專利名稱：環(huán)縮松與抗組胺藥的組合用于治療變應(yīng)性鼻炎的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于藥物治療，特別是變應(yīng)性鼻炎治療的環(huán)縮松與抗組胺藥的新組合。具體而言，所述新組合是以含水藥物組合物的形式給予的，它含有環(huán)縮松和抗組胺藥且具有小于290mOsm的滲透壓。
背景技術(shù)：
變應(yīng)性鼻炎是一種常見病且患者數(shù)目穩(wěn)定生長。該病是由周圍空中傳播的變應(yīng)原引起的，其在鼻粘膜內(nèi)引起變應(yīng)性炎癥且常伴有結(jié)膜炎。根據(jù)變應(yīng)原的不同，變應(yīng)性鼻炎可分成季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎(變應(yīng)原像禾本科植物的花粉、雪松的花粉)和常年性變應(yīng)性鼻炎(室內(nèi)變應(yīng)原像霉菌、來源于動(dòng)物和房間塵螨的變應(yīng)原)。變應(yīng)性鼻炎對(duì)生活質(zhì)量具有很大影響?；颊邥?huì)有鼻子發(fā)癢和流鼻涕、鼻子堵塞，頭疼和疲勞的癥狀。變應(yīng)性結(jié)膜炎常常與變應(yīng)性鼻炎有關(guān)且需要共同-治療。結(jié)膜炎的主要癥狀是眼睛感覺灼熱和發(fā)癢且流淚。涉及該病的基本原理與變應(yīng)性鼻炎的相同。
目前變應(yīng)性鼻炎的治療主要集中在緩解癥狀?？诜约靶》秶木植靠菇M胺藥是最廣泛使用的療法?？诜菇M胺藥僅僅緩解組胺造成的癥狀。變應(yīng)原接觸引起粘膜肥大細(xì)胞脫粒并釋放出組胺。組胺導(dǎo)致發(fā)癢和打噴嚏以及鼻分泌增加?？菇M胺藥可阻斷組胺與組胺-H1-受體結(jié)合以及組胺介導(dǎo)的癥狀。與這種顯而易見的途徑無關(guān)，變應(yīng)原還可引起鼻粘膜的嗜酸細(xì)胞性炎癥，其主要導(dǎo)致的癥狀為鼻子的過度反應(yīng)性、鼻子堵塞和擔(dān)心所謂的底部改變，這是指沒有治療過的變應(yīng)性鼻炎可發(fā)展成鼻竇炎和支氣管哮喘。
用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療是目前唯一的一種療法，其針對(duì)潛在的變應(yīng)性炎癥。為了避免通常與糖皮質(zhì)激素有關(guān)的全身副作用，例如，免疫抑制、蛋白合成減少、兒童生長減慢，用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行局部治療是給藥的優(yōu)選方式。
鼻用甾族化合物的缺點(diǎn)是起效慢且需要連續(xù)治療。在觀察到癥狀緩解前，要進(jìn)行4-6天的連續(xù)治療。因此，建議患者在花粉傳播季節(jié)開始前，開始服用糖皮質(zhì)激素。起效慢、需要連續(xù)治療以及擔(dān)心甾族化合物誘導(dǎo)副作用都對(duì)鼻內(nèi)用甾族化合物的使用以及患者的順應(yīng)性具有不利的影響。
可用于治療的其它藥物僅僅用于緩解癥狀，例如鼻內(nèi)用毒蕈堿拮抗劑(減少鼻分泌的異丙托品)、腎上腺受體激動(dòng)劑(減少鼻充血的賽洛唑啉)。
WO97/01337描述了一種鼻用噴霧劑或滴鼻劑，其含有丙酸倍氯米松、氟尼縮松、去炎松、地塞米松或布地縮松和抗組胺藥左卡巴司汀、氮司汀或氯雷他定以及無菌水。
WO97/46243涉及含有鼻內(nèi)用甾族化合物以及抗組胺藥的鼻用噴霧劑。
WO98/48839涉及局部應(yīng)用的鼻用組合物，它含有治療有效量的抗炎劑和治療有效量的選自血管收縮劑、神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑、白三烯抑制劑、抗組胺藥、抗變應(yīng)劑、抗膽堿能劑、麻醉劑和粘液溶解劑的至少一種藥劑。
WO01/22955涉及氯替潑諾，一種所謂溫和的甾族化合物與抗組胺藥的新組合。
WO03/049770公開了用H1拮抗劑/抗變應(yīng)且安全的甾族化合物治療鼻炎的組合物和方法。
US5164194涉及氮司汀的鼻用制劑。
發(fā)明詳述令人驚訝地是，現(xiàn)在人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)環(huán)縮松與至少一種抗組胺藥的聯(lián)合給藥可非常有效且安全地治療與變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎有關(guān)的癥狀。具體而言，通過以低滲含水藥物制劑的形式將環(huán)縮松與抗組胺藥聯(lián)合給藥，可觀察到起效快以及癥狀迅速緩解，而不必?fù)?dān)心糖皮質(zhì)激素樣副作用。通過將本發(fā)明這種低滲含水藥物組合物給予鼻粘膜，活性成分迅速進(jìn)入鼻粘膜且具有非常長的停留時(shí)間。因此，劑量非常低的環(huán)縮松以及每天一次，最多每天兩次的治療是獲得有效治療所必需的。
一方面，本發(fā)明因此涉及用于治療變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎的環(huán)縮松與至少一種抗組胺藥的聯(lián)合給藥。本發(fā)明另一目的因此是一種用于治療變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎的藥物組合物，所述組合物含有作為活性成分的至少一種抗組胺藥、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物或生理功能性衍生物與環(huán)縮松、環(huán)縮松藥學(xué)上可接受的鹽、任選以任何比例和環(huán)縮松混合的環(huán)縮松差向異構(gòu)體、環(huán)縮松的溶劑化物、環(huán)縮松的生理功能性衍生物或其溶劑化物的組合，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或一種或多種賦形劑。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到所述組合中的化合物可同時(shí)給藥，或存在于相同的藥物制劑(在下文中也稱作固定組合)中或存在于不同的藥物制劑(在下文中也稱作自由組合)中，或以任何順序連續(xù)給藥。如果是順序給藥，則給予第二種化合物時(shí)的延遲不應(yīng)使組合的有益治療作用損失。例如，兩種藥物可以口服制劑的形式分開提供，或一種是口服制品而另一種是吸入劑，或兩者都以適用于粘膜的形式提供(鼻用)。給藥可同時(shí)進(jìn)行?；蚩梢暂^近或較遠(yuǎn)的時(shí)間間隔給予它們，如早上給予其中一種藥物而晚上給予第二種藥物。
因此，本發(fā)明還提供一種用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物，如人變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎的方法，包括給予治療有效量的藥物制劑，所述藥物制劑含有至少一種抗組胺藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物和環(huán)縮松或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或一種或多種賦形劑。在優(yōu)選方面，提供這樣一種方法，其包括給予治療有效量的組合，所述組合含有至少一種抗組胺藥和環(huán)縮松，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或一種或多種賦形劑。
所述制劑包括適于口服、腸胃外包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入(包括精細(xì)的顆粒粉塵，它們可利用各種類型的計(jì)量加壓氣溶膠、噴霧器、吹入器產(chǎn)生)、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下和眼內(nèi)給藥)的那些，盡管最適宜的途徑可能取決于，例如受體的狀況和病癥。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制劑適于局部給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，在治療變應(yīng)性鼻炎的情況下，本發(fā)明的制劑是適用于粘膜的制劑。在治療變應(yīng)性結(jié)膜炎的情況下，優(yōu)選制劑是適于結(jié)膜給藥的制劑(用于結(jié)膜囊)。便利地，所述制劑可以單位劑量形式提供，且可通過制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有方法均包括使活性成分與載體締合的步驟，其構(gòu)成一種或多種補(bǔ)充的成分/賦形劑。通常，所述制劑是通過均勻且緊密地使活性成分與液態(tài)載體或精細(xì)分散的固態(tài)載體或兩者締合，然后如果需要，將產(chǎn)物制成所需制劑而制備的。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及應(yīng)用于粘膜上治療變應(yīng)性鼻炎的含水藥物組合物，它含有至少一種抗組胺藥和環(huán)縮松的組合作為活性成分。具體而言，所述含水藥物組合物是無菌的含水藥物組合物。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用于粘膜上治療變應(yīng)性鼻炎的含水藥物組合物，它含有作為活性成分的至少一種抗組胺藥和環(huán)縮松，以及一種或多種水不溶性和/或水溶性低的物質(zhì)，并具有低于290mOsm的滲透壓。優(yōu)選，所述滲透壓為150mOsm或更低、更優(yōu)選72mOsm或更低、更優(yōu)選60mOsm或更低、更優(yōu)選40mOsm或更低、更優(yōu)選30mOsm或更低且更優(yōu)選20mOsm(例如，10mOsm或更低)。
根據(jù)本發(fā)明，并不特別要求加入控制滲透壓的物質(zhì)(滲透壓-控制劑)，但當(dāng)加入它時(shí)，可使用任何物質(zhì)。在本發(fā)明中，可加入用于控制滲透壓的物質(zhì)(滲透壓控制劑)以控制滲透壓，它們的具體例子包括鹽如氯化鈉和水溶性糖如葡萄糖，特別優(yōu)選的例子是葡萄糖。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物是在WO01/28562或WO01/28563中相對(duì)于環(huán)縮松描述的藥物組合物。
因此，一方面本發(fā)明涉及一種應(yīng)用于粘膜上治療變應(yīng)性鼻炎的含水藥物組合物，它含有作為活性成分的至少一種抗組胺藥與環(huán)縮松的組合，以及一種或多種水不溶性和/或水溶性低的物質(zhì)，并具有低于290mOsm的滲透壓。
所述水不溶性或水溶性低的物質(zhì)可以是任何物質(zhì)，且優(yōu)選的例子包括纖維素，更優(yōu)選結(jié)晶纖維素，且特別優(yōu)選微晶纖維素。根據(jù)本發(fā)明，相對(duì)于組合物的總量，以固體顆粒形式存在于水介質(zhì)中的水不溶性和/或水溶性低的物質(zhì)的濃度優(yōu)選0.3％w/w及以上，特別優(yōu)選0.5％w/w-5％w/w。
此外，還可將含水聚合物加入到本發(fā)明的藥物組合物中。這種聚合物的具體例子包括丙二醇、藻酸鹽、果膠、低分子甲氧基果膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、角叉菜膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，而特別優(yōu)選的例子包括羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇和羥丙基纖維素。羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素的混合物是可用于本發(fā)明中的這些水溶性物質(zhì)和水不溶性物質(zhì)組合的例子。此外，在加入這些聚合物的情況下，相對(duì)于水不溶性物質(zhì)和/或水溶性低的物質(zhì)，所述聚合物的濃度優(yōu)選1％w/w-30％w/w。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，羥丙基甲基纖維素包含在本發(fā)明的藥物組合物中。羥丙基甲基纖維素可以是任何等級(jí)的，具體的例子是羥丙基甲基纖維素2910。雖然所述羥丙基甲基纖維素可以任何濃度存在，但相對(duì)于組合物的總量，它的濃度優(yōu)選0.001％w/w-30％w/w、特別優(yōu)選0.01％w/w-5％w/w、更特別優(yōu)選0.01％w/w-1％w/w、且最優(yōu)選0.01％w/w-0.5％w/w。
表面活性劑和/或濕潤劑，雖然在本發(fā)明中并不是必需的，但也可加入，它們的具體例子包括吐溫80、甘油一硬脂酸酯、硬脂酸聚烴氧基酯、lauromacrogol、脫水山梨糖醇油酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
用于本發(fā)明中的環(huán)縮松及局部抗組胺藥的有效量可根據(jù)各自疾病的類型和程度，以及患者的年齡和體重等確定。優(yōu)選每天1或2次，每次向每個(gè)鼻孔噴1-4下本發(fā)明的藥物組合物。有利地，每噴一下，環(huán)縮松的劑量為10μg-400μg、優(yōu)選20μg-200μg。每噴一下的抗組胺藥的劑量取決于給藥類型和給藥途徑。有利地，每噴一下的劑量為10μg-500μg、優(yōu)選25μg-250μg。在氮司汀的情況下，所述劑量優(yōu)選在US5164194描述的范圍內(nèi)。
環(huán)縮松(下文也稱作活性成分)是化學(xué)名稱為[11β，16α(R)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)二(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮的化合物的INN。環(huán)縮松及其制備在DE 4129535中公開。此處所用的環(huán)縮松還包括環(huán)縮松藥學(xué)上可接受的鹽、以任何比例與環(huán)縮松混合的環(huán)縮松差向異構(gòu)體(例如[11β，16α(S)]-16，17-[(環(huán)己基亞甲基)二(氧基)]-11-羥基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮)、環(huán)縮松的溶劑化物、環(huán)縮松的生理功能性衍生物或其溶劑化物。術(shù)語“生理功能性衍生物”是指具有與環(huán)縮松相同生理功能的環(huán)縮松化學(xué)衍生物，例如，它可在肌體中轉(zhuǎn)化成環(huán)縮松或是環(huán)縮松的活性代謝物。本發(fā)明提及的環(huán)縮松生理功能性衍生物是，例如，環(huán)縮松的21-羥基衍生物，化學(xué)名稱為16α，17-(22R，S)-環(huán)己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮、16α，17-(22S)-環(huán)己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，和特別是16α，17-(22R)-環(huán)己基亞甲二氧基-11β，21-二羥基孕-1，4-二烯-3，20-二酮。該化合物及其制備在WO9422899中公開。
優(yōu)選環(huán)縮松以固體顆粒的形式分散于水介質(zhì)中。
相對(duì)于組合物的總量，本發(fā)明環(huán)縮松的濃度優(yōu)選0.01％w/w-1％w/w、且特別優(yōu)選0.05w/w-0.5％w/w。
雖然用于本發(fā)明中的環(huán)縮松顆?？梢允侨魏未笮。珒?yōu)選它們?cè)?0nm-100μm、且特別優(yōu)選在100nm-10μm的范圍內(nèi)。
本發(fā)明中提及的抗組胺藥可以是適用于治療變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎的任何抗組胺藥。可提及的例子是(E)-6-[(E)-3-(1-吡咯烷基)-1-對(duì)甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN阿伐司丁]、6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN氯雷他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN氮司汀]、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]-丁酸[INN貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(對(duì)-氯-α-苯基芐基)-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN西替利嗪]、(+)-2-{2-[(對(duì)-氯-α-甲基-α苯基芐基)氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷[INN氯馬斯汀]、8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-二甲胺[INN右氯苯那敏]、4′-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基苯基酮[INN艾巴停]、[2-[4-[雙(對(duì)-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN依來瑞秦]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜-1-基)-苯并咪唑[INN依美司汀]、3-氨基-9，13b-二氫-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜[INN依匹那丁]、(+/-)-對(duì)-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]-丁基]-α-甲基氫化阿托酸[INN甲美芳銨]、3-[4-(8-氟-5，11-二氫苯并[b]氧雜[4，3-b]吡啶-11-亞基)-哌啶-1-基]丙酸[檢索代碼HSR-609]、(-)-(3S，4R)-1-[順-4-氰基-4-(對(duì)-氟苯基)環(huán)己基]-3-甲基-4-苯基六氫異煙酸[INN左卡巴司汀]、[2-[4-[(R)-對(duì)-氯-α-苯基芐基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN左西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN克敏能]、2-[N-[1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN咪唑斯汀]、1-(4-氟芐基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN去甲阿司咪唑]、3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基-1-丙胺[INN去甲替林]、9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮[INN哌米拉特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)七[1，2-b]吡啶[INN舒帕他定]、1-[2-[(對(duì)-氯-α-甲基-α-苯基芐基)氧]乙基]六氫-1H-氮雜[INN賽達(dá)斯丁]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代呫噸-2-基)-S-甲基磺酰亞胺[INN秀地洛克司]、1-(對(duì)叔丁基苯基)-4-[4′-(α-羥基二苯基甲基)-1′-哌啶基]-丁醇[INN特非那定]、N-芐基-N，N′-二甲基-N-(2-吡啶基)-乙二胺[INN曲吡那敏]和1-(4-氟芐基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INNTECASTEMIZOLE]及其混合物。所述抗組胺藥還可以藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物的形式存在。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，抗組胺藥可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。術(shù)語抗組胺藥包括純立體異構(gòu)體(例如，純差向異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體)和以任何比例混合的它們的混合物?？菇M胺藥適宜的藥學(xué)上可接受的鹽特別是水溶性和水不溶性酸加成鹽，所述酸是例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羥基-2-萘甲酸，所述酸可用于鹽的制備-這取決于它是一元酸還是多元酸且取決于需要什么鹽-相等的摩爾數(shù)量比還是與其不同的摩爾數(shù)量比。術(shù)語“生理功能性衍生物”是指具有與抗組胺藥相同生理功能的抗組胺藥化學(xué)衍生物，例如，它可在肌體中轉(zhuǎn)化成抗組胺藥或是抗組胺藥的活性代謝物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述抗組胺藥是具有長時(shí)間發(fā)揮作用的局部活性的抗組胺藥。氯雷他定、氮司汀、左卡巴司汀及其藥學(xué)上可接受的鹽是特別優(yōu)選的。氯雷他定是從例如US3326924了解的。氯雷他定的優(yōu)選鹽包括它的馬來酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽和乙酸鹽。氮司汀是從US 3813384和US 5164194了解的。優(yōu)選酸加成鹽，如，鹵化氫鹽和有機(jī)酸鹽。優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、撲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽。左卡巴司汀是從US4369184了解的。適宜的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、和硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。
在水溶性抗組胺藥，如鹽酸氮司汀的情況下，所述抗組胺藥將溶于本發(fā)明的藥物組合物中。
相對(duì)于組合物的總量，局部抗組胺藥的濃度優(yōu)選0.01％w/w-0.5％w/w，且特別優(yōu)選0.05w/w-0.2％wlw。
將水不溶性物質(zhì)和/或水溶性低的物質(zhì)分散在水介質(zhì)中的任何方法都可用于生產(chǎn)本發(fā)明的含水藥物組合物，其具體的例子是使用均相混合機(jī)的方法。
根據(jù)需要，可將已知的抗菌劑、pH控制劑、防腐劑、緩沖劑、著色劑、矯味劑等加入到本發(fā)明的組合物中，從而改善所述制劑的物理性質(zhì)、穩(wěn)定性、外觀或氣味等。
抗菌劑的例子包括苯扎氯銨，pH控制劑的例子包括鹽酸和氫氧化鈉，防腐劑的例子包括山梨酸鉀，緩沖劑的例子包括磷酸及其鹽，著色劑的例子包括2號(hào)紅色染料，矯味劑的例子包括薄荷醇。
由于獨(dú)特的蓋侖制劑，環(huán)縮松迅速進(jìn)入鼻粘膜并具有非常長的停留時(shí)間。因此，劑量非常低的環(huán)縮松以及每天一次，最多每天兩次的治療是獲得有效治療所必需的。低劑量的環(huán)縮松與局部抗組胺藥(如氮司汀或左卡巴司汀)在低滲含水混懸液中的組合可十分有效且安全地治療與變應(yīng)性鼻炎有關(guān)的所有癥狀。該組合顯而易見的優(yōu)點(diǎn)是起效快且迅速緩解癥狀，而不必?fù)?dān)心糖皮質(zhì)激素樣副作用。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及環(huán)縮松與氮司汀的組合，并將環(huán)縮松用于WO01/28562或WO01/28563中相對(duì)于環(huán)縮松描述的藥物組合物中，將左卡巴司汀用于US5164194的藥物制劑中。
當(dāng)給予鼻粘膜時(shí)，可將本發(fā)明的制劑填充到塑料擠瓶或玻璃瓶中，它們是用計(jì)量霧化泵和鼻用適配器或用適宜的滴管填裝的。當(dāng)給予眼睛時(shí)，可將本發(fā)明的制劑填充到塑料擠平或玻璃瓶中，它們是使用適宜的滴管填裝的。
實(shí)施例含有下列組分的環(huán)縮松含水藥物組合物是用均相混合機(jī)加工制備的。均相混合機(jī)的加工是在6000rpm下進(jìn)行30分鐘。
實(shí)施例1環(huán)縮松與鹽酸氮司汀的組合環(huán)縮松 0.05％鹽酸氮司汀 0.14％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉1.7％羥丙基甲基纖維素2910 0.1％
通過鼻用涂藥器輸送的每100mg噴霧可輸送50μg環(huán)縮松和140μg鹽酸氮司汀。
實(shí)施例2環(huán)縮松與鹽酸左卡巴司汀環(huán)縮松0.05％鹽酸左卡巴司汀 0.054％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉 1.7％羥丙基甲基纖維素29100.1％通過鼻用涂藥器輸送的每100mg噴霧可輸送50μg環(huán)縮松及54μg鹽酸左卡巴司汀(相當(dāng)于50μg左卡巴司汀)。
權(quán)利要求
1.用于治療變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎的藥物組合物，所述組合物含有作為活性成分的至少一種抗組胺藥、其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物與環(huán)縮松、環(huán)縮松藥學(xué)上可接受的鹽、任選以任何比例和環(huán)縮松混合的環(huán)縮松差向異構(gòu)體、環(huán)縮松的溶劑化物、環(huán)縮松的生理功能性衍生物或其溶劑化物的組合，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或一種或多種賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用于粘膜上治療變應(yīng)性鼻炎的藥物組合物，所述組合物是含有活性成分以及一種或多種水不溶性和/或水溶性低的物質(zhì)且具有低于290mOsm的滲透壓的含水藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述滲透壓為150mOsm或更低。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述滲透壓為60mOsm或更低。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述滲透壓為40mOsm或更低。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述滲透壓為20mOsm或更低。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述組合物還含有滲透壓-控制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述水不溶性和/或水溶性低的物質(zhì)是纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述纖維素是微晶纖維素。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述一種或多種水不溶性和/或水溶性低的物質(zhì)以固體顆粒存在于水介質(zhì)中。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述組合物還含有水溶性聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中存在的所述水不溶性物質(zhì)與水溶性聚合物的組合是微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述組合物還含有表面活性劑和/或濕潤劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用于粘膜上的藥物組合物，其中所述粘膜是鼻粘膜。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的藥物組合物，其中所述抗組胺藥選自(E)-6-[(E)-3-(1-吡咯烷基)-1-對(duì)甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN阿伐司丁]、6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN氯雷他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN氮司汀]、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-1-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]-丁酸[INN貝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(對(duì)-氯-α-苯基芐基)-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN西替利嗪]、(+)-2-{2-[(對(duì)-氯-α-甲基-α苯基芐基)氧基]乙基}-1-甲基吡咯烷[INN氯馬斯汀]、8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-二甲胺[INN右氯苯那敏]、4′-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丙基苯基酮[INN艾巴停]、[2-[4-[雙(對(duì)-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN依來瑞秦]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜-1-基)-苯并咪唑[INN依美司汀]、3-氨基-9，13b-二氫-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜[INN依匹那丁]、(+/-)-對(duì)-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶子基]-丁基]-α-甲基氫化阿托酸[INN甲美芳銨]、3-[4-(8-氟-5，11-二氫苯并[b ]氧雜[4，3-b]吡啶-11-亞基)-哌啶-1-基]丙酸[檢索代碼HSR-609]、(-)-(3S，4R)-1-[順-4-氰基-4-(對(duì)-氟苯基)環(huán)己基]-3-甲基-4-苯基六氫異煙酸[INN左卡巴司汀]、[2-[4-[(R)-對(duì)-氯-α-苯基芐基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN左西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN克敏能]、2-[N-[1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN咪唑斯汀]、1-(4-氟芐基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN去甲阿司咪唑]、3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)-N-甲基-1-丙胺[INN去甲替林]、9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮[INN哌米拉特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亞基]-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)七[1，2-b]吡啶[INN舒帕他定]、1-[2-[(對(duì)-氯-α-甲基-α-苯基芐基)氧]乙基]六氫-1H-氮雜[INN賽達(dá)斯丁]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代呫噸-2-基)-S-甲基磺酰亞胺[INN秀地洛克司]、1-(對(duì)叔丁基苯基)-4-[4′-(α-羥基二苯基甲基)-1′-哌啶基]-丁醇[INN特非那定]、N-芐基-N，N′-二甲基-N-(2-吡啶基)-乙二胺[INN曲吡那敏]和1-(4-氟芐基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INNTECASTEMIZOLE]及其混合物、立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的藥物組合物，其中所述抗組胺藥是氮司汀、左卡巴司汀、其鹽或溶劑化物。
17.環(huán)縮松與至少一種抗組胺藥的組合用于制備治療變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎的藥物組合物的用途。
18.用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物，如人變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性結(jié)膜炎的方法，包括給予治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物含有至少一種抗組胺藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物和環(huán)縮松或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或生理功能性衍生物，以及藥學(xué)上可接受的載體和/或一種或多種賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)縮松與抗組胺藥的組合。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1674916SQ03819860
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月30日
發(fā)明者D·馬克斯, H·米勒 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司