tài)細(xì)胞增殖異常為特征的疾病狀態(tài)免疫反應(yīng)異常為特征的疾病狀態(tài)皮膚病癥異常為特征的疾病狀態(tài)神經(jīng)變性病癥為特征的疾病狀態(tài)炎癥為特征的疾病狀態(tài)維生素D敏感為特征的疾病狀態(tài)過(guò)度增殖性疾病為特征的疾病狀態(tài)使用活性成分進(jìn)行治療能夠獲得好處的具體疾病狀態(tài)包括，但是不局限于膿腫痤瘡粘連光化性角化病脫發(fā)阿爾茨海默氏病在零重量中的骨保持骨折愈合乳腺癌皮膚癌克羅恩氏病結(jié)腸癌I型糖尿病宿主-移植物排斥高鈣血癥II型糖尿病白血病多發(fā)性硬化骨髓發(fā)育異常綜合征皮脂分泌不足軟骨病骨質(zhì)疏松癥皮膚堅(jiān)固度不足皮膚水化不足牛皮癬關(guān)節(jié)炎前列腺癌牛皮癬腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎硬皮病系統(tǒng)性紅斑狼瘡潰瘍性結(jié)腸炎皺紋特別優(yōu)選的是，通過(guò)給予哺乳動(dòng)物(包括人)一種治療有效量的活性成分，用于治療牛皮癬和骨質(zhì)疏松癥?！逯委熡行Я俊迨侵割A(yù)防、除去或顯著減少哺乳動(dòng)物包括人體中疾病狀態(tài)的有害作用所需的本發(fā)明化合物的數(shù)量。
當(dāng)然，依據(jù)本發(fā)明，活性成分給予的具體劑量，以獲得治療或預(yù)防作用，將視圍繞病情的具體情況而定，這些具體情況例如包括所給予的化合物、給藥途徑和所治療的病癥。典型地，日劑量含有約0.0001mg/kg/天-約50mg/kg/天體重之間的藥物有效量的本發(fā)明的活性化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物的劑量在0.0001-5mg/kg/天體重之間。
優(yōu)選地，活性成分或含活性成分的藥物制劑以單位劑型的形式給予哺乳動(dòng)物。單位劑型可以是一顆膠囊或一片藥片本身，或者是膠囊或片劑的任何合適的數(shù)目。根據(jù)所涉及的具體療法，在組合物的單位劑量中的活性成分的數(shù)量可以在約0.0001-約1000毫克或更多之間進(jìn)行改變或調(diào)節(jié)?？梢岳斫?，隨患者年齡和病情的不同，有必要對(duì)劑量做一些常規(guī)的變化。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)各種途徑給予，包括口服、氣霧劑、直腸、經(jīng)皮、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)。劑量還取決于給藥途徑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一般的實(shí)驗(yàn)條件除非另有說(shuō)明，初始物質(zhì)/中間體都是剛剛在前面實(shí)驗(yàn)中得到的化合物。
除非另有說(shuō)明，所有反應(yīng)都是在氮?dú)?氬氣氛中，在一個(gè)攪拌反應(yīng)器中和在室溫下進(jìn)行的。
除非另有說(shuō)明，有機(jī)層都是在MgSO4/Na2SO4中干燥，其被定為為與干燥劑一起攪拌溶液5-15分鐘，濾掉干燥劑后，得到的一種無(wú)水濾液。
對(duì)于類似的多步反應(yīng)步驟，收率以最后的步驟計(jì)算或者以所給出的整個(gè)多步反應(yīng)計(jì)算。
溶液在25-75℃的范圍內(nèi)在減壓下進(jìn)行″濃縮″的。在真空中-25-75℃的真空中；0.05-1mm。
除非另有說(shuō)明，″殘余物進(jìn)行色譜分離″定義為用中等的氮?dú)鈮毫堄辔镞M(jìn)行硅膠柱層析(快速色譜法)，或者使用中壓的色譜體系，采用的硅膠與粗產(chǎn)物的比例約為10-100之間。
薄層層析使用帶UV的硅膠板和/或合適的染色溶液進(jìn)行。
核磁共振光譜由300或400mHz光譜儀獲得。
NMR-表示與指定結(jié)構(gòu)一致的NMR光譜。
HRMS-高分辨率質(zhì)譜ES-MS-電噴射質(zhì)譜縮寫Aq-水溶液d-天eq-當(dāng)量h-小時(shí)m-分鐘satd-飽和的disp-分散體quant-定量的rt-保留時(shí)間(兩個(gè)都是小寫字母，盡可能不與RT混淆)RT-室溫化學(xué)定義BBr3-三溴化硼B(yǎng)F3-OEt2-醚合三氟化硼B(yǎng)nBr-芐基溴CH2Cl2-二氯甲烷CH3CN-乙腈CO-一氧化碳Dess-Martin試劑-1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮DIBA1H-二異丁基氫化鋁DMAP-4-(二甲氨基)吡啶DMF-N，N-二甲基甲酰胺DMSO-二甲亞砜DPPB-1，4-二(二苯基膦基)丁烷DPPF-二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵EDCI-3-乙基-1-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽Et3N-三乙胺EtMgBr-溴化乙基鎂
EtOAc-乙酸乙酯EtOH-乙醇H2NCH2CO2Me-甘氨酸甲酯Hept-庚烷Hex-己烷類HN(OMe)Me-N-甲基-O-甲基羥胺HNMe2-二甲胺HATU-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HOAT-7-氮雜-1-羥基苯并三唑HOBT-1-羥基苯并三唑K2CO3-碳酸鉀KOH-氫氧化鉀LAH-氫化鋁鋰LiHMDS-六甲基二硅氮烷鋰鹽mCPBA-m-氯過(guò)苯甲酸MeI-甲基碘MeOH-甲醇NaBH4-硼氫化鈉MgSO4-硫酸鎂NaH-氫化鈉NaHCO3-碳酸氫鈉NaI-碘化鈉Na2SO4-硫酸鈉NH4Cl-氯化銨NMO-4-甲基嗎啉N-氧化物NMP-N-甲基吡咯烷-2-酮Na-S-R3-烷基硫醇鈉PBr3-三溴化磷Pd(DPPF)-[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀Pd(OAc)2-乙酸鈀(II)Pd(TPP)4-四-三苯膦鈀
Pd-C-鈀/炭(PhO)2P(O)N3-二苯基磷酰疊氮化物pTSA-對(duì)甲苯磺酸Pyr-吡啶Red-Al-二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉R2MgBr-烷基溴化鎂R3MgBr-烷基溴化鎂R5MgBr-烷基溴化鎂R2S(O)2NH2-烷基磺酰胺TBAF-四丁基氟化銨TBSCl-叔丁基二甲基甲硅烷基氯tBuC(O)CH2Br-1-溴代頻哪酮Tf2O-三氟甲磺酸酐TFA-三氟乙酸THF-四氫呋喃TPAP-四丙基過(guò)鐐酸銨Zn(OTf)2-三氟甲磺酸鋅。
實(shí)施例13′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-溴甲苯。
在0℃下，向2-羥基-5-溴甲苯(48.63g，260mmol)、DMF(260ml)、咪唑(18.58g，273mmol)的混合物中分批加入叔丁基二甲基甲硅烷氯(41.15g，273mol)。攪拌30m后，反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，接著攪?6h。將反應(yīng)混合物倒入冰/水(1.25L)中，接著用Et2O萃取。有機(jī)層用水(2×100ml)、1N的NaOH(2×5ml)、水、鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，色譜分離(hex)，與甲苯一起共沸蒸餾，得到標(biāo)題化合物，是一種油(75.7g，97％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.21(s，6H)，0.99(s，9H)，2.15(s，3H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝6.8，8.3Hz，1H)，7.37(s，1H).
EI-MS300，302B.3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]戊-3-醇。
在氮?dú)庀?，將鎂屑(6g，248mmol)劇烈攪拌18h。向鎂屑中加入THF(600ml)和I2(100mg，0.39mmol)。接著向其中滴加在THF(500ml)中的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-溴甲苯(60g，200mmol)，同時(shí)，通過(guò)油浴將反應(yīng)逐漸加熱至70℃。2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-溴甲苯/THF加入一半后，將混合物加熱到90℃，加熱2.5h。將混合物冷卻至RT，然后再冷卻至0℃。向此混合物中加入3-戊酮(21.2ml，200mmol)，溫?zé)嶂罵T，然后加熱至50℃，加熱3h。冷卻后，反應(yīng)用Et2O和水稀釋，用1N的HCl熄滅至pH7。將混合物進(jìn)行分配，有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，色譜分離(1.25kg硅膠，40％的CH2Cl2/Hex至70％的CH2Cl2/Hex；rf0.3)，得到標(biāo)題化合物，是一種油(44.3g，72％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.20(s，6H)，0.64(t，J＝7.8Hz，6H)，1.00(s，9H)，1.67(m，4H)，2.15 9s，3H)，4.38(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H).
EI-MS308.37
C.3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在-78℃下，向3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]戊-3-醇(44g，142mmol)和3-甲基噻吩(83ml，854mmol)的混合物中加入BF3-Et2O(180ml，1.42mol)。攪拌45m后，反應(yīng)放在一個(gè)0℃的浴槽中，將其溫?zé)嶂罵T，接著攪拌6h。將反應(yīng)倒入到Et2O/水中，并用5N的HCl洗滌。有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，色譜分離(1.5公斤SiO2，70％的CHCl3/hex)，得到標(biāo)題化合物(37g，95％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，3H)，2.01(m，4H) 2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，6.67(m，2H)，6.88(m，2H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，9.10(s，1H).
高分辨率EI-MS274.1389；計(jì)算值C17H22OS274.1391。
D.3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(7.1g，25.9mmol)和DMF(60ml)的混合物中加入60％的NaHdisp(1.1g，28.5mmol)，接著攪拌15m。向反應(yīng)中加入芐基溴(3.4ml，28.5mmol)，溫?zé)嶂罵T，接著攪拌過(guò)夜。反應(yīng)在真空中濃縮，并在Et2O/1N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，色譜分離(20％的CHCl3/hex-30％的CHCl3/hex)，得到標(biāo)題化合物(8.7g，92％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，1.95-2.07(m，4H)，2.13(s，6H)，5.05(s，2H)，6.65(d，J＝1.5Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.01(m，2H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，J＝6.8Hz，2H).
高分辨率EI-MS364.1878；計(jì)算值C24H28OS364.1861。
E.3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在-78℃下，向3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(7.7g，21mmol)和THF(50ml)的混合物中加入1.6M正丁基鋰/hex(1.6ml，25.3mmol)，接著溫?zé)嶂?℃，溫?zé)?m。將反應(yīng)冷卻到-78℃，加入氯甲酸甲酯(1.7ml，25mmol)，接著在2h內(nèi)，溫?zé)岬絉T。向反應(yīng)中加入Et2O，用1N的HCl熄滅，接著進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，色譜分離(10％的EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物(4.8g，54％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，2.02-2.07(m，4H)，2.14(s，3H)，2.40(s，3H)，3.69(s，3H)，5.06(s，2H)，6.82(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(m，2H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H).
高分辨率ES-MS423.2011；計(jì)算值C26H30O3S+H423.1994。
F.3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。

將3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(290mg，0.686mmol)、10％Pd/C(1.6g，1.5mmol)、EtOH(3ml)和EtOAc(3ml)的混合物在大氣壓下氫化過(guò)夜。反應(yīng)通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用EtOH/EtOAc洗滌，濃縮，色譜分離(CH2Cl2-10％的EtOAc/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(220mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，1.98-2.07(m，4H)，2.05(s，3H)，2.39(s，3H)，3.69(s，3h)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.86(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.15(s，1H).
高分辨率ES-MS333.1528；計(jì)算值C19H24O3S+H333.1524。
G.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(210mg，0.63mmol)和DMF(2ml)的混合物中加入60％NaH disp(25mg，0.63mmol)，接著溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)冷卻到0℃，加入3，3-二甲基-1-溴代-2-丁酮(85ul，0.63mmol)，溫?zé)岬絉T，攪拌過(guò)夜。將混合物進(jìn)行濃縮，并在Et2O/1N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，色譜分離(10％的EtOAc/hex-20％的EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物(230mg，85％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，1.15(s，9H)，2.01-2.08(m，4H)，2.14(s，3H)，2.40(s，3H)，3.69(s，3H)，5.08(s，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H).
高分辨率ES-MS453.2072；計(jì)算值C25H34O4S+Na453.2076。
實(shí)施例2
3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制備。
在0℃下，向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(215mg，0.5mmol)和MeOH(2ml)的混合物中加入NaBH4(28mg，0.75mmol)，接著溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，并在Et2O/1N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(220mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.90(s，9H)，1.99-2.08(m，4H)，2.11(s，3H)，2.40(s，3H)，3.44(m，1H)，3.69(s，3H)，3.75(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.03(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，4.79(d，J＝5.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H).
高分辨率ES-MS450.2674；計(jì)算值C25H36O4S+NH4450.2678。
實(shí)施例33′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制備。
向3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(200mg，0.46mmol)、EtOH(1.5ml)和水(0.5ml)的混合物中加入KOH(200mg，3.56mmol)。反應(yīng)加熱到70℃，加熱4h。將混合物進(jìn)行濃縮，在1∶1的Et2O∶EtOAc和1N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用1N的HCl洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(200mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.90(s，9H)，1.97-2.09(m，4H)，2.11(s，3H)，2.37(s，3h)，3.44(m，1H)，3.74(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，4.78(d，J＝5.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，12.58(br s，1H).
高分辨率ES-MS436.2518；計(jì)算值C25H36O4S+NH4436.2521。
實(shí)施例43′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(二甲基氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制備。
在0℃下，向3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(175mg，0.42mmol)和Et3N(61ul，0.44mmol)的混合物中加入(PhO)2P(O)N3(92ul，0.43mmol)。反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，接著攪拌30m。冷卻至0℃后，向反應(yīng)中加入DMAP(56mg，0.46mmol)和2M的HNMe2/THF(0.46ml，0.92mmol)。混合物溫?zé)嶂罵T，接著攪拌2h。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，并在Et2O/1N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用1N的HCl洗滌，Na2SO4干燥，色譜分離(CH2Cl2-15％的EtOAc/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物(110mg，59％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，1.96-2.06(m，4H)，2.09(s，3H)，2.11(s，3H)，2.90(s，6H)，3.44(m，1H)，3.73(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，4.79(br s，1H)，6.65(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(m，2H).
高分辨率ES-MS446.2738；計(jì)算值元素分析C26H39NO3S+H446.2729。
實(shí)施例53′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.2-(3-羥基-3-戊基)噻吩。
在0℃下，向攪拌下的噻吩-2-甲酸乙酯(3.12g，20.0mmol)在乙醚(100ml)中的混合物中加入1M的溴化乙基鎂(60ml，60mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，接著攪拌3d。將反應(yīng)在Et2O和1N的NaHCO3之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.4g，99％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.98(1H，d，4.2Hz)，6.95(1H，m)，6.85(1H，d，3.0Hz)，1.86(4H，q，7.5Hz)，0.86(6H，t，7.5Hz).
B.5-(3-羥基-3-戊基)噻吩-2-甲酸。
在-78℃下，向2-(3-羥基-3-戊基)噻吩(0.34g，2.0mmol)在THF(2ml)中的混合物中加入1.6M的在Hex中的正丁基鋰(2.75ml，4.4mmol)。將混合物溫?zé)嶂罵T，加入粉碎的干冰(CO2)。1h后，將混合物在乙醚和1N的NaHCO3之間進(jìn)行分配。水層用醚洗滌，用濃HCl酸化，接著用醚萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.236g，53％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.75(1H，d，3.0Hz)，6.87(1H，d，3.0Hz)，1.86(4H，q，5.7Hz)，0.86(6H，t，5.7Hz).
C.5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯 向5-(3-羥基-3-戊基)噻吩-2-甲酸(0.236g，1.05mmol)和甲醇(15ml)的混合物中鼓入HCl氣體數(shù)分鐘?；旌衔镌诨亓飨录訜?h，然后在真空下進(jìn)行濃縮。殘余物在Et2O和1N的NaHCO3之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.106g，62％)。
D.3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.106g，0.65mmol)和在幾滴二氯甲烷中的鄰甲酚(0.282g，2.61mmol)的混合物中加入BF3醚合物(37mg，0.26mmol)。將混合物攪拌過(guò)夜，接著在Et2O和1N的NaHCO3之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，蒸出過(guò)量的鄰甲酚(73℃/0.10mm)。將殘余物進(jìn)行色譜分離(7.5％-10％的EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物(0.104g，50％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.62(1H，d，3.0Hz)，6.96(1H，s)，6.94(1H，d，6.0Hz)，6.78(1H，d，3.0Hz)，6.65(1H，d，6.0Hz)，4.60(1H，s)，3.82(3H，s)，2.19(3H，s)，2.10(4H，q，5.7Hz)，0.69(6H，t，5.7Hz).
LC/MS319.2(M+1).
E.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向攪拌下的60％的分散NaH(15.7mg，0.39mmol，hex洗滌)的混合物中加入在DMF(2.0ml)中的3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(100mg，0.31mmol)。將1-氯代頻哪酮(46mg，0.34mmol)與KI晶體一起加入到所得混合物中。將反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，接著攪拌過(guò)夜?；旌衔镌贓t2O和1N的NaHCO3之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，色譜分離(在4g硅膠上，5％的EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物(0.114g，87％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.62(1H，d，3.0Hz)，6.99(1H，s)，6.97(1H，d，6.0Hz)，6.77(1H，d，3.0Hz)，6.50(1H，d，6.0Hz)，4.83(2H，s)，3.82(3H，s)，2.24(3H，s)，2.10(4H，q，5.7Hz)，1.24(9H，s)，0.68(6H，t，5.7Hz).
LC/MS417.3(M+1).
F.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(28mg，0.067mmol)和95％EtOH(1ml)的混合物中加入NaBH4(3.8mg，0.1mmol)。攪拌過(guò)夜后，向反應(yīng)中加入丙酮(幾滴)，接著在CH2Cl2和1N的NaHCO3之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(23mg，82％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.62(1H，d，2.7Hz)，7.02(1H，d，6.0Hz)，6.98(1H，s)，6.78(1H，d，2.6Hz)，6.71(1H，d，6.0Hz)，4.06(1H，d，8.2Hz)，3.86(1H，d，8.4Hz)，3.82(3H，s)，3.70(1H，d，8.2Hz)，2.18(3H，s)，2.10(4H，q，6.0Hz)，1.00(9H，s)，0.69(6H，t，5.8Hz).
LC/MS418.2(M+).
實(shí)施例6A和實(shí)施例6B3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
用ChiralPak AD柱對(duì)外消旋的3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(1.4g，3.25mmol)的混合物進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例6A(666 mg，48％)和對(duì)映體2，實(shí)施例6B(686mg，49％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例6AHPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.8m1NMR(300MHz，DMSO-d6)相當(dāng)于實(shí)施例2。
高分辨率ES-MS455.2231；計(jì)算值C25H36O4S+Na455.2232對(duì)映體2，實(shí)施例6BHPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝9.8m1NMR(300MHz，DMSO-d6)相當(dāng)于實(shí)施例2。
高分辨率ES-MS433.2427；計(jì)算值C25H36O4S+H433.2413。
實(shí)施例73′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1的制備。
使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(實(shí)施例6A)的對(duì)映體1得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(440mg，定量的)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)相當(dāng)于實(shí)施例3。
高分辨率ES-MS441.2073；計(jì)算值C24H34O4S+Na441.2076。
實(shí)施例83′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體2的制備。
使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體2(實(shí)施例6B)得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(440mg，定量的)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)相當(dāng)于實(shí)施例3。
高分辨率ES-MS441.2074；計(jì)算值C24H34O4S+Na441.2076。
實(shí)施例93′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺?；谆?4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制備。

A.3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(羥甲基)噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(1.55g，3.66mmol)和THF(15ml)的混合物中加入LAH(417mg，11mmol)，接著溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)加熱至45℃過(guò)夜，然后再冷卻至0℃。混合物用飽和Na2SO4熄滅，用Et2O稀釋，MgSO4干燥，過(guò)濾。濃縮后，殘余物進(jìn)行色譜分離(CHCl3)，得到標(biāo)題化合物(1.1g，76％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，1.96-2.05(m，4H)，2.06(s，3H)，2.15(s，3H)，4.43(s，2H)，5.06(m，3H)，6.55(s，1H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.26(br s，2H)，7.31(m，1H)，7.37(m，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H).
高分辨率ES-MS377.1950；計(jì)算值C25H30O2S+H-H2O377.1939。
B.3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基巰基(mercaptyl)甲基)噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(羥甲基)噻吩-2-基]戊烷(450mg，1.1mmol)和Et2O(3ml)的混合物中加入PBr3(113ul，1.2mmol)，接著攪拌1h。反應(yīng)用稀釋Et2O，用水(1×5ml)、鹽水(1×5ml)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。將所得固體溶于DMF中，冷卻至0℃，加入NaSMe(330mg，4.8mmol)，將其溫?zé)嶂罵T。攪拌2h后，將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，接著進(jìn)行色譜分離(5％的EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物(280mg，60％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.94-2.05(m，4H)，1.97(s，3H)，2.07(s，3H)，2.15(s，3H)，3.75(s，2H)，5.06(s，2H)，6.56(s，1H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.31(m，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，J＝6.8Hz，2H).
高分辨率ES-MS425.1964；計(jì)算值C26H32OS2+H425.1973。
C.3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺?；谆?噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基巰基甲基)噻吩-2-基]戊烷(260mg，0.611mmol)和CHCl3(3ml)的混合物中加入50％的m-CPBA(465mg，1.35mmol)，接著攪拌1.5h。反應(yīng)用CHCl3稀釋，用飽和Na2CO3洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，色譜分離(CHCl3-5％的EtOAc/CHCl3)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(250mg，90％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，1.99-2.07(m，4H)，2.14(s，3H)，2.15(s，3H)，2.90(s，3H)，4.53(s，2H)，5.06(s，2H)，6.67(s，1H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.03(m，2H)，7.31(m，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，J＝7.3Hz，2H).
高分辨率ES-MS474.2126；計(jì)算值C26H32O3S2+NH4474.2137。
D.3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-基]戊烷。

使用類似于實(shí)施例1F的方法，由3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺?；谆?噻吩-2-基]戊烷得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(160mg，81％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.94-2.03(m，4H)，2.06(s，3H)，2.14(s，3H)，2.89(s，3H)，4.52(s，2H)，6.65(m，2H)，6.85(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，9.09(s，1H).
高分辨率ES-MS384.1648；計(jì)算值C19H26O3S2+NH4384.1667。
E.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺?；谆?4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例1G的方法，由3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺?；谆?噻吩-2-基]戊烷得到標(biāo)題化合物(160mg，84％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.16(s，9H)，2.00-2.08(m，4H)，2.14(s，3H)，2.15(s，3H)，2.90(s，3H)，4.53(s，2H)，5.07(s，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(s，1H).
高分辨率ES-MS482.2397；計(jì)算值C25H26O4S2+NH4482.2399。
實(shí)施例103′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺?；谆?4-甲基噻吩2-基]戊烷的制備。

使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺?；谆?4-甲基噻吩-2-基]戊烷得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體(440mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.92(s，9H)，1.97-2.08(m，4H)，2.12(s，3H)，2.14(s，3H)，2.89(s，3H)，3.45(m，1H)，3.76(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝2.9，9.8Hz，1H)，452(s，2H)，4.78(d，J＝5.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(m，2H).
高分辨率ES-MS484.2553；計(jì)算值C25H38O4S2+NH4484.2555。
實(shí)施例11A和11B3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺?；谆?4-甲基噻吩-2-基]戊烷對(duì)映體的制備。
用Chiralcel AD柱，對(duì)3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺酰基甲基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例11A(205mg，約50％)和對(duì)映體2，實(shí)施例11B(150mg，38％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例11AHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的hept；1ml/m(流速)；rt＝9.86m；260nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例10。
高分辨率ES-MS489.2127；計(jì)算值C25H38O4S2+Na489.2109.
對(duì)映體2，實(shí)施例11BHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的hept；1ml/m(流速)；rt＝12.64m；260nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例10。
高分辨率ES-MS489.2132；計(jì)算值C25H38O4S2+Na489.2109.
實(shí)施例123′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(實(shí)施例1)的另一種制備。
A.4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯。
向3-甲基-4-羥基苯甲酸(342g，2.24mol)在MeOH(3.5L)中的混合物中鼓入HCl(g)達(dá)5m。反應(yīng)混合物在RT下攪拌12h。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物(372g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.82(1H，s)，7.78(1H，dd，)，6.80(1H，d)，3.86(3H，s)，2.22(3H，s).
B.3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊3-醇]。
在0℃下，在3h內(nèi)，向4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(373g，2.24mol)在THF(6L)中的混合物中加入3.0M的EtMgBr/Et2O(2.3L，6.93mol)。將混合物溫?zé)嶂?0℃2h，然后冷卻至0℃。緩慢地加入飽和的NaHCO3，直到氣體停止放出為止，反應(yīng)在EtOAc/水之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水、水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。將殘余物溶解在CH2Cl2中，Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(440g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.06(1H，s)，7.02(1H，dd)，6.78(1H，d)，4.60(1H，s)，2.24(3H，s)，1.80(4H，m)，0.77(6H，t).
C.3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷.
在-78℃下，向3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊-3-醇](415g，2.13mol)、3-甲基噻吩(627g，6.39mol)和CH2Cl2(6L)的混合物中加入BF3-Et2O(1.81kg，12.8mol)，保持溫度在-75℃以下。在3h內(nèi)，將反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，然后冷卻至0℃。緩慢地加入飽和的NaHCO3，直到氣體停止放出為止，混合物用水進(jìn)行分配。有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮，色譜分離(EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物(425g，73％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，3H)，2.01(m，4H)，2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，6.67(m，2H)，6.88(m，2H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，9.10(s，1H).
高分辨率EI-MS274.1389；計(jì)算值C17H22OS274.1391。
D.3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(5.00g，187.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.75g，18.2mmol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物中加入咪唑(1.24g，18.2mmol)。反應(yīng)在RT下攪拌24h。混合物用Hex(100ml)稀釋，過(guò)濾，濃縮。將濃縮物懸浮在Hex(100ml)中，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，是一種油(6.91g，98％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.05(1H，d，2.0Hz)，6.97(1H，d，9.0Hz)，6.72(1H，d，1.1Hz)，6.68(1H，d，8.3Hz)，6.62(1H，d，1.3Hz)，2.23(3H，s)，2.20(3H，s)，2.10(4H，m)，1.03(9H，s)，0.72(6H，t，7.3Hz)，0.23(6H，s).
E.3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在-78℃下，向3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(6.75g，17.4mmol)和THF(100ml)的混合物中加入2.5M的正丁基鋰/Hex(7.64ml，19.1mmol)。將混合物攪拌25m，然后在15m內(nèi)溫?zé)嶂?℃。將反應(yīng)冷卻到-78℃，加入氯甲酸甲酯(1.48ml，19.1mmol)，接著溫?zé)岬絉T過(guò)夜。向反應(yīng)中加入水(25ml)。將混合物進(jìn)行濃縮，并用CH2Cl2/水進(jìn)行分配。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物(7.8g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)6.99(1H，d，2.0Hz)，6.94(1H，dd，2.3，8.5Hz)，6.67(1H，d，8.5Hz)，6.62(1H，s)，3.77(3H，s)，2.49(3H，s)，2.17(3H，s)，2.09(4H，m)，1.01(9H，s)，0.70(6H，t，7.3Hz)，0.22(6H，s).
F.3′-[4-羥基-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，在20m內(nèi)，向3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(130g，292mmol)和THF(1L)的混合物中加入1.0M的TBAF/THF(292ml，292mmol)。反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，接著攪拌1d。將混合物進(jìn)行濃縮，并用CH2Cl2/水進(jìn)行分配。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，色譜分離(EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(40.2g，41％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)6.97(1H，s)，6.95(1H，d，7.5Hz)，6.69(1H，d，8.2Hz)，6.61(1H，s)，4.95(1H，br s)，3.80(3H，s)，2.47(3H，s)，2.21(3H，s)，2.08(4H，m)，0.91(3H，s)，0.70(6H，t，7.3Hz).
G.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-羥基-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(14.5g，43.6mmol)、丙酮(200ml)和K2CO3(12.1g，87.2mmol)的混合物中加入3，3-二甲基-1-氯-2-丁酮(5.73ml，43.6mmol)。將混合物攪拌過(guò)夜，回流9h，然后冷卻至RT過(guò)夜。將反應(yīng)過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(18.8g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)6.99(2H，m)，6.60(1H，s)，6.51(1H，d，8.5Hz)，4.84(2H，s)，3.79(3H，s)，2.47(3H，s)，2.25(3H，s)，2.08(4H，m)，1.25(9H，s)， 0.70(6H，t，7Hz).
實(shí)施例133′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺?；籽趸?-3-甲基苯基]戊烷的制備。

H.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-芐氧基-3-甲基苯基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(羥甲基)噻吩-2-基]戊烷(900mg，2.3mmol)和Et2O(7ml)的混合物中加入PBr3(240ul，2.5mmol)，接著攪拌1.5h。反應(yīng)用Et2O稀釋，用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。將所得殘余物溶于THF(4ml)中，然后冷卻至-78℃，得到溴化物/THF溶液。在一個(gè)分離瓶中裝入1M的LiHMDS(4.6ml，4.6mmol)，冷卻至-78℃，接著加入頻哪酮(570ul，4.6mmol)。將反應(yīng)攪拌1.5h，溫?zé)嶂?50℃，然后轉(zhuǎn)移(通過(guò)注射器)至-78℃的溴化物/THF溶液中。反應(yīng)用冷水浴溫?zé)嶂罵T。攪拌15m后，反應(yīng)用Et2O稀釋，接著用1N的HCl洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，色譜分離(30％的CHCl3/Hex-80％的CHCl3/Hex)，得到標(biāo)題化合物(900mg，82％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，1.00(s，9H)，1.93-2.04(m，4H)，2.15(s，3H)，2.71(m，2H)，2.80(m，2H)，5.08(s，2H)，6.55(s，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H).
高分辨率ES-MS477.2830；計(jì)算值C31H40O2S+H477.2827.
I.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊烷。

使用類似于實(shí)施例1F的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-芐氧基-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(600mg，97％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.59(t，J＝7.3Hz，6H)，0.99(s，9H)，1.91-1.98(m，4H)，2.03(s，3H)，2.04(s，3H)，2.71(m，2H)，2.75(m，2H)，6.49(s，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H).
高分辨率ES-MS409.2167；計(jì)算值C24H34O2S+Na409.2177.
J.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基巰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例1D的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊烷和甲基巰基甲基氯得到標(biāo)題化合物(440mg，73％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.93-2.01(m，4H)，2.04(s，3H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，2.71(m，2H)，2.76(m，2H)，5.23(s，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(m，2H).
高分辨率ES-MS469.2230；計(jì)算值C26H38O2S2+Na469.2211.
K.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺?；籽趸?-3-甲基苯基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例9C的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基巰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(140mg，33％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.99(s，9H)，1.95-2.02(m，4H)，2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.71(m，2H)，2.76(m，2H)，3.04(s，3H)，5.24(s，2H)，6.53(s，1H)，7.01(m，3H).
高分辨率ES-MS501.2129；計(jì)算值C26H38O4S2+Na501.2109.
實(shí)施例143′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺?；籽趸?-3-甲基苯基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(100mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.11-1.38(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.94-2.01(m，4H)，2.04(s，3H)，2.18(s，3H)，2.52-2.60(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.94-2.97(m，1H)，3.04(s，3H)，4.38(d，J＝5.9，1H)，5.25(s，2H)，6.53(s，1H)，7.01(m，3H).
高分辨率ES-MS503.2268；計(jì)算值C26H40O4S2+Na503.2266.
實(shí)施例15A和15B3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺?；籽趸?-3-甲基苯基]戊烷對(duì)映體的制備。
使用Chiralcel OD柱，對(duì)外消旋的3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺?；籽趸?-3-甲基苯基]戊烷的混合物進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1實(shí)施例3A(54mg，43％)和對(duì)映體2，實(shí)施例3B(55mg，44％).
對(duì)映體1，實(shí)施例3A]HPLCChiralcel OD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝8.9m；225nm.
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例Yee-2.
高分辨率ES-MS503.2269；計(jì)算值C26H40O4S2+Na503.2266.
對(duì)映體2，實(shí)施例3BHPLCChiralcel OD(4.6×250mm)；)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝11.3m；225nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例2.
高分辨率ES-MS503.2280；計(jì)算值C26H40O4S2+Na503.2266.
實(shí)施例163′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基亞磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。
在0℃下，向3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基巰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷(725mg，1.67mmol)和CHCl3(7ml)的混合物中加入50％m-CPBA(1.3g，3.77mmol)。在1h內(nèi)，將攪拌下的反應(yīng)溫?zé)嶂罵T。向所得懸浮液中再加入CHCl3(7mL)，接著攪拌1h?；旌衔镉肅HCl3稀釋，并用飽和的Na2CO3溶液進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(CHCl3-50％的EtOAc/CHCl3，TLC Rf0.05)，得到標(biāo)題化合物(175mg，23％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.95-2.01(m，4H)，2.04(s，3H)，2.15(s，3H)，2.58(m，1H)，2.61(s，3H)，2.79(m，1H)，3.04(m，1H)，4.38(m，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.20(d，J＝10.7Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.02(m，3H).
高分辨率ES-MS465.2483；計(jì)算值C26H40O3S2+H465.2497.
實(shí)施例173′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例1D的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(425mg，65％)。
TLCCHCl3；Rf＝0.4.
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.93-2.15(m，4H)，2.05(s，3H)，2.24(s，3H)，2.72(m，2H)，2.77(m，2H)，3.40(s，3H)，6.57(s，1H)，7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(m，2H).
高分辨率ES-MS487.1940；計(jì)算值C25H36O4S2+Na487.1940.
實(shí)施例183′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(300mg，96％)。
TLC5％EtOAc/CHCl3；Rf＝0.35.
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.62(m，1H)，1.95-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.60(m，1H)，2.81(m，1H)，2.98(m，1H)，3.42(s，3H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，7.13(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.22(m，2H).
高分辨率ES-MS484.2539；計(jì)算值C25H38O4S2+NH4484.2555.
實(shí)施例19A和19B3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷對(duì)映體的制備。
用Chiralcel AD柱，對(duì)外消旋的3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷的混合物進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例19A(108mg，43％)和對(duì)映體2，實(shí)施例19B(109mg，44％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例19AHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.85m；250nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例18。
高分辨率ES-MS489.2106；計(jì)算值C25H38O4S2+Na489.2109.
對(duì)映體2，實(shí)施例19B。
HPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝8.00m；250nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例18。
高分辨率ES-MS489.2112；計(jì)算值C25H38O4S2+Na489.2109.
實(shí)施例203′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷的制備。
A.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
在0℃下，向3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊烷(2.7g，7.0mmol)和吡啶(8ml)的混合物中加入Tf2O(1.3ml，7.7mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，接著攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用Et2O稀釋，用1N的HCl和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(30/hex)，得到標(biāo)題化合物(2.9g，80％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.97(s，9H)，1.95-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.28(s，3H)，2.70(m，2H)，2.77(m，2H)，6.59(s，1H)，7.19(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H).
高分辨率ES-MS519.1838；計(jì)算值C25H33F3O4S2+H519.1851.
B.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷。
在110℃下，在CO壓力(1000psi)下，將3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷(2.65g，5.1mmol)、DPPF(554mg，1.0mmol)、Pd(OAc)2(120mg，0.51mmol)、DMF(10ml)、MeOH(2.1ml)和Et3N(2.1ml，15.3mmol)的混合物在一個(gè)高壓釜中進(jìn)行加熱。48h后，將反應(yīng)冷卻至RT，接著用Et2O稀釋?；旌衔镉?N的HCl、水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(10％的EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物(1.86g，85％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.96-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.47(s，3H)，2.71(m，2H)，2.78(m，2H)，3.79(s，3H)，6.56(s，1H)，7.15(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H).
高分辨率ES-MS446.2741；計(jì)算值C26H36O3S+NH4446.2729.
實(shí)施例213′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(785mg，98％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.54(m，1H)，1.98-2.13(m，4H)，2.04(s，3H)，2.48(s，3H)，2.56(m，1H)，2.79(m，1H)，2.95(m，1H)，3.79(s，3H)，4.37(br s，d，1H)，6.57(s，1H)，7.17(m，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H).
高分辨率ES-MS431.2630；計(jì)算值C26H38O3S+H431.2620.
實(shí)施例223′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(800mg，92％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.96-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.47(s，3H)，2.71(m，2H)，2.77(m，2H)，6.56(s，1H)，7.11(m，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，12.64(s，1H).
高分辨率ES-MS415.2297；計(jì)算值C25H34O3S+H415.2307.
實(shí)施例233′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(700mg，99％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.96-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.48(s，3H)，2.55(m，1H)，2.60(m，1H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.17(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，12.65(br s，1H).
高分辨率ES-MS439.2322；計(jì)算值C25H36O3S+Na439.2283.
實(shí)施例243′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。
向DMAP(256mg，2.1mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(123mg，1.01mmol)、EDCI(193mg，1.01mmol)和CH2Cl2(4ml)的混合物中加入3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷(350mg，0.84mmol)。向反應(yīng)中加入CH2Cl2(2ml)和DMF(1ml)?；旌衔飻嚢?6h，然后濃縮。殘余物用Et2O稀釋，用1N的HCl(3X)、鹽水洗滌，Na2SO4干燥。將有機(jī)溶液進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(20％的EtOAc/CHCl3-50％的EtOAc/CHCl3)，得到標(biāo)題化合物(320mg，78％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.57(m，1H)，1.98-2.12(m，4H)，2.32(s，3H)，2.53-2.61(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.95(m，1H)，3.65(s，3H)，3.94(d，J＝5.9Hz，2H)，4.39(br s，1H)，6.56(s，1H)，7.11(m，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，8.62(t，J＝5.9Hz，1H).
ES-MS488.2(M+H).
實(shí)施例25A和25B3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷對(duì)映體的制備。
用Chiralcel AD柱，對(duì)3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例25A(110mg，37％)和對(duì)映體2，實(shí)施例25B(102mg，34％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例25AHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝16.90m；240nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例24。
高分辨率ES-MS488.2812；計(jì)算值C28H41NO4S+H488.2835.
對(duì)映體2，實(shí)施例25B。
HPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝20.00m；240nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例24。
高分辨率ES-MS488.2831；計(jì)算值C28H41NO4S+H488.2835.
實(shí)施例263′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的異構(gòu)體1的制備。
使用類似于實(shí)施例3的方法，但是在50℃下反應(yīng)進(jìn)行，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷(實(shí)施例13A)的異構(gòu)體1得到標(biāo)題化合物(95mg，98％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.34(m，1H)，1.58(m，1H)，1.97-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.32(s，3H)，2.57(m，1H)，2.80(m，1H)，2.95(m，1H)，3.84(d，J＝6.3Hz，1H)，4.38(br s，1H)，6.56(s，1H)，7.10(m，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.48(t，J＝6.3Hz，1H)，12.47(br s，1H).
高分辨率ES-MS474.2689；計(jì)算值C27H39NO4S+H474.2678.
實(shí)施例273′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的異構(gòu)體2的制備。
除在60℃下使用LiOH之外，使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的異構(gòu)體2得到標(biāo)題化合物(79mg，94％)。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例26。
高分辨率ES-MS474.2672；計(jì)算值C27H39NO4S+H474.2678.
實(shí)施例283′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。
3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例8A的方法，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊烷的異構(gòu)體1得到標(biāo)題化合物(1.1g，64％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.59(m，1H)，1.97-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.29(s，3H)，2.58(m，1H)，2.80(m，1H)，2.94(m，1H)，4.38(br s，1H)，6.59(s，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H).
高分辨率EI-MS520.1927；計(jì)算值C25H35F3O4S2520.1929.
A.3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷。
在0℃下，向3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷(1.08g，2.07mmol)、Pd(Dppf)2Cl2(170mg，0.207mmol)、LiCl(350mg，8.3mmol)和THF(1ml)的混合物中加入0.5M的2-(乙氧羰基)乙基溴化鋅/THF(12.4ml，6.21mmol)。反應(yīng)加熱到60℃，加熱1h，然后用氮?dú)饬鳚饪s(至約8ml的體積)。反應(yīng)在氮?dú)庀略偌訜?5h。冷卻后，反應(yīng)用Et2O稀釋，用2.5N的HCl熄滅，用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(70％的CHCl3/hex-100％的CHCl3)，得到標(biāo)題化合物(550mg，56％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.33(m，1H)，1.58(m，1H)，1.93-2.19(m，4H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.51-2.59(m，3H)，2.75-2.83(m，3H)，2.95(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，4.38(brs，1H)，6.53(s，1H)，6.98(m，3H).
高分辨率ES-MS495.2926；計(jì)算值C29H44O3S+Na495.2909.
實(shí)施例293′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例3的方法，但是在RT反應(yīng)45m，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(450mg，95％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.34(m，1H)，1.59(m，1H)，1.97-2.19(m，4H)，2.04(s，3H)，2.21(s，3H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.74(t，J＝8.3Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.96(m，1H)，4.38(br s，1H)，6.53(s，1H)，6.99(m，3H)，12.09(br s，1H).
ES-MS445.3(M+H).
實(shí)施例30A和30B3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的對(duì)映體的制備。
用Chiralcel AD柱，對(duì)3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例30A(108mg，43％)和對(duì)映體2，實(shí)施例30B(109mg，44％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例30AHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；0.1％的TFA在5％的
EtOH/hept中；1ml/m(流速)；rt＝8.20m；210nm。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.61(m，1H)，1.97-2.10(m，4H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47(m，2H)，2.56(m，1H)，2.77(m，3H)，2.95(m，1H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.02(m，3H)，12.12(br s，1H).
高分辨率ES-MS462.3054；計(jì)算值C27H40NO3S+NH4462.3042.
對(duì)映體2，實(shí)施例30B。
HPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；0.1％的TFA在5％的EtOH/hept中；1ml/m(流速)；rt＝10.09m；210nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例29。
高分辨率ES-MS462.3057；計(jì)算值C27H40NO3S+NH4462.3042.
實(shí)施例313′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。
A.3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(4.6g，98％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.78(s，9H)，1.35(m，1H)，1.57(m，1H)，1.87-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.58(m，1H)，2.96(dd，J＝6.2，9.1Hz，1H)，4.36(d，J＝6.2Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，9.03(s，1H).
高分辨率ES-MS389.2502；計(jì)算值C24H36O2S+H389.2514.
B.3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例1D的方法，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊烷與NaH和氯乙酸甲酯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物(1.85g，92％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.78(s，9H)，1.35(m，1H)，1.58(m，1H)，1.92-2.02(m，4H)，2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.55(m，1H)，2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，3.69(s，3H)，4.38(br s，1H)，4.78(s，2H)，6.53(s，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(m，2H).
高分辨率ES-MS461.2738；計(jì)算值C27H40O4S+H461.2726.
實(shí)施例323′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制備。

使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到標(biāo)題化合物(1.4g，80％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.78(s，9H)，1.59(m，1H)，1.61(m，1H)，1.90-2.07(m，4H)，2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.58(m，1H)，2.78(m，1H)，2.96(m，1H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，4.64(s，2H)，6.53(s，1H)，6.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.00(m，2H)，12.92(br s，1H).
高分辨率ES-MS469.2392；計(jì)算值C26H38O4S+Na469.2389.
實(shí)施例33A和33B3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的對(duì)映體的制備。
用Chiralcel OJ柱，對(duì)3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例33A(600mg，46％)和對(duì)映體2，實(shí)施例33B(600mg，46％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例33AHPLCChiralcel OJ(4.6×250mm)；0.1％的TFA在(2％的MeOH和5％的EtOH在hept中)；0.6ml/m(流速)；rt＝7.10m；240nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例32。
高分辨率ES-MS469.2393；計(jì)算值C26H38O4S+Na469.2389.
對(duì)映體2，實(shí)施例33B。
HPLCChiralcel OJ(4.6×250mm)；0.1％的TFA在(2％的MeOH和5％的EtOH在hept中)中；0.6ml/m(流速)；rt＝10.50m；240nm。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例32。
高分辨率ES-MS469.2385；計(jì)算值C26H38O4S+Na469.2389.
實(shí)施例343′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(四唑-5-基-氨基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的異構(gòu)體1的制備。
使用類似于實(shí)施例24的方法和從Et2O/hex中結(jié)晶，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷(實(shí)施例33A)的對(duì)映體1和5-氨基四唑得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體(45mg，20％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.33(m，1H)，1.57(m，1H)，1.92-2.00(m，4H)，2.04(s，3H)，2.19(s，3H)，2.56(m，1H)，2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，4.38(d，J＝6.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(m，2H)，12.21(br s，1H)，15.97(br s，1H).
高分辨率ES-MS536.2677；計(jì)算值C27H39O3N5S+Na536.2671.
實(shí)施例353′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(四唑-5-基-氨基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的異構(gòu)體2的制備。
使用類似于實(shí)施例24的方法以及從Et2O/hex中結(jié)晶，由3′-[5-(3-羥基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷(實(shí)施例33B)的異構(gòu)體2和5-氨基四唑得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體(70mg，32％)。
1NMR相當(dāng)于實(shí)施例34。
高分辨率ES-MS536.2690；計(jì)算值C27H39O3N5S+Na536.2671.
補(bǔ)充，外消旋的3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(四唑-5-基-氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制備。
實(shí)施例363′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(四唑-5-基-氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的異構(gòu)體1的制備。
使用類似于實(shí)施例24的方法以及從CH2Cl2中結(jié)晶，由3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1(實(shí)施例7)和5-氨基四唑得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體(335mg，77％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.67(t，J＝7.3Hz，6H)，0.93(s，9H)，2.00-2.15(m，4H)，2.13(s，3H)，2.46(s，3H)，3.46(m，1H)，3.77(dd，J＝7.3，9.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝2.9，10.2Hz，1H)，4.80(d，J＝5.5Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.04(m，2H)，11.80(s，1H)，15.92(br s，1H).
高分辨率ES-MS486.2556；計(jì)算值C25H35O3N5S+H486.2539.
實(shí)施例373′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(四唑-5-基-氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的異構(gòu)體2的制備。
使用類似于實(shí)施例24的方法以及從CH2Cl2中結(jié)晶，由3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體2(實(shí)施例8)和5-氨基四唑得到標(biāo)題化合物，是一種白色固體(335mg，77％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.67(t，J＝7.3Hz，6H)，0.93(s，9H)，2.00-2.15(m，4H)，2.13(s，3H)，2.46(s，3H)，3.46(m，1H)，3.77(dd，J＝7.3，9.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝2.9，10.2Hz，1H)，4.80(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.04(m，2H)，11.80(s，1H)，15.92(br s，1H).
高分辨率ES-MS486.2545；計(jì)算值C25H35O3N5S+H486.2539.
實(shí)施例385-[1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺?；?乙基)酰胺的制備。
向5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.6344g，1.52mmol)和CH2Cl2(10ml)的混合物中加入Et3N(0.85ml，6.07mmol)，接著加入2-氨基乙基甲基砜的鹽酸鹽(0.2416g，1.52mmol)、EDCI(0.320g，1.67mmol)和HOBT(0.226g，1.67mmol)。將所得溶液在RT下攪拌過(guò)夜，用CH2Cl2(30mL)稀釋，用1.0M的HCl(3×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，在MgSO4中干燥，濃縮。將殘余物用色譜(5％的EtOAc/Hex)進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(0.4042g，0.77mmol，51％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.3Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.09(q，J＝7.3Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.42(d，J＝3.0Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.98(s，3H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(dt，J＝8.9，2.9Hz，1H)，3.84-3.94(m，3H)，4.10(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.44(t，J＝5.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C27H42NO5S2(M+H)+524.8；實(shí)測(cè)值524.2.
實(shí)施例39和實(shí)施例405-[1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)酰胺對(duì)映體的制備。
對(duì)映體1 對(duì)映體2將5-[1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺?；?乙基)酰胺(247mg)的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD柱，40％的i-PrOH/Hept)，得到對(duì)映體1，實(shí)施例39(100mg，40％)和對(duì)映體2，實(shí)施例40(80mg，32％)。
實(shí)施例39，對(duì)映體1rt＝6.0mNMR& LC/MS與實(shí)施例38的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例40，對(duì)映體2rt＝10.2mNMR& LC/MS與實(shí)施例38的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例415-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-石碳酸(2-甲磺酰基-乙基]-酰胺的制備。
向5-[1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺?；?乙基)酰胺，實(shí)施例38(0.1096g，0.21mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入NMO(37mg，0.31mmol)和TPAP(3.7mg，0.01mmol)。所得溶液在RT下攪拌5m，然后它通過(guò)硅膠柱過(guò)濾，接著用過(guò)量EtOAc洗滌。濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物(62mg，0.12mmol，57％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝8.0Hz，6H)，1.27(s，9H)，1.99(m，4H)，2.18(s，3H)，2.38(s，3H)，2.90(s，3H)，3.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(m，2H)，6.36(t，J＝5.8Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.85-6.95(m，2H).
LC/MS(m/z)522.1(M+H)+.
實(shí)施例425-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制備。
使用與實(shí)施例38相似的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.34g，0.81mmol)和N-甲氧基-N-甲胺鹽酸鹽(0.087g，0.89mmol)制得標(biāo)題化合物(0.2083g，0.45mmol，56％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.65(t，J＝7.4Hz，6H)，0.95(s，9H)，2.07(q，J＝7.4Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，3.57(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.82(dd，J＝9.7，7.8Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.7，2.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C26H40NO4S(M+H)+462.2；實(shí)測(cè)值462.2.
實(shí)施例43和實(shí)施例445-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的對(duì)映體的制備。
對(duì)映體1 對(duì)映體2將5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(92mg)的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD柱，40％的i-PrOH/Hept)，得到對(duì)映體1，實(shí)施例43(42mg，46％)和對(duì)映體2，實(shí)施例44(34.5mg，38％)。
實(shí)施例43，對(duì)映體1rt＝4.4mNMR& LC/MS與實(shí)施例42的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例44，對(duì)映體2rt＝7.3mNMR& LC/MS與實(shí)施例42的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例455-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制備。
使用與實(shí)施例41相似的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(實(shí)施例42)(110mg，0.245mmol)得到標(biāo)題化合物(107.9mg，98％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.4Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.09(q，J＝6.4Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.48(s，3H)，3.30(s，3H)，3.67(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(s，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C26H38NO4S(M+H)+460.2；實(shí)測(cè)值460.2.
實(shí)施例462-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯的制備。
使用與實(shí)施例38相似的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.4307g，1.03mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.129g，1.03mmol)制得標(biāo)題化合物(0.2535g，50％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.8Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.09(q，J＝6.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.44(d，J＝2.5Hz，1H)，2.48(s，3H)，3.72(dt，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，4.17(d，J＝5.4Hz，2H)，6.20(s，1H)，6.61(s，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.04(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H).
LC/MS(m/z)490.2(M+H)+.
實(shí)施例472-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制備。
將2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(實(shí)施例46)(0.24g，0.49mmol)溶于THF(5ml)中，用H2O(1mL)和LiOH(59mg，2.46mmol)處理，然后將所得混合物在RT下攪拌過(guò)夜。溶液用H2O(10mL)稀釋，使用1M的HCl，將pH值調(diào)節(jié)到約3-4，用EtOAc(2×40mL)萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.233g，0.49mmol，99％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.75(t，J＝7.4Hz，6H)，1.05(s，9H)，2.17(q，J＝7.4Hz，4H)，2.23(8，3H)，2.48(s，3H)，3.66(dd，J＝7.8 2.9Hz，1H)，3.91(dd，J＝9.6，7.8Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.16(dd，J＝9.6，2.9Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.11(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C26H38NO5S(M+H)+476.2；實(shí)測(cè)值476.2.
實(shí)施例48和實(shí)施例492-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸對(duì)映體的制備。
對(duì)映體1 對(duì)映體2將2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸，實(shí)施例47(130mg)的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD柱，20％的i-PrOH/Hept，0.2％的TFA)，得到對(duì)映體1，實(shí)施例48(47.9mg，37％)和對(duì)映體2，實(shí)施例49(39mg，30％)。
實(shí)施例48，對(duì)映體1rt＝6.5mNMR& LC/MS與實(shí)施例47的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例49，對(duì)映體2rt＝15.2mNMR& LC/MS與實(shí)施例47的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例502-[5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制備。

將2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸(實(shí)施例47)(99mg，0.21mmol)溶于CH2Cl2(4ml)中，用Dess-Martin試劑(97mg，0.23mmol)處理。將所得混合物在RT下攪拌2h。將所得混合物用EtOAc(25mL)稀釋，用10％的Na2SO3(2×20mL)與0.1M的HCl(20mL)一起進(jìn)行洗滌；用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法進(jìn)行提純，用含0.5％HOAc的15％的CH3OH/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物(56.2mg，0.11mmol，53％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.75(t，J＝7.2Hz，6H)，1.29(s，9H)，2.19(q，J＝7.2Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.47(s，3H)，4.02(s，2H)，5.05(s，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.96(bs，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C26H36NO5S(M+H)+474.2；實(shí)測(cè)值474.2.
實(shí)施例51(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的制備。
A.2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯。
在回流溫度下，將4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯酚(10.66g，38.9mmol)與溴乙酸甲酯(4.4mL，46.7mmol)和K2CO3(10.70g，77.81mmol)在丙酮(100ml)中反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至RT，過(guò)濾，接著用Et2O洗滌，然后濃縮。將粗產(chǎn)物用色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(12.15g，35.1mmol，90％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.70(t，J＝7.2Hz，6H)，2.04-2.12(m，4H)，2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，3.81(s，3H)，4.63(s，2H)，6.57-6.61(m，2H)，6.69-6.71(m，1H)，7.02-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C20H27O3S(M+H)+347.5；實(shí)測(cè)值347.1.
B.3-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基甲基}-戊-3-醇。
將{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}乙酸甲酯(5.52g，15.95mmol)溶于THF(50mL)中。溶液冷卻至0℃，接著用溴化乙基鎂(3.0M，13.3mL)以滴加的方式進(jìn)行處理。反應(yīng)在0℃下攪拌10m，接著回流3h。將反應(yīng)冷卻至0℃，用飽和NH4Cl(50mL)熄滅，然后加入1.0M的HCl(30mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(5.22g，13.96mmol，87％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.62-1.73(m，4H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，6H)，3.81(s，2H)，6.59-6.61(m，1H)，6.69-6.74(m，2H)，7.02-7.08(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C23H35O2S(M+H)+375.6；實(shí)測(cè)值375.3.
C.5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
將3-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基甲基}-戊-3-醇，實(shí)施例51B(0.50g，1.34mmol)溶于THF(10mL)中。溶液冷卻至0℃，用正丁基鋰(1.6M，1.8mL，2.95mmol)處理。溶液在0℃下攪拌20分鐘，接著加入氯甲酸甲酯(113μL，1.47mmol)。反應(yīng)在0℃下攪拌10分鐘，然后在RT下攪拌20m，接著用飽和NH4Cl(5mL)熄滅。溶液用H2O(10mL)稀釋，用0.1M的HCl(10ml)處理，接著用EtOAc(3×15mL)萃取，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(0.24g，0.56mmol，41％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.71(t，J＝7.1Hz，6H)，0.95(t，J＝7.9Hz，6H)，1.64-1.72(m，4H)，2.11(q，J＝7.1Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.49(s，3H)，3.81(s，3H)，6.61(s，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-7.01(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C25H40NO4S(M+NH4)+450.3；實(shí)測(cè)值450.3.
D.5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸。
使用類似于實(shí)施例47的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(0.23g，0.53mmol)得到標(biāo)題化合物(0.20g，0.48mmol，91％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.72(t，J＝7.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.64-1.72(m，4H)，2.11(q，J＝7.6Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，3.82(s，3H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C24H33O4S(M-H)+417.6；實(shí)測(cè)值417.2.
實(shí)施例522-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯的制備。
使用類似于實(shí)施例38的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(實(shí)施例51)(0.3g，0.72mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽以及作為反應(yīng)溶劑的DMF(2mL)，得到標(biāo)題化合物(0.34g，0.69mmol，97％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.1Hz，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.63-1.72(m，4H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.48(s，3H)，3.78(s，3H)， 3.81(s，3H)，4.15(d，J＝5.2Hz，2H)，6.20(t，J＝5.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.01-7.06(m，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C27H38NO5S(M-H)-488.7；實(shí)測(cè)值488.5.
實(shí)施例532-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制備。

將2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羥基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(實(shí)施例52)(0.34g，0.69mmol)溶于MeOH(2mL)中，用H2O(0.5mL)和NaOH(0.14g，3.47mmol)處理，將所得混合物加熱回流兩個(gè)小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜。溶液用H2O(10mL)稀釋，使用1M的HCl，將pH值調(diào)節(jié)到約3-4，用EtOAc(40mL)萃取。EtOAc層用鹽水(20mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.244g，0.51mmol，74％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.72(t，J＝7.4Hz，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H)，1.64-1.74(m，4H)，2.03-2.20(m，4H)，2.18(s，3H)，2.44(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97-3.99(m，2H)，6.71(s，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.88-7.94(t，J＝5.7Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C26H36NO5S(M-H)-475.6；實(shí)測(cè)值474.3實(shí)施例54L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基)-3-甲基-噻吩-2-羰基)氨基]丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2的制備。
L-差向異構(gòu)體-2使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體2(實(shí)施例8)(0.50g，1.2mmol)和L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.18g，1.3mmol)，得到本標(biāo)題化合物(0.44g，0.87mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.88(t，J＝8.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，4.67-4.75(m，1H)，6.26(d，J＝7.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-7.06(m，2H).
LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H42NO5S(M+H)+504.7；實(shí)測(cè)值504.4.
實(shí)施例55L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向異構(gòu)體2的制備。
L-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2(0.42g，1.0mmol)得到標(biāo)題化合物(0.37g，0.76mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.51(d，J＝7.7Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，3.72(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.87(t，J＝8.7，1H)，4.10(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，4.64-4.72(m，1H)，6.22(d，J＝7.4，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C27H40NO5S(M+H)+490.7；實(shí)測(cè)值490.4.
實(shí)施例56D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2的制備。
D-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體2(實(shí)施例8)(0.40g，0.96mmol)和D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.15g，1.05mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.48g，0.95mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.47(d，J＝7.0Hz，3H)，2.04-2.15(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(d，J＝8.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.87(t，J＝9.2，1H)4.10(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，4.66-4.76(m，1H)，6.26(d，J＝7.6，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98-7.07(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H42NO5S(M+H)+504.7；實(shí)測(cè)值504.4.
實(shí)施例57D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向異構(gòu)體2的制備。
D-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2(0.34g，0.68mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.33g，0.66mmol，79％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，3.88(t，J＝8.8，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，4.64-4.73(m，1H)，6.21(d，J＝6.9，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C27H40NO5S(M+H)+490.7；實(shí)測(cè)值490.2.
實(shí)施例58L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸二甲酯的制備。
L-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體2(實(shí)施例8)(0.4g，0.96mmol)和L-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽(0.21g，1.05mmol)，得到本標(biāo)題化合物(0.42g，0.758mmol，78％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.7Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，2.93(dd，J＝17.2，4.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝17.2，4.3Hz，1H)，3.69-3.73(m，4H)，3.78(s，3H)，3.87(t，J＝9.1，1H)，4.10(dd，J＝9.1，2.6，1H)，4.96-5.01(m，1H)，6.58(s，1H)，6.72(d，J＝7.7，1H)，6.78(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝1.7，1H)，7.04(dd，J＝2.7，8.5，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H44NO7S(M+H)+562.7；實(shí)測(cè)值562.4.
實(shí)施例59L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸的差向異構(gòu)體2的制備。
L-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]琥珀酸二甲酯，得到標(biāo)題化合物(0.29g，0.54mmol，78％)。
1HNMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.4Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.19(s，3H)，2.45(s，3H)，2.89-3.01(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98-5.05(m，1H)，6.60(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.30-7.60(bs，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H40NO7S(M+H)+534.7；實(shí)測(cè)值534.4.
實(shí)施例60D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸二甲酯的差向異構(gòu)體2的制備。
D-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體2(實(shí)施例8)(0.4g，0.96mmol)和D-天冬氨酸二甲酯鹽酸鹽(0.21g，1.05mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.42g，0.75mmol，78％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.94(dd，J＝17.0，4.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝17.0，4.6Hz，1H)，3.69-3.74(m，4H)，3.78(s，3H)，3.87(t，J＝9.1Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，4.96-5.02(m，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H44NO7S(M+H)+562.7；實(shí)測(cè)值562.4.
實(shí)施例61D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸的差向異構(gòu)體2的制備。
D-差向異構(gòu)體2使用與實(shí)施例53相似的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸二甲酯的差向異構(gòu)體2(0.40g，0.71mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.30g，0.56mmol，79％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.4Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.19(s，3H)，2.45(s，3H)，2.89-3.01(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98-5.05(m，1H)，6.60(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.30-7.60(bs，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H40NO7S(M+H)+534.7；實(shí)測(cè)值534.4.
實(shí)施例62
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2的制備。
L-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體2(實(shí)施例8)(0.4g，0.96mmol)和L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(0.16g，1.05mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.41g，0.79mmol，82％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.7Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.49(s，3H)，3.71(dd，J＝8.6，2.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.87(t，J＝8.7Hz，1H)，4.01(d，J＝3.5Hz，2H)，4.09(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H)，4.77-4.81(m，1H)，6.61(s，1H)，6.65(d，J＝6.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H42NO6S(M+H)+520.7；實(shí)測(cè)值520.2.
實(shí)施例63L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸的差向異構(gòu)體2的制備。
L-差向異構(gòu)體2
使用類似于實(shí)施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-羥基-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2(0.40g，0.77mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.33g，0.66mmol，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.69(t，J＝7.2Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.00-2.14(m，4H)，2.18(s，3H)，2.44(s，3H)，3.50(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.88(t，J＝8.6Hz，1H)，4.02(d，J＝9.2Hz，1H)，4.06-4.12(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.53(bs，2H)，6.60(s，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(d，J＝6.6Hz，1H)，6.95-7.05(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C27H40NO6S(M+H)+506.7；實(shí)測(cè)值506.2.
實(shí)施例64L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1的制備。
L-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體1(實(shí)施例1)(0.50g，1.19mmol)和L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.18g，1.31mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.3g，0.60mmol，50％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例56相同(D-差向異構(gòu)體-2)。
實(shí)施例65L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向異構(gòu)體1的制備。
L-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1(0.3g，0.60mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.27g，0.55mmol，93％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例57相同(D-差向異構(gòu)體-2)。
實(shí)施例66D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1的制備。
D-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體1(實(shí)施例7)(0.5g，1.19mmol)和D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.18g，1.31mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.4g，0.79mmol，66％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例54的2133006相同(L-差向異構(gòu)體-2)。
實(shí)施例67
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向異構(gòu)體1的制備。
D-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1(0.4g，0.79mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.33g，0.67mmol，85％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例55相同(L-差向異構(gòu)體-2)。
實(shí)施例68L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸甲酯的差向異構(gòu)體1的制備。
L-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體1(實(shí)施例7)(0.20g，048mmol)和L-異亮氨酸甲酯鹽酸鹽(0.095g，0.53mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.20g，0.37mmol，76％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，0.91-0.98(m，6H)，1.02(s，9H)，1.16-1.29(m，1H)，1.43-1.55(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.02-2.16(m，4H)，2.21(s，3H)，2.49(s，3H)，3.71(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.87(t，J＝8.7Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，6.21(d，J＝8.4，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C31H48NO5S(M+H)+546.8；實(shí)測(cè)值546.2.
實(shí)施例69L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸的差向異構(gòu)體1的制備。
L-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸甲酯的差向異構(gòu)體1(0.2g，0.37mmol)得到標(biāo)題化合物(0.16g，0.30mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，0.94-1.02(m，6H)，1.03(s，9H)，1.21-1.32(m，1H)，1.48-1.62(m，1H)，1.98-2.16(m，5H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.72(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，3.88(t，J＝8.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.18(d，J＝8.7，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H46NO5S(M+H)+531.8；實(shí)測(cè)值532.1.
實(shí)施例702-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的對(duì)映體1的制備。
對(duì)映體1使用與實(shí)施例52相似的方法，5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體1(實(shí)施例7)(0.2g，0.48mmol)和2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽(0.018g，0.53mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.20g，0.39mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.69(t，J＝7.0Hz，6H)，1.01(s，9H)，1.60(s，6H)，2.02-2.13(m，4H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，3.70(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.86(t，J＝8.7，1H)，4.09(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C29H44NO5S(M+H)+518.7；實(shí)測(cè)值518.2.
實(shí)施例712-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸的對(duì)映體1的制備。
對(duì)映體1使用類似于實(shí)施例53的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的對(duì)映體1(0.20g，0.39mmol)得到標(biāo)題化合物(0.17g，0.34mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.65(s，6H)，2.03-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.87(t，J＝8.6，1H)，4.09(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.63(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H42NO5S(M+H)+504.7；實(shí)測(cè)值504.2.
實(shí)施例72L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向異構(gòu)體1的制備。
L-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體1(實(shí)施例7)(0.20g，0.4778mmol)和L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(0.09g，0.53mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.14g，0.26mmol，56％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.69(t，J＝7.4Hz，3H)，0.70(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(s，9H)，1.85-2.14(m，7H)，2.19(s，3H)，2.21-2.36(m，4H)，3.60-3.78(m，6H)，3.86(t，J＝9.3，1H)，4.09(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，，4.53-4.65(m，1H)，6.53(s，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H44NO5S(M+H)+530.8；實(shí)測(cè)值530.2.
實(shí)施例73L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸的差向異構(gòu)體1的制備。
L-對(duì)映體1使用類似于實(shí)施例53的方法，由L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向異構(gòu)體1(0.20g，0.39mmol)得到標(biāo)題化合物(0.17g，0.34mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.91-2.15(m，8H)，2.20(s，3H)，2.36(s，3H)，2.42(bs，1H)，3.63-3.76(m，3H)，3.87(t，J＝9.2，1H)，4.09(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.68-4.75(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C29H42NO5S(M+H)+516.7；實(shí)測(cè)值516.2.
實(shí)施例74L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向異構(gòu)體2的制備。
L-差向異構(gòu)體2使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體2(實(shí)施例8)(0.50g，1.19mmol)和L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(0.22g，1.3mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.31g，0.59mmol，49％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.1Hz，3H)，0.71(t，J＝7.5Hz，1H)，1.02(s，9H)，1.87-2.15(m，7H)，2.20(s，3H)，2.22-2.38(m，4H)，3.60-3.78(m，6H)，3.87(t，J＝9.3，1H)，4.09(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.53-4.65(m，1H)，6.54(s，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H44NO5S(M+H)+530.8；實(shí)測(cè)值530.2.
實(shí)施例75L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸的差向異構(gòu)體2的制備。
L-差向異構(gòu)體2使用與實(shí)施例53相似的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2(0.31g，0.59mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.29g，0.56mmol，97％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.92-2.15(m，8H)，2.20(s，3H)，2.36(s，3H)，2.41(bs，1H)，3.63-3.76(m，3H)，3.90(t，J＝8.9，1H)，4.10(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.68-4.75(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C29H42NO5S(M+H)+516.7；實(shí)測(cè)值516.3.
實(shí)施例762-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的對(duì)映體2的制備。
對(duì)映體2使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的對(duì)映體2(實(shí)施例8)(0.5g，1.19mmol)和2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽(0.2g，1.31mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.44g，0.85mmol，71％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例70相同(對(duì)映體-1)。
實(shí)施例772-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸的對(duì)映體的制備。
對(duì)映體2使用與實(shí)施例53相似的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的對(duì)映體2(0.44g，0.85mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.35g，0.69mmol，81％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例71相同(對(duì)映體-1)。
實(shí)施例78
D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的制備 D-外消旋的使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羧酸的外消旋混合物(0.6g，1.39mmol)和D-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(0.28g，1.53mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.54g，1.02mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.1Hz，3H)，0.71(t，J＝7.5Hz，3H)1.02(s，9H)，1.88-2.16(m，7H)，2.20(s，3H)，2.22-2.38(m，4H)，3.61-3.79(m，6H)，3.87(t，J＝8.8，1H)，4.09(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.56-4.65(m，1H)，6.54(s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H44NO5S(M+H)+530.8；實(shí)測(cè)值530.2.
實(shí)施例79和80D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向異構(gòu)體的制備。
D-差向異構(gòu)體1
D-差向異構(gòu)體2將D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的外消旋混合物(0.54g)進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD柱，40％i-PrOH/Hept)，得到差向異構(gòu)體1，實(shí)施例79(0.244g，45％)和差向異構(gòu)體2，實(shí)施例80(0.283g，52％).
實(shí)施例79，差向異構(gòu)體1rt＝10.2mNMR&LC/MS與實(shí)施例78的2158904相同(L-差向異構(gòu)體-2)。
實(shí)施例80，差向異構(gòu)體2rt＝18.1mNMR& LC/MS與實(shí)施例78相同(L-差向異構(gòu)體-1)。
實(shí)施例81D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸的差向異構(gòu)體1的制備。
D-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1(實(shí)施例79)(0.24g，0.46mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.15g，0.29mmol，63％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例75相同(L-對(duì)映體-2)。
實(shí)施例82D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸的差向異構(gòu)體2的制備。
D-對(duì)映體2使用類似于實(shí)施例53的方法，由D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向異構(gòu)體-2(實(shí)施例80)(0.28g，0.53mmol)得到標(biāo)題化合物(0.22g，0.43mmol，79％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例73相同(L-差向異構(gòu)體-1)。
實(shí)施例83D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸甲酯的制備 D-外消旋的使用類似于實(shí)施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的外消旋混合物(實(shí)施例3)(0.60g，1.39mmol)和D-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(0.29g，1.53mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.54g，1.02mmol，73％)。
LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H46NO5S(M+H)+532.8；實(shí)測(cè)值532.2.
實(shí)施例84和85D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸甲酯的差向異構(gòu)體的制備。
D-差向異構(gòu)體1 D-差向異構(gòu)體2將D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸甲酯的外消旋混合物(實(shí)施例83)(0.54g)進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD柱，40％i-PrOH/Hept)，得到差向異構(gòu)體1，實(shí)施例84(0.36g，48％)和差向異構(gòu)體2，實(shí)施例85(0.33g，45％)。
實(shí)施例84，差向異構(gòu)體1rt＝6.8m1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝7.1H，3H)，1.02(s，9H)，2.04-2.15(m，4H)，2.18(s，3H)，2.20-2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.88(t，J＝8.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.69(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H46NO5S(M+H)+532.8；實(shí)測(cè)值532.2.
實(shí)施例85，差向異構(gòu)體2rt＝10.6m1H NMR和LC/MS與實(shí)施例33相同(D-對(duì)映體-1)。
實(shí)施例86D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸的差向異構(gòu)體1的制備 D-差向異構(gòu)體1使用類似于實(shí)施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1(實(shí)施例84)(0.28g，0.53mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.22g，0.43mmol，79％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03(s，9H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.25-2.35(m，1H)，2.47(s，3H)，3.72(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，3.88(t，J＝9.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.69(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，6.19(d，J＝8.0Hz)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C29H44NO5S(M+H)+518.7；實(shí)測(cè)值518.2.
實(shí)施例87D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸的差向異構(gòu)體2的制備。
D-差向異構(gòu)體2使用與實(shí)施例53相似的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體2(實(shí)施例85)(0.33g，0.62mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.23g，0.44mmol，79％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例86相當(dāng)(D-差向異構(gòu)體-1)。
實(shí)施例883′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制備。

使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.23g，0.55mmol)和5N的氫氧化鈉(220ul，1.1mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.18g，81％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.68(1H，d，4.0Hz)，7.03(1H，d，8.2Hz)，6.98(1H，s)，6.79(1H，d，4.0Hz)，6.72(1H，d，8.2Hz)，4.09(1H，d，9.3Hz)，3.85(1H，t，9.3Hz)，3.73(1H，d，9.3Hz)，2.19(3H，s)，2.13(4H，q，7.0Hz)，1.02(9H，s)，0.71(6H，t，7.0Hz).
ES/MS403.2(M+1)422.2(M+NH4).
實(shí)施例89和903′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
將外消旋的3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(166mg)的混合物用ChiralPak AD柱(10％的IPA/hept-15％的IPA/hept)進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1(63mg)，實(shí)施例89和對(duì)映體2(67mg)，實(shí)施例90。
對(duì)映體1，實(shí)施例89HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝4.9m；225nm。
對(duì)映體2，實(shí)施例90HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.9m；225nm。
實(shí)施例913′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-[4-(羥基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
將5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(實(shí)施例5C)(0.21g，1.0mmol)、鄰-異丙基苯酚(1.09g，4.0mmol)和BF3-醚合物(58mg，0.2mmol)進(jìn)行反應(yīng)，接著如實(shí)施例5D所述那樣進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(0.28g，81％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.62(1H，d，4.0Hz)，7.05(1H，s)，6.90(1H，d，8.8Hz)，6.78(1H，d，4.0Hz)，6.63(1H，d，8.8Hz)，4.58(1H，s)，3.83(3H，s)，3.15(1H，m)，2.11(4H，q，7.2Hz)，1.21(6H，d，6.8Hz)，0.71(6H，t，7.4Hz).
ES/MS347.2(M+1).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
將3′-[4-(羥基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(0.18g，0.52mmol)、氫化鈉60％(23mg，0.56mmol)和1-氯代頻哪酮(71mg，0.52mmol)用催化量的碘化鉀(7mg，0.04mmol)進(jìn)行反應(yīng)，接著如實(shí)施例5E所述那樣進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(0.13g，56％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.61(1H，d，4.0Hz)，7.08(1H，s)，6.93(1H，d，6.0Hz)，6.77(1H，d，4.0Hz)，6.52(1H，d，6.0Hz)，4.84(2H，s)，3.83(3H，s)，3.38(1H，m)，2.11(4H，q，7.2Hz)，1.26(9H，s)，1.19(6H，d，7.2Hz)，0.71(6H，t，7.4Hz).
ES/MS445.2(M+H)462.2(M+NH4).
實(shí)施例923′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
A.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
將3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷1(16mg，0.26mmol)和硼氫化鈉(9.8mg，0.26mmol)在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，接著如實(shí)施例5F所述那樣進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(93mg，80％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.63(1H，d，4.0Hz)，7.08(1H，s)，6.99(1H，d，9.0Hz)，6.78(1H，d，4.0Hz)，6.74(1H，d，9.0Hz)，4.09(1H，d，8.2Hz)，3.85(1H，t，8.2Hz)，3.83(3H，s)，3.72(1H，d，8.2Hz)，3.25(1H，m)，2.40(1H，s)，2.12(4H，q，7.2Hz)，1.17(6H，d，6.8Hz)，1.02(9H，s)，0.71(6H，t，7.2Hz).
ES/MS447.2(M+1).
B.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例3的方法，將3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(93mg，0.21mmol)和5N氫氧化鈉(1mL，5mmol)進(jìn)行反應(yīng)，提純，得到標(biāo)題化合物(66mg，73％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)7.69(1H，d，4.0Hz)，7.08(1H，s)，6.99(1H，d，6.0Hz)，6.80(1H，d，4.0Hz)，6.74(1H，d，6.0Hz)，4.08(1H，d，8.0Hz)，3.84(1H，t，8.0Hz)，3.73(1H，d，8.0Hz)，3.25(1H，m)，2.13(4H，q，6.8Hz)，1.17(6H，d，6.0Hz)，1.02(9H，s)，0.72(6H，t，7.0Hz).
ES/MS431.2(M-1)450.2(M+NH4).
實(shí)施例933′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-(4-羥基-3-正丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。

在氮?dú)庵?，向鄰丙基苯?1.09g，8.0mol)和5-(z/e-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.21g，1.0mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入BF3-醚合物(56mg，0.2mol)，接著攪拌16h。混合物在飽和NaHCO3和乙醚之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。通過(guò)在70℃/0.04mm下的真空蒸餾，從殘余物中除去過(guò)量的苯酚。將殘余物進(jìn)行色譜分離(4％的EtOAc/hex)，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(0.27g，78％)。
NMR(CDCl3)7.62(d，1H，J＝3.6Hz)；6.96(s，1H)；6.94(d，1H，J＝7.3Hz)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)；6.66(d，1H，J＝8.0Hz)；4.61(s，1H)；3.83(s，3H)；2.55(t，2H，J＝7.3Hz)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.60(m，2H)；0.93(t，3H，J＝7.3Hz)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).FAB/MS347M+1.
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例91B的方法，由3′-(4-羥基-3-正丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.27g，0.78mmol)得到油狀物形式的標(biāo)題化合物(0.21g，60％)。
NMR(CDCl3)7.61(d，1H，J＝4.4Hz)；6.97(s，1H)；6.95(d，1H，J＝7.3Hz)；6.77(d，1H，J＝4.4Hz)；6.50(d，1H，J＝7.3Hz)；4.83(s，2H)；3.83，(s，3H)；2.61(t，2H，J＝7.3Hz)；2.10(q，4H，J＝7.3Hz)；1.59(m，2H)；1.26(s，9H)；0.90(t，3H，7.3Hz)；0.70(t，6H，7.3Hz).
FAB-MS444.3分子離子。
C.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.199g，0.45mmol)和MeOH(5ml)的混合物中分批加入NaBH4(17mg，0.45mmol)。在室溫下攪拌4.5h后，將反應(yīng)濃縮，接著在飽和NaHCO3和乙醚之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到油狀物形式的標(biāo)題化合物(0.18，90％)。
NMR(CDCl3)7.62(d，1H，J＝3.6Hz)；7.02(1H，d，J＝7.5Hz)；6.98(s，1H)；6.78(d，1H，3.6Hz)；6.73(d，1H，7.5Hz)；4.08(1H，d，J＝9.0)；3.85(t，1H，J＝9.0)；3.83(s，3H)；3.71(d，1H，J＝9.0Hz)；2.55(t，2H，7.5Hz)；2.40(s，1H)；2.12(q，4H，J＝7.6Hz)；1.55(m，2H)；1.02(s，9H)；0.90(t，3H，J＝7.6Hz)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
LC/MS447.2M+1.
D.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
將3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.18g，0.4mmol)、甲醇(3ml)和5N的NaOH(161uL，0.8mmol)的混合物加熱到50℃，加熱16h。反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮，將殘余物溶于水(4mL)中。將濃HCl加入到該溶液中，過(guò)濾，用水洗滌，空氣干燥，得到標(biāo)題化合物(0.16g，92％)。
NMR(CDCl3)7.69(d，1H，J＝4.0Hz)；7.02(d，1H，J＝7.5Hz)；6.98(s，1H)；6.79(d，1H，J＝4.0Hz)；6.75(d，1H，J＝7.5Hz)；5.29(s，1H)；4.08(d，1H，J＝9.0)；3.85(t，1H，J＝9.0Hz)；3.70(d，1H，J＝9.0Hz)；2.55(t，2H，J＝7.5Hz)；2.13(q，4H，J＝7.2Hz)；1.55(m，1H)；1.02(s，9H)；0.90(t，3H，H＝7.4Hz)；0.72(t，6H，J＝7.4Hz).
LC/MS413.2M-1.
實(shí)施例94和953′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
將外消旋的3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(200mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷進(jìn)行色譜分離。對(duì)映體1在4g硅膠上，在38分鐘內(nèi)，從0％的EtOAc/Hex到50％的EtOAc/Hex，以12ml/分鐘的速度進(jìn)一步進(jìn)行色譜分離，得到純的對(duì)映體1(66mg)，實(shí)施例94。對(duì)映體2在4g硅膠上由ChiralPak，在38分鐘內(nèi)，從0％的EtOAc/Hex到50％的EtOAc/Hex，以12ml/分鐘的速度，進(jìn)一步進(jìn)行色譜分離，得到純的對(duì)映體2(66mg)，實(shí)施例95。
對(duì)映體1，實(shí)施例94HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.22m；225nm。
對(duì)映體2，實(shí)施例95HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝9.0m；225nm。
實(shí)施例963′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-(4-羥基-3-異丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例93A的方法，由鄰-異丙基苯酚(1.09g，8mol)和5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.21g，1.0mol)得到一種油狀物形式的標(biāo)題化合物(0.28g，81％)。
NMR(CDCl3)7.62(d，1H，J＝4.0Hz)；7.05(s，1H)；6.90(d，1H，J＝8.4Hz)；6.78(d，1H，J＝4.0Hz)；6.63(d，1H，J＝8.8Hz)；4.58(s，1H)；3.83(s，3H)；3.15(m，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.21(d，6H，J＝6.1Hz)；0.71(t，6H，J＝7.4Hz).
LC/MS347.2M+1.
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例91B的方法，由3′-(4-羥基-3-異丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.28g，0.81mmol)得到油狀物形式的標(biāo)題化合物(0.13g，56％)。
NMR(CDCl3)7.61(d，1H，J＝4.4Hz)；7.09(s，1H)；6.94(d，1H，J＝8.4Hz)；6.77(d，1H，J＝4.4Hz)；6.53(d，1H，J＝8.4Hz)；4.84(s，2H)；3.83，(s，3H)；3.38(m，2H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.26(s，9H)；1.19(d，6H，J＝7.2Hz)；0.70(t，6H，7.2Hz).
FAB-MS444.3分子離子。
LC/MS445.2M+1和462.2M+NH4.
C.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷得到標(biāo)題化合物，為一種油狀物(0.09g，80％)。
NMR(CDCl3)7.62(d，1H，J＝3.6Hz)；7.08(s，1H)；6.99(1H，d，J＝8.8Hz)；6.78(d，1H，3.6Hz)；6.73(d，1H，8.8Hz)；4.08(1H，d，J＝8.8)；3.85(t，1H，J＝8.8)；3.83(s，3H)；3.71(d，1H，J＝8.8Hz)；3.28(m，1H)；2.12(q，4H，J＝7.2Hz)；1.17(d，6H，J＝6.8Hz)；1.02(s，9H)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
LC/MS447.2M+1.
D.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.93g，0.21mmol)和5N的氫氧化鈉水溶液(1mL，5mmol)得到標(biāo)題化合物，是一種油狀物(66mg，73％)。
NMR(CDCl3)7.69(d，1H，J＝3.6Hz)；7.08(s，1H)；6.98(d，1H，J＝8.1Hz)；6.79(d，1H，J＝3.6Hz)；6.74(d，1H，J＝8.1Hz)；4.08(d，1H，J＝7.4)；3.85(t，1H，J＝7.4Hz)；3.72(d，1H，J＝7.4Hz)；3.25(m，1H)；2.13(q，4H，J＝6.8Hz)；1.17(d，6H，J＝6.0Hz)；1.02(s，9H)；0.72(t，6H，J＝6.8Hz).
LC/MS450.2M+NH4.
實(shí)施例97和實(shí)施例983′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
將外消旋的3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-異丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(22mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1(8mg)，實(shí)施例97和對(duì)映體2(7mg)，實(shí)施例98。
對(duì)映體1，實(shí)施例97HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt對(duì)映體2，實(shí)施例98HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.53m；225nm。
實(shí)施例993′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-(4-羥基-3-乙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例93A的方法，由鄰-乙基苯酚(0.98g，8.0mol)和5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.21g，1.0mol)得到一種油狀物形式的標(biāo)題化合物(0.26g，78％)。
NMR(CDCl3)7.62(d，1H，J＝4.0Hz)；6.98(s，1H)；6.94(d，1H，J＝7.2Hz)；6.78(d，1H，J＝4.0Hz)；6.66(d，1H，J＝7.2Hz)；4.60(s，1H)；3.83(s，3H)；2.59(q，2H，J＝7.7Hz)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.19(t，3H，J＝7.6Hz)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
FAB/MS333M+1.
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例91B的方法，由3′-(4-羥基-3-乙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.26g，0.78mmol)得到油狀物形式的標(biāo)題化合物(0.24g，71％)。
NMR(CDCl3)7.61(d，1H，J＝3.6Hz)；7.02(s，1H)；6.96(d，1H，J＝7.3Hz)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)；6.52(d，1H，J＝7.3Hz)；4.83(s，2H)；3.83，(s，3H)；2.66(q，2H，J＝7.3Hz)；2.12(q，4H，J＝7.6Hz)；1.21(s，9H)；1.18(t，3H，7.3Hz)；0.70(t，6H，7.6Hz).
LC/MS431.2M+1.
C.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.22g，0.5mmol)得到標(biāo)題化合物，為一種油狀物(0.16g，75％).
NMR(CDCl3)7.62(d，1H，J＝3.2Hz)；7.01(1H，d，J＝7.4Hz)；7.00(s，1H)；6.78(d，1H，3.2Hz)；6.73(d，1H，7.4Hz)；4.08(1H，d，J＝8.1)；3.85(t，1H，J＝8.1)；3.83(s，3H)；3.70(d，1H，J＝8.1Hz)；2.60(t，2H，7.6Hz)；2.40(s，1H)；2.12(q，4H，J＝7.2Hz)；1.49(t，3H，J＝7.2Hz)；1.02(s，9H)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
LC/MS顯示433.2M+1.
D.3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例3的方法，由3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷、甲醇和5N的NaOH在50℃下反應(yīng)16h，得到標(biāo)題化合物(0.15g，94％)。
NMR(DMSO-D6)7.53(d，1H，J＝3.6Hz)；7.01(d，1H，J＝8.8Hz)；7.00(s，1H)；6.90(d，1H，J＝3.6Hz)；6.85(d，1H，J＝8.8Hz)；4.04(d，1H，J＝9.4)；3.86(t，1H，J＝9.4Hz)；3.44(d，1H，J＝9.4Hz)；2.56(m，2H)；2.09(m，4H)；1.08(t，3H，J＝8.0Hz)；0.93(s，9H)；0.65(t，6H，J＝7.4Hz).
LC/MS417.2M-1.
實(shí)施例100和實(shí)施例1013′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
將外消旋的3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(140mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1(59mg)，實(shí)施例100和對(duì)映體2(51mg)，實(shí)施例101。
對(duì)映體1，實(shí)施例100
HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝4.42m；225nm。
對(duì)映體2，實(shí)施例101HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.61m；225nm。
實(shí)施例1033′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊-3-醇。
在氮?dú)庀?，?-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(21.8g，0.13mol)和200mlTHF的混合物中加入1M的溴化乙基鎂/THF(432ml，0.43mol)?；旌衔飻嚢?0h，然后用飽和NaHCO3熄滅?；旌衔镉妹蜒心?次，合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到27g(99％)標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)7.12(s，1H)；7.03(d，1H，8.0Hz)；6.72(d，1H，J＝8.0Hz)；4.69(s，1H)；2.26(s，3H)；1.80(m，4H)；0.79(t，6H，7.4Hz).
ES/MS193(M-1).
B.3′-[4-羥基-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
向噻吩(6mL)和3′-[4-羥基-3-甲基苯基]戊-3-醇(0.92g，5mmol)的混合物中加入醚合三氟化硼(100ul，0.8mmol)?；旌衔飻嚢?6h，然后在乙醚和飽和NaHCO3之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。殘余物進(jìn)行色譜分離(12g的二氧化硅，Hex-8％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物0.53g(41％)。
。
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用類似于實(shí)施例91B的方法，由3′-[4-羥基-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(0.53g，2.2mmol)得到標(biāo)題化合物，是一種油狀物(0.47g，64％)。
NMR(CDCl3)7.14(d，1H，J＝6.3Hz)；7.03(s，1H)；6.98(d，1H，J＝9.0Hz)；6.90(m，1H)，6.79(d，1H，J＝6.3Hz)，6.52(d，1H，J＝9.0Hz)，4.83(s，2H)；2.26(s，3H)；2.09(m，4H)；1.24(s，9H)，0.68(t，6H，7.0Hz).
ES/MS359.2(M+1)376.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。

向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(0.47g，1.3mmol)和乙醚(15mL)的混合物中加入3M的碘化甲基鎂/THF(1.3mL，3.9mmol)。攪拌2h后，混合物用飽和NaHCO3熄滅，用乙醚研磨5次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.6g，99％)。
NMR(CDCl3)7.13(d，1H，J＝5.0Hz)；7.02(s，1H)；7.03(d，1H，J＝8.4Hz)；6.90(m，1H)，6.80(d，1H，J＝5.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.83(d，1H，J＝8.8Hz)；2.27(s，1H)；2.21(s，3H)；2.11(m，4H)；1.32(s，3H)；1.05(s，9H)，0.70(t，6H，7.2Hz).
ES-MS375.2(M+1)357.2(M-H2O).
E.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(0.6g，1.3mmol)和環(huán)己烷(20mL)和醚(2mL)的混合物中加入1.4M的仲丁基鋰/環(huán)己烷(2.85mL，3.2mmol)?；旌衔餃?zé)嶂罵T，鼓入過(guò)量CO2氣體。2h后，將混合物在飽和NaHCO3和乙醚之間進(jìn)行分配。水相用濃的高氯酸酸化，接著萃取到乙醚中。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(2％的EtOAc/Hex-50％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(0.3g，44％)。
NMR(CDCl3)7.69(d，1H，J＝3.6Hz)；6.99(s，1H)；7.03(d，1H，J＝8.4Hz)；6.80(d，1H，J＝3.6Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.83(d，1H，J＝8.8Hz)；2.22(s，3H)；2.13(q，4H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.04(s，9H)，0.72(t，6H，7.2Hz).
ES-MS417.3(M-1)436.3(M+NH4).
實(shí)施例104和實(shí)施例1053′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
將外消旋的3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(約290mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1(125mg，43)，實(shí)施例104和對(duì)映體2(140mg，48％)，實(shí)施例105。
對(duì)映體1，實(shí)施例104HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.09m；225nm。
對(duì)映體2，實(shí)施例105HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝8.00m；225nm。
實(shí)施例1063′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(羧甲基氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1的制備。
A.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基羰基-甲氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1和DMSO(1ml)的混合物中加入EDCI(55mg，0.29mmol)、0.5M的HOAT(523uL，0.26mmol)、甲基氨基乙酸鹽酸鹽(33mg，0.26mmol)和三乙胺(136uL，1mmol)?；旌衔镌赗T下攪拌72h，在乙醚和飽和NaHCO3之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水、2M的HCl、水、飽和NaHCO3洗滌，然后Na2SO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(Hex至30％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(60mg，51％)。
NMR(CDCl3)7.40(d，1H，J＝3.6Hz)；7.04(d，1H，J＝8.8Hz)；6.98(s，1H)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；6.53(m，1H)；4.18(d，1H，J＝4.8Hz)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；3.78(s，3H)；2.21(s，3H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.04(s，9H)，0.70(t，6H，7.2Hz).
ES-MS490.4(M+1)488.4(M-1).
B.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(羧甲基-氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷，對(duì)映體1。
向3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基羰基-甲氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1(60mg，0.12mmol)和50％甲醇/水(0.5mL)的混合物中加入氫氧化鋰(6mg，0.24mmol)?；旌衔锛訜嶂?0℃，加熱1h，然后濃縮。將殘余物加到冰中，用濃HCl(pH約1)進(jìn)行酸化。將懸浮液過(guò)濾，用水洗滌，空氣干燥，得到固體形式的標(biāo)題化合物(50mg，86％)。
NMR(CDCl3)7.45(d，1H，J＝4.0Hz)；7.04(d，1H，J＝8.4Hz)；6.97(s，1H)；6.79(d，1H，J＝4.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；6.59(m，1H)；4.17(s，1H)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.83(d，1H，J＝8.8Hz)；3.02(m，1H)；2.20(s，3H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.01(s，9H)，0.70(t，6H，7.2Hz).
ES/MS476.3(M+1)474.3(M-1).
實(shí)施例1073′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-[4-羥基-3-乙基苯基]戊-3-醇。
使用類似于實(shí)施例103A的方法，由4-羥基-3-乙基苯甲酸甲酯(7.7g，43mmol)得到標(biāo)題化合物，是一種油狀物(9.2g，99％)。
NMR(CDCl3)7.13(s，1H)；7.04(d，1H，8.0Hz)；6.71(d，1H，J＝8.0Hz)；4.65(s，1H)；2.64(q，2H.J＝7.2Hz)；1.81(m，4H)；1.23(m，3H)；0.77(t，6H，7.2Hz).
ES/MS207.1(M-1).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]戊-3-醇。
使用類似于實(shí)施例91B的方法，由3′-[4-羥基-3-乙基苯基]戊-3-醇(9.2g，43mmol)得到標(biāo)題化合物(11.9g，91％)。
NMR(CDCl3)7.14(s，1H)；7.10(d，1H，J＝8.0Hz)；6.58(d，1H，J＝8.0Hz)；4.85(s，2H)；2.71(q，2H，J＝7.6Hz)；1.80(m，4H)；1.25(s，9H)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)；0.76(t，6H，7.2Hz).
ES/MS289.1(M+H-H2O).
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用類似于實(shí)施例103B的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]戊-3-醇(10.9g，36mmol)得到標(biāo)題化合物(6.1g，46％)。
NMR(CDCl3)7.14(d，1H，J＝1.2Hz)；7.06(s，1H)；6.96(d，1H，J＝8.4Hz)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.80(d，1H，J＝1.2Hz)；6.52(d，1H，J＝8.4Hz)；4.83(s，2H)；2.67(q，2H，J＝7.2Hz)；2.10(q，4H，J＝7.4)；1.25(s，9H)；1.20(t，3H，J＝7.2Hz)；0.70(t，6H，7.4Hz).
ES/MS373.2(M+1)390.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用類似于實(shí)施例103D的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(3.7g，10mmol)，在經(jīng)過(guò)硅膠色譜后，得到標(biāo)題化合物(1.8g，46％)。
NMR(CDCl3)7.15(d，1H，J＝6.3Hz)；7.04(s，1H)；7.03(d，1H，基礎(chǔ)的)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.81(m，1H)；6.53(d，1H，J＝8.4Hz)；4.00(d，1H，J＝8.4Hz)；3.84(d，1H，J＝8.4Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.11(q，4H，J＝7.6)；1.33(s，3H)；1.16(t，3H，J＝7.6Hz)；1.04(s，9H)；0.71(t，6H，7.6Hz).
ESMS371.2(M-H2O+1)389.2(M+1).
E.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例103E的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.45g，3.7mmol)得到標(biāo)題化合物(0.75g，46％)。
NMR(CDCl3)7.70(d，1H，J＝3.6Hz)；7.02(s，1H)；7.03(d，1H，基礎(chǔ)的)；6.80(d，1H，J＝3.6Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.85(d，1H，J＝8.8Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.14(q，4H，J＝7.2)；1.33(s，3H)；1.17(t，3H，J＝7.6Hz)；1.04(s，9H)；0.72(t，6H，7.2Hz).
ES/MS431.5(M-1).
實(shí)施例108和實(shí)施例1093′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
對(duì)映體1對(duì)映體2將外消旋的3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(0.93g)的混合物進(jìn)行色譜分離(ChiralPak AD柱；5％的乙醇/95％的Hept)，得到對(duì)映體1(453mg)，實(shí)施例108和對(duì)映體2(438mg)，實(shí)施例109。
對(duì)映體1，實(shí)施例108HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；5％的IPA/95％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝10.2m；225nm。
對(duì)映體2，實(shí)施例109HPLCChiral Pak AD(4.6×250mm)；5％IPA/95％庚烷；1ml/m(流速)；rt＝13.0m；225nm。
實(shí)施例110d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1的制備。
A.d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1。
使用類似于實(shí)施例106A的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1(310mg，0.71mmol)和d-丙氨酸甲酯HCl，得到標(biāo)題化合物(173mg，47％)。
NMR(CDCl3)7.39(d，1H，J＝4.0Hz)；7.01(s，1H)；7.02(d，1H，基礎(chǔ)的)；6.78(d，1H，J＝4.0Hz)；6.64(d，1H，J＝8.0Hz)；6.38(d，1H，J＝6.5Hz)；4.74(m，1H)；4.00(d，1H，J＝7.2Hz)；3.85(d，1H，J＝7.2Hz)；3.77(s，3H)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.22(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.6)；1.48(d，3H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.17(t，3H，J＝7.6Hz)；1.04(s，9H)；0.71(t，6H，7.2Hz).
B.d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙基氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1。
使用類似于實(shí)施例106B的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1(173mg，0.33mmol)得到固體形式的標(biāo)題化合物(147mg，87％)。
NMR(CDCl3)7.43(d，1H，J＝3.6Hz)；7.01(s，1H)；7.02(d，1H，基礎(chǔ)的)；6.79(d，1H，J＝3.6Hz)；6.73(d，1H，J＝8.0Hz)；6.35(d，1H，J＝8.0Hz)；4.70(m，1H)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；2.10(q，4H，J＝7.2)；1.52(d，3H，J＝7.6Hz)；1.32(s，3H)；1.15(t，3H，J＝7.6Hz)；1.03(s，9H)；0.70(t，6H，7.2Hz).
ES/MS504.2(M+1)502.3(M-1).
實(shí)施例1113′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-[4-羥基-3-正丙基苯基]戊-3-醇。
使用類似于實(shí)施例103A的方法，由4-羥基-3-正丙基苯甲酸乙酯(5.0，24mmol)得到油狀物形式的標(biāo)題化合物(5.7g，99％)。
NMR(CDCl3)7.09(s，1H)；7.04(d，1H，8.4Hz)；6.71(d，1H，J＝8.4Hz)；4.62(s，1H)；3.75(m，1H)；2.59(t，2H.J＝7.4Hz)；1.80(m，4H)；1.64(m，2H)；0.94(t，3H，J＝7.4Hz)；0.76(t，6H，7.6Hz).
ES/MS205.1(M+H-H2O).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]戊-3-醇。
使用類似于實(shí)施例91B的方法，由3′-[4-羥基-3-正丙基苯基]戊-3-醇(5.7g，24mmol)得到標(biāo)題化合物(7.1g，93％)。
NMR(CDCl3)7.11(s，1H)；7.09(d，1H，J＝8.0Hz)；6.57(d，1H， J＝8.0Hz)；4.84(s，2H)；2.66(t，2H.J＝7.6Hz)；1.80(m，4H)；1.65(m，2H)；1.26(s，9H)；0.95(t，3H，J＝7.2Hz)；0.76(t，6H，7.4Hz).
ES/MS303.1(M-H2O+1).
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用類似于實(shí)施例103B的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]戊-3-醇(7.1g，22mmol)，經(jīng)硅膠色譜后，得到標(biāo)題化合物(4.0g，47％)。
NMR(CDCl3)7.12(d，1H，J＝1.2Hz)；7.03(s，1H)；6.97(d，1H，J＝8.0Hz)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.80(d，1H，J＝1.2Hz)；6.51(d，1H，J＝8.0Hz)；4.82(s，2H)；2.62(t，2H，J＝7.8Hz)；2.09(q，4H，J＝7.6)；1.59(m，2H)；1.25(s，9H)；0.90(m，3H)；0.71(t，6H，7.6Hz).
ES/MS387.2(M+1)404.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用類似于實(shí)施例103D的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.3g，3.4mmol)得到標(biāo)題化合物(1.2g，86％)。
NMR(CDCl3)7.13(d，1H，J＝6.0Hz)；7.03(s，1H)；7.04(d，1H，基礎(chǔ)的)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.8(d，1H，J＝6.0Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；3.99(d，1H，J＝8.4Hz)；3.84(d，1H，J＝8.4Hz)；2.57(q，2H，J＝7.6Hz)；2.32(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.6)；1.56(m，2H)；1.32(s，3H)；1.04(s，9H)；0.90(t，3H，J＝7.4Hz)；0.71(t，6H，7.6Hz).
ES/MS403.2(M+1).
E.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例103E的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.2g，2.9mmol)得到標(biāo)題化合物(0.53g，41％)。
NMR(CDCl3)7.70(d，1H，J＝3.6Hz)；7.03(d，1H，J＝8.0Hz)；6.98(s，1H)；6.80(d，1H，J＝3.6Hz)；6.74(d，1H，J＝8.0Hz)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；2.57(t，2H，J＝8.0Hz)；2.13(q，4H，J＝7.0)；1.57(m，2H)；1.33(s，3H)；1.05(s，9H)；0.92(t，3H，J＝7.2Hz)；0.72(t，6H，7.0Hz).
ES/MS445.5(M-1).
實(shí)施例114d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1的制備。
A.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體。
對(duì)映體1對(duì)映體2將3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(0.265g)的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離(ChiralPak AD柱；0.1％的在IPA中的TFA/庚烷)，得到對(duì)映體1(130mg，TFA夾雜的，約49％)，實(shí)施例112和對(duì)映體2(105mg；TFA夾雜的，約40％)，
實(shí)施例113。
對(duì)映體1，實(shí)施例112HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.3m；225nm。
對(duì)映體2，實(shí)施例113HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.7m；225nm。
B.d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1。
使用類似于實(shí)施例106A的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1(130mg，0.3mmol)和d-丙氨酸甲酯HCl，得到標(biāo)題化合物(49mg，32％)。
NMR(CDCl3)7.39(d，1H，J＝3.6Hz)；6.99(s，1H)；7.02(d，1H，J＝8.4Hz)；6.76(d，1H，J＝3.6Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；6.38(d，1H，J＝7.0Hz)；4.73(m，1H)；4.00(d，1H，J＝7.6Hz)；3.85(d，1H，J＝7.6Hz)；3.77(s，3H)；2.55(t，2H，J＝8.0Hz)；2.21(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2)；1.56(m，2H)；1.47(d，3H，J＝6.8Hz)；1.33(s，3H)；1.03(s，9H)；0.91(t，3H，J＝7.6Hz)；0.71(t，6H，7.4Hz).
ES/MS532.2(M+1)530.3(M-1).
C.d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙基氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1。
使用類似于實(shí)施例106B的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體1(48mg，0.1mmol)得到固體形式的標(biāo)題化合物(38mg，81％)。
NMR(CDCl3)7.43(d，1H，J＝4.0Hz)；6.97(s，1H)；7.02(d，1H，J＝8.4Hz)；6.79(d，1H，J＝4.0Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；6.28(d，1H，J＝7.0Hz)；4.70(m，1H)；3.99(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；2.56(t，2H，J＝7.8Hz)；2.11(q，4H，J＝8.0)；1.56(m，2H)；1.53(d，3H，J＝7.6Hz)；1.33(s，3H)；1.04(s，9H)；0.91(t，3H，J＝7.8Hz)；0.71(t，6H，8.0Hz).
ES/MS518.2(M+1)516.2(M-1).
實(shí)施例115d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的制備。
A.3′-[4-羥基-3-甲氧基苯基]戊-3-醇。
使用類似于實(shí)施例103A的方法，4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.3，40mmol)得到一種油狀物形式的標(biāo)題化合物(7.7g，91％)。
NMR(CDCl3)6.96(s，1H)；6.86(d，1H，8.4Hz)；6.98(d，1H，J＝8.4Hz)；5.51(s，1H)；3.90(s，3H)；1.81(m，4H)；0.78(t，6H，7.6Hz).
ES/MS193.0(M+H-H2O).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]戊-3-醇。
使用類似于實(shí)施例91B的方法，由3′-[4-羥基-3-甲氧基苯基]戊-3-醇(7.7g，36mmol)得到標(biāo)題化合物(10g，89％)。
MR(CDCl3)6.97(s，1H)；6.78(d，1H，J＝8.4Hz)；6.66(d，1H，J＝8.4Hz)；4.93(s，2H)；3.88(s，3H)；1.80(m，4H)；1.23(s，9H)；0.76(t，6H，.7.2Hz).
ES/MS291.1(M+H-H2O).
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用類似于實(shí)施例103B的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]戊-3-醇(4.9g，16mmol)得到標(biāo)題化合物(1.5g，25％)。
NMR(CDCl3)7.13(d，1H，J＝5.2Hz)；6.89(t，1H，J＝4.2Hz)；6.80(d，1H，J＝4.8Hz)；6.76(m，2H)；6.60(d，1H，J＝9.2Hz)；4.91(s，2H)；3.78(s，3H)；2.10(q，4H，J＝7.2)；1.28(s，9H)；0.70(t，6H，7.2Hz).
ES-MS375.2(M+1)393.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用類似于實(shí)施例103D的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.5g，4mmol)得到標(biāo)題化合物(1.4g，89％)。
NMR(CDCl3)7.13(d，1H，J＝5.0Hz)；6.90(t，1H，J＝8.4Hz)8.81(m，3H)；6.76(s，1H)；3.98(d，1H，J＝8.8Hz)；3.90(d，1H，J＝8.8Hz)；3.75(s，3H)；2.76(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2)；1.85(m，1H)；1.31(s，3H)；1.02(s，9H)；0.70(t，6H，7.2Hz).
ES/MS373.2(M+H-H2O).
E.3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例103E的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.4g，3.5mmol)得到標(biāo)題化合物(1.2g，77％)。
NMR(CDCl3)7.70(d，1H，J＝3.6Hz)；6.81(m，3H)；6.72(d，1H，J＝3.6Hz)；3.99(d，1H，J＝9.2Hz)；3.91(d，1H，J＝9.2Hz)；3.76(s，3H)；2.13(q，4H，J＝7.2)；1.32(s，3H)；1.02(s，9H)；0.73(t，6H，7.2Hz).
ES/MS433.2(M-1).
F.d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例106A的方法，由3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(600mg，1.4mmol)和d-丙氨酸甲酯HCl，得到標(biāo)題化合物(206mg，28％)。
NMR(CDCl3)7.39(d，1H，J＝3.6Hz)；6.81(s，2H)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)；6.72(s，1H)；6.40(d，1H，J＝7.6Hz)；4.75(m，1H)；3.99(d，1H，J＝7.6Hz)；3.90(d，1H，J＝7.6Hz)；3.77(s，3H)；3.75(s，3H)；2.72(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2)；1.48(d，3H，J＝7.6Hz)；1.31(s，3H)；1.02(s，9H)；0.71(t，6H，7.2Hz).
ES/MS520.2(M+1)518.2(M-1).
G.d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用類似于實(shí)施例106B的方法，由d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷(140mg，0.3mmol)得到固體形式的標(biāo)題化合物(134mg，98％)。
NMR(CDCl3)7.44(d，1H，J＝4.0Hz)；6.80(m，3H)；6.71(s，1H)；6.38(d，1H，J＝7.0Hz)；4.70(m，1H)；3.99(d，1H，J＝9.2Hz)；3.91(d，1H，J＝9.2Hz)；2.11(q，4H，J＝7.4)；1.54(d，3H，J＝6.8Hz)；1.32(s，3H)；1.02(s，9H)；0.72(t，6H，7.4Hz).
ES/MS504.2(M-1).
實(shí)施例116和117
d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
對(duì)映體1對(duì)映體2將d-3′-[4-(2-羥基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物(0.133g)進(jìn)行色譜分離(ChiralPakAD柱；0.1％在IPA中的TFA/Hept)，得到對(duì)映體1(72mg，定量的)，實(shí)施例116和對(duì)映體2(78mg，定量的)，實(shí)施例117。
對(duì)映體1，實(shí)施例116HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.1m；225nm。
對(duì)映體2，實(shí)施例117HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.2m；225nm。
實(shí)施例118N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸的制備。
A.5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸。

使用類似于實(shí)施例47的方法，由5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(實(shí)施例1F)(6.68g，20.12mmol)得到標(biāo)題化合物(6.30g，19.81mmol，90％)。
1HNMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.9Hz，6H)，2.11(q，J＝6.9Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.48(s，3H)，6.61(s，1H).6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94-7.00(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C18H22O3S318.1；實(shí)測(cè)值318.1.
B.N-甲基-2-{5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-羰基}-甲氨基)-乙酸甲酯。
使用類似于實(shí)施例38的方法，由[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸(1.90g，5.96mmol)和肌氨酸甲酯鹽酸鹽(0.89g，6.55mmol)，得到標(biāo)題化合物(1.99g，4.94mmol，83％)。
1H NMR(CDCl3)，d 0.70(t，J＝7.1Hz，6H)，2.01-2.09(m，4H)，2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，3.10(s，3H)，3.74(s，3H)，4.20(bs，2H)，6.52(s，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-7.01(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C22H30NO4S(M+H)+404.2；實(shí)測(cè)值404.2.
C.N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯
使用類似于實(shí)施例1G的方法，由2-({5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-羰基}-甲氨基)-乙酸甲酯(1.99g，4.94mmol)得到標(biāo)題化合物(1.14g，2.28mmol，46％)。
1H NMR(CDCl3)，d0.70(t，J＝7.4Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.00-2.14(m，4H)，2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，3.01(s，3H)，3.75(s，3H)，4.16-4.24(bs，2H)，4.84(s，2H)，6.49-6.53(m，2H)，6.90-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)；計(jì)算值C28H40NO5S(M+H)+502.7；實(shí)測(cè)值502.2.
D.N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸 向2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯(0.16g，0.32mmol)和THF(2mL)的混合物中加入H2O(2ml)和1.0M的NaOH(0.35ml，0.35mmol)。反應(yīng)在RT攪拌過(guò)夜，用0.1M的HCl酸化至pH3-4，用EtOAc(2×30mL)萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.14g，90％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.02-2.10(m，4H)，2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，3.12(s，3H)，4.21(bs，2H)，4.86(s，2H)，6.49-6.55(m，2H)，6.96-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C27H38NO5S(M+H)+488.7；實(shí)測(cè)值488.2.
實(shí)施例119N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的制備。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯(0.96g，1.92mmol)得到標(biāo)題化合物(0.75g，1.49mmol，78％)。
1H NMR(CDCl3)，d 0.71(t，J＝7.0Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，3.09(s，3H)，3.71(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.87(t，J＝8.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.20(bs，2H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.07(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H42NO5S(M+H)+504.7；實(shí)測(cè)值504.2.
實(shí)施例120和121N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的對(duì)映體的制備 對(duì)映體1 對(duì)映體2將N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯(740mg)的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD柱，40％i-PrOH/Hept)，得到標(biāo)題化合物的對(duì)映體1(實(shí)施例120)(205mg，28％)和標(biāo)題化合物的對(duì)映體2(實(shí)施例121)(179mg，24％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例120rt＝7.1mNMR& LC/MS與實(shí)施例119的外消旋物質(zhì)相同。
對(duì)映體2，實(shí)施例121rt＝22.8mNMR& LC/MS與實(shí)施例119的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例122N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸的對(duì)映體1的制備。
對(duì)映體1使用類似于實(shí)施例47的方法，由N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的對(duì)映體1(200mg)，得到標(biāo)題化合物(189mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)，d0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.01-2.13(m，4H)，2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，3.12(s，3H)，3.72(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，3.88(t，J＝8.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，4.21(s，2H)，6.53(s，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C27H40NO5S(M+H)+490.7；實(shí)測(cè)值490.3.
實(shí)施例123N-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸的對(duì)映體2的制備。
對(duì)映體2使用類似于實(shí)施例47的方法，由N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的對(duì)映體2(172mg，0.34mmol)，得到標(biāo)題化合物(168.8mg，98％)。1H NMR和LC/MS(m/z)與實(shí)施例122相同。
實(shí)施例1242-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲氧基)乙酸的制備。
A.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
向5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(實(shí)施例2)(1.15g，2.66mmol)、咪唑(0.27g，4.00mmol)和DMF(15mL)的混合物中加入TBSCl(0.54g，2.80mmol)。反應(yīng)攪拌24h。反應(yīng)用Et2O(120mL)稀釋，并用0.1M的HCl(3×40ml)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，接著進(jìn)行濃縮。將所得殘余物進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物(0.94g，64％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.01(s，3H)，0.06(s，3H)，0.65(t，J＝7.4Hz，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，2.00-2.14(m，4H)，2.14(s，3H)，2.43(s，3H)，3.67(dd，J＝5.8，3.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.85(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C31H51O4SSi(M+H)+547.9；實(shí)測(cè)值547.2.
B.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基(silanyloxy))-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基-甲醇。
向0℃下的5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(0.94g，1.71mmol)和THF(50ml)的溶液中加入LAH(71mg，1.89mmol)?；旌衔飻嚢?0m，溫?zé)嶂罵T，接著攪拌2h。反應(yīng)用H2O(70ul)、15％的NaOH(70uL)和H2O(210uL)熄滅，接著用EtOAc(50mL)稀釋?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.89g，1.72mmol，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.07(s，3H)，0.12(s，3H)，0.72(t，J＝7.4Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.98(s，9H)，2.01-2.14(m，4H)，2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，3.68(dd，J＝5.3，3.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.0，5.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.0，3.4Hz，1H)，4.67(s，2H)，6.54(s，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H50O3SSi M+518.9；實(shí)測(cè)值518.0.
C.2-[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲氧基]-乙酸甲酯。
向0℃下的5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基-甲醇(0.96g，1.85mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入60％的NaH(81mg，2.0mmol)，并攪拌20m。向混合物中加入溴乙酸甲酯(0.21ml，2.22mmol)，溫?zé)嶂罵T，接著攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用飽和NH4Cl(10ml)熄滅，用H2O(10mL)稀釋，接著用EtOAc(2×20mL)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，接著進(jìn)行濃縮。將所得殘余物進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物(0.33g，0.57mmol，31％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.70(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.01-2.10(m，4H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，3.67(dd，J＝5.8，3.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.85(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.64(s，2H)，6.53(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C33H58NO5SSi(M+NH4)+608.9；實(shí)測(cè)值608.3.
D.2-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲氧基)-乙酸。
將2-[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲氧基]-乙酸甲酯(0.33g，0.57mmol)、1.0M TBAF/THF(0.62ml，0.62mmol)和THF(4ml)的溶液回流3h?；旌衔锿ㄟ^(guò)硅膠過(guò)濾，用EtOAc洗滌，然后濃縮。使用類似于實(shí)施例47的方法對(duì)所得殘余物進(jìn)行水解，得到標(biāo)題化合物(0.13g，0.28mmol)，總收率為49％。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.01-2.10(m，4H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，2.21(bs，2H)，3.72(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.08-4.12(m，2H)，4.16(s，1H)，4.66(s，1H)，5.24(s，1H)，6.54(d，J＝3.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C26H37O5S(M-H)-461.7；實(shí)測(cè)值461.2.
實(shí)施例1251-{4-[1-乙基-1-(5-羥甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的制備。
將1-{4-[1-乙基-1-(5-羥甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇，實(shí)施例B(71.5mg，0.14mmol)在THF(3ml)中的溶液用1.0M的TBAF(0.15ml，0.15mmol)處理。反應(yīng)回流14h，用EtOAc(20mL)稀釋、用H2O(10mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。將所得殘余物進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物(41.1mg，0.10mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.8Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.02-2.11(m，4H)，2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.44(d，J＝2.9Hz，1H)，3.71(dt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，3.87(t，J＝8.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.66(d，J＝5.4Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02-7.08(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C24H36NaO3S(M+Na)+427.6；實(shí)測(cè)值427.2.
實(shí)施例126和127
1-{4-[1-乙基-1-(5-羥甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的對(duì)映體的制備。
對(duì)映體1 對(duì)映體2將1-{4-[1-乙基-1-(5-羥甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇(37.5mg)的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD柱，40％的i-PrOH/Hept)，得到標(biāo)題化合物的對(duì)映體1，實(shí)施例126(3.6mg，10％)和標(biāo)題化合物的對(duì)映體2，實(shí)施例127(2.8mg，7％)。
實(shí)施例126，對(duì)映體1rt＝5.3mNMR& LC/MS與實(shí)施例125的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例127，對(duì)映體2rt＝8.5mNMR& LC/MS與實(shí)施例125的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例1282-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]乙酸的對(duì)映體1的鈉鹽的制備。
對(duì)映體1將2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的對(duì)映體1(實(shí)施例48)(597mg，1.26mmol)在CH3OH(5ml)的溶液用0.5M的NaOCH3(2.7ml，1.4mmol)處理，接著攪拌5m。將混合物濃縮，得到標(biāo)題化合物(626mg，1.26mmol，100％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.75(t，J＝7.1Hz，6H)，1.05(s，9H)，2.10-2.20(m，4H)，2.23(s，3H)，2.50(s，3H)，3.66(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.90-3.95(m，1H)，4.16(d.d，J＝10.1，3.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-7.12(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C26H38NO5S(M+H)+476.2；實(shí)測(cè)值476.2實(shí)施例129[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的對(duì)映體2的鈉鹽的制備。
對(duì)映體2使用與實(shí)施例128相似的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的對(duì)映體2(實(shí)施例49)(0.69g，1.15mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.69g，1.15mmol，100％)。1H NMR和LC/MS與實(shí)施例128相同。
實(shí)施例1302-[N-乙?；?(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸的制備。
A.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲醛的制備。
使用類似于實(shí)施例41的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(5-羥甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇(實(shí)施例124B)(0.88g，1.69mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.77g，1.49mmol，88％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.07(s，3H)，0.12(s，3H)，0.72(t，J＝7.4Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.98(s，9H)，2.12(q，J＝7.4Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.50(s，3H)，3.68(dd，J＝5.4，3.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.9，3.5Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-7.03(m，2H)，9.92(s，1H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C30H49O3SSi(M+H)+517.9；實(shí)測(cè)值517.2B.2-{[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯。
在RT下，將5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲醛(2.11g，4.09mm)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.56g，4.50mmol)和Et3N(0.74mL，5.3mmol)的混合物用Ti(Oi-Pr)4(1.6mL，5.3mmol)處理1h。用CH3OH(20mL)稀釋，用NaB(CN)H3(282mg，4.5mmol)處理。反應(yīng)攪拌過(guò)夜。然后，用H2O(3mL)熄滅，在RT攪拌1h，通過(guò)硅膠過(guò)濾，用EtOAc(100mL)洗滌，濃縮。色譜提純，得到標(biāo)題化合物(1.54g，2.61mmol，64％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.70(t，J＝6.9Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.02-2.10(m，4H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，3.45(s，2H)，3.67(dd，J＝5.4，3.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.82-3.87(m，3H)，3.98(dd，J＝9.6，3.4H2，1H)，6.49(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C33H55NO4SSi(M)+589.9；實(shí)測(cè)值589.0.
C.2-{[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯。
使用類似于實(shí)施例41的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)3-甲基-噻吩-2-甲醛(附加實(shí)施例Lu-13-A)(2.11g，4.09mm)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.56g，4.50mmol)，得到標(biāo)題化合物(1.54g，2.61mmol，64％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.70(t，J＝6.9Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.02-2.10(m，4H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，3.45(s，2H)，3.67(dd，J＝5.4，3.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.82-3.87(m，3H)，3.98(dd，J＝9.6，3.4Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C33H55NO4SSi(M)+589.9；實(shí)測(cè)值589.0.
D.2-{N-乙?；?[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯。
向0℃下的2-{[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯(1.54g，2.61mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.20mL，2.88mmol)。將反應(yīng)在RT下攪拌1h，用CH2Cl2(100mL)稀釋，用1.0M的HCl(2×30mL)、水(25mL)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮。將所得殘余物進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物(1.32g，2.09mmol，80％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.69(t，J＝7.1Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.00-2.05(m，4H)，2.06(s，3H)，2.07(s，1.11H)，2.10(s，1.89H)，2.21(s，1.89H)，2.24(s，1.11H)，3.66-3.71(m，4H)，3.83-3.89(m，1H)，3.95(s，0.74H)，3.96-4.01(m，1H)，4.04(1.26H)，4.60(1.26H)，4.68(0.74H)，6.49(s，0.37H)，6.51(s，0.63H)，6.65-6.69(m，1H)，6.97-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C35H58NO5SSi(M+H)+632.4；實(shí)測(cè)值632.3.
E.2-[N-乙?；?(5-1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸。
使用類似于實(shí)施例124D的方法，由2-{N-乙?；?[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-醋酸甲酯(1.32g，2.09mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.95g，1.83mmol，88％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.72(t，J＝7.3Hz，3H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05(s，9H)，2.03(s，3H)，2.05-2.14(m，4H)，2.16(s，1.5H)，2.18(s，1.5H)，2.22(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，3.66(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，3.91(dd，J＝10.1，7.6Hz，1H)，3.98(s，1H)，4.03(s，1H)，4.16(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.71(s，1H)，6.59(s，0.5H)，6.63(s，0.5H)，6.80(d，J＝3.1Hz，0.5H)，6.82(d，J＝2.7Hz，0.5H)，7.01-7.10(m，2H).LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H40NO5SSi(M-H)-502.7；實(shí)測(cè)值502.2.
實(shí)施例131和1322-[N-乙?；?(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸的對(duì)映體的制備。
對(duì)映體1對(duì)映體2將2-[N-乙?；?(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸(560mg)的外消旋混合物進(jìn)行色譜分離(CHIRALPAK AD，0.1％的TFA在i-PrOH/MeOH/Hept中(20/5/75))，得到級(jí)分-1(338mg，rt＝6.4m)，和級(jí)分-2，(343mg，rt＝13.7m)。將級(jí)分-1進(jìn)行色譜分離，得到低Rf成分(TLC(EtOAc/CH3OH/HOAc，85/15/0.5；Rf＝0.5)。將該低Rf成分溶于CH3OH(5mL)中，用0.5M的NaOCH3(1.2mL，0.59mmol)處理，接著在RT下攪拌10m。將反應(yīng)濃縮，然后在1.0M的HCl(2ml)/H2O(10ml)/EtOAc(3×15ml)之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物的對(duì)映體1(實(shí)施例131)(153.7mg，27％)。
如級(jí)分-1所述那樣，對(duì)級(jí)分-2進(jìn)行手性拆分，得到標(biāo)題化合物的對(duì)映體2(實(shí)施例132)(149.9mg，27％)。
實(shí)施例131，對(duì)映體1CHIRALPAK AD，0.1％的TFA在i-PrOH/MeOH/Hept中(20/5/75)；rt＝6.4m。
NMR& LC/MS與實(shí)施例130的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例132，對(duì)映體2CHIRALPAK AD，0.1％的TFA在i-PrOH/MeOH/Hept中(20/5/75)；rt＝13.7m。
NMR& LC/MS與實(shí)施例130的外消旋物質(zhì)相同。
實(shí)施例1332-[N-乙?；?(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲基)-氨基]-乙酸的制備。
使用類似于實(shí)施例50的方法，由2-[N-乙酰基-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲基)-氨基]乙酸，實(shí)施例130(0.35g，0.70mmol)和Dess-Martin試劑(0.33g，0.77mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.11g，0.22mmol，31％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.72(t，J＝7.6Hz，3H)，0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(s，9H)，2.04-2.14(m，7H)，2.16(s，1.5H)，2.18(s，1.5H)，2.25(s，3H)，3.97(s，1H)，4.01(s，1H)，4.68(s，1H)，4.71(s，1H)，5.03(s，1H)，5.04(s，1H)，6.59(s，1H)，6.66-6.67(m，1H)，7.00-7.08(m，2H).
LC/MS(m/z)計(jì)算值C28H38NO5SSi(M-H)-500.7；實(shí)測(cè)值500.3.δ實(shí)施例134(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的制備。
A.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮。
將3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(4.4g，16.4mmol)、1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮(2.37ml，18.1mmol)和K2CO3(3.39g，24.6mmol)在丙酮(40ml)中的混合物回流過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)過(guò)濾，濃縮，然后在EtOAc和1N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(6.2g，定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H，J＝1.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.70(s，1H)，6.60(d，1H，J＝1.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.8Hz)，4.84(s，2H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，2.09(q，4H)，1.27(s，9H)，0.70(t，6H).
B.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇
在0℃下，向攪拌下的1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(5.2g，14mmol)在THF/MeOH(40mL/10mL)中的溶液中加入NaBH4(528mg，14mmol)，溫?zé)嶂罵T，接著攪拌1h。將反應(yīng)濃縮，殘余物在EtOAc和0.2N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.4g，定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.05(s，2H)，6.73(s，1H)，6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.1，8.9Hz)，3.70(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，2.20(s，6H)，2.07(q，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；ES-MS375(M+1).
C.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，3-二甲基丁烷。
在-78℃下，向1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇(7.5g，20mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(5.8ml，50mmol)，接著加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(6.0ml，26mmol)。在RT下攪拌2h后，反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，依次用1N的HCl、飽和NaHCO3進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(9.5g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.02，7.06(m，2H)，6.61，6.71(m，3H)，3.98(dd，1H，J＝3.5，9.9Hz)，3.84(dd，1H，J＝5.8，9.9Hz)，3.66(dd，1H，J＝3.5，5.8Hz)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，2.08(q，4H)，0.96(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)，0.10(s，3H)，0.05(s，3H).
D.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯。
在0℃下，向1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，3-二甲基丁烷(3.9g，8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入正丁基鋰(6ml，9.6mmol，1.6M/Hex)。1h后，混合物通過(guò)套管轉(zhuǎn)移到在-78℃下的SO2Cl2(0.65ml，8mmol)在戊烷(30ml)中的溶液中?；旌衔镌赗T下攪拌2h，然后濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)中，無(wú)需進(jìn)一提純，就直接用于下一步反應(yīng)中。
E.[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸甲酯。
在0℃下，將5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯(步驟D)(4ml，1.5mmol)的等分部分加入到甘氨酸甲酯鹽酸鹽(565mg，4.5mmol)和Et3N(0.94ml，6.75mmol)在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液中。在RT下攪拌過(guò)夜，濃縮，接著在EtOAc和1N的HCl之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至20％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(380mg，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.01(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(d，1H，J＝8.3Hz)，6.59(s，1H)，5.10(t，1H)，3.98(dd，1H，J＝3.5，9.9Hz)，3.84，3.88(m，3H)，3.65，3.69(m，4H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，2.09(q，4H)，0.97(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H)；ES-MS640(M+1).
F.(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯。
在0℃下，向[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸甲酯(380mg，0.59mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入氫氟化物溶液(3ml，48％在水中)。在RT下攪拌2h后，將反應(yīng)濃縮，接著在EtOAc和1N的HCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層依次用1N的HCl和鹽水洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至25％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(250mg，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.02(dd，1H，J＝2.5，8.3Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.58(s，1H)，5.12(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.5，8.6Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.6，8.8Hz)，3.84(d，2H，J＝5.3Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，3.66(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，2.07(q，4H)，1.02(s，9H)，0.69(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H43N2O6S2(M+18)，543.2563，實(shí)測(cè)值，543.2550.
實(shí)施例135和實(shí)施例136(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的對(duì)映體的制備。
將(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的外消旋混合物(750mg)在ChiralpakAD柱上進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例135(400mg，53％)和對(duì)映體2，實(shí)施例136(320mg，43％)。
HPLCChiralPak AD(4.6×150mm)；35％的庚烷，65％的EtOH；流速0.6ml/m；UV260nm對(duì)映體1，實(shí)施例135rt＝4.5m；1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例134對(duì)映體2，相當(dāng)于實(shí)施例136rt＝5.6m。
1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例134。
實(shí)施例137(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制備。
向(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯(210mg，0.4mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入2N的LiOH/H2O溶液(10ml)，接著在RT下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，并在EtOAc/1N的HCl之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物(180mg，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.01(dd，1H，J＝2.5，8.3Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.60(s，1H)，5.16(t，1H)，4.12(dd，1H，J＝2.9，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.86(d，2H，J＝5.5Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05(q，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C25H38NO6S2(M+1)，512.2146，實(shí)測(cè)值，512.2141.
實(shí)施例138(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的對(duì)映體的制備。
使用類似于實(shí)施例136的方法，由(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的對(duì)映體1(390mg，0.74mmol)(實(shí)施例135)，得到標(biāo)題化合物(250mg，66％)。
1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例134；ES-MS512(M+1)。
實(shí)施例139(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制備。
A.[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸叔丁基酯。
使用類似于實(shí)施例134E的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯和2-氨基醋酸叔丁基酯(787mg，6mmol)，得到標(biāo)題化合物(670mg，20％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.01(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz)，6.57(s，1H)，5.09(t，1H)，3.98(dd，1H，J＝3.5，9.8Hz)，3.86(dd，1H，J＝5.9，9.8Hz)，3.71(d，2H，J＝5.4Hz)，3.67(dd，1H，J＝3.5，5.9Hz)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(q，4H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H).
B.(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯。
在RT下，將[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸叔丁基酯(667mg，1mmol)和四正丁基氟化銨(6ml，1M在THF中)的混合物攪拌3d。用EtOAc稀釋，接著用NH4Cl洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至15％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(360mg，63％)。
ES-MS568(M+1)。
C.(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯。
將(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯(360mg，0.63mmol)、吡啶鎓重鉻酸鹽(179mg，0.48mmol)和Ac2O(66μL，0.7mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物回流3h。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至15％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(330mg，92％)；1H NMR(CDCl3)δ6.96，7.23(m，2H)，6.56(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，6.57(s，1H)，5.08(t，1H)，4.85(s，2H)，3.71(d，2H，J＝5.4Hz)，2.40(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07(q，4H)，1.40(s，9H)，1.26(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C29H47N2O6S2(M+18)，583.2876，實(shí)測(cè)值，583.2876.
D.(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸。
在RT下，將(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯(320mg，0.57mmol)在4N的HCl/二噁烷(10ml)中的溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至0.5％的AcOH在50％的EtOAc/Hex中)，得到標(biāo)題化合物(250mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，1H，J＝2.5Hz)，6.92(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.62(s，1H)，6.45(d，1H，J＝8.8Hz)，5.10(t，1H)，4.91(s，2H)，3.86(d，2H，J＝5.4Hz)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(q，4H)，1.25(s，9H)，0.71(t，6H)；HRMS計(jì)算值C25H39N2O6S2(M+18)，527.2250，實(shí)測(cè)值，527.2245.
實(shí)施例140
3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸乙酯的制備。
使用與實(shí)施例134E和實(shí)施例134F相似的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯(實(shí)施例134D)的等分部分和3-氨基-丙酸乙酯鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(19％總收率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.02(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.98(d，1H，J＝2.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(s，1H)，5.26(t，1H)，4.14(q，2H)，4.10(dd，1H，J＝2.9，8.9Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，8.9Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，3.25(m，2H)，2.50(t，2H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06(q，4H)，1.02(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C28H44NO6S2(M+1)，554.2610，實(shí)測(cè)值，554.2590.
實(shí)施例1413-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的制備。
使用一種類似于實(shí)施例137所述的方法，由3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.60(s，1H)，5.50(t，1H)，4.13(d，1H)，4.12(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，8.9Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，3.26(m，2H)，2.55(t，2H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06(q，4H)，1.02(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H40NO6S2(M+1)，526.2297，實(shí)測(cè)值，526.2275.
實(shí)施例142和實(shí)施例1433-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的對(duì)映體的制備。
將3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸(200mg)的外消旋混合物在ChiralpakAD柱上進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例142(79mg，40％)和對(duì)映體2，實(shí)施例143(79mg，40％)。
HPLCChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％的TFA在15％的EtOH/85％的Hept中，流速1.0ml/m；UV260nm對(duì)映體1rt＝12m；1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例141；ES-MS526(M+1)對(duì)映體2rt＝21m；1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例141；ES-MS526(M+1)。
實(shí)施例1443-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的制備。
使用一種類似于實(shí)施例139A到實(shí)施例139D所述的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯和2-氨基醋酸叔丁基酯和3-氨基-丙酸叔丁酯鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，5.61(t，1H)，4.87(s，2H)，3.26(m，2H)，2.55(t，2H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(q，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H)；ES-MS524(M+1).
實(shí)施例1453-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺?；?-甲基-胺]-丙酸的制備。
A.3-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺?；?-甲基-胺]-丙酸叔丁基酯。
向3-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸叔丁基酯(實(shí)施例143C)(400mg，0.69mmol)和THF(15ml)的混合物中加入PPh3(272mg，1.04mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(163μL，1.04mmol)和甲醇(42μL，1.04mmol)。反應(yīng)在RT下攪拌過(guò)夜，濃縮，色譜分離(Hex-20％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(240mg，59％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(s，1H)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，4.85(s，2H)，3.37(t，2H)，2.81(s，3H)，2.51(t，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06(q，4H)，1.44(s，9H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H).
B.3-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰基)-甲基-胺]-丙酸。
使用類似于實(shí)施例139D的方法，由3-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰基)-甲基-胺]-丙酸叔丁基酯制得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，4.87(s，2H)，3.41(t，2H)，2.84(s，3H)，2.63(t，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06(q，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H).
HRMS計(jì)算值C27H40NO6S2，538.2297，實(shí)測(cè)值，538.2296.
實(shí)施例1462-(R)-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸。
按照類似于實(shí)施例139所述的方法，由2-(R)-氨基-丙酸叔丁酯鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.96(d，1H，J＝2.5Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，6.61(s，1H)，6.44(d，1H，J＝8.5Hz)，5.26(d，1H，J＝8.3Hz)，4.92(s，2H)，4.11(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(q，4H)，1.42(d，3H，J＝7.4Hz)，1.25(s，9H)，0.69(t，6H)；ES-MS524(M+1).
實(shí)施例1472-(R)-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-硫代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸。
將2-(R)-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸(125mg，0.2mmol)和Lawesson試劑(236mg，0.5mmol)在二氯乙烷(7ml)中的混合物回流3d。將溶劑進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(0.1％的乙酸在50％的EtOAc/Hex中)，得到標(biāo)題化合物(67mg，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.97(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，5.19(d，1H，J＝8.8Hz)，4.86(s，2H)，4.14(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(m，4H)，1.38(d，3H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H38NO5S3，540.1912，實(shí)測(cè)值，540.1908.
實(shí)施例1482-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-2-甲基-丙酸甲酯的制備。
使用類似于實(shí)施例134D至實(shí)施例134F所述的方法，由2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽得到標(biāo)題化合物(20％的總收率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.03(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝2.3Hz)，6.72(d，1H，J＝8.8Hz)，6.53(s，1H)，5.42(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.69(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.67(s，3H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(q，4H)，1.48(s，6H)，1.02(s，9H)，0.69(t，6H)；HRMS計(jì)算值C28H44NO6S2(M+1)，554.2610，實(shí)測(cè)值，554.2610.
實(shí)施例1492-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-苯甲酸的制備。
使用類似于實(shí)施例134D至實(shí)施例134F以及實(shí)施例137所述的方法，由2-氨基-苯甲酸甲酯得到標(biāo)題化合物(8％的總收率)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.9Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(t，1H，＝7.9Hz)，7.09(t，1H，J＝7.7Hz)，6.93(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.86(s，1H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(s，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.89(t，1H，J＝9.0Hz)，3.72(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04-1.93(m，4H)，1.02(s，9H)，0.60(t，6H，J＝7.3Hz).
高分辨.EI-MS574.2305；計(jì)算值C30H39NO6S2+H574.2297實(shí)施例1502-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1的制備。
A.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的對(duì)映體1。
在40m期間內(nèi)，向(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜戊烷(oxazaborolidine)(0.1ml，0.1mmol，1M在甲苯中)、硼烷-N，N-二甲基苯胺絡(luò)合物(0.18ml，1mmol)在THF(5ml)中的混合物中加入1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(372mg，1mmol)在THF(5ml)中的溶液。將反應(yīng)在RT下攪拌2h，加入MeOH(2ml)，接著加入1N的鹽酸?；旌衔镉肊tOAc萃取，將有機(jī)相濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至25％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(305mg，82％)。
HPLCChiralPakAD(0.46×25cm)；20％的2-丙醇，80％的庚烷；流速1.0ml/m；UV225nm；對(duì)映體191％ee；rt4.03m。
1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例134B。
B.2-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1 使用類似于實(shí)施例134C至實(shí)施例134F中所述的方法，用1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的對(duì)映體1和2-(R)-氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物(27％的總收率)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，6.56(s，1H)，5.26(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10-4.03(m，2H)，3.86(t，1H，J＝9.0Hz)，3.71(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，3.59(s，3H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.11-2.03(m，4H)，1.38(d，3H，J＝7.0Hz)，1.01(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
高分辨.EI-MS540.24556；計(jì)算值C27H41NO6S2+H540.2454實(shí)施例1512-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的差向異構(gòu)體1的制備。
使用一種類似于實(shí)施例137的方法，由2-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸甲酯的差向異構(gòu)體1(實(shí)施例150)，得到標(biāo)題化合物(98％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-6.98(m，1H)，6.96(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(s，1H)，5.29(d，1H，J＝8.8Hz)，4.14-4.07(m，2H)，3.88(t，1H，J＝9.0Hz)，3.74-3.69(m，1H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.12-2.01(m，4H)，1.41(d，3H，J＝7.0Hz)，1.01(s，9H)，0.69(t，6H，J＝7.3Hz).
高分辨.EI-MS526.2284；計(jì)算值C26H39NO6S2+H526.2297實(shí)施例152(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的對(duì)映體1的制備。
使用類似于實(shí)施例150A的方法，由1-[4-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到標(biāo)題化合物(18％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝4.0Hz)，7.02(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，6.98(s，1H)，6.74(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，5.11(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.85(d，2H，J＝4.8Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.66(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07(m，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C25H41N2O6S2(M+18)，529.2406，實(shí)測(cè)值，529.2413.
實(shí)施例153(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的對(duì)映體1的制備。
使用一種類似于實(shí)施例137的方法，由(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的對(duì)映體1，得到標(biāo)題化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝4.0Hz)，7.0(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(s，1H)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)，6.74(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.5，9.2Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.85(d，2H，J＝4.4Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，2.19(s，3H)，2.07(m，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C24H39N2O6S2(M+18)，515.2249，實(shí)測(cè)值，515.2267.
實(shí)施例154(5-{1-乙基-1-[3-乙基-4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的對(duì)映體1的制備。
使用類似于實(shí)施例150A的方法，由1-[2-乙基-4-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-苯氧基]-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到標(biāo)題化合物(34％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝3.5Hz)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.00(s，1H)，6.76(d，1H，J＝3.5Hz)，6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，5.06(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.85(d，2H，J＝5.8Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.67(s，3H)，2.60(q，2H)，2.06(q，4H)，1.14(t，3H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H40NO6S2(M+1)，526.2297，實(shí)測(cè)值，526.2285.
實(shí)施例155(5-{1-乙基-1-[3-乙基-4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的對(duì)映體1的制備。
使用類似于實(shí)施例137的方法，由(5-{1-乙基-1-[3-乙基-4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的對(duì)映體1，得到該標(biāo)題化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝4.0Hz)，6.98，7.01(m，2H)，6.74，6.79(m，2H)，5.11(t，1H)，4.13(dd，1H，J＝3.0，9.4Hz)，3.90(dd，1H，J＝8.9，9.4Hz)，3.86(d，2H，J＝5.3Hz)，3.73(dd，1H，J＝3.0，8.9Hz)，2.60(q，2H)，2.09(m，4H)，1.16(t，3H)，1.03(s，9H)，0.72(t，6H)；HRMS計(jì)算值C25H41N2O6S2(M+18)，529.2406，實(shí)測(cè)值，529.2397.
實(shí)施例156(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-丙基苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的對(duì)映體1的制備。

使用類似于實(shí)施例150的方法，由1-[4-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-2-丙基苯氧基]-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到該標(biāo)題化合物(25％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝4.0Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.00(d，1H，J＝1.8Hz)，6.77(d，1H，J＝4.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，5.05(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.85(d，2H，J＝5.2Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，3.67(s，3H)，2.55(t，2H)，2.06(q，4H)，1.56(m，2H)，1.02(s，9H)，0.89(t，3H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C27H45N2O6S2(M+18)，557.2719，實(shí)測(cè)值，557.2698.
實(shí)施例157(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-丙基苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制備。
使用類似于實(shí)施例137的方法，由(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-丙基苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯，得到該標(biāo)題化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝4.0Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(s，1H)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，5.09(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.4，9.4Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.4Hz)，3.86(d，2H，J＝5.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，2.55(t，2H)，2.07(m，4H)，1.56(m，2H)，1.01(s，9H)，0.89(t，3H)，0.71(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H43N2O6S2(M+18)，543.2563，實(shí)測(cè)值，543.2541.
實(shí)施例1585-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺的制備
A.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺 使用類似于實(shí)施例134E的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯和NH4OH得到該標(biāo)題化合物(39％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.02(dd，1H，J＝2.9，8.6Hz)，6.96(d，1H，J＝2.2Hz)，6.68(d，1H，J＝8.6Hz)，6.60(s，1H)，4.83(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝3.3，9.9Hz)，3.85(dd，1H，J＝5.5，9.9Hz)，3.67(dd，1H，J＝3.3，5.5Hz)，2.43(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06(q，4H)，0.96(s，9H)，0.89(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H).
B.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺。
在RT下，將5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺(227mg，0.4mmol)、EDCI(92mg，0.48mmol)、乙酸(27μL，0.48mmol)和DMAP(50mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，然后用1N的HCl洗滌。將有機(jī)相進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至20％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(240mg，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.02(d 1H，J＝8.8Hz)，6.96(s，1H)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(s，1H)，3.98(dd，1H，J＝3.4，9.8Hz)，3.85(dd，1H，J＝5.8，9.8Hz)，3.67(dd，1H，J＝3.4，5.8Hz)，2.43(s，3H)，2.20(s，3H)，2.13 9s，3H)，2.06(q，4H)，0.96(s，9H)，0.89(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H)；ES-MS610(M+1).
C.5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺。
使用類似于實(shí)施例-TWM-1F的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙胺得到該標(biāo)題化合物(240mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，6.99(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.58(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.4，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，2.46(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07(m，4H)，1.02(s，9H)，0.70(t，6H).
HRMS計(jì)算值C25H38NO5S2(M+1)，496.2191，實(shí)測(cè)值，496.2188.
實(shí)施例1595-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸丙酰胺的制備。

使用類似于實(shí)施例158B和實(shí)施例158C的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-硫酰胺和丙酸得到該標(biāo)題化合物(66％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.56(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝3.0，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.71(dd，1H，J＝3.0，8.8Hz)，2.47(s，3H)，2.33(q，2H)，2.19(s，3H)，2.07(m，4H)，1.08(t，3H)，1.02(s，9H)，0.68(t，6H)；HRMS；計(jì)算值C26H40NO5S2(M+1)，510.2348，實(shí)測(cè)值，510.2359.
實(shí)施例1605-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺的制備。
使用類似于實(shí)施例138C的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺得到該標(biāo)題化合物(84％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，6.91，6.99(m，2H)，6.57(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.5Hz)，4.86(s，2H)，2.46(s，3H)，2.26(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07(m，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H).
HRMS計(jì)算值C25H36NO5S2(M+1)，494.2035，實(shí)測(cè)值，494.2040.
實(shí)施例1615-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亞甲基酰胺的制備。
A.5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺。
向0℃下的叔丁基-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-二甲基-硅烷(28.37g，72.99mmol)在THF(360ml)中的溶液中滴加正丁基鋰(47.90ml，76.64mmol，1.6M在Hex中)，接著在0℃下攪拌30m。將反應(yīng)混合物用導(dǎo)管插入到-78℃的磺酰氯(11.73ml，145.98mmol)在戊烷(360ml)中的溶液中，反應(yīng)溫?zé)嶂罵T 2h。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于丙酮(100ml)，然后加入到0℃下的丙酮(1L)和濃NH4OH(150ml)的混合物中，接著在0℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在EtOAc(700ml)和飽和NH4Cl水溶液(200ml)之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，色譜分離(330g的SiO2，50％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(5.34g，16％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，1H，J＝2.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(s，1H)，4.90(s，2H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09-2.04(m，4H)，1.00(s，9H)，0.69(t，6H，J＝7.3Hz)，0.21(s，6H).
B.5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亞甲基酰胺。
向5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺(5.34g，11.42mmol)在THF(200ml)中的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基乙酰胺(1.52ml，11.42mmol)，然后攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用EtOAc(500mL)稀釋，接著用0.2N的HCl(100ml)洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，色譜分離(120g的SiO2，50％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(6.0g，定量的)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，6.98(d，1H，J＝2.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(s，1H)，3.12(s，3H)，3.05(s，3H)，2.41(s，3H)，2.16(s，3H)，2.09-1.99(m，4H)，1.00(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz)，0.20(s，6H).
C.5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亞甲基酰胺 向0℃的5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亞甲基酰胺(6.1g，11.68mmol)在THF(150ml)中的溶液中滴加氟化四丁基銨(15.62ml，15.62mmol，1.0M在THF中)，然后溫?zé)嶂罵T 1h。反應(yīng)用飽和NH4Cl水溶液(100mL)熄滅，然后用Et2O(2×200mL)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，色譜分離(120g的SiO2，50％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(4.63g，97％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，6.97(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(s，1H)，4.84(s，1H)，3.12(s，3H)，3.04(s，3H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.08-2.01(m，4H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
D.5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亞甲基酰胺。
向5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亞甲基酰胺(5.1g，12.48mmol)在2-丁酮(50ml)中的溶液中加入碳酸鉀(2.59g，18.72mmol)和氯代頻哪酮(3.28ml，24.91mmol)。將反應(yīng)回流過(guò)夜，過(guò)濾并濃縮。將殘余物在EtOAc(400mL)和0.2N的HCl(100ml)之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，MgSO4干燥濃縮，色譜分離(120g的二氧化硅，50％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(6.11g，97％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.01(s，1H)，6.98(d，1H，J＝9.2Hz)，6.52(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，4.85(s，2H)，3.13(s，3H)，3.05(s，3H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.09-2.01(m，4H)，1.26(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
HRMS計(jì)算值C26H39N2O4S2(M+1)，507.2351，實(shí)測(cè)值，507.2349.
實(shí)施例1625-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺的制備。
將5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亞甲基酰胺(6.11g，12.06mmol)在5N的HCl/MeOH(180/200ml)中的溶液回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物再溶解在EtOAc(500ml)中，用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，色譜分離(120g SiO2，60％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(5.50g，定量的)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01-6.95(m，2H)，6.57(s，1H)，6.51(d，1H，J＝7.9Hz)，4.92(s，2H)，4.85(s，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.09-2.03(m，4H)，1.25(s，9H)，0.69(t，6H，＝7.3Hz).
EI-MS507.3(M+1)實(shí)施例1635-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸丙酰胺的制備。
將5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺(330mg，0.73mmol)、EDCI(210mg，1.1mmol)、丙酸(82μL，1.1mmol)和DMAP(50mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，然后用1N的HCl洗滌。將有機(jī)相濃縮，然后色譜分離(Hex至30％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(92％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，6.98(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，6.56(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，4.86(s，2H)，2.48(s，3H)，2.34(q，2H)，2.26(s，3H)，2.06(m，4H)，1.26(s，9H)，1.10(t，3H)，0.69(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H41N2O5S2(M+18)，525.2457，實(shí)測(cè)值，525.2433.
實(shí)施例1645-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸異丁胺的制備。
使用類似于實(shí)施例163的方法，由5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺和2-甲基丙酸得到該標(biāo)題化合物(56％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.55(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，4.85(s，2H)，2.49(s，3H)，2.44(sept，1H，J＝7.0Hz)，2.25(s，3H)，2.11-2.02(m，4H)，1.25(s，9H)，1.11(d，6H，J＝7.0Hz)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
ES-MS522(M+1)實(shí)施例1655-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸環(huán)丙烷羰基-酰胺的制備。
使用類似于實(shí)施例163的方法，由5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺和環(huán)丙烷甲酸得到該標(biāo)題化合物(60％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.56(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.86(s，2H)，2.46(s，3H)，2.25(s，3H)，2.12-2.01(m，4H)，1.68-1.58(m，1H)，1.26(s，9H)，1.05-0.99(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
EI-MS520.2(M+H)，518.4(M-H)實(shí)施例1665-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸(2-甲氧基-乙酰基)-酰胺的制備。
使用類似于實(shí)施例163的方法，由5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺和甲氧基-乙酸得到該標(biāo)題化合物(84％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.00(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2.6，8.3Hz)，6.54(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，4.86(s，2H)，3.90(s，2H)，3.43(s，3H)，2.48(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06(m，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H41N2O6S2(M+18)，541.2406，found，實(shí)測(cè)值，541.2400.
實(shí)施例1695-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的制備。
將5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼(432mg，1mmol)，1，1′-羰基二咪唑(405mg，2.5mmol)和三乙胺(0.28ml，2mmol)在THF(10ml)中的混合物在回流下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉肊tOAc稀釋，然后用1N的HCl溶液洗滌。將有機(jī)相進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至20％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(290mg，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.01(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.62(s，1H)，4.09(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.70(dd，J＝2.6，8.8Hz)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(m，4H)，1.01(s，9H)，0.69(t，6H)；HRMS計(jì)算值C25H35N2O4S(M+1)，459.2318，實(shí)測(cè)值，459.2325.
實(shí)施例1705-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的對(duì)映體1的制備。
使用一種類似于實(shí)施例169的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼的對(duì)映體1(實(shí)施例168)得到該標(biāo)題化合物(65％)。
對(duì)映體11H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例169；HRMS計(jì)算值C25H35N2O4S(M+1)，459.2318，實(shí)測(cè)值，459.2321.
實(shí)施例1715-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的對(duì)映體2的制備 使用類似于實(shí)施例168和實(shí)施例169中的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(5-甲氧羰基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的對(duì)映體2(實(shí)施例6B)得到該標(biāo)題化合物(83％)。
對(duì)映體21H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例169；HRMS；計(jì)算值C25H35N2O4S(M+1)，459.2318，實(shí)測(cè)值，459.2320.
實(shí)施例1725-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮的制備。

將5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼(432mg，1mmol)、二硫化碳(0.15ml，2.5mmol)和KOH(62mg，1.1mmol)在甲醇(15ml)中的混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，并在EtOAc和1N的HCl之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相進(jìn)行濃縮，色譜分離，得到標(biāo)題化合物(320mg，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，7.00(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.66(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.71(dd，J＝2.6，8.8Hz)，2.46(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(m，4H)，1.01(s，9H)，0.71(t，6H)；HRMS計(jì)算值C25H35N2O3S2(M+1)，475.2089，實(shí)測(cè)值，475.2094.
實(shí)施例1735-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮的對(duì)映體1的制備。
使用一種類似于實(shí)施例172中的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼的對(duì)映體1(實(shí)施例168)得到該標(biāo)題化合物(72％)。
1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例172；HRMS計(jì)算值C25H35N2O3S2(M+1)，475.2089，實(shí)測(cè)值，475.2084.
實(shí)施例1745-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯的制備。

A.三氟甲磺酸4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)丙基]-2-甲基-苯酯。
在-78℃下，向3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(8.8g，32.2mmol)和三乙胺(6.8ml，48.3mmol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(6.5ml，38.6mmol)，然后溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)攪拌1h，用二氯甲烷稀釋，然后依次用0.2N的HCl和鹽水洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物(12g，92％)。
B.4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯甲酸甲酯。
在110℃下，在一種Parr-反應(yīng)器中，將三氟甲磺酸4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)丙基]-2-甲基-苯酯(12g，29.62mmol)、Pd(OAc)2(699mg，3mmol)，dppf(3.3g，6mmol)、三乙胺(12.5ml，90mmol)、甲醇(12ml，300mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物用一氧化碳(1000psi)處理48h。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，溶于EtOAc中，蒸發(fā)，通過(guò)硅膠襯墊進(jìn)行過(guò)濾。將濾液進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至10％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(6.9g，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(m，2H)，6.73(s，1H)，6.60(s，1H)，3.87(s，3H)，2.58(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13(m，4H)，0.71(t，6H).
C.{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲醇。
向0℃的4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(6.7g，21.2mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入1M的LiAlH4/THF(32ml，32mmol)。在RT下攪拌2h后，反應(yīng)用水(1ml)熄滅，接著加入5N的NaOH溶液(1ml)和水(3ml)。將混合物過(guò)濾，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，是一種澄清油(6g，98％)。
D.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-酮。
將0℃的{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲醇(6g，)在THF(50ml)中的溶液用PBr3(2.2ml，23.3mmol)處理，然后溫?zé)嶂罵T。攪拌2h后，混合物在EtOAc和鹽水之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮，接著溶于無(wú)水THF(30ml)中，得到{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲烷溴化物的溶液。單獨(dú)地，在-70℃下，將3，3-二甲基-丁-2-酮(5.3ml，42.4mmol)在THF(15ml)中的溶液用LiHMDS(42.4ml，42.4mmol，1M在THF中)處理1h。將這種溶液轉(zhuǎn)移(通過(guò)套管)到-70℃下的{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲烷溴化物/THF的溶液中?；旌衔餃?zé)嶂罵T，接著攪拌1h。將反應(yīng)用EtOAc稀釋，然后依次用0.2N的HCl洗滌，直到水層的pH達(dá)到2為止。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題化合物(6.2g，79％)。
E.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-醇。
使用類似于實(shí)施例134B的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-酮和NaBH4得到該標(biāo)題化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.02，7.07(m，3H)，6.71(s，1H)，6.61(s，1H)，3.26(dd，1H，J＝2.0，10.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H).
F.叔丁基-[1-(2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-丙氧基]-二甲基-硅烷。
使用類似于實(shí)施例134C的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-醇得到該標(biāo)題化合物(定量的)。
G.5-(1-{4-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
向0℃的叔丁基-[1-(2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-丙氧基]-二甲基-硅烷(1.46g，3mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入1.6M的正丁基鋰/Hex(2ml，3.3mmol).45m后，將該混合物轉(zhuǎn)移(通過(guò)套管)到-70℃的氯甲酸甲酯(0.26ml，3.3mmol)在戊烷(10ml)中的溶液中?；旌衔餃?zé)嶂罵T，接著攪拌3。將反應(yīng)用EtOAc稀釋，，用0.2N的HCl洗滌，直到水層的pH達(dá)到2為止，接著用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至5％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(1.05g，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99，7.04(m，3H)，6.62(s，1H)，3.80(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝2.9，7.3Hz)，2.76(m，1H)，2.48(s，3H)，2.41(m，1H)，2.26(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.59(m，1H)，0.93(s，9H)，0.88(s，9H)，0.70(t，6H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H).
H.5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
使用類似于實(shí)施例134F的方法，由5-(1-{4-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯得到該標(biāo)題化合物(94％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.00，7.07(m，3H)，6.62(s，1H)，3.80(s，3H)，3.25(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，2.88(m，1H)，2.55(m，1H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.79(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C26H38O3NaS(M+23)，453.2439，實(shí)測(cè)值453.2465.
實(shí)施例1755-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的制備。

使用如實(shí)施例137所述的LiOH水解，由5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯得到該標(biāo)題化合物(94％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.00，7.07(m，3H)，6.62(s，1H)，3.25(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，2.88(m，1H)，2.55(m，1H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.79(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C25H36O3NaS(M+23)，439.2283，實(shí)測(cè)值439.2283.
實(shí)施例176[(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺]-乙酸甲酯的制備。
在RT下，將5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0.38mmol)、2-氨基醋酸甲酯鹽酸鹽(53mg，0.42mmol)、EDCI(89mg，0.46mmol)和三乙胺(0.134ml，0.96mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)進(jìn)行濃縮，并在1N的HCl和EtOAc之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層進(jìn)行濃縮，然后進(jìn)行色譜分離(Hex至30％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(75mg，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99(s，1H)，6.63(s，1H)，6.20(t，1H)，4.16(d，2H，J＝5.3Hz)，3.78(s，3H)，3.26(bd，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H).
ES-MS488(M+1).
實(shí)施例177[(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制備。
使用如實(shí)施例136所述的LiOH水解，由[(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯得到該標(biāo)題化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99(s，1H)，6.63(s，1H)，6.21(t，1H)，4.20(d，2H，J＝5.3Hz)，3.26(bd，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；HRMS計(jì)算值C27H40NO4S(M+1)，474.2678，實(shí)測(cè)值474.2687.
實(shí)施例178(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的制備。
使用類似于實(shí)施例134D到實(shí)施例134F的方法，由叔丁基-[1-(2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-丙氧基]-二甲基-硅烷和2-氨基-乙酸甲酯鹽酸鹽得到該標(biāo)題化合物(24％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.02(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.64(s，1H)，5.12(t，1H)，3.82(d，2H，J＝5.3Hz)，3.65(s，3H)，3.32(d，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08(m，4H)，1.88(m，1H)，1.54(m，1H)，0.87(s，9H)，0.72(t，6H).
ES-MS524(M+1).
實(shí)施例179(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰氨基)-乙酸。
使用如實(shí)施例136所述的LiOH水解，由(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯得到該標(biāo)題化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.03(s，1H)，6.98(d，1H，J＝7.9Hz)，6.65(s，1H)，5.12(t，1H)，3.82(d，2H，J＝5.3Hz)，3.32(d，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08(m，4H)，1.88(m，1H)，1.54(m，1H)，0.87(s，9H)，0.72(t，6H).
HRMS計(jì)算值C26H43N2O5S2(M+18)，527.2613，實(shí)測(cè)值527.2639.
實(shí)施例180和實(shí)施例181(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰氨基)-乙酸的對(duì)映體的制備。
將(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的外消旋混合物(180mg)在Chiralpak AD柱(0.46×25cm)上進(jìn)行色譜分離，得到該標(biāo)題化合物。
HPLC條件0.1％的三氟乙酸在30％的異丙醇/hept中，流速1.0ml/m；UV225nm。
對(duì)映體1，實(shí)施例17970mg(39％)；rt6.63m；1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例179
HRMS計(jì)算值C26H40NO5S2(M+1)，510.2348，實(shí)測(cè)值510.2333.
對(duì)映體2，實(shí)施例18060mg(33％)；rt8.60m；1H NMR(CDCl3)相當(dāng)于實(shí)施例179；HRMS計(jì)算值C26H40NO5S2(M+1)，510.2348，實(shí)測(cè)值510.2359.
實(shí)施例182(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制備。
A.(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯 使用類似于實(shí)施例139C的吡啶鎓重鉻酸鹽氧化反應(yīng)，由(5-{1-乙基-1-[4-(3-羥基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯得到該標(biāo)題化合物(96％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.96，7.02(m，3H)，6.59(s，1H)，5.22(t，1H)，3.83(d，1H，J＝5.7Hz)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.72(t，2H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07(m，4H)，1.10(s，9H)，0.68(t，6H)；ES-MS；522(M+1).
B.(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸
使用如實(shí)施例137所述的LiOH水解，由(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯得到該標(biāo)題化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ6.94，7.01(m，3H)，6.60(s，1H)，5.30(t，1H)，3.86(d，1H，J＝4.8Hz)，2.82(t，2H)，2.74(t，2H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07(m，4H)，1.10(s，9H)，0.68(t，6H)；ES-MS508(M+1).
實(shí)施例183(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯的制備。
A.(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇。
向0℃的5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(10.0g，22.39mmol)在THF(200ml)中的溶液中分批加入氫化鋁鋰(1.70g，44.78mmol)，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T 1h。反應(yīng)用水(1.7ml)、5N的NaOH溶液(1.7ml)和水(5.1ml)熄滅。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮，色譜分離(120g的SiO2，10％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(7.0g，75％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(s，1H)，4.65(d，2H，J＝4.8Hz)，2.17(s，6H)，2.09-1.99(m，4H)，1.54(t，1H，J＝5.5Hz)，1.00(s，9H)，0.69(t，6H，J＝7.3Hz)， 0.20(s，6H).
B.甲苯-4-磺酸5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基酯。
向(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇(1.0g，2.39mmol)在Et2O(5ml)中的溶液中加入三乙胺(666μL，4.78mmol)。將該混合物加入到p-甲苯磺酰氯(501mg，2.62mmol)在Et2O(5ml)中的溶液中，接著攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)過(guò)濾，濃縮，色譜分離(12g的SiO2，5％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(740mg，55％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.00(s，1H)，6.93(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(s，1H)，4.49(s，2H)，2.49(s，3H)，2.15(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05-2.00(m，4H)，0.99(s，9H)，0.67(t，6H， J＝7.3Hz)，0.19(s，6H).
EI-MS401.2C.(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯。

向2.68M的乙醇鈉(507μL，1.36mmol)在EtOH(2ml)中的溶液中加入2-巰基乙酸乙酯(149μL，1.36mmol)，然后在RT下攪拌30m。將該混合物加入到甲苯-4-磺酸5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基酯(740mg，1.29mmol)在EtOH(2ml)中的溶液中，然后回流15m。將反應(yīng)濃縮，在EtOAc(100ml)和0.2N的HCl(50ml)之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，色譜分離(12g SiO2，5％的EtOAc/Hex)，得到標(biāo)題化合物(180mg，27％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，1H，J＝2.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.46(s，1H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，3.14(s，2H)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07-1.98(m，4H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，1.00(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz)，0.20(s，6H).
EI-MS538.2(M+NH4)D.{5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基}-乙酸乙酯。
使用一種類似于實(shí)施例12F的方法，由(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯(180mg，0.346mmol)得到該標(biāo)題化合物(147mg，定量的)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，6.47(s，1H)，4.58(s，1H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，3.14(s，2H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，2.06-1.99(m，4H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
E.(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯。
使用一種類似于實(shí)施例134A的方法，由{5-[1-乙基-1-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基}-乙酸乙酯(141mg，0.347mmol)得到該標(biāo)題化合物(145mg，83％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，6.46(s，1H)，4.83(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，3.14(s，2H)，2.25(s，3H)，2.12(s，3H)，2.08-1.97(m，4H)，1.30-1.19(m，12H)，0.67(t，6H，J＝7.3Hz).
EI-MS522.2(M+NH4).
實(shí)施例1843′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巰基甲基)噻吩-2-基]戊烷的制備。
L.2-(甲基巰基甲基)-噻吩。
在N2氛中，向25℃下的2-羥甲基噻吩(2.28g，20mmol)和碘化S-甲基-N，N′-四甲基異硫脲鎓(isothiouronium)[(5.48g，20mmol)；[S.Fujisaki等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，58，2429-30(1985)]在無(wú)水DMF(10ml)中的溶液中分小批加入NaH(1.44g，60mmol，2.40g的60％的礦物油分散體)。氫氣劇烈釋放停止后，加入己烷(10ml)。攪拌1h后，反應(yīng)冷卻至0℃，向其中滴加水(10ml)?；旌衔镉眉和?3×50ml)萃取。合并的萃取液用K2CO3干燥，濃縮，色譜分離(Hex至20％的CHCl3/hex)，得到標(biāo)題化合物，為一種無(wú)色液體(2.4g，83％)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.10(s，3H)，3.92(s，2H)，6.95(m，2H)，7.23(1H).
M.3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基巰基甲基)噻吩-2-基]戊烷。
向0℃下的3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]戊-3-醇(582mg，3.0mmol)和2-(甲基巰基甲基)-噻吩(2.16g，15.0mmol)的混合物中加入BF3-Et2O(171mg，0.15ml，1.20mmol)。在0℃-5℃下攪拌30m后，反應(yīng)用飽和NaHCO3水溶液熄滅，接著用EtOAc(2X)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，通過(guò)徑向色譜(4mm板，25％至80％的CHCl3/Hex)進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物，是一種淺褐色的油(695mg，72％)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.0.71(t，J＝7.3Hz，6H)，2.06(s，3H)，2.07(m，4H)，2.23(s，3H)，3.82(s，3H)，4.52(s，1H)，6.60 to 6.75(m，3H)，6.96-7.05(m，2H).
TOF(+)MS m/z320.2；計(jì)算值C18H24OS2320.20.
ES(-)MS m/z 319.1，[M-H]；計(jì)算值C18H23OS2319.24.
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巰基-甲基)-噻吩-2-基]戊烷。
在25℃下，向3′-[4-(羥基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基巰基-甲基)-噻吩-2-基]戊烷(586mg，1.83mmol)，KI(122mg，0.73mmol)、3，3-二甲基-1-氯-2-丁酮(370mg，2.75mmol)和DMF(10ml)的混合物中分小批加入60％的NaH分散體(92mg，2.29mmol)。反應(yīng)攪拌15n，然后用飽和NaHCO3溶液(50ml)熄滅?；旌衔镉肊tOAc(2×50mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，接著濃縮。將所得油進(jìn)行徑向色譜分離(50％至75％的CHCl3/Hex)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，是一種淺黃色油(516mg，67％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，1.18(s，9H)，1.97(s，3H)，2.02(m，4H)，2.15(s，3H)， 3.84(s，2H)，5.07(s，2H)，6.55 to 6.76(m，3H)，6.93to 7.04(m，2H).
FAB(+)MS m/z[M-H]417.3；計(jì)算值C24H34O2S2(-H)417.20IR(CHCl3)1724.08cm-1.
實(shí)施例1853′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基巰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的制備。
向25℃下的3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巰基甲基)噻吩-2-基]戊烷(90mg，0.22mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入NaBH4(8.1mg，0.22mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后加入1ml的丙酮，將反應(yīng)濃縮，殘余物在H2O和CH2Cl2之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，是一種無(wú)色油(90mg，定量的)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，0.94(s，9H)，1.95-2.08(m，4H)，1.97(s，3H)，2.12(s，3H)，3.63(m，1H)，3.73(s，2H)，3.79(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.64(m，2H)，6.97(m，2H).
FAB(+)MS m/z[M-H]419.3；計(jì)算值C24H36O2S2(-H)419.22.
ES(+)MS m/z 438.2，[MNH4+]；計(jì)算值C24H40NO2S2438.24.
實(shí)施例186A和實(shí)施例186B
3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。
將3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巰基甲基)噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物(76mg)用Chiralcel AD柱進(jìn)行色譜分離，得到對(duì)映體1，實(shí)施例186A(28mg，37％)和對(duì)映體2，實(shí)施例186B(22mg，29％)。
對(duì)映體1，實(shí)施例186AHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝4.21m；225nm；ee 100％按照HPLC。
FAB(+)MSm/z[M-H]419.3；C24H36O2S2(-H)計(jì)算值419.22.
對(duì)映體2，實(shí)施例186BHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.67m；225nm；ee 100％按照HPLC.
FAB(+)MS m/z [M-H]419.3；C24H36O2S2(-H)計(jì)算值419.22.
實(shí)施例1873′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基磺酰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例9C的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷得到該標(biāo)題化合物，是一種淺黃色油(287mg，85％)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm0.71(t，J＝7.3Hz，6H)，1.28(s，9H)，2.04-2.25(m，4H)，2.27(s，3H)，2.79(s，3H)，4.37(s，2H)，4.86(s，2H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99 to 7.02(m，3H).
FAB(+)MS m/z452.3；計(jì)算值C24H34O4S2450.19.
ES(+)MS m/z 468.2，[MNH4+]；計(jì)算值C24H38NO4S2468.22.
IR(CHCl3)1725.04cm-1.
UV(EtOH)227nm(e＝17500)，255nm(肩峰，e＝10,000).
實(shí)施例1883′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基磺?；谆?-噻吩-2-基]戊烷的制備。
使用類似于實(shí)施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基磺?；谆?-噻吩-2-基]戊烷得到該標(biāo)題化合物，是一種無(wú)色油(188mg，94％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.67(t，J＝7.3Hz，6H)，1.04(s，9H)，2.12(m，4H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，2.80(s，3H)，3.72(m，1H)，3.99 (m，1H)，4.12(dd，J＝2.9，9.8Hz，1H)，4.36(s，2H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96 to7.08(m，3H).
FAB(+)MS m/z452.3；計(jì)算值C24H36O4S2452.21.
實(shí)施例189A和實(shí)施例189B3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基磺?；谆?-噻吩-2-基]戊烷的對(duì)映體的制備。

將3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基磺?；谆?-噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物(174mg)進(jìn)行色譜分離(ChiralcelAD柱)，得到對(duì)映體1，實(shí)施例189A(78mg，43％)和對(duì)映體2，實(shí)施例189B(86mg，49％)對(duì)映體1，實(shí)施例189AHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.75m；240nm；ee＝99.8％。
FAB(+)MS m/z452.3；C24H36O4S2計(jì)算值452.21.
ES(+)MS m/z 470.1，[MNH4+]；C24H40NO4S2計(jì)算值470.24.
對(duì)映體2，實(shí)施例189BHPLCChiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝7.75m；260nm；ee＝99.6％。
FAB(+)MS m/z452.3；C24H36O4S2計(jì)算值452.21.
ES(+)MS m/z 470.1，[MNH4+]；C24H40NO4S2計(jì)算值470.24.
本發(fā)明化合物的使用方法當(dāng)腸胃外給予活性成分時(shí)，例如在每天基礎(chǔ)上靜脈內(nèi)給藥，可注射的藥物可以以常規(guī)的形式制備，或者以液體溶液或懸浮液形式；注射前適合溶解或懸浮在液體中的固體形式；或者以乳液的形式。合適的賦形劑例如是水、鹽水、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽等等。此外，如果需要，可注射的藥物組合物可以含有少量的無(wú)毒輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑、pH值緩沖劑等等。如果需要，可以使用吸收增強(qiáng)制劑(例如脂質(zhì)體)。
本發(fā)明化合物的制備方法反應(yīng)路線1苯基-噻吩酸類的合成。
將溴苯酚1用TBSC1進(jìn)行鄰-甲硅烷基化，接著用Mg/THF在回流下進(jìn)行處理，制備相應(yīng)的格氏試劑。該格氏試劑與3-戊酮進(jìn)行縮合，得到叔醇2。然后叔醇2與3-甲基噻吩和醚合三氟化硼進(jìn)行縮合，得到scaffold 3。Scaffold 3用NaH/芐基溴進(jìn)行鄰-芐基化，得到芐醚4。然后芐醚4與正丁基鋰和甲酸氯甲基酯反應(yīng)，得到甲酯5。甲酯5用鈀/炭/氫氣進(jìn)行脫芐基化，得到酚6。酚6用氫化鈉和溴代頻哪酮進(jìn)行烷基化，得到酮7。酮7用硼氫化鈉/MeOH還原，得到醇8。然后醇8用氫氧化鉀/EtOH在70℃下進(jìn)行處理，得到酸9。酸9用ChiralPak AD柱進(jìn)行拆分，得到對(duì)映體1(9A)和對(duì)映體2(9B)?；蛘撸?用ChiralPakAD柱進(jìn)行拆分，得到對(duì)映體1(8A)和對(duì)映體2(8B)。然后用KOH/EtOH分別將對(duì)映體1(8A)和對(duì)映體2(8B)轉(zhuǎn)化為對(duì)映體1(9A)和對(duì)映體2(9B)。
反應(yīng)路線2苯基-噻吩酰胺的合成。
用1)二苯基磷?；B氮化物/三乙胺，DMAP以及2)合適的胺HNR1R2進(jìn)行處理，將酸9轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?0。
反應(yīng)路線3苯基-噻吩酰胺-酸的合成。
酸9與EDCI/(N-甲基嗎啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一種取代的甘氨酸酯進(jìn)行反應(yīng)，得到酰胺-酯11。然后，酰胺-酯11用LiOH/H2O/THF水解，得到酰胺-酸12。
反應(yīng)路線4苯基-3-未取代的噻吩的合成。
酯13與EtMgBr/Et2O反應(yīng)，得到叔醇14。然后，叔醇14用正丁基鋰(2當(dāng)量)和CO2(g)處理，得到酸15。將酸15進(jìn)行脫水，然后用MeOH/HCl(g)進(jìn)行酯化，得到一種烯屬酯16的混合物。烯屬酯16與鄰甲酚和BF3-Et2O反應(yīng)，得到酚17。酚17用NaH/DMF以及1-氯代頻哪酮/KI處理，得到酮18。酮18與NaBH4/MeOH以及KOH/EtOH反應(yīng)，得到酸19?；蛘?，酚17(反應(yīng)路線4的步驟5)用K2CO3/ACN/KI催化劑處理，得到酮18。
反應(yīng)路線5苯基-噻吩砜的合成。
甲酯5與LAH/THF在45℃下反應(yīng)，得到醇20。醇20用PBr3處理，然后用烷基硫醇鈉處理，得到硫醚21。硫醚21用mCBPA氧化，得到砜22。砜22用Pd-C/H2氫解，得到酚23。酚23與NaH/DMF和1-溴頻哪酮反應(yīng)，得到酮24。酮24用NaBH4/MeOH還原，得到醇25。
反應(yīng)路線6戊-3-醇苯基-噻吩酰胺-酸的合成。
酚3與Tf2O和吡啶反應(yīng)，得到三氟甲磺酸酯26。三氟甲磺酸酯26用Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下甲氧基羰基化，得到酯27。酯27用LAH/THF處理，得到醇28。醇28與PBr3反應(yīng)，得到溴化物29。溴化物29與頻哪酮的烯醇鋰反應(yīng)，得到酮30。酮30用NaBH4/MeOH和TBSOTf/2，6-甲基吡啶處理，得到甲硅烷基醚31。甲硅烷基醚31與正丁基鋰/THF和氯甲酸甲酯反應(yīng)，得到酯32。酯32用HF水溶液脫甲硅烷基，得到醇32A。醇32A用含水的KOH/EtOH/70℃水解，得到酸32B。酸32B與EDCI/(N-甲基嗎啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一種取代的甘氨酸酯偶聯(lián)，得到酰胺-酯32C。酰胺-酯32C用LiOH/H2O/THF水解，得到酰胺-酸32D。
反應(yīng)路線7戊-3-醇噻吩苯基磺酸酯的合成。
醇20與PBr3反應(yīng)，得到溴化物33。溴化物33與頻哪酮的烯醇鋰反應(yīng)，得到酮34。酮34用Pd-C/H2氫解，得到酚35。酚35用一種取代的烷基磺酰氯磺化，得到磺酸酯36?；撬狨?6用NaBH4/MeOH還原，得到醇37。醇37用稀釋的含水LiOH/MeOH/二噁烷處理，得到磺酸酯-酸38。
反應(yīng)路線8戊-3-醇噻吩基苯基磺酰胺的合成。
酚20用Tf2O/吡啶和Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下處理，得到酯39。酯39與NaBH4/MeOH以及NaH/BnBr反應(yīng)，得到芐醚40。芐醚40用KOH/EtOH/80℃水解，得到酸41。酸41與二苯基磷?；B氮化物/Et3N和tBuOH/90℃反應(yīng)，得到Boc-胺42。Boc-胺42用TFA/茴香醚處理，得到苯胺43。苯胺43用R3SO2Cl/吡啶以及Pd-C/H2處理，得到磺酰胺44。磺酰胺44用含水的LiOH/MeOH水解，得到磺酰胺-酸45。
反應(yīng)路線9α-甲基化的頻哪醇苯基-噻吩酸和酰胺酸的合成。
酯7用LiHMDS；MeI和NaBH4/MeOH處理，得到醇46。醇46與KOH/EtOH/加熱反應(yīng)，得到酸47。酸47與EDCI/(N-甲基嗎啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一種取代的甘氨酸酯偶聯(lián)，得到酰胺-酯48。酰胺-酯48用LiOH/H2O/THF水解，得到酰胺-酸49。
反應(yīng)路線10叔醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
酚3與NaH/DMF和1-溴頻哪酮反應(yīng)，得到酮50。酮50用MeMgBr/Et2O處理，得到叔醇51。叔醇51與仲丁基鋰(2.5當(dāng)量)和CO2(g)反應(yīng)，得到酸52。酸52與EDCI/(N-甲基嗎啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一種取代的甘氨酸酯偶聯(lián)，得到酰胺-酯53。酰胺-酯53用LiOH/H2O/二噁烷水解，得到酰胺-酸54?；蛘撸?可以與K2CO3和KI催化劑而不是NaH/DMF反應(yīng)，得到酮50。
反應(yīng)路線11順-戊炔醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
酚3與TBSCl/咪唑反應(yīng)，得到甲硅烷基醚55。甲硅烷基醚55用正丁基鋰/THF和氯甲酸甲酯處理，得到酯56。酯56與TBAF/THF以及Tf2O/吡啶反應(yīng)，得到三氟甲磺酸酯57。三氟甲磺酸酯57與TMS-乙炔/Et3N/DMF/Pd(PPh3)2Cl2偶聯(lián)，然后用TBAF/THF脫甲硅烷基，得到乙炔58。乙炔58用鋅(OTf)2Et3N/叔丁醛/手性輔助劑(有或者沒(méi)有)處理，得到醇60?；蛘撸胰?8與LiHMDS/酮59反應(yīng)，得到醇60。醇60用KOH/EtOH水解，得到酸61。
任選地，該炔鍵可以通過(guò)常規(guī)方法氫化。
反應(yīng)路線12順-戊烯醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
醇60用林德拉爾(Lindlar)催化劑/H2以及KOH/EtOH處理，得到酸62。
反應(yīng)路線13反-戊烯醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
酚3與Tf2O/吡啶反應(yīng)，得到三氟甲磺酸酯63。三氟甲磺酸酯63與TMS-乙炔/Et3N/DMF/Pd(PPh3)2Cl2偶聯(lián)，然后用TBAF/THF脫甲硅烷基，得到乙炔64。乙炔64用鋅(OTf)2/叔丁醛/手性輔助劑(有或者沒(méi)有)處理，得到醇65。對(duì)于叔醇，乙炔64與LiHMDS/酮59反應(yīng)，得到醇65。醇65用LAH或DiBAH還原，得到反-戊烯醇66。反-戊烯醇66是用仲丁基鋰(2.5當(dāng)量)和CO2(g)處理，得到酸67。
反應(yīng)路線14戊炔醇噻吩基-苯基酸的合成。
酚3與DPTBSCl/咪唑反應(yīng)，得到甲硅烷基醚68。甲硅烷基醚68與正丁基鋰/THF和碘反應(yīng)，得到碘化物69。碘化物69與TMS-乙炔/Et3N/DMF/Pd(PPh3)2Cl2偶聯(lián)，然后用TBAF/THF脫甲硅烷基，得到乙炔70。乙炔70用鋅(OTf)2/叔丁醛/手性輔助劑(有或者沒(méi)有)處理，得到醇71。對(duì)于叔醇，乙炔70與LiHMDS/酮59反應(yīng)，得到醇71。醇71用TBAF/THF以及Tf2O/吡啶處理，得到三氟甲磺酸酯72。三氟甲磺酸酯72用Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下甲氧基羰基化，得到酯73。酯73用KOH/EtOH水解，得到酸74。
任選地，該炔鍵可以通過(guò)常規(guī)方法氫化。
反應(yīng)路線15順-戊烯醇噻吩基-苯基酸的合成。
酸74用林德拉爾催化劑/H2還原，得到酸75。
反應(yīng)路線16反-戊烯醇噻吩基-苯基酸的合成。
乙炔71用LAH或DiBAlH還原，得到反-戊烯醇76。反-戊烯醇76用TBAF/THF以及Tf2O/吡啶處理，得到三氟甲磺酸酯77。三氟甲磺酸酯77用Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下甲氧基羰基化，得到一種酯，其用KOH/EtOH水解，得到酸78。
反應(yīng)路線17苯基-噻吩基酸模擬物的合成。
酸9與EDCI/H2NSO2R3/DMAP偶聯(lián)，得到?；?磺酰胺79。
酸9與EDCI/5-氨基四唑/DMAP偶聯(lián)，得到?；?氨基四唑80。
對(duì)于四唑83，酸9與甲酰胺/NaOMe在100℃下反應(yīng)，得到酰胺81。酰胺81用三氟乙酸和二氯甲烷處理，接著用2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑啉鎓六氟磷酸鹽處理，得到腈82。腈82與疊氮化鈉和三乙銨鹽酸鹽在N-甲基吡咯烷-2-酮中反應(yīng)，得到四唑83。
反應(yīng)路線18苯基-噻吩基酸類似物的合成。
醇20與Pd-C/H2反應(yīng)，得到酚84。酚84用NaH/DMF(1.0當(dāng)量)和1-溴代頻哪酮處理，得到酮85。酮85與PBr3反應(yīng)，得到溴化物86。溴化物86與KCN/DMF偶聯(lián)，得到腈87。腈87用NaBH4/MeOH還原，得到醇88。醇88與KOH/H2O/二噁烷/加熱反應(yīng)，得到酸89。酸89與EDCI/5-氨基四唑/DMAP偶聯(lián)，得到?；?氨基四唑90。
反應(yīng)路線19其它的苯基-噻吩酸類似物的合成。
醇88與NaN3/Et3N-HCl/NMP在150℃反應(yīng)，得到四唑91。溴化物86用丙二酸二甲酯的烯醇鈉以及KOH/EtOH/加熱處理，得到丙酸93。酸93用NaBH4/MeOH還原，得到93A。
反應(yīng)路線20戊-3-醇噻吩基苯氧乙酸的合成。
酚35與K2CO3/BrCH2CO2Me反應(yīng)，得到乙醇酸酯(oxyacetate)94。乙醇酸酯用含水的LiOH/MeOH/二噁烷水解，得到乙醇酸95。乙醇酸95用NaBH4/MeOH還原，得到醇-乙醇酸96。
反應(yīng)路線21戊-3-醇苯基噻吩丙酸的合成。
甲硅烷基醚31與正丁基鋰/THF和溴反應(yīng)，得到溴化物97。溴化物97與BrZnCH2CH2CO2Et/Pd(DPPF)Cl2/THF/加熱偶聯(lián)，得到酯98。酯98與含水的LiOH/MeOH以及TBAF/THF反應(yīng)，得到丙酸99。
反應(yīng)路線22戊-3-醇噻吩基苯基丙酸的合成。
酚35與Tf2O/吡啶反應(yīng)，得到三氟甲磺酸酯100。三氟甲磺酸酯100與BrZnCH2CH2CO2Et/Pd(DPPF)Cl2/THF/加熱偶聯(lián)，得到酯101。酯101與含水的LiOH/MeOH/二噁烷以及NaBH4/MeOH反應(yīng)，得到丙酸102。
反應(yīng)路線23苯基噻吩衍生物的改進(jìn)合成。
酸103用MeOH/HCl(g)酯化，接著與EtMgBr(6當(dāng)量)反應(yīng)，得到醇104。醇104與3-甲基噻吩和BF3-OEt2偶聯(lián)，得到酚3。酚3用TBSCl/咪唑處理，得到甲硅烷基醚55。甲硅烷基醚55與正丁基鋰和氯甲酸甲酯反應(yīng)，得到酯56。酯56依次與6)TBAF；7)1-溴代頻哪酮/K2CO3；8)NaBH4；以及9)KOH反應(yīng)，得到酸9。
反應(yīng)路線24苯基-3-未取代的-噻吩砜和硫醚的合成。
市場(chǎng)上可買到的2-羥甲基噻吩與NaH(3當(dāng)量)和S-甲基-N，N′-四甲基碘化異硫脲鎓反應(yīng)，得到2-(甲基巰基甲基)-噻吩(105)?；衔?105)與醇(104)和BF3-OEt2偶聯(lián)，得到酚106。酚106與NaH/DMF和1-氯代頻哪酮/KI反應(yīng)，得到酮107。107的硫醚部分用mCPBA氧化，得到砜108。化合物108與NaBH4/MeOH反應(yīng)，得到砜-醇109。此外，酮107用NaBH4/MeOH還原，得到硫醚-醇110。
反應(yīng)路線25磺?；被榛人岬闹苽?。
甲硅烷基醚55與正丁基鋰/THF反應(yīng)，接著與磺酰氯反應(yīng)，得到磺酰氯111?；酋Ｂ?11與烯丙胺反應(yīng)，得到磺酰胺112?；酋０?12用K2CO3/BrCH2CO2Me烷基化，得到酯113。酯113依次與1)HF/H2O/乙腈；2)K2CO3/1-氯代頻哪酮反應(yīng)，得到酮-酯114。酮-酯114用1)Pd(PPh3)4/N，N-二甲基巴比土酸；2)NaBH4/MeOH；含水LiOH/二噁烷處理，得到磺酰胺-酸115。
反應(yīng)路線1苯基-噻吩酸的合成
反應(yīng)路線2苯基-噻吩酰胺酰胺-酸的合成 反應(yīng)路線3苯基-噻吩酰胺-酸的合成
反應(yīng)路線4苯基-3-未取代的噻吩的合成
反應(yīng)路線5苯基-噻吩砜的合成
反應(yīng)路線6戊-3-醇苯基-噻吩酰胺-酸的合成
反應(yīng)路線7戊-3-醇噻吩基苯基磺酸酯的合成
反應(yīng)路線8戊-3-醇噻吩基苯基磺酰胺的合成
反應(yīng)路線9α-甲基化的頻哪醇苯基-噻吩酸&酰胺-酸的合成
反應(yīng)路線10叔醇苯基-噻吩酸&酰胺-酸的合成
反應(yīng)路線11戊炔醇苯基-噻吩酸類的合成
反應(yīng)路線12順-戊烯醇苯基-噻吩酸類的合成 反應(yīng)路線13反-戊烯醇苯基-噻吩酸類的合成
反應(yīng)路線14戊炔醇噻吩基苯基酸的合成
反應(yīng)路線15順-戊烯醇噻吩基苯基酸的合成 反應(yīng)路線16反-戊烯醇噻吩基苯基酸的合成
反應(yīng)路線17苯基-噻吩酸模擬物的合成
反應(yīng)路線18苯基-噻吩酸類似物的合成
反應(yīng)路線19其它的苯基-噻吩酸類似物的合成
反應(yīng)路線20戊-3-醇噻吩基苯氧乙酸的合成
反應(yīng)路線21戊-3-醇苯基噻吩丙酸的合成 反應(yīng)路線22戊-3-醇噻吩基苯基丙酸的合成
反應(yīng)路線23苯基噻吩衍生物的改進(jìn)合成
反應(yīng)路線24苯基-3-未取代的噻吩砜和硫醚的合成
反應(yīng)路線25苯基噻吩磺酰胺和磺酰胺-酸的合成

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表5實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)












表6實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)



對(duì)表5和6中列中數(shù)值上角標(biāo)的解釋1.測(cè)試化合物編號(hào)是指相應(yīng)實(shí)施例號(hào)的產(chǎn)物。也就是說(shuō)，在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。例如，編號(hào)″Ex.2″是指在實(shí)施例2中制備的化合物，3′-[4-(2-羥基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。用雙寫字母編碼的如下標(biāo)記的化合物進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)″AA″＝1α，25-二羥基維生素D3″BB″＝3-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羥基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙-1，2-二醇″CC″＝1-(4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-環(huán)己基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮″DD″＝由下式表示的化合物

″EE″＝由下式表示的化合物
鈣波醇(以下的結(jié)構(gòu)式) 2.RXR-VDR異源二聚體形成(heterodimerization)(SaOS-2細(xì)胞)測(cè)試在下文的″試驗(yàn)″部分中描述。
3.VDR CTF(Caco-2細(xì)胞)測(cè)試在下文的″試驗(yàn)″部分中描述。
4.OCN啟動(dòng)子測(cè)試在下文的″試驗(yàn)″部分中描述。
5.小鼠高鈣血癥測(cè)試在下文的″試驗(yàn)″部分中描述。
6.角質(zhì)化細(xì)胞增殖測(cè)試在下文的″試驗(yàn)″部分中描述。
7.IL-10誘導(dǎo)測(cè)試在下文的″試驗(yàn)″部分中描述。
測(cè)定法測(cè)定法的用途使用多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明的新化合物對(duì)骨質(zhì)疏松癥以及其它相關(guān)疾病的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用多重測(cè)定是必要的，因?yàn)楸仨殞?shí)現(xiàn)(i)維生素D受體的高活性和(ii)高鈣血癥的預(yù)防的組合性質(zhì)，以使治療疾病的方法具有實(shí)用性，其也是本發(fā)明的一個(gè)方面。如下所述的一些測(cè)試相信與其它化合物相關(guān)性質(zhì)的測(cè)試和測(cè)定相關(guān)。因此，如果一種化合物符合大多數(shù)，不一定全部，上述測(cè)試的接受標(biāo)準(zhǔn)，那么這種化合物可以被認(rèn)為在本發(fā)明的實(shí)踐中具有實(shí)用性。
使用角質(zhì)化細(xì)胞增殖試驗(yàn)以及測(cè)定在外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中抑制IL-2產(chǎn)生和刺激IL-10產(chǎn)生的其它試驗(yàn)，來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明的新化合物對(duì)牛皮癬的作用。
測(cè)定法的簡(jiǎn)要描述、效用和接收標(biāo)準(zhǔn)
1.RXR-VDR異源二聚體測(cè)定這種測(cè)定得到測(cè)試化合物的VDR活性。在這種測(cè)定中，人們希望獲得具有低EC50值的化合物。EC50值越低，作為VDR激動(dòng)劑的化合物的活性更大。理想的測(cè)定結(jié)果是EC50值小于或等于600nM。優(yōu)選的測(cè)定結(jié)果是小于250nM，最優(yōu)選的測(cè)定結(jié)果是小于150nM。
2.Caco-2細(xì)胞共轉(zhuǎn)染測(cè)定Caco-2細(xì)胞測(cè)定是高鈣血癥的不希望的病癥的一種指示劑。這種共轉(zhuǎn)染測(cè)定是VDR配體的體內(nèi)鈣血活性的一種替代測(cè)定。在這種測(cè)定中，人們希望獲得具有高EC50值的試驗(yàn)化合物?；衔锏腅C50值越高，體內(nèi)的鈣血越少。理想的測(cè)定結(jié)果是EC50大于或等于300nM。理想的測(cè)定結(jié)果是EC50大于1000nM。
3.OCN(骨鈣蛋白)啟動(dòng)子測(cè)定OCN啟動(dòng)子測(cè)定是一種骨質(zhì)疏松癥的指示劑和標(biāo)記。理想的測(cè)定結(jié)果是EC50小于或等于325nM。理想的測(cè)定結(jié)果是EC50小于50nM。
4.小鼠高鈣血癥測(cè)定小鼠高鈣血癥測(cè)定是6天高鈣血癥的毒性和選擇性測(cè)試?？山邮艿脑囼?yàn)結(jié)果是大于300μg/kg/天的水平。優(yōu)選的測(cè)定結(jié)果是大于1000μg/kg/天的水平。
5.角質(zhì)化細(xì)胞增殖測(cè)定這種測(cè)定是治療牛皮癬的指示劑。可接受的試驗(yàn)結(jié)果是IC50值小于或等于300nM。優(yōu)選的測(cè)定結(jié)果是IC50值小于100nM。
6.IL-10誘導(dǎo)測(cè)定這是一種牛皮癬、膿腫和粘連的體外功效測(cè)定。牛皮癬涉及角質(zhì)化細(xì)胞和免疫細(xì)胞。由于IL-10是抗炎的和免疫抑制的，因此它是一種獨(dú)特的細(xì)胞因子。這種測(cè)定告訴我們VDRM能否在PBMCs(初級(jí)血單核細(xì)胞)中作為激動(dòng)劑。由于較低EC50值的化合物在PBMCs中是一種更好的激動(dòng)劑，因此在這種測(cè)定中需要獲得較低的EC50值?？山邮艿脑囼?yàn)結(jié)果是EC50值小于200nM。優(yōu)選的測(cè)定結(jié)果是EC50值小于100nM。
測(cè)定法詳述(1)RXR-VDR異源二聚體形成測(cè)定的材料和方法
轉(zhuǎn)染方法·FμGENE6轉(zhuǎn)染試劑(Roche Cat#1 814 443)生長(zhǎng)培養(yǎng)基·D-MEM高葡萄糖(Gibco BRL Cat#11054-020)，10％的FBS，1％的抗生素-抗霉菌素(Ab-Am)FBS加熱滅活(Gibco BRL Cat#10092-147)Ab-Am(Gibco BRL Cat#15240-062)細(xì)胞·將SaOs-2細(xì)胞栽培在T-152cm2培養(yǎng)瓶中在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。
·保持密度在5-6×105細(xì)胞/ml·通道細(xì)胞1∶3每周兩次·加入胰蛋白酶EDTA(Gibco BRL Cat#25300-020)并培養(yǎng)·將細(xì)胞再懸浮在平板培養(yǎng)基中，然后轉(zhuǎn)移到生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。
洗滌培養(yǎng)基·HBSS低葡萄糖沒(méi)有酚紅(Gibco BRL Cat#14175-095)，1％的Ab-Am平板培養(yǎng)基D-MEM低葡萄糖沒(méi)有酚紅(Gibco BRL Cat#11054-020)，1％的Ab-AmD-MEM反萃過(guò)的FBS(Hyclone Cat#SH30068.03 Lot#AHM9371)Ab-Am轉(zhuǎn)染/處理培養(yǎng)基·只有D-MEM低葡萄糖沒(méi)有酚紅T-152cm2培養(yǎng)瓶·使用Corning Coastar T-152cm2培養(yǎng)瓶(Cat#430825)培養(yǎng)細(xì)胞淺孔板·使用孔板平鋪細(xì)胞·使用深孔板滅菌，補(bǔ)足處理培養(yǎng)基。
熒光素酶測(cè)定試劑·使用穩(wěn)定的-Glo熒光素酶試劑來(lái)自Promega(Cat#E2550)，由下面的組分組成
a.E2533測(cè)定底物，冷凍干燥產(chǎn)品，和b.E2543測(cè)定緩沖液。
·在室溫下解凍·儲(chǔ)存第一天細(xì)胞平鋪細(xì)胞收獲從培養(yǎng)瓶中抽出培養(yǎng)基，用HBSS漂洗細(xì)胞并抽出。
加入胰蛋白酶，進(jìn)行培養(yǎng)。
當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)分離時(shí)，將細(xì)胞再懸浮在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。
轉(zhuǎn)移到一個(gè)帶新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基的新瓶中，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行傳代。
平鋪孔板以及另外兩塊板B.細(xì)胞計(jì)數(shù)使用吸管將細(xì)胞懸液混合使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)將細(xì)胞懸液裝載到血細(xì)胞計(jì)數(shù)器室中。
對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。
板接種使用平板培養(yǎng)基10％反萃過(guò)的FBS在D-MEM低葡萄糖中，沒(méi)有酚紅，1％的Ab-Am以165μl/孔平鋪14塊板。
在無(wú)菌瓶中加入細(xì)胞懸液加入平板培養(yǎng)基。
混合。
加入細(xì)胞/孔。
將細(xì)胞放置在培養(yǎng)箱中。
在轉(zhuǎn)染前，細(xì)胞應(yīng)該約75％融合。
第二天轉(zhuǎn)染步驟1DNA和培養(yǎng)基將普通DMEM培養(yǎng)基加入到試管中用于混合DNA加入指示基因pFR-LUC加入Gal4-RXR-DEF和VP16-VDR-LBD步驟2FuGENE和培養(yǎng)基在一個(gè)試管制備普通DMEM培養(yǎng)基用于混合FuGENE加入FuGENE6轉(zhuǎn)染試劑培養(yǎng)步驟3FuGENE、DNA和培養(yǎng)基絡(luò)合物將步驟2的FuGENE培養(yǎng)基絡(luò)合物加入到步驟1的DNA培養(yǎng)基絡(luò)合物中培養(yǎng)步驟4FuGENE、DNA和培養(yǎng)基絡(luò)合物至孔板將步驟3的FuGENE-DNA-培養(yǎng)基絡(luò)合物加入到每個(gè)板中培養(yǎng)。
第三天給藥治療準(zhǔn)備考慮轉(zhuǎn)染時(shí)間制備一種化合物在DMSO中的儲(chǔ)備溶液渦流直到所有化合物溶解為止。
在D-MEM(低葡萄糖-沒(méi)有酚紅)中進(jìn)一步稀釋以一式四份將化合物加入，得到最終容積培養(yǎng)。
第四天熒光素酶測(cè)定藥物治療后對(duì)板進(jìn)行對(duì)數(shù)從所有孔中除去部分培養(yǎng)基，剩下殘余物加入穩(wěn)定的-Glo熒光素酶試劑混合物/孔培養(yǎng)使用熒光計(jì)數(shù)器Packard的Top Count NXT對(duì)每個(gè)孔進(jìn)行計(jì)數(shù)，在板之間設(shè)定一個(gè)延遲以減去背景。
(2)Caco-2細(xì)胞測(cè)定的材料和方法Caco-2細(xì)胞，生長(zhǎng)在無(wú)酚紅的、含10％的炭去色的FCS(Hyclone，Logan，UT)的DMEM(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，用Fugene6試劑(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染前18小時(shí)，將細(xì)胞(5000/孔)平鋪在96孔板中。用Gal4-反應(yīng)的指示pFRLuc(150ng，Stratagene，La Jolla CA)和受體表達(dá)載體pGal4-VDR-LBD(10ng)以及Fugene6試劑(0.2□l/孔)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染。在室溫下將混合物培養(yǎng)30分鐘，生成DNA-Fugene絡(luò)合物。將細(xì)胞以一式三份轉(zhuǎn)染5h，轉(zhuǎn)染后18h，接著用各種濃度的VDR配體(從0.01nM至10,000nM的濃度范圍)處理。使用穩(wěn)定的-Glo試劑盒(Promega，Madison，WI)根據(jù)廠商的具體說(shuō)明，確定熒光素酶活性的數(shù)量。
(3)OCN啟動(dòng)子測(cè)定的材料和方法在老鼠類似成骨細(xì)胞的細(xì)胞系RG-15(ROS17/2.8)中，其中該細(xì)胞系穩(wěn)定地表達(dá)與熒光素酶指示基因融合的大鼠骨鈣蛋白啟動(dòng)子，評(píng)價(jià)通過(guò)VDR配體激活的骨鈣蛋白。如之前報(bào)道的那樣建立穩(wěn)定的細(xì)胞系(Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction of proteinkinase A-and Protein kinase C-dependent pathways.Boguslawski，G.，Hale，L.V.，Yu，X.-P.，Miles，R.R.，Onyia，J.E.，Santerre R.F.，Chandrasekhar，S.J Biol.Chem.275，999-1006，2000).在37℃下，在5％的CO2/95％空氣氛中，將供養(yǎng)在含有5％的FBS、300□g/ml G418的DMEM/F-12培養(yǎng)基(3∶1)中的融合RG-15細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶化(0.25％的胰蛋白酶)，接著將其平鋪到白色不透明的96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(25000細(xì)胞/孔)上。24后，細(xì)胞(在DMEM/F-12培養(yǎng)基+2％的FBS中)用各種濃度的溶于DMSO中的化合物進(jìn)行處理。最終的DMSO濃度保持在0.01％(v/v)。處理后48小時(shí)，除去培養(yǎng)基，細(xì)胞用50□l的溶解緩沖液進(jìn)行溶解(From Luciferase reporter assay system，Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)，然后使用Boehringer Mannheim的熒光素酶指示基因測(cè)定試劑盒根據(jù)廠商的具體說(shuō)明測(cè)定熒光素酶活性。
(4)小鼠高鈣血癥測(cè)定的材料和方法在全部研究中使用剛斷奶的、沒(méi)有病毒-抗體的、5至6周大的雌性DBF小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)。使動(dòng)物在當(dāng)?shù)貏?dòng)物飼養(yǎng)條件下適應(yīng)2天。在22℃下，將小鼠供養(yǎng)在12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗的周期中，自由攝取食物(具有1.2％Ca和0.9％P的TD5001，Teklad，Madison，WI)和水。然后，將動(dòng)物分組，每組4-5只小鼠。通過(guò)管飼法經(jīng)口給予小鼠不同劑量的在10％的乙醇和90％的芝麻油中制得的測(cè)試化合物，連續(xù)給藥6天。還給予一組小鼠0.5μg/kg/天的1α-25(OH)2D3，作為陽(yáng)性對(duì)照組。上次給藥6小時(shí)后，在異氟烷麻醉下，由Ciba-Corning Ca++/PH分析儀(Model 634，Chiron Diagnostics公司，East Walpole，MA)，評(píng)價(jià)血清離子鈣。通過(guò)方差分析(ANOVA)使用費(fèi)希爾保護(hù)最小顯著差(PLSD)評(píng)價(jià)組差異的原始數(shù)據(jù)，其中顯著水平為P＜0.05。
(5)角質(zhì)化細(xì)胞增殖測(cè)定將KERtr細(xì)胞(用一種逆轉(zhuǎn)錄病毒媒介轉(zhuǎn)化的人皮膚角質(zhì)細(xì)胞，從ATCC中獲得)平鋪在96孔平底板中(3000細(xì)胞/孔)在100□L無(wú)角質(zhì)細(xì)胞血清的、補(bǔ)充有牛垂體提取物并且沒(méi)有EGF的培養(yǎng)基中(LifeTechnologies，Rockville，MD)，并在37℃下培養(yǎng)兩天。細(xì)胞用各種濃度的VDR配體(從10,000nM到0.1nM連續(xù)稀釋十倍，一式三份)進(jìn)行處理，溶于100□L的無(wú)角質(zhì)細(xì)胞血清的、補(bǔ)充有牛垂體提取物并且沒(méi)有EGF的培養(yǎng)基中，并在37℃培養(yǎng)72小時(shí)。分析BrdU(5-溴-2′-脫氧尿苷)結(jié)合，作為一種DNA復(fù)制的量度(細(xì)胞增殖酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒，Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)，并在405nm處測(cè)定吸光度。藥效值(IC50)以引起最大反應(yīng)一半時(shí)的化合物的濃度(nM)確定。
(6)人IL-10誘導(dǎo)測(cè)定的材料和方法外周血單核細(xì)胞(PBMCs)的分離A.收集50ml人血液，并用培養(yǎng)基RPMI-1640稀釋。
B.準(zhǔn)備具有ficol的無(wú)菌試管。
C.將稀釋后的血液加入至試管中。
D.離心。
E.棄去上層，從中間層收集細(xì)胞。
F.將全部細(xì)胞分到四個(gè)試管中并加入培養(yǎng)基。
G.離心。
H.抽出培養(yǎng)基接著再懸浮。
I.收集所有細(xì)胞J.離心。以1200rpm離心10分鐘。
K.再懸浮在具有2％的FBS的RPMI-1640中，然后對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)PBMC的刺激L.在DMSO中制備TPA。
M.將PHA溶解在水中。
N.在孔板中平鋪用TPA/PHA處理的PBMCs。
O.培養(yǎng)。
處理P.在普通RPMI-1640培養(yǎng)基中制備全部化合物的稀釋物。
Q.加入稀釋后的化合物。
R.培養(yǎng)。
試樣收集和測(cè)定S.通過(guò)離心除去所有細(xì)胞，通過(guò)免疫測(cè)定法測(cè)定上清液的IL-10。
1)T.使用涂有珠子的抗人體IL-10抗體，以廠商所述的方式(LincoResearch Inc.，St.Charles，MO)進(jìn)行IL-10測(cè)定。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)脫發(fā)、阿爾茨海默氏病、自身免疫誘發(fā)的糖尿病、骨折愈合、乳腺癌、癌癥、結(jié)腸癌、I型糖尿病、縮主-移植物排斥、體液高鈣血癥、誘發(fā)型糖尿病、白血病、狼瘡、多發(fā)性硬化、皮脂分泌不足、軟骨病、骨質(zhì)疏松癥、皮膚牢固度不足、皮膚水化作用不足、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、前列腺癌、牛皮癬、腎衰竭、腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、和皺紋的病理作用；其中該方法包括給藥藥物有效量的至少一種權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的化合物。
13.一種治療或預(yù)防由維生素D受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的化合物。
14.一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求6的化合物。
15.一種治療或預(yù)防牛皮癬的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求5的化合物。
16.一種治療或預(yù)防膿腫或粘連的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求5的化合物。
17.權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療哺乳動(dòng)物，用于預(yù)防或減輕膿腫、痤瘡、粘連、脫發(fā)、阿爾茨海默氏病、自身免疫誘發(fā)的糖尿病、零重量中的骨保持、骨折愈合、乳腺癌、癌癥、結(jié)腸癌、I型糖尿病、宿主-移植排斥、體液高鈣血癥、誘發(fā)型糖尿病、白血病、狼瘡、多發(fā)性硬化、皮脂分泌不足、軟骨病、骨質(zhì)疏松癥、皮膚牢固度不足、皮膚水化作用不足、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、前列腺癌、牛皮癬、腎衰竭、腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皺紋的病理作用。
18.權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或預(yù)防由維生素D受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥衍生物 其中R和R′獨(dú)立地是C1-C5烷基、C1-C5氟烷基，或者R和R′一起形成取代或未取代的、飽和或不飽和的具有3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)；環(huán)原子Q1和Q2獨(dú)立地選自碳或硫，條件是一個(gè)原子是硫，另一個(gè)原子是碳；Rp和RT獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、-O-C1-C5烷基、-S-C1-C5烷基、-O-C1-C5氟烷基、-CN、-NO2、乙?；?S-C1-C5氟烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C5環(huán)烷基和C3-C5環(huán)烯基；(Lp)和(LT)是二價(jià)連接基團(tuán)，其獨(dú)立地選自下列基團(tuán)一條鍵， -(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)m-S(O)- ，-(CH2)m-S(O)2-， -(CH2)m-C≡C-，-(CH2)m-C＝C-， -SO2-NH-，-SO2-O-， -NH-S(O)-，-CH2-S(O)-，-O-S(O)-，其中m是0、1或2，X1是氧或硫，每個(gè)R40獨(dú)立地是氫或C1-C5烷基或C1-C5氟烷基；Zp和ZT獨(dú)立地選自-氫，-苯基-芐基，-氟苯基-(C1-C5烷基)，-(C2-C5鏈烯基)，-(C3-C5環(huán)烷基)，-(C3-C5環(huán)烯基)，-(C1-C5羥基烷基)，-(C1-C5氟烷基)，-(C1-C5烷基)-苯基，-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5)烷基，-(C1-C5烷基)-NH2，-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-(C1-C5烷基)-N(C(O)(C1-C5烷基)CH2C(O)OH，-(C1-C5烷基)-N(C(O)(C1-C5烷基)CH2C(O)-(C1-C5烷基)，-CH(OH)-(C1-C5烷基)-CH(OH)-(C2-C5鏈烯基)，-CH(OH)-(C3-C5環(huán)烷基)，-CH(OH)-(C3-C5環(huán)烯基)，-CH(OH)-(C1-C5羥基烷基)，-CH(OH)-(C1-C5氟烷基)，-CH(OH)-苯基-CH(OH)-5-四唑基，-CH(OH)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-C(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-(C1-C5烷基)-C(O)OH，-C(O)-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，-C(O)-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-(C1-C5羥基烷基)，-C(O)-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-(C1-C5烷基)-苯基-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-C(O)-O-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-O-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-O-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-O-(C1-C5羥基烷基)，-C(O)-O-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-O-(C1-C5烷基)-苯基，-C(O)-NH2，-C(O)-NH(OH)，-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-C(O)-NH-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-NH-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-NH-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-NH-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-苯基，-C(O)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-SO2-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-NH-SO2-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-NH-SO2-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-S(O)-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-NH-S(O)-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-NH-S(O)-(C3-C5環(huán)烯基)，-C(O)-NH-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-苯基-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-NH-CH2-C(O)OH-C(O)-NH-CH2-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-C(O)-N-(C1-C5烷基)(C(O)OH)，-C(O)-N-(C1-C5烷基)(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-CH((CH2)(CO2H))(CO2H)，-C(O)-NH-CH((CH2)(C(O)-(C1-C5烷基)))(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-CH((CH2OH)(CO2H))，-C(O)-NH-CH((CH2OH)(C(O)(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-C((C1-C5烷基)(C1-C5烷基))(CO2H)，-C(O)-NH-C((C1-C5烷基)(C1-C5烷基))(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-NH-5-四唑基，-C(O)-N-吡咯烷-2-酮，-C(O)-N-吡咯烷，-C(O)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-C(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-C(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-C(O)-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-C(O)-N-吡咯烷-2-(CO2H)，-C(O)-N-吡咯烷-2-(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-N-(C(O)-(C1-C5烷基))CH2)(CO2H)，-C(O)-N-(C(O)-(C1-C5烷基))CH2)(C(O)-(O-C1-C5烷基))，-C(O)-N-(C1-C5烷基))CH2(CO2H)，-C(O)-C(O)-OH，-C(O)-C(O)-(C1-C5烷基)，-C(O)-C(O)-(C2-C5鏈烯基)，-C(O)-C(O)-(C3-C5環(huán)烷基)，-C(O)-C(O)-(C3-C5環(huán)烯基1)，-C(O)-C(O)-(C1-C5羥基烷基1)，-C(O)-C(O)-(C1-C5氟烷基)，-C(O)-C(O)-(C1-C5烷基)-苯基，-C(O)-C(O)-NH2，-C(O)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-C(O)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-C(O)-C(O)-5-四唑基，-C(O)-C(O)-N-吡咯烷-2-酮，-C(O)-C(O)-N-吡咯烷，-C(O)-C(O)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-O-(C1-C5烷基)，-O-(C2-C5鏈烯基)，-O-(C3-C5環(huán)烷基)，-O-(C3-C5環(huán)烯基)，-O-(C1-C5羥基烷基)，-O-(C1-C5氟烷基)，-O-(C1-C5烷基)-苯基，-O-(C1-C5烷基)-(O)-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)NH2，-O-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-5-四唑基，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-NH2，-O-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-O-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-O-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-O-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基，)-O-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-O-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基，)-O-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-O-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-O-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-O-CH2-CO2H，-O-CH2-5-四唑基，-O-(C1-C5烷基)，-O-C(O)-NH2，-O-C(O)-N-(CH3)2，-O-C(S)-N-(CH3)2，-O-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-O-(5-四唑基)，-O-SO2-(C1-C5烷基，)-O-SO2-NH2，-O-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-O-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-O-S(O)-(C1-C5烷基，)-O-S(O)-NH2，-O-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-O-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)，-S-(C2-C5鏈烯基)，-S-(C3-C5環(huán)烷基)，-S-(C3-C5環(huán)烯基)，-S-(C1-C5氟烷基)，-S-(C1-C5羥基烷基)，-S-(C1-C5烷基)-苯基，-S-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)NH2，-S-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-S-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-S-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-S-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-S-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C2-C5鏈烯基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烷基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烯基)，-SO2-(C1-C5羥基烷基)，-SO2-(C1-C5氟烷基)，-SO2-(C1-C5)-苯基，-SO2-NH2，-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-NH-CH2-C(O)OH，-SO2-NH-CH2-C(O)(O-C1-C5烷基)，-SO2-NH-(C1-C5烷基)-C(O)OH，-SO2-NH-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，-SO2-NHC(O)-(C3-C6環(huán)烷基)，-SO2-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)NH2，-SO2-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-SO2-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-SO2-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-SO2-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-SO2-(C1-C5烷基)，-SO2-(C2-C5鏈烯基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烷基)，-SO2-(C3-C5環(huán)烯基)，-SO2-(C1-C5羥基烷基)，-SO2-(C1-C5氟烷基)，-SO2-(C1-C5)-苯基，-SO2-N＝CHN(C1-C5烷基)2，-S(O)-NH2，-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-NH-CH2-C(O)OH-S(O)-NH-(C1-C5烷基)-C(O)OH，-S(O)-NH-CH2-C(O)(O-C1-C5烷基)，-S(O)-NH-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，-S(O)HC(O)-(C3-C6環(huán)烷基)，-S(O)-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-S(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-S(O)-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-S(O)-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-S(O)-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-S(O)-N＝CHN(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C2-C5鏈烯基)，-NHC(S)NH-(C3-C5環(huán)烷基)，-NHC(S)NH-(C3-C5環(huán)烯基)，-NHC(S)NH-(C1-C5氟烷基)，-NHC(S)NH-C1-C5羥基烷基，-NHC(S)NH-(C1-C5氟烷基)-NHC(S)NH-苯基，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C2-C5鏈烯基)，-NHC(O)NH-(C3-C5環(huán)烷基)，-NHC(O)NH-(C3-C5環(huán)烯基)，-NHC(O)NH-(C1-C5羥基烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5氟烷基)，-NHC(O)NH-苯基，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-5-四唑基，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-P(O)-O-(C1-C5烷基)2，-NH2，-NH-(C1-C5烷基)，-NH-CH2-C(O)OH，-N-(C1-C5烷基)2，-NH-C(O)-NH2，-NH-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，-NH-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，-NH-SO2-(C1-C5烷基)，-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，-N(CH3)(OCH3)，-N(OH)(CH3)，-N-吡咯烷-2-酮，-N-吡咯烷，-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)， 1-羥基環(huán)戊烯基，1-羥基環(huán)己烯基，1-羥基環(huán)庚烯基，1-羥基環(huán)辛烯基，1-羥基環(huán)丙基，1-羥基環(huán)丁基，1-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，1-羥基環(huán)庚基，1-羥基環(huán)辛基，-5-四唑基，-羧基，-OH，-I，-Br，-C1，-F，-CHO，-NO2，-CN，磺酰胺，亞磺酰胺，尿烷型基團(tuán)，或(酸性基團(tuán))；條件是由下列各式表示的式I的組合基團(tuán) 和 兩個(gè)都可以是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。
2.式(II)或(III)或(IV)或(V)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥衍生物 或 或 或 其中；R和R′獨(dú)立地是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；Rp和RT獨(dú)立地選自氫、氟、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、甲氧基、乙氧基、乙烯基、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；LT和Lp獨(dú)立地選自下列的二價(jià)連接基團(tuán)中的一個(gè)；一條鍵，-O-，-S(O)-，-S-，-SO2-，-CH2-，-NH-，或 Zp選自 1-羥基環(huán)戊烯基，1-羥基環(huán)己烯基，1-羥基環(huán)庚烯基，1-羥基環(huán)辛烯基，1-羥基環(huán)丙基，1-羥基環(huán)丁基，1-羥基環(huán)戊基，1-羥基環(huán)己基，1-羥基環(huán)庚基，和1-羥基環(huán)辛基；ZT是一個(gè)由下面結(jié)構(gòu)式之一表示的基團(tuán) 或 條件是由下列各式 表示的式II或III或IV或V的組合基團(tuán)都可以是親脂性的，或者一個(gè)可以是親脂性的而另一個(gè)是極性的；但是兩個(gè)組合基團(tuán)不可以都是極性的。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中；連接基團(tuán)-(LT)-是一條鍵、-O-或-CH2-；R和R′都是乙基；Rp和RT都是甲基；并且條件是如果Zp或ZT含有C1-C5烷基，那么所述的基團(tuán)是1，1-二甲基乙基；以及條件是如果該化合物是一種鹽，那么所述的鹽是鉀鹽或鈉鹽。
4.式(X1)-(X188)任一表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥衍生物 或
5.一種化合物或其藥學(xué)上合適的鹽、溶劑化物或其前藥衍生物，其中所述化合物選自下式表示的化合物 和
6.一種化合物或其藥學(xué)上合適的鹽、溶劑化物或其前藥衍生物，其中所述化合物選自下式表示的化合物 或
7.下式表示的化合物
其中所述化合物選自編號(hào)為1-516的化合物，每個(gè)化合物具有特定選擇的列于下表1中下列編號(hào)的行中所示的基團(tuán)L1、Y和WT表1
8.下式表示的化合物
其中所述化合物選自編號(hào)為1A-516A的化合物，其中每個(gè)化合物具有特定選擇的列于下表2中在下列編號(hào)的行所示的基團(tuán)L1、Y和WP表2
9.下式表示的化合物
其中所述化合物選自編號(hào)為1B-516B的化合物，其中每個(gè)化合物具有特定選擇的列于下表3中在下列編號(hào)的行中所示的基團(tuán)R3和WT表3
10.下式表示的化合物
其中所述化合物選自編號(hào)為1C-516C的化合物，其中每個(gè)化合物具有特定選擇的列于下表4中在下列編號(hào)的行中所示的基團(tuán)R4、L1和WT表4
11.一種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的化合物以及用于它們的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
12.一種哺乳動(dòng)物的治療方法，用于預(yù)防或減輕膿腫、痤瘡、粘連、脫發(fā)、阿爾茨海默氏病、自身免疫誘發(fā)的糖尿病、骨折愈合、乳腺癌、癌癥、結(jié)腸癌、I型糖尿病、縮主-移植物排斥、體液高鈣血癥、誘發(fā)型糖尿病、白血病、狼瘡、多發(fā)性硬化、皮脂分泌不足、軟骨病、骨質(zhì)疏松癥、皮膚牢固度不足、皮膚水化作用不足、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、前列腺癌、牛皮癬、腎衰竭、腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、和皺紋的病理作用；其中該方法包括給藥藥物有效量的至少一種權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的化合物。
13.一種治療或預(yù)防由維生素D受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的化合物。
14.一種治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求6的化合物。
15.一種治療或預(yù)防牛皮癬的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求5的化合物。
16.一種治療或預(yù)防膿腫或粘連的方法，其中給予有此需要的哺乳動(dòng)物藥物有效量的權(quán)利要求5的化合物。
17.權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療哺乳動(dòng)物，用于預(yù)防或減輕膿腫、痤瘡、粘連、脫發(fā)、阿爾茨海默氏病、自身免疫誘發(fā)的糖尿病、零重量中的骨保持、骨折愈合、乳腺癌、癌癥、結(jié)腸癌、I型糖尿病、宿主-移植排斥、體液高鈣血癥、誘發(fā)型糖尿病、白血病、狼瘡、多發(fā)性硬化、皮脂分泌不足、軟骨病、骨質(zhì)疏松癥、皮膚牢固度不足、皮膚水化作用不足、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、前列腺癌、牛皮癬、腎衰竭、腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皺紋的病理作用。
18.權(quán)利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或預(yù)防由維生素D受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，其基本上根據(jù)上文的任何實(shí)施例中所述。
20.制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其基本上根據(jù)上文的任何實(shí)施例中所述。
21.權(quán)利要求1所述化合物用于調(diào)節(jié)維生素D受體的用途，其中所述化合物如本文中任何的測(cè)定和表格中所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的、非－斷甾族的、具有維生素D受體(VDR)調(diào)節(jié)活性的苯基－噻吩化合物，與1α，25二羥基維生素D3相比，具有較低的高鈣血。這些化合物用于治療骨骼疾病和牛皮癬。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1656089SQ03812198
公開日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月29日
發(fā)明者K·R·達(dá)恩克, R·P·加朱斯基, C·D·瓊斯, J·H·萊恩巴格, 陸建良, 馬天偉, S·納帕爾, T·P·西馬德, 余迎廣, E·E·布涅爾, R·E·斯蒂特斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司