專利名稱:芳香砜類及其醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新型化合物、包括該類化合物的藥物組合物及其治療應(yīng)用,特別是用作抗精神病藥物。
國際專利申請WO 01/62737公開了為神經(jīng)肽Y亞型5受體的配體的氨基吡唑衍生物,據(jù)悉可用于治療與該受體相關(guān)的不適或疾病,尤其包括肥胖、焦慮、抑郁、疼痛及精神分裂癥。
國際專利申請WO 01/85695公開了用作生長激素促分泌劑的四氫異喹啉類似物。據(jù)悉這些類似物也用于治療不適或疾病,尤其包括肥胖、精神分裂癥、抑郁及阿耳茨海默(氏)病。
現(xiàn)今,我們發(fā)現(xiàn)了一組苯磺?;衔?,其可特別用作抗精神病藥物。
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物 其中A和B分別表示-(CH2)m-及-(CH2)n-;R1表示氫或C1-6烷基;R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基、-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任選取代的芳環(huán)、任選取代的芳雜環(huán)或任選取代的雜環(huán);R3表示任選取代的芳環(huán)或任選取代的芳雜環(huán);R4表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基、-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基;
R5和R6獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基或與其相結(jié)合的氮原子或其它原子形成氮雜環(huán)烷基環(huán)或氧代氮雜環(huán)烷基環(huán);Z表示-(CH2)rX-,其中-(CH2)r基團(tuán)與R3相結(jié)合,或表示-X(CH2)r,其中X與R3相結(jié)合,其中任何一個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被一或多個(gè)C1-6烷基取代;X表示氧、-NR7或-CH2-,其中-CH2-基團(tuán)可任選被一或多個(gè)C1-6烷基取代;R7獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基;m和n獨(dú)立地表示選自1和2的整數(shù);p獨(dú)立地表示選自0、1、2及3的整數(shù);q獨(dú)立地表示選自1、2及3的整數(shù);r獨(dú)立地表示選自0、1及2的整數(shù);或其可藥用鹽或溶劑合物。
應(yīng)當(dāng)理解為,本發(fā)明涵蓋了上述具體及優(yōu)選的基團(tuán)的所有組合。
此處所述的術(shù)語“烷基”指包括指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。例如,C1-6烷基指包括至少1個(gè)至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。此處所述的“烷基”的實(shí)例包括,但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、叔丁基或1,1-二甲基丙基。
此處所述的術(shù)語“烷氧基”指包括指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷氧基團(tuán)。例如,C1-6烷氧基指包括至少1個(gè)至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基團(tuán)。此處所述的“烷氧基”的實(shí)例包括,但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基,戊氧基或己氧基。
此處所述的術(shù)語“C1-6氟烷基”指包括指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基,其中的任何碳原子可被一或多個(gè)氟原子取代。
此處所述的術(shù)語“環(huán)烷基”指包括指定數(shù)目碳原子的非芳香烴環(huán)。例如,C3-7環(huán)烷基指包括至少3個(gè)至多7個(gè)環(huán)碳原子的直鏈或支鏈非芳香環(huán)。此處所述的“環(huán)烷基”的實(shí)例包括,但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。優(yōu)選C6-7環(huán)烷基。
此處所述的術(shù)語“鹵素”指元素氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的鹵素為氟、氯及溴。
此處所述的術(shù)語“芳基”指苯基或萘基。
此處所述的術(shù)語“雜芳基”指5員或6員雜芳環(huán)或稠合的雙芳雜環(huán)系。
此處所述的術(shù)語“雜環(huán)”指3~7員飽和單環(huán),該環(huán)包括至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子。合適的雜環(huán)實(shí)例包括,但不限于哌啶及嗎啉。
此處所述的術(shù)語“5員或6員雜芳環(huán)”指包括至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子的不飽和單環(huán)。合適的5員或6員雜芳環(huán)包括,但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基,異噻唑基及異噁唑基。
此處所述的術(shù)語“稠合的雙芳雜環(huán)系”指包括一個(gè)6員不飽和環(huán)與一個(gè)5員或6員不飽和或飽和環(huán)彼此稠合的環(huán)系,該環(huán)系包括至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮及硫的雜原子。合適的稠合雙芳雜環(huán)系包括,但不限于吲哚基、苯并呋喃基,喹啉基及苯并噻吩基。其它實(shí)例包括但不限于異喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹噁啉、喹唑啉、1,2-二氮雜萘基、異吲哚基、中氮茚基、引唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧戊環(huán)基、亞甲二氧基苯基、二氫苯并二噁烯基等。
此處所述的術(shù)語“氮雜環(huán)烷基”指4~7員飽和單環(huán),該環(huán)包括一個(gè)氮原子。合適的氮雜環(huán)烷基的實(shí)例包括,但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶及氮雜(azepine)。
此處所述的術(shù)語“氧代氮雜環(huán)烷基”指被一個(gè)氧原子取代的上述氮雜環(huán)烷基環(huán)。合適的氧代氮雜環(huán)烷基的實(shí)例包括,但不限于氮雜環(huán)丁酮、吡咯烷酮、哌啶酮及氮雜酮。
當(dāng)Z表示-(CH2)rX-,其中-(CH2)r基團(tuán)與R3相結(jié)合時(shí),Z的實(shí)例包括-O-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-NR7、-CH2NR7、-(CH2)2NR7、-CH2-、-(CH2)2、-(CH2)3-、-NH-、-CH2NH-、-(CH2)2NH、-CH2N(C1-6烷基)及-(CH2)2N(C1-6烷基)。
當(dāng)Z表示-(CH2)rX-,其中X與R3相結(jié)合時(shí),Z的實(shí)例包括-O-、-OCH2、-O(CH2)2、-NR7、-NR7CH2、-NR7(CH2)2、-CH2-、-(CH2)2、-(CH2)3-、-NH-、-NHCH2-、-NH(CH2)2、-N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)CH2-及-N(C1-6烷基)(CH2)2-。
此處所述的術(shù)語“取代”指以提及的單個(gè)或多個(gè)取代基取代,除另有所指以外可有多重取代。
此處所述的術(shù)語“溶劑合物”指由溶質(zhì)(本發(fā)明的通式(1)化合物或其鹽)與溶劑形成的不定比例的復(fù)合物。用于發(fā)明目的的溶劑不影響溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的實(shí)例包括水、甲醇、乙醇及乙酸。最優(yōu)選使用的溶劑為水,該溶劑合物也可稱作為水合物。
應(yīng)當(dāng)理解為,在藥物中應(yīng)用時(shí),通式(1)的鹽應(yīng)當(dāng)是生理上可接受(可藥用)。合適的生理上可接受的鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的,例如包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸,硝酸或磷酸;及與有機(jī)酸,如琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、乙酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸,甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成鹽。其它生理上不能接受的鹽,如草酸鹽可用于例如通式(1)化合物的分離,也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通式(1)化合物的溶劑合物或水合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通式(I)的一些化合物可與一或多當(dāng)量的酸形成酸加成鹽。本發(fā)明范圍包括其所有可能的化學(xué)計(jì)量或非-化學(xué)計(jì)量形式。
通式(I)的一些化合物可以立體異構(gòu)體形式存在(例如,其可包括一或多個(gè)不對稱碳原子)。本發(fā)明范圍包括每一個(gè)立體異構(gòu)體(對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)及其混合物。本發(fā)明也包括通式(I)化合物的異構(gòu)體與其異構(gòu)體的混合物,其中具有一或多個(gè)翻轉(zhuǎn)的手性中心。同樣地,應(yīng)當(dāng)理解,通式(I)化合物可以通式?jīng)]有提及的互變異構(gòu)體存在,該互變異構(gòu)體也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
基團(tuán)R2、R3-Z-及R4可以處于其相應(yīng)苯環(huán)的任意位置。
當(dāng)R2表示任選取代的芳環(huán)、任選取代的雜芳環(huán)或任選取代的雜環(huán),任選的取代基可以獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-CONR5R6及-NR5COR6,其中R5及R6具有上述任何含義。
當(dāng)R3表示任選取代的芳環(huán)或任選取代的雜芳環(huán),任選的取代基可以獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷?;癈1-4烷氧基C1-4烷基。
優(yōu)選地,R1表示氫或C1-4烷基。更優(yōu)選地,R1表示氫、甲基、乙基,正丙基或異丙基。甚至更優(yōu)選地,R1表示甲基。
優(yōu)選地,R2表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基,C1-6烷硫基或二C1-6烷基氨基。更優(yōu)選地,R2表示氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或二C1-6烷基氨基。甚至更優(yōu)選地,R2表示甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基或異丙氧基。
同等優(yōu)選地,R2表示氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。更優(yōu)選地,R2表示氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。甚至更優(yōu)選地,R2表示氫、甲氧基或溴。
優(yōu)選地,當(dāng)R2表示任選取代的芳環(huán)、任選取代的雜芳環(huán),或任選取代的雜環(huán),任選的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-S-甲基、-CONH2及NHCOMe。
優(yōu)選地,R3表示苯基、吡啶基(例如2-,4-或5-吡啶基)、異噁唑基(例如異噁唑-3-基)、噻吩基(例如2-噻吩基)、呋喃基(例如2-或3-呋喃基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、苯并呋喃基(例如1-苯并呋喃基、2-苯并呋喃基或5-(2,3-二氫苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-或3-苯并噻吩基)、萘基(例如2-萘基)、苯并二噁烯基(例如2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-6-基或2,3-二氫苯并[1,4]二噁烯-2-基)或苯并二氧戊環(huán)基(例如1,4-苯并二氧戊環(huán)基)或亞甲基二氧基苯基(例如3,4-亞甲基二氧基苯基),其均可以被任選取代。最優(yōu)選地,R3表示苯基或任選取代的苯基。
優(yōu)選地,當(dāng)R3表示任選取代的苯基、任選的取代基獨(dú)立地選自氯(例如4-氯)、氟(例如4-氟)、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基及S-甲基。更優(yōu)選地,任選的取代基選自氯及氟。
同等優(yōu)選地,當(dāng)R3表示任選取代的苯基,任選的取代基獨(dú)立地選自氯(例如4-氯、2,4-、3,4-、2,6-二氯)、氟(例如3-或4-氟、2,3-、2,4-或3,4-二氟)、甲基(例如4-甲基)、甲氧基(例如2-,3-或4-甲氧基、3,4-二甲氧基或3,4,5-三甲氧基)、溴(例如4-溴)、三氟甲基(例如3-或4-三氟甲基)、異丙基(例如4-異丙基)、氰基(例如5-氰基)、二甲基氨基(例如3-二甲基氨基)、甲氧基亞甲基(例如4-甲氧基亞甲基)、乙?;?例如4-乙?;?或其任何組合(例如2-氯-4-氟)。
優(yōu)選地,當(dāng)R3表示任選取代的吡啶基,任選的取代基為甲基(例如6-甲基)。
優(yōu)選地,當(dāng)R3表示任選取代的異噁唑基,任選的取代基為甲基(例如5-甲基)。
優(yōu)選地,當(dāng)R3表示任選取代的噻吩基,任選的取代基獨(dú)立地選自甲基(例如5-甲基)或氯(例如5-氯)。
優(yōu)選地,當(dāng)R3表示任選取代的呋喃基,任選的取代基獨(dú)立地選自甲基(例如5-甲基或4,5-二甲基)、三氟甲基(例如2-三氟甲基或乙基(例如2-乙基)。
優(yōu)選地,當(dāng)R3表示任選取代的苯并噻吩基,任選的取代基獨(dú)立地選自甲基(例如3-甲基)或氯(例如5-氯)。
當(dāng)Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-,優(yōu)選地,X為O-或-NR7-。更優(yōu)選地,X為O-或-N(Me)-。
當(dāng)Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-,優(yōu)選r為0或1。
當(dāng)Z表示-(CH2)rO-,優(yōu)選地,r為0或1。
更優(yōu)選地,當(dāng)Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r,X為-O-或-NR7-及r為0或1。甚至更優(yōu)選地,當(dāng)Z為(CH2)rX-或-X(CH2)r-,X為-O-或-N(Me)-及r為0或1。
優(yōu)選地,Z表示-CH2O-、-OCH2-、-NHCH2-、CH2NH-、-O-或-N(Me)-。更優(yōu)選地,Z表示-O-或-CH2O-。甚至更優(yōu)選地,Z表示-CH2O-。
優(yōu)選地,當(dāng)r表示0或1,R3表示苯基或任選取代的苯基。
優(yōu)選地,當(dāng)r表示0或1,R3表示苯基或任選取代的苯基時(shí),苯環(huán)上任選的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、溴、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及氰基。
優(yōu)選地,R4表示氫,C1-4烷基或C1-4烷氧基。更優(yōu)選地,R4表示氫,甲基或甲氧基。甚至更優(yōu)選地,R4表示氫。
優(yōu)選地,R5及R6獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基。更優(yōu)選地,R5及R6獨(dú)立地表示氫或甲基。
優(yōu)選地,R7表示氫或C1-4烷基。更優(yōu)選地,R7表示氫。
優(yōu)選地,p表示0。
在本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案中,R2基團(tuán)位于基團(tuán)B的對位,即通式(IA)的化合物
或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)A、B、Z及R1~R4具有上述任何的含義。
當(dāng)R2位于對位時(shí),即通式(IA)的化合物,R2優(yōu)選氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或二甲基氨基。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,Z為位于砜基團(tuán)的間位,即通式(IB)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)A、B、Z及R1~R4具有上述任何含義。
當(dāng)R3-Z-基團(tuán)位于間位時(shí),即通式(IB)的化合物,且Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-,r優(yōu)選為0或1,R3優(yōu)選為苯基或任選取代的苯基。當(dāng)R3-Z基團(tuán)位于間位,且Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)-,r為0或1,R3為苯基或任選取代的苯基,優(yōu)選地,苯環(huán)上任選的取代基獨(dú)立地選自氯或氟。
當(dāng)R3-(CH2)rO-位于間位時(shí),且Z為-(CH2)rO-,r優(yōu)選為0或1及R3優(yōu)選苯基或任選取代的苯基。當(dāng)R3-(CH2)rO-位于間位,r為0或1及R3為苯基或任選取代的苯基,優(yōu)選地,苯環(huán)上任選的取代基獨(dú)立地選自氯或氟。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,R3-Z-基團(tuán)位于砜基團(tuán)對位時(shí),即通式(IC)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)A、B、Z及R1~R4具有上述任何的含義。
當(dāng)R3-Z-基團(tuán)位于對位,即通式(IC)的化合物,且Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r-,r優(yōu)選為0或1及R3優(yōu)選為苯基或任選取代的苯基。當(dāng)R3-Z-基團(tuán)位于對位,及Z表示-(CH2)rX-或-X(CH2)r,r優(yōu)選為0或1及R3優(yōu)選為苯基或任選取代的苯基,優(yōu)選地,苯環(huán)上任選的取代基為氯或氟。
當(dāng)R3-(CH2)rO-位于對位及Z為-(CH2)rO-,r優(yōu)選為0或1及R3優(yōu)選為苯基或任選取代的苯基。當(dāng)R3-(CH2)rO-位于間位,r為0或1及R3為苯基或任選取代的苯基,優(yōu)選地,苯環(huán)上任選的取代基獨(dú)立地選自氯或氟。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,R3-Z-基團(tuán)位于砜基團(tuán)的間位,R2基團(tuán)位于基團(tuán)B的對位,即通式(ID)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)A、B、Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,R3-Z-基團(tuán)位于砜基團(tuán)對位,R2基團(tuán)位于基團(tuán)B對位,即通式(IE)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)A、B、Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,m為1及n為1,本發(fā)明為通式(IF)的化合物
或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,m為2及n為1,本發(fā)明為通式(IG)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,m為1及n為2,本發(fā)明為通式(IH)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,m為2及n為2,本發(fā)明為通式(IJ)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,m為2及n為2,R2基團(tuán)位于基團(tuán)B的對位,R3-Z-基團(tuán)位于砜基團(tuán)間位,本發(fā)明為通式(IK)的化合物
或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,m為2及n為2,R2基團(tuán)位于基團(tuán)B的對位,R3-Z-基團(tuán)位于砜基團(tuán)的對位,本發(fā)明為通式(IL)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)Z及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,對于通式(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、及(IL)的化合物,Z為(CH2)rO-。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,Z為(CH2)rX-其中X為氧,并提供了通式(IM)的化合物 其中A及B分別表示基團(tuán)-(CH2)m-及-(CH2)n;R1表示氫或C1-6烷基;R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基、-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基、COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任選取代的芳環(huán)、任選取代的雜芳環(huán)或任選取代的雜環(huán);R3表示任選取代的芳環(huán)或任選取代的雜芳環(huán);
R4表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基、-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基;R5及R6皆獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基,或者,與其連接的氮原子或其它原子一起形成氮雜環(huán)或氧取代的氮雜環(huán);m及n獨(dú)立地表示選自1及2的整數(shù);p獨(dú)立地表示選自0、1、2及3的整數(shù);q獨(dú)立地表示選自1、2及3的整數(shù);r獨(dú)立地表示選自0、1、及2的整數(shù);或其可藥用鹽或溶劑合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,R2基團(tuán)位于基團(tuán)B的間位,本發(fā)明為通式(IN)的化合物 或其可藥用鹽或溶劑合物,其中基團(tuán)Z、A、B及R1~R4具有上述任何的含義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,提供了通式(IP)的化合物 其中A及B分別表示基團(tuán)-(CH2)m-及-(CH2)n;R1表示氫或C1-6烷基;R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基、-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任選取代的芳環(huán)、任選取代的雜芳環(huán)或任選取代的雜環(huán);
R3表示任選取代的芳環(huán)或任選取代的雜芳環(huán);R4表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基,-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基;R5及R6皆獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基,或者,與其連接的氮原子或其它原子一起形成氮雜環(huán)或氧取代的氮雜環(huán);Z表示-(CH2)rX-,其中-(CH2)-基團(tuán)與R3連接,或-X(CH2)r-,其中X與R3連接,其中任何一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以任選被一或多個(gè)C1-6烷基取代;X表示氧、-NR7或-CH2-,其中-CH2-基團(tuán)可以任選被一或多個(gè)C1-6烷基取代;R7表示氫或C1-6烷基;m及n獨(dú)立地表示整數(shù)1及2;p獨(dú)立地表示選自0、1、2及3的整數(shù);q獨(dú)立地表示選自1、2及3的整數(shù);r獨(dú)立地表示選自0、1、及2整數(shù);或其可藥用鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的具體化合物包括表1~7所包括的那些化合物,及后述具體列舉命名的那些化合物,包括,但不限于7-甲氧基-8-(3-苯氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(benzazepine);7-甲氧基-3-甲基-8-(3-苯氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;7-(3-芐氧基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-3-苯并氮雜;7-[4-(4-氯-芐氧基)-苯磺?;鵠-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;(4-氟-芐基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-胺;[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-苯基-胺;7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;4-氯-苯基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-芐基]-胺;7-[4-(4-氟芐基)苯磺?;鵠-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜;7-[4-(3-氟-芐氧基)-苯磺酰基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉,及5-甲氧基-2-甲基-6-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯磺?;鵠-2,3-二氫-1H-異吲哚;(2-甲氧基-芐基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-胺;7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-8-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜;[4-(8-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-芐基]-(2-甲氧基-苯基)-胺;{8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基}-二甲基-胺;6-乙氧基-7-[4-(4-氟-芐氧基)-苯磺酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽;(3-甲氧基-芐基)-[4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺?;?-苯基]-甲基-胺鹽酸鹽;7-[4-(4-氯苯氧基甲基)苯磺?;鵠-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽;及3-甲基-7-{(4-(2-甲氧基芐氧基)-苯磺?;?-9-苯基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜。
本發(fā)明化合物可以是其游離堿或其生理上可接受鹽,特別是其單鹽酸鹽或單甲磺酸鹽,或可藥用衍生物的形式。
本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)化合物的通用方法(A),該方法包括將通式(II)化合物 與通式(HI)化合物反應(yīng)
其中L為離去基團(tuán)基團(tuán),如氟、氯、烷氧基或芳氧基,M為金屬,如鋰或鎂,及R1-R4表示上述的R1′~R4′或?yàn)橐子谵D(zhuǎn)變?yōu)镽1~R4的基團(tuán),且Z、A及B如上定義。
該通用方法(A)易于操作,在合適的溶劑如四氫呋喃中將兩種組分在優(yōu)選的-70℃~室溫的范圍內(nèi)混合10分鐘~18小時(shí)。一些R1′保護(hù)基團(tuán),如三氟乙?;部稍谠撨^程中同時(shí)脫除。
本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)化合物的通用方法(B),該方法包括將通式(IV)化合物 與通式(V)化合物反應(yīng)R3′-(CH2)r-Y (V)其中W為OH或NHR7,Y為離去基團(tuán),如溴、碘、氯、氟、羥基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基;或Y為OH、NHR7、CHO、MgBr或ZnCl及W為離去基團(tuán)基團(tuán),如氟、氯、溴或三氟甲磺酸基,且r、A、B及R7如上定義,R1′-R4′表示上述定義的R1~R4或?yàn)橐子谵D(zhuǎn)變?yōu)镽1~R4的基團(tuán)。
通用方法(B)的實(shí)例包括a)W為OH,Y為Br及r為1可方便地按下述方法進(jìn)行制備在如碳酸鉀或氫化鈉的堿性條件下,在惰性溶劑,如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中加熱兩種反應(yīng)物,任選在如100℃高溫下反應(yīng)。
b)W為OH,Y為OH及r為1可方便地按下述方法進(jìn)行制備在Mitsunobu條件下,在三苯基膦及二異丙基偶氮二羧酸酯的四氫呋喃中室溫反應(yīng)。
c)W為NHR7,Y為CHO及r為0可方便地按下述方法進(jìn)行制備在室溫還原性烷基化條件下,即三乙氧基硼氫化鈉的二氯乙烷中反應(yīng)。
d)W為F,Y為OH及r為1可方便地按下述方法進(jìn)行制備在例如氫化鈉存在的堿性條件下,在二甲基亞砜中任選在高溫反應(yīng)。
e)W為F,Y為OH及r為0可方便地按下述方法進(jìn)行制備在如氫化鈉存在的堿性條件下,在二甲基亞砜中任選在高溫反應(yīng)。
f)W為F,Y為NHR7及r為1任選在惰性溶劑,如二甲基亞砜中高溫加熱反應(yīng)物進(jìn)行制備。
g)W為F,Y為NHR7及r為0可方便地按下述方法進(jìn)行制備在如氫化鈉或六甲基二硅氨基鋰(lithium hexamethyldisilazide)存在的堿性條件下,在惰性溶劑中室溫反應(yīng)。
h)W為Br,Y為ZnCl及r為1可方便地在四(三苯基膦)鈀存在下的惰性溶劑,如四氫呋喃中,任選在如60℃的高溫下反應(yīng)。
i)W為NHR7,Y為Br及r為0方便地在惰性溶劑中使用根據(jù)文獻(xiàn)中的Buchwald(J.Org.Chem.1997,1264)公開的鉑催化的條件進(jìn)行反應(yīng)。
j)W為OTf,Y為NHR7及r為0方便地在惰性溶劑中使用根據(jù)文獻(xiàn)中的Buchwald(J.Org.Chem.1997,1264)公開的鉑催化的條件進(jìn)行反應(yīng)。
k)W為NHR7,Y為Br及r為1可方便地按下述方法進(jìn)行制備在如碳酸鉀或氫化鈉的堿性條件下,在惰性溶劑,如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中任選在如100℃高溫下加熱兩種反應(yīng)物。
本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)化合物的通用方法(C),該方法包括將通式(VI)化合物
與通式(VII)化合物反應(yīng)R3′-Y (VII)其中W為OH、NHR7或CHO,Y為離去基團(tuán),如溴、碘、氯、氟、羥基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基,或Y為OH或NHR7,r、A、B及R7如上述,R1′-R4′表示上述的R1~R4或?yàn)橐子谵D(zhuǎn)變?yōu)镽1~R4的基團(tuán)。
通用方法(C)的實(shí)例包括a)W為OH,r為1及Y為OH可方便地按下述方法進(jìn)行制備在Mitsunobu條件下,在三苯基膦及二異丙基偶氮二羧酸酯存在的四氫呋喃中室溫反應(yīng)。
b)W為OH,r為1及Y為F可方便地按下述方法進(jìn)行制備采用標(biāo)準(zhǔn)的芳香親核取代條件,如在堿如氫化鈉存在的條件下在惰性溶劑中反應(yīng)。
c)W為CHO,r為0及Y為NHR7可方便地利用還原烷基化條件進(jìn)行制備如室溫下利用三乙氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中反應(yīng)。
d)W為Br,r為1及Y為OH可方便地按下述方法進(jìn)行制備在如碳酸鉀或氫化鈉的堿性條件下,在惰性溶劑,如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中任選在如100℃高溫下加熱兩種反應(yīng)物。
e)W為Br,r為1及Y為NHR7可方便地按下述方法進(jìn)行制備在如碳酸鉀或氫化鈉的堿性條件下,在惰性溶劑,如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中任選在如100℃高溫下加熱兩種反應(yīng)物。
本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)化合物的通用方法(D),該方法包括將通式(VIII)化合物
與通式(IX)化合物反應(yīng) 其中L為離去基團(tuán),如氟、氯、烷氧基或芳氧基,M為金屬,如鋰或鎂,或M為氫,Z、A及B如上述且R1′-R4′表示上述的R1~R4或?yàn)橐子谵D(zhuǎn)變?yōu)镽1~R4的基團(tuán)。該通用方法(D)易于按照下述方法方便地操作在合適的溶劑,如四氫呋喃或醚中將兩種組分優(yōu)選地在-70℃~室溫的范圍內(nèi)混合10分鐘~18小時(shí)?;蛘?,M為H,該通用方法可方便地在合適的溶劑中通過將(VIII)及(IX)與Lewis酸以Friedel-Crafts條件高溫進(jìn)行處理。
本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)化合物的通用方法(E),該方法包括將通式(X)化合物 與通式(XI)化合物反應(yīng) 其中L為離去基團(tuán),如鹵素(例如氟或溴或碘)或三氟甲磺酸基,j為0、1或2,Z、A及B如上述及R1′-R4′表示上述的R1~R4或?yàn)橐子谵D(zhuǎn)變?yōu)镽1~R4的基團(tuán)。該通用方法(E)可按下述方法方便地進(jìn)行在合適的溶劑,如二甲基甲酰胺中,在堿如氫化鈉及碘化銅存在下,在高溫如120℃下攪拌兩種組分,或按照如Tetrahedron 2001,3069所述的鉑催化交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行,其中必要的時(shí)候,氧化中間體硫或亞砜。
本發(fā)明也提供了一種制備通式(I)化合物的通用方法(F),該方法包括將通式(XII)化合物 與通式(XIII)化合物反應(yīng) 其中L為離去基團(tuán)基團(tuán),如鹵素(例如氟或溴或碘)或三氟甲磺酸,j為0、1或2,Z、A及B如上述及R1`-R4`表示上述的R1~R4或?yàn)橐子谵D(zhuǎn)變?yōu)镽1~R4的基團(tuán)。根據(jù)Tetrahedron 2001,3069所述的鉑催化交聯(lián)反應(yīng),方便地進(jìn)行該通用方法(F)操作,其中必要的時(shí)候氧化中間體硫或亞砜。
當(dāng)通式(I)的一個(gè)化合物為通式(I)的另一個(gè)化合物的直接前體時(shí),或者在合成過程的終點(diǎn)更易于引入一個(gè)更復(fù)雜或具有反應(yīng)活性的取代基時(shí),可進(jìn)行R1′~R5′中的一個(gè)基團(tuán)向R1~R4中的相應(yīng)的基團(tuán)相互轉(zhuǎn)換。
例如,將R1′從叔丁氧羰基(BOC)轉(zhuǎn)換為氫是通過室溫下以氯化氫的乙醇或二噁烷溶液處理N-BOC保護(hù)的化合物。
將R1′從氫轉(zhuǎn)換為烷基是通過以合適醛的二氯乙烷溶液在諸如三乙氧基硼氫化鈉的還原劑存在下處理NH化合物,或者在標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下(碳酸鉀DMF,60℃反應(yīng))以諸如碘甲烷的烷基鹵化合物處理NH化合物。
通式(II)化合物為文獻(xiàn)已知或可以已知方法制備,例如使用氯磺酸氯磺化芳香環(huán)。必要時(shí),可通過在氟化鉀的乙腈混合物中室溫反應(yīng)制備磺酰氟。R1′保護(hù)基的合適實(shí)例為三氟乙?;蚴宥⊙豸驶?BOC)基團(tuán)。
式(III)化合物已商品化或可以已知方法制備,例如,用例如叔丁基鋰將相應(yīng)的溴苯在四氫呋喃中在低溫鋰化,或從適當(dāng)?shù)匿灞叫纬筛窳盅旁噭?br>
通式(IV)化合物可以通用方法A類似的方法,使用合適功能的格林雅試劑或有機(jī)鋰試劑,其中必要的時(shí)候,必須將官能團(tuán)W進(jìn)行保護(hù)或進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換。例如,其中W為4-NH2的通式(IV)化合物,可經(jīng)相應(yīng)的4-氟類似物被三氟乙酰胺的陰離子取代,然后水解,或者水解保護(hù)的氨的官能團(tuán),如雙(三甲基甲硅烷硅基)N。其中W為OH的式(IV)化合物,可通過水解相應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷醚而進(jìn)行制備。
通式(V)化合物已商品化或可以已商品化的起始原料方便地制備。
通式(VI)化合物可以類似于通用方法A的方法進(jìn)行制備,使用合適的功能化格林雅試劑或有機(jī)鋰試劑,其中必要的時(shí)候利用保護(hù)的或相互轉(zhuǎn)換的官能團(tuán)W。例如,其中W為CHO及r為0的式(VI)化合物可通過水解相應(yīng)的二乙基醛縮得到。其中r為1且W為OH的式(VI)化合物可以NaBH4還原相應(yīng)的醛制備。其中r為1且W為Br的式(VI)化合物以CBR4及三苯基膦處理由相應(yīng)的醇制備。
通式(VII)化合物已商品化或可以已商品化的起始原料方便地制備。
通式(VIII)化合物可以通過鹵化(如碘化或溴化)通式(VIII)化合物然后形成鋰鹽或格林雅試劑制備,其中M為H。
通式(IX)化合物可以氯磺化芳環(huán),或氧化相應(yīng)的硫醇或二硫化合物制備。必要時(shí),可通過與氟化鉀在乙腈中室溫反應(yīng)制備磺酰氟。
通式(X)化合物可以還原通式(II)化合物制備,如氫化鋰鋁在四氫呋喃中反應(yīng)制備硫醇,或者使用亞硫酸氫鈉及碳酸氫鈉在四氫呋喃/水系統(tǒng)中生成亞磺酸。
通式(XI)化合物已商品化或可以已商品化的起始原料方便地制備。
通式(XII)化合物可以通過鹵化(如碘化或溴化)通式(XII)化合物,其中L為H,或者使用標(biāo)準(zhǔn)方法將L為OH轉(zhuǎn)變?yōu)槿谆撬狨ミM(jìn)行制備。
通式(XIII)化合物可以還原通式(IX)化合物進(jìn)行制備,如利用氫化鋰鋁在四氫呋喃中反應(yīng)制備硫醇,或者使用亞硫酸氫鈉及碳酸氫鈉在四氫呋喃/水系統(tǒng)生成亞磺酸。
通式(I)化合物具有拮抗5-羥色胺5-HT2C、5-HT2A及5-HT6受體的活性。這些性質(zhì)可產(chǎn)生抗精神疾病的活性(例如改善認(rèn)知障礙),且具有降低錐體束外副作用(eps),和/或抗焦慮/抗抑郁的活性。這些可包括,但不限于通過阻斷5-HT6受體降低認(rèn)知癥狀(參見Reavill,C.and Rogers,D.C.,2001,Investigational Drugs 2,104-109,通過阻斷5-HT2C受體降低焦慮(例如,參見Kennett等,Neuropharmacology 1997 Apr-May;36(4-5)609-20)、對抗EPS(Reavill等,Brit.J.Pharmacol.,1999;126572-574)及產(chǎn)生抗抑郁活性(Bristow等,Neuropharmacology 392000;1222-1236)。
已發(fā)現(xiàn)一些通式(I)的化合物對多巴胺受體,特別是D3及D2受體顯示親和力,可用于治療需要調(diào)節(jié)這些受體的疾病狀態(tài),如精神疾病。也已發(fā)現(xiàn),通式(I)的許多化合物對多巴胺D3受體的親和力大于對D2受體的親和力?,F(xiàn)有抗精神病藥物(神經(jīng)松弛劑)據(jù)悉通常通過阻斷D2受體產(chǎn)生作用;然而,該機(jī)制也被認(rèn)為是許多神經(jīng)松弛劑具有eps的原因。不希望囿于理論,暗示阻斷D3受體可產(chǎn)生有利的抗精神病活性,而沒有顯著的eps(例如,參見Sokoloff等,Nature,1990;347146-151;及Schwartz等,ClinicalNeuropharmacology,Vol 16,No.4,295-314,1993)。
通式(I)化合物對上述沒有提及的其它受體也顯示了親和力,產(chǎn)生有益的抗精神疾病的活性。
通式(I)化合物用作抗精神病藥物,例如用于治療精神分裂癥、情感分裂型疾病、精神分裂癥樣疾病、精神病樣抑郁、躁狂、急性躁狂,偏執(zhí)及妄想病。此外,其可用于輔助治療帕金森病,特別是使用諸如L-DOPA的化合物及可能的多巴胺能激動(dòng)劑時(shí),以降低長期使用這些治療時(shí)發(fā)生的副作用(例如參見Schwartz等,Brain Res.Reviews,1998,26,236-242)。從D3受體的定位,也可以看出該類化合物也具有治療物質(zhì)濫用的作用,已表明D3受體與物質(zhì)濫用有關(guān)(例如參見Levant,1997,Pharmacol.Rev.,49,231-252)。物質(zhì)濫用的實(shí)例包括酒精、可卡因、海洛因及尼古丁的濫用??梢栽擃惢衔镏委煹钠渌膊“ㄟ\(yùn)動(dòng)障礙性疾病如帕金森病、神經(jīng)松弛劑物誘導(dǎo)的震顫麻痹及動(dòng)作遲緩;抑郁;焦慮;不安;緊張;精神病患者社交或情感淡漠;認(rèn)知損傷,包括記憶力疾病,如阿耳茨海默(氏)?。簧窠?jīng)退行性病變中有關(guān)的精神疾病狀態(tài),如阿耳茨海默(氏)病,飲食疾??;肥胖;性功能障礙;睡眠不適;嘔吐;運(yùn)動(dòng)障礙;強(qiáng)迫癥;健忘;攻擊;孤獨(dú);眩暈;癡呆;晝夜節(jié)律紊亂;抽搐;癲癇癥;及胃蠕動(dòng)疾病,如IBS。
因而,本發(fā)明提供了一種前述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用于治療。
本發(fā)明也提供了一種前述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物,用于治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病。
本發(fā)明也提供了一種前述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物,用于治療精神疾病、精神分裂癥、帕金森病、物質(zhì)濫用、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、抑郁、雙相情感障礙、焦慮、認(rèn)知損傷、飲食不適、肥胖、性功能障礙、睡眠不適、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、健忘、攻擊、孤獨(dú)癥、眩暈、癡呆、晝夜節(jié)律紊亂及胃蠕動(dòng)疾病。
本發(fā)明提供了一種前述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用于制備治療巴胺受體疾病藥物。
發(fā)明提供了一種前述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用于制備藥物,該藥物用于治療精神疾病、精神分裂癥、帕金森病、物質(zhì)濫用、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、抑郁、雙相情感障礙、焦慮、認(rèn)知損傷、飲食不適、肥胖、性功能障礙、睡眠不適、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、健忘、攻擊、孤獨(dú)癥、眩暈、癡呆、晝夜節(jié)律紊亂及胃蠕動(dòng)疾病。
本發(fā)明提供了一種治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的方法,該方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物使用有效量的前述通式(I)的化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物。
本發(fā)明提供了一種治療下述疾病的方法精神疾病、精神分裂癥、帕金森病、物質(zhì)濫用、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、抑郁、雙相情感障礙、焦慮、認(rèn)知損傷、飲食不適、肥胖、性功能障礙、睡眠不適、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、健忘、攻擊、孤獨(dú)癥、眩暈、癡呆、晝夜節(jié)律紊亂及胃蠕動(dòng)疾病,該方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物使用有效量的前述通式(I)的化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明的多巴胺拮抗劑,優(yōu)選用于治療精神疾病、精神分裂癥、帕金森病、物質(zhì)濫用、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、抑郁、雙相情感障礙(bipolardisorder)、焦慮及認(rèn)知損傷。
″治療″包括預(yù)防,適用于相關(guān)疾病。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解為,本發(fā)明化合物可便利地聯(lián)用其它一或多種治療藥物,例如,不同的抗抑郁藥物,如5HT3拮抗劑、5-羥色胺激動(dòng)劑、NK-1拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、三環(huán)類抗抑郁藥物、多巴胺類抗抑郁藥物、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、5HT1B拮抗劑、5HT1D拮抗劑、D1激動(dòng)劑、M1激動(dòng)劑和/或抗驚厥劑。
可聯(lián)用本發(fā)明化合物的合適5HT3拮抗劑包括,例如奧坦西隆、格拉司瓊、甲氧氯普胺。
可聯(lián)用本發(fā)明的合適的5-羥色胺激動(dòng)劑包括舒馬普坦、異育亨賓堿、育亨賓、甲氧氯普胺。
可聯(lián)用本發(fā)明化合物的合適SSRIs包括,例如氟西汀、西酞普蘭、安索西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、吲達(dá)品、舍曲林、齊美定。
可聯(lián)用本發(fā)明化合物的合適SNRIs包括文拉法辛及瑞波西汀。
可聯(lián)用本發(fā)明化合物的合適三環(huán)抗抑郁藥物包括丙米嗪、阿米替林、chlomipramine及nortriptiline。
可聯(lián)用本發(fā)明化合物的合適多巴胺類抗抑郁藥物包括丁氨苯丙酮及阿米庚酸。
可聯(lián)用本發(fā)明化合物的合適抗驚厥劑包括例如雙丙戊酸鈉、卡巴米嗪及安定。
應(yīng)當(dāng)理解為,聯(lián)用或組合物的化合物可同時(shí)(以相同或不同藥學(xué)制劑)、分別或依次給藥。
當(dāng)用作藥物時(shí),本發(fā)明化合物通常以標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物施用。因而,本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物,該組合物包括前述通式(I)的化合物或其可藥用鹽(即生理上可接受)及可藥用載體(即生理上可接受)。藥物組合物可用于治療任何上述疾病。
通式(I)化合物可以任何便利的方法施用,例如,口服、非腸胃(例如靜脈)給藥,頰膜(buccal)、舌下、鼻腔、直腸或透皮給藥,藥物組合物應(yīng)當(dāng)作相應(yīng)改變。
前述活性的通式(I)化合物或其可藥用鹽以口服給藥時(shí),可制成液體或固體,例如糖漿、懸液或乳劑、片劑,膠囊及錠劑。
液體制劑通常由化合物或其可藥用鹽在合適液體載體,例如水溶性溶劑,如水,乙醇或甘油,或非水溶劑,如聚乙二醇或油的懸液或溶液組成。制劑也可包括助懸劑、防腐劑,矯味劑或著色劑。
片劑組合物可使用任何制備常規(guī)固體制劑的合適藥學(xué)載體制備。該類載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖及纖維素。
膠囊組合物可使用常規(guī)包囊的方法進(jìn)行制備。例如,包含活性成分的藥片(pellet)可以標(biāo)準(zhǔn)的載體制備,然后充填于硬明膠膠囊中;或者,分散體或懸浮液可以任何合適的藥學(xué)載體的制備,例如水溶膠、纖維素,硅酸鹽或油,然后,將分散體或懸浮體充填于軟明膠膠囊中。
典型的非腸胃給藥組合物由化合物或其可藥用鹽在無菌的水溶性載體或可腸胃給藥的油,例如,聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中形成的溶液或懸浮液組成?;蛘?,先將溶液凍干,在用藥前在用合適的溶劑進(jìn)行重構(gòu)(reconstitute)。
鼻腔給藥組合物可便利地制成氣霧劑、滴劑、凝膠及粉劑。氣霧劑制劑典型地包括活性物質(zhì)在可藥用水溶性溶劑或非水溶劑中的溶液或細(xì)分懸液,通常以無菌的單劑量或多劑量密封于容器中,容器為筒裝或用霧化裝置反復(fù)充填?;蛘?,密封容器可以是單一的調(diào)劑裝置,如單劑量鼻腔吸入器或配有計(jì)量閥的氣霧劑分配器,裝置計(jì)量閥便于一旦容器內(nèi)容物用盡后的處理。該劑型包括一個(gè)氣霧劑分配器,拋射劑為壓縮氣體或壓縮的空氣,或有機(jī)拋射劑,如氟氯烷烴。氣霧劑劑型也可采用泵式噴霧器的形式。
合適的頰膜或舌下用藥的組合物包括片劑、錠劑、及軟錠劑(pastilles),其中活性成分與載體,如蔗糖、阿拉伯膠、黃芪膠或明膠以及甘油一起制劑。
直腸給藥的組合物可方便地采用栓劑形式,包括傳統(tǒng)栓劑使用的基質(zhì),如可可油。
合適的透皮給藥的組合物包括軟膏,凝膠及膜劑。優(yōu)選地,組合物為單位劑量形式,如片劑、膠囊或安瓿。
口服給藥的劑量單位包括,優(yōu)選包括1~250mg(對非腸胃給藥優(yōu)選0.1~25mg)通式(I)化合物或其可藥用鹽,皆以游離堿的形式計(jì)算。
本發(fā)明可藥用化合物可一般地每日劑量方案(成年患者)給藥,如口服劑量為1mg~500mg,優(yōu)選10mg~400mg,如10~250mg,或靜脈、皮下或肌肉內(nèi)給藥0.1mg~100mg,優(yōu)選0.1mg~50mg,如1~25mg通式(I)化合物或其可藥用鹽,以游離堿的形式計(jì)算,化合物每日給藥1~4次。持續(xù)給予化合物一段時(shí)間,如一周或更長時(shí)間是合適的。
按照上述劑量范圍給藥本發(fā)明化合物,無毒性結(jié)果產(chǎn)生/可能產(chǎn)生。
生物學(xué)測試方法對克隆的多巴胺受體(如D2及D3)的結(jié)合試驗(yàn)化合物選擇性結(jié)合人D2/D3多巴胺受體的能力可以通過檢測其結(jié)合克隆的受體證實(shí)?;衔锶〈鶾125I]-lodosulpride與表達(dá)在人CHO細(xì)胞上的D2/D3受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)的測試如下。已表明這些細(xì)胞系免受細(xì)菌、真菌及支原體污染物的感染,該材料凍藏于液氮中。培養(yǎng)細(xì)胞長成單層或懸浮于標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞培養(yǎng)基中。通過刮擦(從單層)或離心(從培養(yǎng)基懸液)獲得細(xì)胞,將細(xì)胞懸浮于磷酸緩沖鹽水中然后離心收集洗滌2或3次。細(xì)胞沉淀于-80℃凍藏。以高速離心機(jī)勻漿制備粗細(xì)胞膜,然后以放射配體結(jié)合確定克隆受體的特征。
CHO細(xì)胞膜的制備將細(xì)胞沉淀室溫溫和地融化,然后重新懸浮于20倍體積的冰冷萃取緩沖液中;5mMEDTA、50mM Trizma pre-set crystals(pH7.4@37℃)、1mM MgCl2,5mM KCl及120mM NaCl。將懸液以Ultra-Turrax全速勻漿15秒鐘。勻漿在4℃以Sorvall RC5C離心機(jī)18,000r.p.m速度離心15分鐘。棄去上清液,將勻漿重新懸于萃取緩沖液中,然后重復(fù)離心。終沉淀再懸于50mM Trizma pre-setcrystals(pH7.4@37℃)中,-80℃儲(chǔ)存于1ml等分試管中(D2=3.0E+08細(xì)胞、D3=7.0E+07細(xì)胞及D4=1.0E+08細(xì)胞)。使用BCA方法測定蛋白質(zhì)含量,以牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)(Smith,P.K.,等,Measurement of protein using bicinchoninic acid.Anal.Biochem.150,76-85(1985))。
結(jié)合試驗(yàn)將粗D2/D3細(xì)胞膜與0.03nM[125I]lodosulpride(-2000Cl/mmol;Amersham,U.K.及測試化合物在緩沖液中溫育,緩沖液包括50mM Trizmapre-set crystals(pH7.4@;37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mMMgCl2,0.3%(w/v)牛血清白蛋白。總體積為0.2ml,于37℃水浴溫育40分鐘,溫育后,以Canberra Packard Filtermate將樣品過濾于GF/B Unifilters上,并以冰凍的50mM Trizmapre-set crystals(pH7.4@37℃)洗滌4次。濾紙上的放射活性以Canberra Packard Topcount SClntillation counter測定。非特異結(jié)合以10μM SKF-1O2161(YM-09151)確定。競爭曲線使用了冷凍藥物的10個(gè)連續(xù)的對數(shù)濃度(稀釋范圍10μM-10pM)。使用Inflexion分析競爭曲線,Inflexion為Excel里一迭代擬合程序。結(jié)果表示為pKi值,其中pKi=-log10[Ki]。
列舉的化合物對多巴胺D3受體的pKi值在6.3-8.9之間。
列舉的化合物對多巴胺D2受體的pKi值在5.6-8.5之間。
對克隆的5-HT6受體的結(jié)合試驗(yàn)化合物能夠以WO98/27081列出的方法測試。
列舉的化合物對5-羥色胺5-HT6受體的pKi值在7.2-10.0之間。
對克隆的5-HT2A及5-HT2C受體的結(jié)合試驗(yàn)化合物能夠以WO94/04533列出的方法測試。
列舉的化合物對5-羥色胺5-HT2C受體的pKi值為7.0-9.9,對5-羥色胺5-HT2A受體的pKi值為7.5-9.9。
本發(fā)明以下述非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡述描述13-三氟乙?;?2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟(D1) a)3-三氟乙?;?2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氯在0℃下,將3-三氟乙?;?2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(參見WO02/40471)(20g,80mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)滴加到氯磺酸(33mL,240mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中。所得溶液無需冷卻地?cái)嚢?8小時(shí)后,倒入冰中(250g)。所得有機(jī)層以鹽水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮得到白色固體的小標(biāo)題化合物(23g)。
b)3-三氟乙?;?2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟將3-三氟乙酰基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氯(23g,67mmol)、氟化鉀(12g,200mmol),18-冠-6(0.1g)及乙腈(100ml)混合物攪拌過夜。加入水(200mL)及乙酸乙酯(200mL),有機(jī)層以鹽水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮得到白色固體的目標(biāo)化合物D1(21g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.2(4H,m),3.7(4H,m),7.6(1H,m),8.0(2H,m)。
描述23-三氟乙?;?8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟(D2)
a)3-三氟乙?;?8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜在0℃下,將三氟乙酸酐(3.5mL,26mmol)滴加入7-甲氧基-3-三氟乙?;?2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽(參見EP285287)(5.1g,25mmol)及三乙胺(8.4mL,60mmol)的二氯甲烷混合物(100mL)中。所得溶液無需冷卻地?cái)嚢?小時(shí)后,然后以飽和的碳酸氫鈉水溶液(100Ml)及水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮得到白色固體的目標(biāo)化合物(5.5g)。
b)3-三氟乙?;?8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氯使用描述1(a)的方法從3-三氟乙?;?8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜制備,產(chǎn)率85%。
c)3-三氟乙?;?8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟使用描述1(b)的方法從3-三氟乙?;?8-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氯制備,產(chǎn)率80%。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.1(4H,m),3.7(4H,m),4.0(3H,s),7.3(1H,2s,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),7.08(1H,2s,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
描述37-(3-羥基苯磺?;?-3-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D3) a)7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜使用實(shí)施例1的方法從3-三氟乙?;?2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟及3-叔丁基二甲基硅氧基溴苯制備,產(chǎn)率80%。
b)7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺?;?-3-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜將7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(5.0g,12mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液以焦碳酸二叔丁酯(2.7g,12mmol)處理。30分鐘后,濃縮溶液,硅膠柱層析純化,以10~50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到小標(biāo)題化合物(5.4g)。
c)7-(3-羥基苯磺酰基)-3-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜將7-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯磺酰基)-3-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(5.4g,10.5mmol)溶于四叔丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(15mL,1M,15mmol)中。所得溶液攪拌1小時(shí)后,乙酸乙酯稀釋(100mL),以飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。硅膠柱層析純化,以包含0.1M氨水的0~10%甲醇二氯甲烷混合物洗脫,得到目標(biāo)化合物D3(3.5g)。
描述48-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟(D4) a)7-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜將7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽(參見EP285287)(25g,125mmol)及37%福爾馬林(25mL)的二氯乙烷(250mL)混合物以三乙酰氧基硼氫化鈉(30g,250mmol)處理,內(nèi)溫保持在20℃以下。攪拌2小時(shí)后,加入水,以50%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到10。分離有機(jī)層,硫酸鈉干燥,濃縮至干得到產(chǎn)物(23g)。
b)8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酸將步驟(a)的產(chǎn)物(23g)溶于三氟乙酸(125mL)中,然后于冰浴中攪拌的同時(shí)滴加入氯磺酸(16.5mL,250mmol)。攪拌溶液30分鐘,濃縮至干得到目標(biāo)磺酸,直接用于下一步反應(yīng)。
c)8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氯將步驟(b)的磺酸溶于氯化亞砜(75mL)中,然后回流30分鐘。冷卻后,將溶液濃縮至干得到目標(biāo)產(chǎn)物磺酰氯,直接用于下一步。
d)8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰氟將步驟(c)的磺酰氯溶于乙腈(500mL)及氟化鉀(37g,625mmol)的混合物中,加入18-冠-6(1粒晶體)。將混合物攪拌18小時(shí),然后加入碳酸氫鈉溶液結(jié)束反應(yīng)直至pH=8。以乙酸乙酯萃取混合物2次,以碳酸氫鈉溶液洗滌后,再以鹽水洗滌,干燥,濃縮得到磺酰氟D4(25g)。
描述57-(4-氟-苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D5) 將描述4的磺酰氟D4(25g)溶于干燥的四氫呋喃(250mL)中,在冰浴冷卻下,15分鐘內(nèi)加入4-氟苯基溴化鎂的四氫呋喃(2.5當(dāng)量)溶液,在加入的初期有明顯的放熱現(xiàn)象。無需冷卻攪拌過夜后,10分鐘內(nèi),攪拌條件下將其加入至四水酒石酸鉀鈉(250g)的水(450mL)溶液中。加入乙醚(400mL),分離有機(jī)層,干燥,濃縮,以乙醚重結(jié)晶得到晶體狀的氟苯基砜D5 17g(51%)。
描述68-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-醇?xì)滗逅猁}(D6) 將D5(300mg,0.86mmol)于48%HBr水溶液(10mL)在120℃加熱反應(yīng)過夜。將混合物冷卻至室溫,以甲苯共沸除去溶劑。向殘?jiān)屑尤胍颐训没衔顳6的氫溴酸鹽(340mg)。
MH+336。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.75(3H,d),2.88-3.25(6H,m),3.50-3.66(2H,m),7.35-7.50(2H,t),7.76(1H,s),7.90-8.03(2H,m),9.85(1H,br.s),10.80(1H,br.s)。
描述71,1,1-三氟甲磺酸8-(4-氟-苯磺?;?-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基酯(D7) 將三乙胺(0.29mL,2.1mmol)加入冰浴冷卻的D6(340mg,0.82mmol)的丙酮(10mL)溶液中,然后加入三氟甲磺酰氯(0.13mL,1.2mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)2小時(shí)。除去溶劑,將殘?jiān)峙溆诙燃淄榧帮柡偷奶妓釟溻c混合物中。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),濃縮得到固體的化合物D7(270mg)。
MH+468。
1H NMRδ(CDCl3)2.42(3H,s),2.55-2.70(4H,m),2.95-3.15(4H,m),7.09(1H,s),7.15-7.24(2H,t),7.93-8.04(3H,m)。
描述87-(4-氟-苯磺?;?-3,8-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D8) 以氬氣給D7(100mg,0.21mmol)的干燥四氫呋喃(2mL)脫氣10分鐘。向溶液中加入Pd(PPh3)4(30mg)、甲基氯化鋅(0.22mL,0.43mmol),然后加熱回流30分鐘。將混合物冷卻至室溫,加入水結(jié)束反應(yīng)。二氯甲烷萃取后,以SCX、硅膠柱層析純化得到膠狀的目標(biāo)化合物D8(56mg)。
MH+334。
1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H,s),2.38(3H,s),2.47-2.66(4H,m),2.90-3.05(4H,m),6.96(1H,s),7.10-7.20(2H,t),7.83-7.92(3H,m)。
描述92,2,2-三氟-N-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-乙酰胺(D9) 將2,2,2-三氟乙酰胺(9當(dāng)量,51.6mmol,5.83g)溶解入干燥二甲基亞砜(50mL)中,0℃下,緩慢加入氫化鈉(1.01當(dāng)量,52.1mmol,2.1g);將混合物室溫?cái)嚢璺磻?yīng)直至觀察不到氣泡。如前述將4-氟砜D5(2g,5.73mmol)溶于干燥的二甲基亞砜(20mL),然后室溫加入至三氟乙酰胺混合物;所得反應(yīng)混合物升溫至145℃反應(yīng)30小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,倒入水(400mL)中;得到的混合物以乙酸乙酯(300mL×3)萃取。有機(jī)層以水(300mL×2)及鹽水(200mL×2)洗滌,Na2SO4干燥,過濾及濃縮溶劑得到3.5g粗品D9。
MH+444。
描述104-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰基)-苯基胺(D10) 將粗三氟乙酰胺中間體D9(3.5g)溶解于甲醇(25mL)中,室溫下加入NaOH(2N溶液)(28.5mmol,14.3mL)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢璺磻?yīng)14小時(shí)后,倒入鹽水中,水液以乙酸乙酯萃取(200mL×3);有機(jī)層以Na2SO4干燥、過濾及濃縮溶劑得到2.6g黃色固體粗品。硅膠層析純化,以0-10%甲醇-NH3-DCM洗脫得到1.3g淡黃色固體的目標(biāo)化合物D10(66%)。
MH+347。
描述114-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯甲醛(D11) 在氬氣氛圍下攪拌鎂屑(1.4g)及四氫呋喃(10mL),以4-溴苯甲醛二乙基縮醇(15.5g)的四氫呋喃(60mL)處理。攪拌混合物4小時(shí)后,加入磺酰氟D4(5.46g),攪拌混合物60小時(shí)。將混合物倒入酒石酸鈉鉀的水溶液中,乙酸乙酯萃取。殘?jiān)灾鶎游黾兓?-10%甲醇(包括0.5%氨水)-二氯甲烷洗脫,所得產(chǎn)品以鹽酸(10mL)的四氫呋喃溶液(100mL)處理18小時(shí)。將溶液堿化,二氯甲烷萃取,濃縮溶劑得白色固體的目標(biāo)化合物D11。
1H NMRδCDCl32.38(3H,s),2.6(4H,m),2.9(4H,m),3.73(3H,s)6.65(1H,s),7.86(1H,s),8.02(2H,d)8.12(2H,d),10.12(1H,s)。
描述12[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰基)-苯基]-甲醇(D12) 將D11(2.7g)、四氫呋喃(50mL)及甲醇(25mL)的溶液以硼氫化鈉(0.76g)處理。攪拌溶液1小時(shí)后以稀鹽酸(20mL)處理。將混合物堿化后,以二氯甲烷萃取,濃縮,殘?jiān)鶎游?,?-10%甲醇(包括0.5%氨水)-二氯甲烷洗脫純化得到白色固體的目標(biāo)化合物D12(1.13g)。
1H NMRδCDCl32.36(3H,s),2.55(4H,m),2.93(4H,m),3.73(3H,s),4.77(2H,s)6.63(1H,s),7.47(2H,d),7.84(1H,s)7.94(2H,d)。
描述137-(4-溴苯磺?;?-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3苯并氮雜(D13)
在-78℃氬氣氛圍下,10分鐘內(nèi)將丁基鋰(1.25mL,2.5M己烷溶液,3.10mmol,2.2當(dāng)量)滴加入1,4-二溴苯(0.665g,2.82mmol,2.0當(dāng)量)的干燥四氫呋喃(7mL)中。再反應(yīng)30分鐘后,分次加入磺酰氟D4(0.385g,1.41mmol,1.0當(dāng)量)懸液。所得混合物升至室溫后,攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入水(40mL)結(jié)束反應(yīng),然后以乙酸乙酯(2×40mL)萃取2次。有機(jī)層先后以水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌,然后以MgSO4干燥,濃縮至干。Biotage層析純化,以包括0.5%NH3的1-6%甲醇-CH2Cl2洗脫得到預(yù)期的D13固體0.289g(50%)。
MH+411。
1H NMRδ(CDCl3)2.37(3H,s),2.55(4H,m),2.93(4H,m),3.75(3H,s),6.65(1H,s),7.60(2H,d),7.80(3H,m)。
描述147-乙氧基-8-(4-氟-苯磺?;?-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D14) a)7-乙氧基-3-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜將氫化鈉(60%,分散于油中,1.5g)加入至7-羥基-3-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(10g,38mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中,攪拌所得混合物0.5小時(shí)。加入碘乙烷(3.6mL,45mmol),將混合物于70℃攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫,以乙醚(200mL)及水(200mL)稀釋,分出有機(jī)層,水層以乙醚(200mL)萃取,合并有機(jī)層,以鹽水(200mL)及氫氧化鈉溶液(2N,200mL)洗滌后,濃縮得黃色油狀物。
b)7-乙氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽步驟(a)的產(chǎn)物以乙醇(100mL)調(diào)成糊狀后,加入濃鹽酸(10mL),攪拌混合物1小時(shí)后真空除去溶劑,殘?jiān)约状?10mL)處理后,再以乙醚(300mL)處理,所得沉淀過濾干燥(6.7g)。
c)7-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜
將步驟(b)的物質(zhì)溶于福爾馬林水溶液(37%,60mL)中,加入三乙氧基硼氫化鈉(10g),攪拌混合物2小時(shí)后,加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL),混合物以二氯甲烷(2×100mL)萃取。濃縮有機(jī)層,將殘?jiān)鶎游黾兓?,?0%甲醇/二氯甲烷洗脫。
d)7-乙氧基-8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜目標(biāo)化合物D14以類似于描述4及5的方法從步驟(c)的產(chǎn)物制備。
描述157-乙硫基-8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D15) 將乙酸鈀(22mg,0.1mmol)、BINAP(92mg,0.15mmol)及磷酸鉀(312mg,1.5mmol)的1,4-二噁烷(4.0mL)懸液超聲30分鐘得到深紅色混合物。加入描述7的芳基三氟甲磺酸酯D7(458mg,1.0mmol)及乙硫醇(0.25mL,xs),混合物以微波技術(shù)(Emrys Optimizer)在160℃加熱反應(yīng)30分鐘。產(chǎn)物以乙酸乙酯(50mL)稀釋后轉(zhuǎn)入分液漏斗中,先后以水(50mL)及飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌。有機(jī)層然后以硫酸鈉干燥,真空濃縮得到粗制的黃色膠狀物。將得到的膠狀物應(yīng)用到硅膠40S biotage柱上,并利用乙酸乙酯~20%甲醇/乙酸乙酯的梯度溶液洗脫進(jìn)行純化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物D15(265mg)。MH+380。
描述162,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮(D16) a)6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽將37%甲醛溶液(27.5mL,1.1當(dāng)量)加入至攪拌的3-甲氧基苯乙胺(50.4g,0.33mol,1.0當(dāng)量)的水(40mL)懸液中,再繼續(xù)攪拌20分鐘。加入濃HCl(80mL),并將混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后濃縮至干。殘?jiān)员亟Y(jié)晶,得到預(yù)期的白色固體產(chǎn)物(60.1g,90%),無需進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。MH+164。
b)2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酮將三氟乙酸酐(19.5mL)加入至冰浴冷卻的、步驟a)制備的6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(23g,115.2mmol)及三乙胺(48mL)的二氯甲烷(400mL)混合物中。在加入飽和碳酸氫鈉溶液結(jié)束反應(yīng)前,室溫?cái)嚢枞芤悍磻?yīng)1小時(shí)。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),以硅膠柱層析純化,10%乙酸乙酯/己烷~30%乙酸乙酯/己烷洗脫得到透明油狀的目標(biāo)化合物D16(7.75g)。
MH+260。
1H NMRδ(CDCl3)2.88-2.98(2H,t),3.74-3.90(5H,m),4.63-4.75(2H,d),6.65-6.84(2H,m),7.01-7.10(1H,m)。
描述176-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙?;?-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺酰氯(D17) 將D16(0.5g,1.39mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入至冰浴冷卻的氯磺酸(1.3mL)的二氯甲烷(7.7mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)2小時(shí)后,分散于水及二氯甲烷中。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4)、濃縮得到目標(biāo)化合物D17(0.62g)。
MH-356。
1H NMRδ(CDCl3)2.97-3.07(2H,m),3.80-3.94(2H,m),4.70-4.80(2H,d),5.29(3H,s),6.85-6.95(1H,d),7.70-7.80(1H,d)。
描述186-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙?;?-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺酰氟(D18)
將氟化鉀(3.45g,59.4mmol)及1晶體18-冠-6加入至D17(4.06g,11.3mmol)的干燥乙腈(46mL)溶液中,混合物室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜后,加入飽和碳酸氫鈉溶液(46mL)調(diào)pH8。以乙酸乙酯萃取混合物,合并有機(jī)層,再以飽和的碳酸氫鈉洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層,濃縮得到棕色固體的目標(biāo)化合物D18。
MH-340。
1H NMRδ(CDCl3)2.97-3.08(2H,m),3.82-3.95(2H,m),4.01(3H,s),4.74-4.78(2H,d),6.88-6.90(1H,d),7.71-7.74(1H,d)描述197-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(D19) 將4-氟苯基溴化鎂(42mL,1M四氫呋喃溶液)滴加入冰浴冷卻的D18(2.8g,8.4mmol)的干燥四氫呋喃(30mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)過夜后,滴加入四水酒石酸鈉鉀(35g,溶于93mL水中)結(jié)束反應(yīng)。加入乙醚(60mL),輕輕振搖混合物。水相用乙醚萃取,合并有機(jī)層,先以鹽水洗滌,然后干燥(MgSO4)、濃縮。粗混合物以硅膠柱層析純化,以二氯甲烷~10%甲醇/NH3/二氯甲烷洗脫得到固體的目標(biāo)化合物D19(0.94g)。
MH+322。
1H NMRδ(CDCl3)2.73-2.84(2H,t),3.08-3.17(2H,t),3.72(3H,s),4.01(2H,s),6.61(1H,s),7.05-7.18(2H,t),7.80(1H,s),7.92-8.03(2H,m)。
描述20
7-(4-氟-苯磺?;?-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D20) 將D19(0.94g,2.93mmol)的干燥四氫呋喃(10mL)溶液滴加入冰浴冷卻的焦碳酸二叔丁酯(0.64g,2.93mmol)的干燥四氫呋喃(10mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)3小時(shí)后濃縮至干,并將濃縮物分散于二氯甲烷及鹽水中。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),濃縮得到固體的目標(biāo)化合物D20(0.9g)。
MH+322。
1H NMRδ(CDCl3)1.53(9H,s),2.78-2.87(2H,t),5.57-3.66(2H,m),3.74(3H,s),4.57(2H,s),6.65(1H,s),7.10-7.19(2H,t),7.87(1H,s),7.94-8.02(2H,m)。
描述217-[4-(3-氟-芐氧基)-苯磺酰基]-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D21) 將氫化鈉(34mg,0.83mmol)加入至3-氟芐醇(150mg,1.18mmol)的干燥二甲基亞砜(2mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)1小時(shí)后,加入D20(250mg,0.59mmol)。所得混合物80℃加熱反應(yīng)過夜后分散于乙酸乙酯及水中。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),硅膠柱層析純化,以己烷~50%乙酸乙酯/己烷洗脫得到油狀的目標(biāo)化合物D21(174mg)。
MH+428。
1H NMRδ(CDCl3)1.49(9H,s),2.79-2.84(2H,t),3.60-3.65(2H,t),3.74(3H,s),4.56(2H,s),5.05-5.10(2H,d),6.65(1H,s),6.94-7.19(5H,m),7.30-7.43(1H,m),7.83-7.94(3H,m)。
描述224-甲氧基鄰苯二甲酸(D22) 將4-甲氧基鄰苯二甲酸二甲酯(20g,89mmol)溶液在10%氫氧化鈉(85mL)水溶液中加熱回流1小時(shí)?;旌衔锢渲潦覝睾?,以濃鹽酸酸化至pH1。過濾所得沉淀,以水洗滌,真空干燥得到目標(biāo)化合物D22(13.61g)。
MH-195。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.83(3H,s),7.05-7.10(3H,m),7.72(1H,d)。
描述235-甲氧基-異吲哚-1,3-二酮(D23) 將D22(13.61g,69mmol)及脲(8.3g,139mmol)混合物于乙二醇(150mL)中180℃加熱反應(yīng)3小時(shí)。混合物冷至室溫,過濾所得沉淀,水洗滌后干燥得到目標(biāo)化合物D23(6.78g)。
MH-176。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.92(3H,s),7.27-7.38(2H,m),7.71-7.76(1H,d)。
描述245-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚(D24)
將BH3-THF(100mL,1M四氫呋喃溶液)滴加至D23(6.14g,35mmol)的干燥四氫呋喃(25mL)懸液中后,加熱回流過夜。將混合物冷卻至0℃后,滴加入甲醇(10mL)結(jié)束反應(yīng)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20分鐘,加入5M HCl(10mL),混合物加熱回流1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫,加入2M NaOH(58mL)將pH調(diào)至pH10,以二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)層、濃縮,濃縮后以SCX純化得到油狀的目標(biāo)化合物D24(1.76g)。MH+150。
1H NMRδ(CDCl3)3.80(3H,s),4.17(2H,s),4.20(2H,s),6.75-6.83(2H,m),7.13(1H,d)。
描述255-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚(D25) 室溫下,將37%甲醛水溶液(20mL,過量)加入至D24(1.76g,11.8mmol)的1,2-二氯乙烷(60mL)溶液中。劇烈攪拌反應(yīng)5分鐘后,用5分鐘分次加入三乙氧基硼氫化鈉(7g,過量),所得溶液再攪拌反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)物以飽和的碳酸氫鈉及二氯甲烷分散。有機(jī)層分別以水、鹽水洗滌及干燥(MgSO4)。濃縮溶液至干,以SCX純化得到油狀的目標(biāo)化合物D25(1.69g)。
MH+164。
1H NMRδ(CDCl3)2.57(3H,s),3.78(3H,s),3.84(2H,s),3.87(2H,s),6.71-6.74(2H,m),7.07(1H,d)。
描述266-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-磺酰氟(D26)
將氯磺酸(0.11mL)加入至冰浴冷卻的D25(0.12g,0.74mmol)的三氟乙酸(0.8mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)2小時(shí)。濃縮除去溶劑后,加入氯化亞砜(1mL),加熱回流混合物1小時(shí)。將所得混合物濃縮后再溶解于加有KF(1g)的乙腈中(6mL)。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)過夜。加入飽和的碳酸氫鈉及乙酸乙酯,分出有機(jī)層,干燥(MgSO4)及濃縮至干得到固體的目標(biāo)化合物D26(110mg)。
MH+246。
1H NMRδ(CDCl3)2.59(3H,s),3.89(2H,s),3.95(2H,s),3.99(3H,s),6.94(1H,s),7.73(1H,s)。
描述275-(4-氟-苯磺?;?-6-甲氧基-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚(D27) 將4-氟苯基溴化鎂(27mL,1M四氫呋喃)加入至冰浴冷卻的D26(2.36g,9.6mmol)的干燥四氫呋喃(30mL)懸液中?;旌衔锸覝?cái)嚢璺磻?yīng)過夜后,滴加入四水酒石酸鈉鉀(35g溶于93mL水中)。加入乙醚(60mL)后,輕輕振搖混合物。水層再以乙醚萃取,合并有機(jī)層,鹽水洗滌,干燥(MgSO4)及濃縮。粗混合物以硅膠柱層析純化,以乙酸乙酯~5%甲醇/NH3/乙酸乙酯洗脫得到目標(biāo)化合物D27的固體(720mg)。
MH+322。
1H NMRδ(CDCl3)2.57(3H,s),3.74(3H,s),3.89(4H,s),6.75(1H,s),7.10-7.20(2H,t),7.90-8.03(3H,m)。
描述28[8-(4-溴-苯磺?;?-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基]-二甲基-胺(D28) a)7-氨基-8-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸叔丁基酯將芐基三甲基銨碘化二氯化物(benzyl trimethylammonium iodinedichloride)(6.6g,3.8mmol)及碳酸鈣(2.9g)加入至7-氨基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸叔丁基酯(5g,3.8mmol)(參見WO 98/30560)的二氯甲烷/甲醇(300/150ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)30分鐘后真空濃縮。殘?jiān)稚⒂谝颐?100ml)及5%亞硫酸鈉溶液(200ml)中,將有機(jī)層分出,濃縮得到小標(biāo)題化合物(6.2g)。MH+389。
b)7-二甲基氨基-8-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸叔丁基酯將7-氨基-8-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸叔丁基酯采用類似實(shí)施例E2的方法進(jìn)行甲基化制備得到此步化合物。MH+417。
c)(4-溴-苯基硫基)-二甲基氨基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸叔丁基酯在氬氣氛圍下,攪拌7-二甲基氨基-8-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸叔丁基酯(100mg,0.24mmol)、碘化銅(1)(2.3mg)及磷酸鉀(102mg)的乙二醇(3ml)混合物。加入4-溴硫酚(68mg),以微波反應(yīng)器加熱混合物,160℃下反應(yīng)30分鐘。混合物以碳酸氫鈉溶液處理后,以二氯甲烷(2×50ml)萃取,合并的有機(jī)層以焦碳酸二乙酯及三乙胺處理使任何脫保護(hù)的物質(zhì)呈保護(hù)形式。以碳酸氫鈉/以二氯甲烷(125mg)處理得目標(biāo)產(chǎn)物。MH+478。
d)(4-溴-苯磺?;?-二甲基氨基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸二甲基-乙基酯在0℃下,將(4-溴-苯基硫基)-二甲基氨基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸叔丁基酯(2.8g,6.0mmol)的二氯甲烷(5ml)混合物滴加入六水單過氧鄰苯二甲酸鎂(monoperoxyphthalate hexahydrate,MMPP)(7.4g,80%)的二氯甲烷(20ml)及甲醇(3ml)溶液中。加畢,混合物升至室溫,攪拌反應(yīng)1小時(shí)后再加一部分MMPP(1g),然后再攪拌反應(yīng)1小時(shí)。加入亞硫酸鈉溶液(10%,300ml)后,充分?jǐn)嚢杌旌衔?0分鐘)。然后加入水(3L)及二氯甲烷(400ml),分出有機(jī)層,以碳酸氫鈉溶液(500ml)、水(2×1L)及鹽水(500ml)分別洗滌后,真空濃縮。硅膠柱層析純化,0-20%乙酸乙酯/己烷洗脫得到3.22g小標(biāo)題化合物。MH+510。
e)[8-(4-溴-苯磺?;?-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基]-二甲基-胺(D28)采用類似描述D14b及D14c的方法將(4-溴-苯磺?;?-二甲基氨基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸二甲基-乙基酯轉(zhuǎn)變?yōu)樾?biāo)題化合物D28。MH+424。
描述297-(4-氟-苯磺酰基)-8-異丙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(D29) 將苯酚(D6)(1.1g)、三苯基膦(1.7g)及異丙醇(0.5mi)溶于四氫呋喃中,冷至0℃后,滴加入二異丙基偶氮二羧酸酯(1.3ml),室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)1小時(shí)?;旌衔锿ㄟ^SCX柱,然后以硅膠柱層析純化,以4%甲醇/二氯甲烷洗脫得到目標(biāo)化合物D29(870mg)。MH+365描述30[8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基]-二甲基-胺(D30) a)7-二甲基氨基-8-(4-氟-苯磺?;?-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜單-3-羧酸二甲基-乙基酯在氬氣下,將碘化物(D28b)(7g)及4-氟苯磺?;?6g)的四氫呋喃(80ml)溶液冷卻至-78℃。滴加入正丁基鋰(2.5M,14ml),并在-78℃攪拌混合物1小時(shí),然后,加入水(20ml)及二氯甲烷(30ml)結(jié)束反應(yīng)。分出有機(jī)層,濃縮得粗產(chǎn)物。硅膠柱層析,以7-20%乙酸乙酯/戊烷洗脫得到小標(biāo)題化合物(5.6g)。MH+449。
b)[8-(4-氟-苯磺酰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基]-二甲基-胺采用類似描述D14b及D14c的方法將7-二甲基氨基-8-(4-氟-苯磺?;?-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-3-羧酸二甲基-乙基酯轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)化合物D30。MH+349。
描述316-乙氧基-7-(4-氟-苯磺酰基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉(D31) a)3-乙氧基-苯甲醛先后將無水碳酸鉀(33g,239mmol)及碘乙烷(17mL,211mmol)加入至2-羥基苯甲醛(20g,163mmol)的丙酮(250mL)溶液中。加熱回流混合物12小時(shí)。冷至室溫后,加入乙酸乙酯。分出有機(jī)層,以MgSO4干燥,濃縮至干得到油狀的小標(biāo)題化合物(22.10g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.40-1.50(3H,t),4.02-4.15(2H,q),7.13-7.22(1H,m),7.36-7.48(3H,m),9.97(1H,s)。
b)1-乙氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯將硝基甲烷(0.36mL,6.7mmol)、3-乙氧基-苯甲醛(1g,6.7mmol)及甲醇(1.4mL)混合物冷至-10℃。向混合物中滴加入氫氧化鈉(0.28g,1mL水溶液)。加入過程中溫度保持在10℃左右。1小時(shí)后形成黃色沉淀,加入水(5mL)。將所得溶液加入至HCl(4M,3mL)中。過濾所得沉淀,以水洗滌,硅膠柱層析純化,以1~15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到黃色固體的小標(biāo)題化合物(0.49g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.40-1.48(3H,t),4.01-4.13(2H,q),6.97-7.06(2H,m),7.09-7.15(1H,d),7.30-7.40(1H,t),7.53-7.62(1H,d),7.91-8.00(1H,d)。
c)2-(3-乙氧基-苯基)-乙胺將1-乙氧基-3-(2-硝基-乙基)-苯(0.5g,2.6mmol)的THF(8mL)溶液滴加入LiAIH4(1MTHF,13mL)溶液中?;旌衔锘亓?小時(shí)后冷卻,加入羅謝爾鉀鹽(rochelles salt)?;旌衔镆砸宜嵋阴ポ腿。蛩徕c干燥,濃縮至干得到黃色油狀物,硅膠柱層析純化,以3~15%甲醇/NH3的二氯甲烷混合物洗脫,得到黃色油狀的小標(biāo)題化合物(0.23g)。
MH+166。
1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.43(3H,t),2.66-2.76(2H,t),2.90-3.00(2H,t),3.96-4.10(2H,q),6.70-6.80(3H,m),7.15-7.26(1H,m)。
d)6-乙氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉在100℃下加熱攪拌2-(3-乙氧基-苯基)-乙基胺(7.0g,42mmol)及37%甲醛水溶液(3.5mL)的混合物30分鐘。停止攪拌,以吸液管去除上面水層。加入(5.25mL)水及濃HCl(10.5mL)后,100℃加熱反應(yīng)30分鐘。冷卻至室溫后,將混合物濃縮至干,以丙酮重結(jié)晶得到膏狀固體的小標(biāo)題化合物(2.73g)。
MH+178。
1H NMRδ(DMSO)1.27-1.35(3H,t),2.88-3.03(2H,t),3.18-3.40(2H,br.t),3.95-4.08(2H,q),4.10-4.22(2H,m),6.74-6.85(2H,m),7.05-7.15(1H,m),9.33-9.55(2H,br.s)。
e)1-(6-乙氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮在0℃下,將三氟乙酸酐(2.4mL,17mmol)滴加入6-乙氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(2.52g,14.2mmol)及三乙基胺(6mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)1小時(shí)后,以飽和的碳酸氫鈉洗滌。分出有機(jī)層,硫酸鈉干燥,濃縮至干。所得油狀物以硅膠柱層析純化,10~30%乙酸乙酯的己烷洗脫得到透明油狀的小標(biāo)題化合物(2.50g)。
MH+274。
1H NMRδ(CDCl3)1.35-1.45(3H,t),2.84-2.95(2H,m),3.75-3.89(2H,m),3.96-4.10(2H,q),3.65-3.77(2H,d),3.65-3.83(2H,m),6.97-7.08(1H,t)。
f)6-乙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙?;?-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺酰氟在0℃下,將1-(6-乙氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.39g,1.43mmol)溶液滴加入氯磺酸(0.48mL)的二氯甲烷溶液(5mL)中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)過夜后,分散于水及二氯甲烷中。分出有機(jī)層,硫酸鈉干燥、過濾及濃縮至干得到透明油狀的小標(biāo)題化合物(0.34g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.46-1.63(3H,t),2.95-3.06(2H,m),3.80-3.95(2H,m),4.18-4.32(2H,m),4.69-4.80(2H,d),6.84-6.93(1H,d),7.70-7.79(1H,d)。
g)6-乙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙?;?-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺酰氟將氟化鉀(0.28g,4.8mmol)及18-冠-6(1粒晶體)加入至6-乙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙?;?-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺酰氯(0.34g,0.92mmol)的乙腈(3.8mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)過夜后,加入碳酸氫鈉調(diào)至pH 8。所得混合物以乙酸乙酯萃取,MgSO4干燥及濃縮至干得到白色固體的小標(biāo)題化合物(0.29g)。
MH-354。
1H NMRδ(CDCl3)1.43-1.53(3H,t),2.95-3.07(2H,m),3.80-3.93(2H,m),4.14-4.26(2H,m),4.70-4.80(2H,d),6.82-6.90(1H,d),7.68-7.75(1H,d)。
h)6-乙氧基-7-(4-氟-苯磺?;?-1,2,3,4-四氫-異喹啉將4-氟苯基溴化鎂(18.3mL,18.3mmol)滴加入冰浴冷卻的6-乙氧基-2-(2,2,2-三氟-乙?;?-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺酰氟(1.30g,3.66mmol)的THF(13mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)過夜后,加入四水酒石酸鈉鉀水溶液(13g)。水溶液以乙醚萃取二次后,合并有機(jī)層,干燥及濃縮至干,將得到的油狀物以硅膠柱層析純化,1~10%甲醇/NH3的二氯甲烷混合物洗脫得到固體的目標(biāo)化合物D31(700mg)。
MH+336。
1H NMRδ(CDCl3)1.22-1.37(3H,t),2.74-2.91(2H,m),3.08-3.19(2H,t),4.01(2H,s),4.13-4.25(2H,m),6.58(1H,s),7.06-7.20(2H,m),7.83(1H,s),7.91-8.01(2H,m)。
描述32(4-溴-苯基)-(3-甲氧基-芐基)-甲基-胺(D32) a)N-(4-溴-苯基)-甲酰胺將甲酸(7mL,186mol)及乙酸酐(14.1mL,150mmol)混合物于55℃加熱反應(yīng)2小時(shí)?;旌衔锢渲潦覝?,加入THF(110mL),然后加入4-溴苯胺(10g,58mmol)的THF(20mL)溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)3小時(shí)濃縮至干。研碎固體得到淡棕色固體的小標(biāo)題化合物(8.22g)。
MH-198/200。
1H NMRδ(CDCl3)6.93-7.04(2H,d),7.24(2H,s),8.59-8.70(1H,d)。
b)(4-溴-苯基)-甲基-胺將BF3.Et2O(8.2mL,61mol)加入至N-(4-溴-苯基)-甲酰胺D32a(8.2g,41mmol)的干燥THF(100mL)溶液中?;旌衔锛訜峄亓?,滴加入BH3.THF(103mL,103mol),再加熱混合物2小時(shí)。冷卻至室溫后,加入濃HCl(100mL),攪拌混合物1小時(shí)。以濃NaOH將混合物的pH調(diào)至pH13。以醚萃取,MgSO4干燥,濃縮得到淡棕色油狀的小標(biāo)題化合物(7.58g)。
MH+186/188。
1H NMRδ(CDCl3)2.81(3H,s),3.63-3.78(1H,br.s),6.43-6.52(2H,d),7.22-7.30(2H,d)。
c)(4-溴-苯基)-(3-甲氧基-芐基)-甲基-胺將間甲氧基苯甲醛(0.39mL,3.2mmol)加入至D32b(300mg,1.6mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10分鐘后,加入三乙氧基硼氫化鈉(678mg,3.2mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜后,加入飽和的碳酸氫鈉結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)粗品以二氯甲烷萃取,硅膠柱層析純化,0~20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到透明油狀的目標(biāo)化合物(D32)(300mg)。
MH+308/306。
1H NMRδ(CDCl3)3.00(3H,s),3.76(3H,s),4.47(2H,s),6.53-6.64(2H,d),6.72-6.84(3H,m),7.18-7.32(3H,m)。
描述337-[4-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)苯磺酰基]-6-甲氧基-1,2,3,4四氫異喹啉(D33)
在-78℃氬氣氛圍下,將正丁基鋰(12.0ml,2.5M己烷溶液,30.2mmol,5.2當(dāng)量)滴加入(4-溴芐氧基)叔丁基二甲基硅烷(8.74g,29.0mmol,5.0當(dāng)量)[按照Boaz等,J.Org.Chem.;1993,58,3042-3045的方法制備]的THF(50ml)溶液中。-78℃反應(yīng)30分鐘后,滴加入磺酰氟D18(1.98g,5.80mmol,1.0當(dāng)量)的THF(15ml)溶液。將得到的紅色溶液再攪拌反應(yīng)1小時(shí)后,在-78℃先后加入冰乙酸(4ml)及水(50ml)結(jié)束反應(yīng),反應(yīng)物升至室溫。以飽和的碳酸氫鈉調(diào)pH7,然后以乙酸乙酯(2×100ml)萃取溶液。有機(jī)層以水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌,MgSO4干燥,濃縮至干。Biotage層析,用含0.2%NH3的5-10%甲醇-CH2Cl2洗脫得到白色固體的期望產(chǎn)物(2.46g,84%)。
MH+448。
1H NMRδCDCl30.10(6H,s),0.94(9H,s),2.79(2H,t),3.12(2H,t),3.71(3H,s),4.O2(2H,s),4.78(2H,s),6.60(1H,s),7.42(2H,d),7.81(1H,s),7.91(2H,d)。
描述347-[4-(叔二甲基硅氧基甲基)苯磺?;鵠-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D34) 室溫下,將三乙胺(0.70g,6.92mmol,1.4當(dāng)量)及固體(Boc)2O(1.29g,5.92mmol,1.2當(dāng)量)加入D33(2.21g,4.94mmol,1.0當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(45ml)中。室溫反應(yīng)16小時(shí)后,加入水(100ml),分出水層。水層以二氯甲烷(50ml)萃取,合并有機(jī)層,鹽水(100ml)洗滌、MgSO4干燥,濃縮至干。以biotage層析純化,30-50%乙酸乙酯-己烷洗脫得到白色固體的期望產(chǎn)物D34(2.56g,95%)。沒有觀察到MH+。
1H NMRδCDCl30.10(6H,s),0.94(9H,s),1.50(9H,s),2.82(2H,t),3.63(2H,t),3.73(3H,s),4.58(2H,s),4.79(2H,s),6.64(1H,s),7.43(2H,d),7.90(1H,s),7.92(2H,d)。
描述357-(4-羥基甲基-苯磺?;?-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(D35) 攪拌下,將Bu4NF(5.0ml 1M THF溶液,5.00mmol,1.1當(dāng)量)加入至硅醚D34(2.49g,4.55mmol,1.0當(dāng)量)的THF(30ml)溶液中。室溫反應(yīng)30分鐘后,加入水(50ml)及乙酸乙酯(50ml),分出水層。有機(jī)層以鹽水(50ml)洗滌、MgSO4干燥,濃縮至干,所得固體在己烷中研碎洗滌三次以除去叔丁基二甲基氟化硅,然后真空干燥得到白色固體(1.90g,96%),其無需進(jìn)一步純化。沒有觀察到MH+。
1H NMRδCDCl31.50(9H,s),2.82(2H,t),3.63(2H,t),3.73(3H,s),4.58(2H,s),4.78(2H,s),6.64(1H,s),7.47(2H,d),7.88(1H,s),7.94(2H,d)。
描述367-[4-(4-氯苯氧基甲基)苯磺?;鵠-6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁基酯(D36) 在0℃氬氣氛圍下,滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(88ul,0.449mmol,1.1當(dāng)量)至攪拌的醇D35(0.177g,0.408mmol,1.0當(dāng)量)、三苯基膦(0.118g,0.449mmol,1.1當(dāng)量)及4-氯苯酚(0.058g,0.449mmol,1.0當(dāng)量)的THF(3ml)溶液中。加畢,混合物升至室溫,攪拌反應(yīng)3小時(shí),加入水(20ml)及乙酸乙酯(20ml),分出水層。水層再以乙酸乙酯(20ml)萃取,合并有機(jī)層并以鹽水(40ml)洗滌、MgSO4干燥,濃縮至干。Biotage柱層析純化,以30-50%乙酸乙酯-己烷洗脫得到無色油狀的期望產(chǎn)物(0.179g,81%)。
M-Boc+444。
1H NMRδCDCl31.50(9H,s),2.83(2H,t),3.63(2H,t),3.73(3H,s),4.58(2H,s),5.09(2H,s),6.65(1H,s),6.87(2H,d),7.24(2H,d),7.52(2H,d),7.89(1H,s),7.98(2H,d)。
描述373-甲基-7-(4-氟苯磺?;?-9-苯基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜(D37) a)3-三氟乙?;?9-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-7-磺酰氟在0℃下,分次加入N-碘代琥珀酰亞胺(5.9g,25mol)至3-三氟乙酰基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-7-磺酰氟(D1)(5.3g,17mmol)的三氟甲磺酸(30ml)溶液中。無需冷卻攪拌所得溶液1小時(shí)后,傾入含亞硫酸鈉(1g)的飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)中,乙酸乙酯(100ml)萃取,所得有機(jī)層以鹽水(100ml)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。硅膠柱層析,以3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到白色固體的小標(biāo)題化合物(5.2g)。
b)7-(4-氟苯磺酰基)-9-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜將4-氟苯基氯化鎂(50ml,1M的四氫呋喃溶液,50mmol)加入至3-三氟乙酰基-9-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜-7-磺酰氟(5.2g,11.5mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。所得溶液無需冷卻地?cái)嚢?8小時(shí)后傾入飽和的酒石酸鉀鈉的水溶液(150ml)中,乙醚(100ml)萃取,所得有機(jī)層鹽水(100ml)洗滌,干燥(MgSO4),及濃縮。以SCX柱分離,乙醚重結(jié)晶晶體得到白色固體的小標(biāo)題化合物(2.4g)。
c)3-甲基-7-(4-氟苯磺?;?-9-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜將三乙氧基硼氫化鈉(1.8g,8.5mmol)及福爾馬林(1ml,37%,12mol)加入至7-(4-氟苯磺酰基)-9-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜(2.4g,5.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。無需冷卻攪拌混合物2小時(shí)后傾入水(100mol)中,再以二氯甲烷(100ml)萃取。所得有機(jī)層以鹽水(100ml)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮得到白色泡沫的小標(biāo)題化合物(2.4g)。
d)3-甲基-7-(4-氟苯磺?;?-9-苯基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜將3-甲基-7-(4-氟苯磺酰基)-9-碘-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜(0.9g,2mmol)、苯基硼酸(0.4g,3mmol)、碳酸鉀(1.6g,12mol)、乙醇(6ml)、水(6ml)及甲苯(25ml)的混合物脫氣后,加入(三苯基膦)鈀(0)(100mg),混合物60℃加熱18小時(shí)。冷卻后,將混合物傾入水(50ml)中,再以乙酸乙酯(50ml)萃取。所得有機(jī)層以鹽水(100ml)洗滌,干燥(MgSO4),濃縮。先以SCX柱分離,再以硅膠柱層析純化,含0.1M氨水的0~10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到白色泡沫的目標(biāo)化合物(0.6g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)2.2(3H,s),2.5(4H,m),2.8(2H,m),3.1(2H,m),7.2(2H,m),7.4(5H,m),7.6(1H,s),7.8(1H,s)及8.1(2H,m)。
實(shí)施例17-甲氧基-8-(3-苯氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽(E1) 在-78℃下,以叔丁基鋰(6mL,1.7M的戊烷溶液,10.2mmol)處理3-苯氧基-溴苯(1.5g,6mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。-78℃反應(yīng)20分鐘后,加入D2(0.53g,1.5mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液,繼續(xù)在無需冷卻的條件下攪拌反應(yīng)30分鐘,加入水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)。有機(jī)層以鹽水洗滌,干燥(MgSO4)及濃縮。硅膠柱層析,用含0.5%氨水的6%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到目標(biāo)化合物E1(0.2g),最終從醚分離為鹽酸鹽。
MH+409。
1H NMRδ(CDCl3)2.93(8H,s),3.70(3H,s),6.45(1H,s),7.02(2H,d),7.20(2H,m),7.38(3H,m),7.64(2H,m),7.80(1H,s)。
實(shí)施例27-甲氧基-3-甲基-8-(3-苯氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽(E2) 將E1的鹽酸鹽(0.2g,0.5mmol)、三乙氧基硼氫化鈉(400mg),甲醛水溶液(0.5mL,37%)及1,2-二氯乙烷(10mL,包含0.5mL三乙胺)混合物攪拌反應(yīng)18小時(shí)后,以二氯甲烷(50mL)稀釋,飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌、干燥(MgSO4),濃縮得到鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物E2(0.3g)。
MH+423。
1H NMRδ(CDCl3)2.39(3H,s),2.60(4H,m),2.97(4H,m),3.70(3H,s),6.65(1H,s),6.99(2H,d),7.20(2H,m),7.38(3H,m),7.63(2H,m),7.81(1H,s)。
實(shí)施例37-(3-芐氧基苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽(E3) a)7-(3-芐氧基苯磺?;?-3-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜在0℃下,以60%氫化鈉(40mg)溶液處理D3(270mg,0.67mmol)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)后,升至室溫。加入溴芐(137mg,0.8mmol)的二甲基甲酰胺溶液(2mL),溶液攪拌過夜。然后將混合物傾入水中,以乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層,鹽水洗滌,干燥,濃縮。硅膠柱層析,用40%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到產(chǎn)物(200mg)。MH+494。
b)7-(3-芐氧基苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽將E3a(200mg)的醚(1mL)溶液以HCl的二噁烷溶液(12mL;4M)處理2小時(shí)后,加入醚,過濾沉淀,干燥得到目標(biāo)化合物E3(186mg)。MH+394。
實(shí)施例4-30以實(shí)施例1、2及3類似的方法制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽的形式。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例317-[4-(4-氯-芐氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽(E31) 將氫化鈉(分散于油中,含量60%)(2.52g,63mmol)懸浮于干燥的二甲基亞砜(30mL)中,15分鐘內(nèi),以注射器加入4-氯芐醇(12g,84mmol)的干燥二甲基亞砜溶液(30mL),保持溫度低于30℃(內(nèi)溫)。攪拌溶液15分鐘后得到灰色透明溶液。10分鐘內(nèi),分次加入固體氟砜D5(15g),保持溫度低于35℃,攪拌至溫度開始下降(約10分鐘)。然后將溶液升溫至40℃,在該溫度下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí),以LC及MS監(jiān)測反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物傾入2MHCl(600mL)中,乙酸乙酯(400mL×1及250mL×2)萃取[將萃取液潷入分液漏斗,將沉淀在錐形燒瓶里的油狀物及一些水留在瓶中]。乙酸乙酯萃取物以水200mL、鹽水20mL及2M HCl 10mL的混合物洗滌。合并的水層冷卻后,以12.5M氫氧化鈉堿化,乙酸乙酯(400mL×1及250mL×2)萃取,鹽水洗滌及硫酸鈉干燥。除去溶劑得到膏狀有色固體的目標(biāo)化合物E31(游離堿)(18.24g)。合并35.6g游離堿,以乙醇重結(jié)晶(然后加入氯化氫的乙醚溶液)得到目標(biāo)化合物E31的鹽酸鹽30.6g。
MH+471。
1H NMRδ(DMSO)2.78(3H,s),2.9-3.2(4H,m),3.2-3.6(4H,m),3.73(3H,s),5.19(2H,s),7.08(1H,s),7.18(2H,d),7.47(4H,s),7.79-7.83(3H,m)。
實(shí)施例32-74、161及162采用類似實(shí)施例31的方法自D5(或合適的R4取代的D5)及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1HNMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例75-80采用類似實(shí)施例31的方法自D8及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例81-84及163-181采用類似實(shí)施例31的方法自D14及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例85-87采用類似實(shí)施例31的方法自D15及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例144-149采用類似實(shí)施例31的方法自D29及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例150-160采用類似實(shí)施例31的方法自D30及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例88(4-氟-芐基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-胺鹽酸鹽(E88)
將苯胺D10(0.867mmol,300mg)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中,加入4-氟苯甲醛(7.6當(dāng)量,6.6mmol,0.818g)。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)30分鐘,加入三乙氧基硼氫化鈉(3.2當(dāng)量,2.77mmol,0.588g),攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入NaHCO3(飽和的溶液)(50mL)中,劇烈攪拌10分鐘,分出有機(jī)層,Na2SO4干燥,過濾及濃縮溶劑至干得到450mg粗產(chǎn)物淡黃色固體。硅膠柱層析,0-10%甲醇-NH3-DCM洗脫得到300mg目標(biāo)化合物E88(76%),再轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽,分離得白色固體。MH+455。
實(shí)施例89-103及185采用類似實(shí)施例88的方法自苯胺D10及合適的醛制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例104[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-苯基-胺鹽酸鹽 在-70℃下,將正丁基鋰(1.0mL,1.6M己烷溶液,1.6mmol)加入至苯胺(185mg,2.0mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)中。加入氟砜D5(180mg,0.5mmol),無需冷卻攪拌溶液18小時(shí),加入水(20mL)及乙酸乙酯(20mL),將有機(jī)層干燥(MgSO4)后濃縮。所得殘?jiān)枘z柱層析,0~10%甲醇的二氯甲烷混合物洗脫得到目標(biāo)化合物,自乙醚(55mg,24%)中分離為鹽酸鹽。MH+423。
實(shí)施例105-106及197采用類似實(shí)施例104的方法自氟砜D5及合適的苯胺制備,任選采用類似實(shí)施例2的方法進(jìn)行還原甲基化操作或?;?例如使用甲酸)后的還原反應(yīng)(例如使用硼烷-THF)。
實(shí)施例198采用類似實(shí)施例104的方法自氟砜D14及合適的苯胺制備,并采用類似實(shí)施例2的方法進(jìn)行還原甲基化操作或?;?例如使用甲酸)后的還原反應(yīng)(例如使用硼烷-THF)。
實(shí)施例199及201-203采用類似實(shí)施例104的方法自氟砜D29及苯胺制備,并采用類似實(shí)施例2的方法進(jìn)行還原甲基化操作或?;?例如使用甲酸)后的還原反應(yīng)(例如使用硼烷-THF)。
實(shí)施例200采用類似實(shí)施例104的方法自氟砜D30及苯胺制備,并采用類似實(shí)施例2的方法進(jìn)行還原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的還原反應(yīng)(例如使用硼烷-THF)。
產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例1077-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽 將[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1-H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-甲醇D12(0.12g)、4-氯酚(0.042g)、三苯基膦(0.087g的四氫呋喃溶液(5mL)以二異丙基偶氮二羧酸酯(0.066g)處理。攪拌溶液反應(yīng)18小時(shí)后濃縮溶劑,殘?jiān)怨枘z柱層析純化,0-10%甲醇(含0.5%氨水)-二氯甲烷洗脫得到目標(biāo)化合物E107,將其再轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。
1H NMRδCDCl32.36(3H,s),2.55(4H,m),2.94(4H,m),3.73(3H,s),5.08(2H,s)6.64(1H,s),6.87(2H,d),7.22(2H,d),7.50(2H,d)7.84(1H,s)7.98(2H,d)。質(zhì)譜MH+472實(shí)施例108及110采用類似實(shí)施例107的方法自D12及合適的苯酚制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例1094-氯-苯基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰基)-芐基]-胺鹽酸鹽(109) 將4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1-H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯甲醛D11(0.12g)、4-氯苯胺(0.050g)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液以三乙氧基硼氫化鈉(0.25g)處理。攪拌溶液反應(yīng)18小時(shí)后,加入稀氫氧化鈉溶液。分出有機(jī)層,濃縮溶劑,殘?jiān)怨枘z柱層析純化,用0-10%甲醇(包括0.5%氨水)-二氯甲烷洗脫。產(chǎn)物再以氯化氫的乙醚溶液處理得到白色固體的目標(biāo)化合物E109。
1H NMRδDMSO 2.6(3H,d),3.0-3.3(6H,m),3.56(2H,m),3.58(H,s)4.35(2H,s),6.51(2H,d),7.04(2H,d),7.08(1H,s)7.53(3H,m)7.84(3H,m),10.95(1H,br)。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)MH+471。
實(shí)施例1117-[4-(4-氟芐基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜(E111) 將4-氟芐基氯化鋅(0.72M1,0.5M四氫呋喃溶液,0.358mmol,1.5當(dāng)量)加入至攪拌的溴化物D13(98mg,0.239mmol,1.0當(dāng)量)的干燥四氫呋喃(1mL)溶液中?;旌衔镆詺鍤饷摎?分鐘。然后加入Pd(PPh3)4(14mg,0.012mmol,0.05當(dāng)量)。氬氣下50℃加熱混合物2小時(shí)后,冷至室溫。向混合物中加入飽和的NH4Cl水溶液(1mL)結(jié)束反應(yīng),以水(10mL)稀釋后,以乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有機(jī)層,以水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌后,MgSO4干燥,濃縮至干。Biotage層析純化,以包括0.5%NH3的1-5%甲醇-CH2Cl2洗脫得到固體的期望產(chǎn)物63mg(60%)。
MH+440。
1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H,s),2.55(4H,m),2.93(4H,m),3.73(3H,s),3.99(2H,s),6.63(1H,s),6.95(2H,t),7.08(2H,m),7.23(2H,m),7.87(3H,m)。
實(shí)施例213采用類似實(shí)施例111的方法自合適的芐基鋅試劑及D13制備。
實(shí)施例212采用類似描述D4、D13及實(shí)施例111的方法利用D14c制備。
實(shí)施例207采用類似實(shí)施例111的方法自合適的芐基鋅試劑及D28制備。
實(shí)施例1157-[4-(3-氟-芐氧基)-苯磺?;鵠-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(E115) 將氫氯酸(2mL,4M的1,4-二噁烷溶液)加入至D21(174mg,0.33mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中。攪拌混合物過夜。濃縮至干后,再以在醚中研碎洗滌得到固體的目標(biāo)化合物E115(105mg)。
MH+428。
1H NMRδ(DMSO)3.00-3.05(2H,t),3.31-3.37(2H,t),3.72(3H,s),4.29(2H,s),5.22(2h,s),7.03(1H,s),7.12-7.33(5H,m),7.38-7.52(1H,m),7.75-7.82(2H,d),7.88(1H,s),9.30(1H,br.s)。
實(shí)施例112-114及實(shí)施例116-127采用類似描述D21以及實(shí)施例115的方法自D20及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1HNMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例1315-甲氧基-2-甲基-6-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯磺?;鵠-2,3-二氫-1H-異吲哚鹽酸鹽(E131) 將氫化鈉(17mg,0.43mmol)加入3-(三氟甲基)芐醇(109mg,0.62mmol)的干燥二甲基亞砜(2mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)1小時(shí)后,加入D27(100mg,0.31mmol)。所得混合物60℃加熱3小時(shí)后冷卻,分散于乙酸乙酯及水中。分出有機(jī)層、干燥(MgSO4),以SCX純化后硅膠柱層析,二氯甲烷~10%甲醇/NH3/二氯甲烷洗脫得到固體目標(biāo)化合物(75mg)。將目標(biāo)化合物溶于二氯甲烷,以1M HCl的乙醚溶液處理,除去溶劑,再以在醚中研碎洗滌得到鹽酸鹽。
MH+478。
1H NMRδ(CDCl3)2.57(3H,s),3.73(3H,s),3.89(4H,s),5.14(2H,s),6.74(1H,s),6.95-7.05(2H,d),7.45-7.70(4H,m),7.85-7.96(3H,m)。
實(shí)施例128-130及實(shí)施例132-143采用類似實(shí)施例131的方法自D27及合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例182(2-甲氧基-芐基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-胺(E182) 目標(biāo)化合物E182采用類似D9、D10及實(shí)施例E88的方法自D14制備,使用2-甲氧基苯甲醛作最終的偶聯(lián)反應(yīng)。MH+481實(shí)施例E183及184采用類似實(shí)施例E182方法自氟化合物D14制備。
實(shí)施例E187從E182制備,采用類似實(shí)施例2的方法進(jìn)行還原甲基化操作或?;?例如使用甲酸)后的還原反應(yīng)(例如使用硼烷-THF)。
實(shí)施例E186-E196采用類似E182及E187的還原甲基化操作自合適的8-取代的苯并氮雜如D10及合適的苯甲醛制備。
實(shí)施例2047-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5四氫-1H-3-苯并氮雜(E204) 目標(biāo)化合物E204采用類似描述D4、D11及D12及實(shí)施例E109的方法自D14c制備,使用4-氯酚作最終偶聯(lián)反應(yīng)。
MH+487實(shí)施例110及205采用類似實(shí)施例183的方法自合適的酚制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例206-(2-甲氧基-苯基)-胺(E206) 目標(biāo)化合物E205采用類似描述D4、D11及實(shí)施例E109的方法自D14c制備,使用2-甲氧基苯胺作最終偶聯(lián)反應(yīng)。MH+481。
實(shí)施例214及215采用類似實(shí)施例206的方法自合適的苯胺制備,采用類似實(shí)施例2的方法進(jìn)行還原甲基化操作或酰化(例如使用甲酸)后的還原反應(yīng)(例如使用硼烷-THF)。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例208{8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基}-二甲基-胺(E208) a)4-(二甲基氨基-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯甲醛在氬氣氛圍下,將[8-(4-溴-苯磺酰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基]-二甲基-胺(D28)(1.4g,3.4mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液冷卻至-78℃。滴加入正丁基鋰(1.6ml,2.5M),攪拌混合物2分鐘。加入二甲基甲酰胺(300mg),混合物冷至室溫后,加入飽和的氯化銨溶液(50ml),產(chǎn)物以乙酸乙酯(2×50ml)萃取。濃縮有機(jī)層,硅膠柱層析,0-20%甲醇/乙酸乙酯洗脫得到小標(biāo)題化合物。MH+373。
b)[4-(二甲基氨基-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-甲醇將4-(8-二甲基氨基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯甲醛(880mg)溶于甲醇(10ml)中,加入(98mg)硼氫化鈉,攪拌混合物20分鐘。反應(yīng)物以二氯甲烷(30ml)及水(30ml)處理并進(jìn)行硅膠柱層析,0-10%甲醇/二氯甲烷洗脫得到小標(biāo)題化合物(423mg)。MH+375。
c){8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基}-二甲基-胺使用4-氟酚及類似實(shí)施例E107的方法將[4-(二甲基氨基-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-甲醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)化合物208。Mu+469。
實(shí)施例209-211采用類似實(shí)施例208的方法自合適的酚制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例E216-E229采用類似實(shí)施例E109的方法制備,任選采用類似實(shí)施例2的方法進(jìn)行還原甲基化操作或?;?例如使用甲酸)后的還原反應(yīng)(例如使用硼烷-THF)。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例2306-乙氧基-7-[4-(4-氟-芐氧基)-苯磺?;鵠-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(E230) 將NaH(45mg,1.12mol)加入至4-氟芐醇(169mg,1.34mmol)的干燥DMSO(1.2mL)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)30分鐘后,加入D31(150mg,0.45mmol)。60℃攪拌混合物1小時(shí)。向混合物中加入水結(jié)束反應(yīng),乙酸乙酯萃取。有機(jī)層以鹽水洗滌,硫酸鈉干燥,濃縮至干。以SCX純化后硅膠柱層析,1~10%甲醇/NH3的二氯甲烷洗脫。將化合物溶于二氯甲烷,加入1.05當(dāng)量的HCl乙醚溶液使游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。濃縮至干得到目標(biāo)化合物,為微有顏色的固體(52mg)。
MH+442。
1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.37(3H,t),2.71-2.85(2H,t),3.07-3.17(2H,t),3.88-4.07(4H,m),.06(2H,s),6.53(1H,s),6.95-7.15(6H,m),7.34-7.45(2H,m),7.77(1H,s),7.85-7.95(2H,d)。
實(shí)施例231及232采用類似實(shí)施例230的方法自合適的醇制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例233(3-甲氧基-芐基)-[4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺?;?-苯基]-甲基-胺鹽酸鹽(E233) 在-78℃下,將正丁基鋰(2.5M,0.4mL,1mmol)滴加入攪拌D32(300mg,0.98mmol)的THF(1.7mL)溶液中。-78℃下攪拌混合物30分鐘,然后加入D18(112mg,0.33mmol)的THF(0.5mL)溶液。所得混合物于-78℃攪拌2小時(shí)后,于-78℃向混合物加入乙酸結(jié)束反應(yīng)。向反應(yīng)物中加入水,以飽和的碳酸氫鈉調(diào)pH7。乙酸乙酯萃取后,硅膠柱層析,3~15%甲醇/NH3的二氯甲烷混合物洗脫。將化合物溶于二氯甲烷,加入1.05當(dāng)量的HCl乙醚溶液使游離堿轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。濃縮至干得到目標(biāo)化合物,為微有顏色的固體(70mg)。
MH+453。
1H NMRδ(CDCl3)2.73-2.83(2H,t),3.06-3.17(5H,m),3.70-3.75(6H,m),4.00(2H,s),4.56(2H,s),6.55-6.83(6H,m),7.17-7.22(1H,d),7.73-7.81(3H,m)。
實(shí)施例234-238采用類似實(shí)施例233的方法自D32中的合適醛制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例239-242采用類似實(shí)施例233的方法利用根據(jù)D32制備的合適芳基溴制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例2437-[4-(4-氯苯氧基甲基)苯磺?;鵠-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(E243) 在室溫氬氣氛圍下,攪拌下將4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2ml)加入至D36的干燥1,4-二噁烷(3ml)溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔锓磻?yīng)16小時(shí)后,濃縮至干得到白色固體的期望產(chǎn)物E243(0.146g,100%)。
MH+444。
1H NMRδDMSO-d63.04(2H,t),3.34(2H,m),3.71(3H,s),4.30(2H,s),5.22(2H,s),7.03(3H,m),7.33(2H,d),7.64(2H,d),7.89(3H,m),9.49(2H,br.s)。
實(shí)施例244-247采用類似實(shí)施例243的方法利用描述D36中的合適酚制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例2483-甲基-7-{(4-(2-甲氧基芐氧基)-苯磺?;鶀-9-苯基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜(E248) 將2-甲氧基芐醇(140mg,1mmol)的DMSO(2ml)溶液以氫化鈉(30mg,60%,分散于油中,0.75mmol)處理后,再以3-甲基-7-(4-氟苯磺酰基)-9-苯基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜(D37)(100mg,0.25mmol)的DMSO溶液(1ml)處理。40℃加熱反應(yīng)1小時(shí)后,冷卻溶液,以SCX柱分離產(chǎn)物后,再進(jìn)行硅膠柱層析,以含0.1M氨水的0~10%甲醇二氯甲烷混合物洗脫得到目標(biāo)化合物E248),乙醚處理后得到白色固體的鹽酸鹽(65mg)。
MH+514。
1H NMRδ(d6-DMSO)2.8(3H,d),3.0-3.6(8H,m),3.7(3H,s),3.9(3H,s),5.2(2H,s),6.9(1H,t),7.0(1H,d),7.2(2H,d),7.3-7.5(7H,m),7.6(1H,s),7.9(1H,s),及8.1(2H,d)。
實(shí)施例249-265采用類似實(shí)施例248的方法,以合適醇、酚、胺及苯胺與合適取代的D37類似物反應(yīng)制備。產(chǎn)物最終分離為游離堿或鹽酸鹽。所有1H NMR與所示的結(jié)構(gòu)一致。
列于下表1中的所有化合物涉及通式(IA)、(IB)、(ID)、(IJ)、(IK)及(IM)的化合物,其中Z表示-(CH2)rO-
表1
列于下表2中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IJ)、(IL)及(IM)的化合物,其中Z表示-(CH2)rO-
表2
列于下表3中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IJ)及(IL)的化合物,其中Z表示-(CH2)rNR7-
表3
列于下表4中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IJ)及(IL)的化合物,其中Z表示-(CH2)r-
表4
列于下表5中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IG)及(IM)的化合物,其中Z表示-(CH2)rO-
表5
列于下表6中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)、(IF)及(IM)的化合物,其中Z表示-(CH2)rO-
表6
列于下表7中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)及(IG)的化合物,其中Z表示-(CH2)rNR7-
表7
列于下表8中的所有化合物涉及通式(IA)、(IC)、(IE)及(IG)的化合物,其中Z表示-(CH2)r-
表8
列于下表9中的所有化合物涉及通式(IC)、(IJ)及(IN)的化合物
表9
本發(fā)明引用的文獻(xiàn),包括但不限于專利及專利申請,此處引入作為參考,一如每一篇文獻(xiàn)被具體地逐一地引入此處作為參考一樣公開充分。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中A和B分別表示-(CH2)m-及-(CH2)n-;R1表示氫或C1-6烷基;R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基、-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR5R6、-SO2NR5R6、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5COR6、任選取代的芳環(huán)、任選取代的芳雜環(huán)或任選取代的雜環(huán);R3表示任選取代的芳環(huán)或任選取代的芳雜環(huán);R4表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、-OSO2CF3、-(CH2)pC3-6環(huán)烷基、-(CH2)qOC1-6烷基或-(CH2)pOC3-6環(huán)烷基;R5和R6各自獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基或與其相結(jié)合的氮原子或其它原子形成的氮雜環(huán)烷基環(huán)或氧代氮雜環(huán)烷基環(huán);Z表示-(CH2)rX-,其中-(CH2)r基團(tuán)與R3相結(jié)合,或表示-X(CH2)r,其中X與R3相結(jié)合,其中任何一個(gè)-CH2-基團(tuán)可任選被一或多個(gè)C1-6烷基取代;X表示氧、-NR7或-CH2-,其中-CH2-基團(tuán)可任選被一或多個(gè)C1-6烷基取代;R7獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基;m和n獨(dú)立地表示選自1和2的整數(shù);p獨(dú)立地表示選自0、1、2及3的整數(shù);q獨(dú)立地表示選自1、2及3的整數(shù);r獨(dú)立地表示選自0、1及2的整數(shù);或其可藥用鹽或溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物,其中R1表示氫或C1-4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的通式(I)化合物,其中R2表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基或二C1-6烷基氨基。
4.權(quán)利要求1~3中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物,其中R3表示苯基。
5.權(quán)利要求1~4中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物,其中R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
6.權(quán)利要求1~5中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物,其中R5及R6獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基。
7.通式(I)的化合物,其為7-甲氧基-8-(3-苯氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;7-甲氧基-3-甲基-8-(3-苯氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;7-(3-芐氧基苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-3-苯并氮雜??;7-[4-(4-氯-芐氧基)-苯磺?;鵠-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;(4-氟-芐基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-胺;[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰基)-苯基]-苯基-胺;7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜;4-氯-苯基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-芐基]-胺;7-[4-(4-氟芐基)苯磺?;鵠-8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;7-[4-(3-氟-芐氧基)-苯磺酰基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉,及5-甲氧基-2-甲基-6-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯磺酰基]-2,3-二氫-1H-異吲哚;(2-甲氧基-芐基)-[4-(8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺?;?-苯基]-胺;7-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-8-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜??;[4-(8-乙氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-磺酰基)-芐基]-(2-甲氧基-苯基)-胺;{8-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-苯磺?;鵠-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜-7-基}-二甲基-胺;6-乙氧基-7-[4-(4-氟-芐氧基)-苯磺?;鵠-1,2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽;(3-甲氧基-芐基)-[4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺?;?-苯基]-甲基-胺鹽酸鹽;7-[4-(4-氯苯氧基甲基)苯磺?;鵠-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽;及3-甲基-7-{(4-(2-甲氧基芐氧基)-苯磺酰基)-9-苯基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮雜。
8.一種藥物組合物,包括權(quán)利要求1~7中任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。
9.權(quán)利要求1~7任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用于治療。
10.權(quán)利要求1~7任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用于治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病。
11.權(quán)利要求1~7任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物用于治療精神疾病、帕金森病、物質(zhì)濫用、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、抑郁、雙相情感障礙、焦慮、認(rèn)知損傷、飲食不適、肥胖、性功能障礙、睡眠不適、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、健忘、攻擊、孤獨(dú)癥、眩暈、癡呆、晝夜節(jié)律紊亂、驚厥、癲癇癥及胃蠕動(dòng)疾病。
12.權(quán)利要求1~7任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物在制備治療需要調(diào)節(jié)巴胺受體疾病的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1~7任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物在用于制備治療疾病的藥物中的用途,所述的疾病包括精神疾病、帕金森病、物質(zhì)濫用、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、抑郁、雙相情感障礙、焦慮、認(rèn)知損傷、飲食不適、肥胖、性功能障礙、睡眠不適、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、健忘、攻擊、孤獨(dú)癥、眩暈、癡呆、晝夜節(jié)律紊亂、驚厥、癲癇癥及胃蠕動(dòng)疾病。
14.一種治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的疾病的方法,該方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物使用有效量權(quán)利要求1~7任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物。
15.一種治療疾病的方法,所述的疾病包括精神疾病、精神分裂癥、帕金森病、物質(zhì)濫用、運(yùn)動(dòng)障礙性疾病、抑郁、雙相情感障礙、焦慮、認(rèn)知損傷、飲食不適、肥胖、性功能障礙、睡眠不適、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥、健忘、攻擊、孤獨(dú)癥、眩暈、癡呆、晝夜節(jié)律紊亂、驚厥、癲癇癥及胃蠕動(dòng)疾病,該方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物使用有效量權(quán)利要求1~7任何一項(xiàng)所述的通式(I)化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物其中A、B分別表示-(CH
文檔編號A61K31/4166GK1671661SQ03817585
公開日2005年9月21日 申請日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月6日
發(fā)明者安德魯·D·格里布爾, 伊恩·T·福布斯, 安德魯·萊特富特, 安德魯·H·佩恩, 格雷厄姆·沃克, 文森佐·加茲亞 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司