專利名稱：阿立哌唑復(fù)合制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用取代的β-環(huán)糊精包合的阿立哌唑包合復(fù)合物，一種含有以上述包合物形式存在的阿立哌唑的阿立哌唑制劑，一種包含上述阿立哌唑包合物的注射劑，一種用上述注射劑以降低阿立哌唑?qū)?nèi)注射部位產(chǎn)生刺激的方法，和一種用上述制劑治療精神分裂癥的方法。
發(fā)明的
背景技術(shù)：
Oshiro等人的美國專利第5,006,528號披露了作為多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)拮抗劑的7-[(4-苯基哌嗪子基)丁氧基]喹諾酮，其中包括阿立哌唑。
結(jié)構(gòu)為 的阿立哌唑是一種用于治療精神分裂癥的非典型性安定劑。它的水溶性差(室溫下，溶解度＜1μg/mL)。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其與一些可與水混溶的共溶劑系統(tǒng)，以及，不可與水混溶的溶劑與共溶劑系統(tǒng)，如己糖酸∶中鏈甘油三酯(10∶90)，聚乙二醇400∶乙醇∶乳酸(35∶15∶50)，苯甲醇∶芝麻油(10∶90)，苯甲醇∶中鏈甘油三酯(10∶90)，苯甲醇∶三丁酸甘油酯(5∶95)，和溶于25mM酒石酸中的聚山梨醇酯80混和，以制成肌內(nèi)(IM)注射溶液時(shí)，阿立哌唑?qū)∪獠课划a(chǎn)生不可接受的(中度至重度的)組織刺激。
環(huán)糊精的已知用途是增加藥物的溶解度。這是通過與疏水分子形成包合復(fù)合物來發(fā)揮作用的。遺憾地是，有些藥物的環(huán)糊精包合物或者不可能制備，或者沒有生產(chǎn)明顯優(yōu)點(diǎn)，如J.Szejtli在1991年八月的《在藥物制劑中的環(huán)糊精》第2部分，藥學(xué)技術(shù)，第24-38頁中所披露的。
Stella等人的美國專利第5,134,127號和第5,376,645號披露了磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物，及其作為口服、經(jīng)鼻或包括靜脈注射和肌內(nèi)注射的非胃腸道給藥的水不溶性藥物的增溶劑的用途。Stella等人披露了一種水不溶性藥物和磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物的包合復(fù)合物及包含它們的藥物組合物。所披露的磺基烷基醚環(huán)糊精衍生物的實(shí)例包括β-環(huán)糊精的單磺基丁基醚和β-環(huán)糊精的單磺基丙基醚。水不溶性藥物的實(shí)例從第7欄第25行開始，其中包括苯并二氮、氯丙嗪、安定、甲苯比妥、甲基巴比妥、硝基安定和鎮(zhèn)靜安眠劑。
Kim等人的美國專利第6,232,304號披露了包合于環(huán)糊精如β-環(huán)糊精磺基丁基醚(SBECD)和羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)中的芳雜環(huán)鹽如齊普拉西酮的酒石酸鹽的包合復(fù)合物，及所述包合復(fù)合物在口服和非胃腸道制劑中的用途。
公開日為1997年11月25日的日本專利申請09301867 A2披露了包含阿立哌唑的片劑形式的抗抑郁組合物。
公開日為2001年10月17日的EP1145711A1(基于申請日為2000年4月12日的美國系列申請第2000-547948)披露了包含阿立哌唑的速溶口服藥物制劑。
Uekama等人的美國專利第5,904,929號披露了包含一種藥物和作為增溶劑的過乙?；h(huán)糊精的經(jīng)粘膜和透皮藥物組合物。藥物實(shí)例包括抗抑郁劑，如阿密曲替林鹽酸鹽、阿莫沙平、布替林鹽酸鹽、氯米帕明鹽酸鹽、地昔帕明鹽酸鹽、度硫平鹽酸鹽、多慮平鹽酸鹽、氟西汀、吉吡隆、丙咪嗪、碳酸鋰、米安色林鹽酸鹽、米那普侖、去甲阿米替林鹽酸鹽和帕羅西汀鹽酸鹽；抗毒蕈堿劑如阿托品硫酸鹽和東莨菪堿；鎮(zhèn)靜劑，如阿普唑侖、丁螺環(huán)酮鹽酸鹽、甲氨二氮鹽酸鹽、氯丙嗪、氯氮平、安定、氟哌噻噸鹽酸鹽、羥哌氟丙嗪、氟胺安定、勞拉西泮、馬扎哌汀、奧氮平、去甲羥基安定、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、普馬嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舒必利、羥基安定、氨砜噻噸、三唑侖、三氟哌啶醇和齊普拉西酮；抗偏頭痛劑，如阿尼地坦和舒馬普坦；β-受體阻滯劑，如阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾和心得安；抗帕金森氏病藥，如溴隱定甲磺酸鹽、左旋多巴和司來吉蘭鹽酸鹽；阿片類止痛劑，如丁丙諾啡鹽酸鹽、可待因、右嗎酰胺和二氫可待因；擬副交感神經(jīng)藥物，如加蘭他敏、新斯的明、毒扁豆堿、他克林、多奈哌齊、ENA 713(exelon)和呫諾美林；和血管擴(kuò)張藥，如氨氯地平、丁咯地爾、戊基亞硝酸鹽、地爾硫、潘生丁、甘油三硝酸酯、二硝酸異山梨糖醇、利多氟嗪、嗎多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可堿和季戊四醇四硝酸酯。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種包合在取代的β-環(huán)糊精中的阿立哌唑包合復(fù)合物。已發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑包合復(fù)合物的水溶性顯著優(yōu)于未復(fù)合的阿立哌唑。
令人驚奇和意想不到地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿立哌唑用取代的β-環(huán)糊精，如磺基丁基醚-β-環(huán)糊精包合時(shí)，可以制成將阿立哌唑輸送至肌肉部位的注射劑，其與含未包合的阿立哌唑的注射劑相比，意想不到地減少了刺激。
此外，本發(fā)明提供一種由阿立哌唑和取代的β-環(huán)糊精包合復(fù)合物，和藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物制劑。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑是一種含水的非胃腸道制劑或注射劑。然而，本發(fā)明的藥物制劑可以是其它給藥形式，如凍干注射劑、口服制劑(如片劑、膠囊、酏劑等)、透皮或經(jīng)粘膜形式或吸入形式。
進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種阿立哌唑注射給藥，而在注射部位沒有產(chǎn)生不可接受的刺激的方法，其中給需要治療的病人注射上述注射劑，優(yōu)選肌內(nèi)注射。
更進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種治療精神分裂癥的方法，包括將上述制劑，優(yōu)選注射形式，給予需要治療的病人的步驟，無論在肌肉部位或其它部位都不產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)拇碳ぁ?br> 發(fā)明詳述阿立哌唑難溶于水因此很難制成含水注射劑。按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)用取代的β-環(huán)糊精包合阿立哌唑，可以充分提高阿立哌唑的水溶性以制備含水注射劑。實(shí)際上，環(huán)糊精抑制阿立哌唑在注射部位的沉淀。包含阿立哌唑和取代的β-環(huán)糊精包合物的含水注射劑優(yōu)選肌內(nèi)注射給藥，但在肌肉部位不產(chǎn)生不可接受的刺激。這的確令人驚訝和意想不到，因?yàn)?，如上所述，已發(fā)現(xiàn)由于此制劑的不可接受的刺激，一些可與水混溶的共溶劑系統(tǒng)和不可與水混溶的共溶劑系統(tǒng)不能作為阿立哌唑注射制劑的載體。另一方面，本發(fā)明的含水注射劑輸送阿立哌唑卻不在注射部位產(chǎn)生不可接受的刺激。
如下文所述，含水注射劑形式的阿立哌唑制劑包括酸性緩沖劑和用于將pH調(diào)節(jié)至所需水平的堿。
適用的取代的β-環(huán)糊精指磺基丁基醚β-環(huán)糊精(SBECD)和羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)，優(yōu)選SBECD。
術(shù)語在注射部位或肌肉部位的“不適當(dāng)?shù)拇碳ぁ被颉安豢山邮艿拇碳ぁ敝覆∪瞬豢山邮艿闹卸群椭囟却碳ず陀纱怂w的對病人依從性產(chǎn)生的不利影響。
術(shù)語注射部位或肌肉部位的“減少刺激”指通常減小至病人可接受并且不會對病人依從性產(chǎn)生不利影響的輕度刺激。
阿立哌唑與取代的β-環(huán)糊精形成包合復(fù)合物，該包合復(fù)合物溶解于水形成注射劑。
然而，阿立哌唑和取代β-環(huán)糊精的物理混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
也可以將包合復(fù)合物和物理混合物壓制成片劑或填充入膠囊。
本發(fā)明的阿立哌唑制劑可以由阿立哌唑和取代的β-環(huán)糊精的干燥的物理混合物或其干燥的包合復(fù)合物制成，加水會重新形成含水注射劑。或者，可以凍干，稍后加水重新形成含水注射劑。因此，按照本發(fā)明的包合復(fù)合物，可以預(yù)先形成，在原位形成或在體內(nèi)(在胃腸道或口腔)形成。上述情況都是本發(fā)明所預(yù)期的。
本發(fā)明的含水注射劑形式的阿立哌唑制劑包括用于將含水注射劑的pH調(diào)節(jié)在約3.5至約5的酸性緩沖劑。適用的酸性緩沖劑的實(shí)例包括酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等，和有機(jī)酸，如草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸等。也可以使用上述酸的酸式鹽。優(yōu)選的酸為酒石酸、檸檬酸和鹽酸。最優(yōu)選酒石酸。
本發(fā)明注射劑的pH為約3.5至約5，優(yōu)選約4至約4.6，最優(yōu)選約4.3。制備注射劑時(shí)，如果需要，可用堿如堿金屬氫氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，優(yōu)選NaOH，或堿土金屬氫氧化物，如Mg(OH)2或Ca(OH)2調(diào)節(jié)pH。
制備本發(fā)明的含水注射劑時(shí)，所用的取代的β-環(huán)糊精與阿立哌唑的重量比為約5∶1至400∶1，優(yōu)選約10∶1至約100∶1。各種類型的環(huán)糊精需要使用不同的比例，以抑制或阻止阿立哌唑在注射部位的沉淀。在本發(fā)明含水注射劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，取代的β-環(huán)糊精是SBECD，其與阿立哌唑的重量比為約5∶1至約400∶1，優(yōu)選約20∶1至約40∶1。環(huán)糊精的量可多于包合阿立哌唑所需的量，因?yàn)槎嘤嗟沫h(huán)糊精有助于阿立哌唑的溶解。
以注射劑的總重量計(jì)，含水注射劑中阿立哌唑的用量為約0.1至約2.5％重量，優(yōu)選約0.2至約1.5％重量。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，含水注射劑中的阿立哌唑?yàn)橹苿┑募s1至約20mg/mL，優(yōu)選約1.5至約8mg/mL。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑提供2mg/mL，5mg/mL和7.5mg/mL的阿立哌唑。填充體積優(yōu)選為0.5mL和2mL。
優(yōu)選的注射劑如下(1)阿立哌唑-用量為溶液的約1.5至約8mg/mL。
(2)SBECD-用量為溶液的約100至約200mg/mL。
(3)酸性緩沖劑(優(yōu)選酒石酸)-用量為溶液的約7至約9mg/mL，以調(diào)節(jié)pH到約3.5至約5。
(4)用于調(diào)節(jié)pH的堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，優(yōu)選NaOH-調(diào)節(jié)pH約4至4.6(5)水加至1mL。
本發(fā)明的阿立哌唑注射劑制備如下將酒石酸或其它酸性緩沖劑溶于注射用水。將取代的β-環(huán)糊精(優(yōu)選SBECD)溶于酸性緩沖劑-水溶液。然后將阿立哌唑溶于溶液中。加堿，如氫氧化鈉或其它堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，將溶液的pH調(diào)節(jié)到約3.5至約5，優(yōu)選約4.3。再加水以得到所需批量體積。
將最后的溶液無菌過濾，如通過0.22μ濾膜，并灌裝入小瓶。將小瓶加塞并密封，最后滅菌。
當(dāng)在水中，以環(huán)糊精的濃度為5％w/v測量包合物提供的阿立哌唑的量時(shí)，本發(fā)明含水注射劑提供至少2mg阿立哌唑/mL，優(yōu)選至少5mg阿立哌唑/mL的阿立哌唑的量。
本發(fā)明的阿立哌唑制劑用于治療病人的精神分裂癥。本發(fā)明注射劑的優(yōu)選劑量為包含7.5mg阿立哌唑/mL的2mL注射劑，或每日三次以二個(gè)小時(shí)間隔給予15mg劑量。雖然皮下和靜脈注射同樣有效，但優(yōu)選肌內(nèi)注射給予注射劑。
下列實(shí)施例體現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。
實(shí)施例透明的無色的，肉眼檢驗(yàn)基本無微粒的阿立哌唑注射液(2mg阿立哌唑/mL，4mg/每小瓶)制備如下。
將適量美國藥典中規(guī)定的注射用水注入不銹鋼定量器。
在不斷攪拌下，將78g美國藥典中規(guī)定的酒石酸顆粒和1500g磺基丁基醚β-環(huán)糊精(SBECD)加入定量容器并溶于水。
將20g阿立哌唑加入定量容器，持續(xù)攪拌至阿立哌唑溶解。
將1N氫氧化鈉加入上述溶液，調(diào)節(jié)pH至約4.3。
在上述溶液再加入美國藥典中規(guī)定的注射用水，攪拌下，調(diào)節(jié)最后的批量至10L。
上述溶液經(jīng)0.22μM濾膜無菌過濾，濾入已滅菌的容器，4mg上述溶液無菌灌裝入已滅菌的小瓶內(nèi)，然后用已滅菌的塞子塞住以封閉小瓶。
權(quán)利要求
1.一種包合在取代的β-環(huán)糊精中的阿立哌唑包合復(fù)合物。
2.如權(quán)利要求1所述的包合復(fù)合物，其中的β-環(huán)糊精是磺基丁基醚β-環(huán)糊精(SBECD)或羥丙基β-環(huán)糊精(HPBCD)。
3.如權(quán)利要求2所述的包合復(fù)合物，其中的環(huán)糊精是SBECD。
4.一種包括阿立哌唑和取代的β-環(huán)糊精的藥物制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的制劑，其中所述制劑以注射劑的形式存在。
6.如權(quán)利要求4所述的制劑，其中的取代的β-環(huán)糊精是磺基丁基醚β-環(huán)糊精(SBECD)或羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)。
7.如權(quán)利要求4所述的制劑，其中包含pH為約3.5至約5的含水注射劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述制劑包含酸性緩沖劑。
9.如權(quán)利要求8所述的制劑，其中的酸性緩沖劑為酒石酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、鹽酸或其鹽、醋酸或其鹽、馬來酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、硫酸或其鹽、甲苯磺酸或其鹽、苯磺酸或其鹽、萘磺酸或其鹽，或乙烷磺酸或其鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述制劑還包含用于將含水制劑的pH調(diào)節(jié)到約3.5至約5的堿。
11.如權(quán)利要求8所述的制劑，其中的取代的β-環(huán)糊精與阿立哌唑的重量比為約10∶1至約100∶1。
12.如權(quán)利要求8所述的制劑，其中的所用的酸性緩沖液與阿立哌唑的重量比為約2∶1至約10∶1。
13.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中的阿立哌唑的量為能提供約1至10mg阿立哌唑/mL劑量的量。
14.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中的取代的β-環(huán)糊精是SBECD，且與阿立哌唑的重量比為約20∶1至約40∶1。
15.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中的阿立哌唑和取代的β-環(huán)糊精以包合復(fù)合物的形式存在。
16.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中的制劑在注射部位產(chǎn)生最小的刺激。
17.一種包括阿立哌唑、SBECD、酒石酸、氫氧化鈉和水的含水注射劑，所述制劑的pH為約4至約4.6。
18.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中所含阿立哌唑的量為制劑的約1.5至約8mg/mL，SBECD的量為約100至約200mg/mL；酒石酸的量為約7至約9mg/mL，氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)PH約4至約4.6；和適量水加至1mL。
19.如權(quán)利要求18所述的制劑，其中的阿立哌唑和SBECD形成一種包合復(fù)合物。
20.如權(quán)利要求17所述的制劑，其被設(shè)計(jì)成用于肌內(nèi)注射給藥，但不產(chǎn)生不可接受的刺激。
21.如權(quán)利要求15所述的制劑，其中當(dāng)在水中，以5％w/v濃度的取代的β-環(huán)糊精測量所述復(fù)合物提供的阿立哌唑的量時(shí)，復(fù)合物提供至少2mg阿立哌唑/mL的阿立哌唑的量。
22.一種將阿立哌唑注射劑給予需要治療的病人，但在注射部位不產(chǎn)生不可接受的刺激的方法，其中包括將如權(quán)利要求17所述的制劑給予需要治療的病人。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中的制劑是肌內(nèi)注射給藥。
24.一種治療精神分裂癥的方法，包括將如權(quán)利要求5所述的制劑給予需要治療的病人，在給藥部位不產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)拇碳ぁ?br> 全文摘要
本發(fā)明提供一種阿立哌唑制劑，包括以包合在β－環(huán)糊精，優(yōu)選磺基丁基醚β－環(huán)糊精(SBECD)中的包合復(fù)合物形式存在的安定劑——阿立哌唑，其注射劑在肌內(nèi)注射部位產(chǎn)生通常可逆的最小至輕度刺激。還提供一種減小或降低阿立哌唑?qū)?nèi)注射部位產(chǎn)生刺激的方法，和一種用上述制劑治療精神分裂癥的方法。
文檔編號A61K47/12GK1674882SQ03819553
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月20日
發(fā)明者M·內(nèi)魯爾卡, V·納林雷卡, M·多米尼克 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司