專利名稱：含有氫醌和表面活性劑的結(jié)晶性分子絡(luò)合物的美白劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有由氫醌或其衍生物和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物的美白劑，其特征在于通過形成上述分子絡(luò)合物，上述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且上述氫醌被徐徐釋放，上述美白劑的美白效果得以持續(xù)，本發(fā)明還涉及美白劑的制造方法、美白劑的制造中上述表面活性劑的使用、以及將上述美白劑用于色素沉積皮膚的上述皮膚的美白方法。
背景技術(shù)：
作為皮膚的斑痕、痣或曬黑的產(chǎn)生機理，認為激素的異常、來自日光的紫外線的刺激是原因，形成黑色素，這樣形成的黑色素在皮膚內(nèi)異常沉積。作為斑痕、痣的治療方法，存在著服用或涂布抑制黑色素生成的物質(zhì)，例如維生素C、谷胱甘肽、半胱氨酸等的方法。但是，這些物質(zhì)的美白效果極其緩慢。
另一方面，氫醌或其衍生物與上述物質(zhì)不同，一般認為具有美白效果。但是，氫醌或其衍生物由于空氣氧化等容易變色，因此在混合到化妝料中時存在問題。
氫醌(Hydroquinone、1，4-苯二酚、1，4-二羥基苯)具有圖1所示的結(jié)構(gòu)，是CA[123-31-9]、化審3-543、C6H6O2＝110.11、熔點170-171℃、沸點285-287℃、d1.332、呈白色結(jié)晶的化學(xué)物質(zhì)。易溶于甲醇、乙醚，可溶于水，難溶于苯、醋酸乙酯，由于空氣氧化而慢慢著色，生成醌氫醌。
在歐美各國看到的氫醌制品，在使用通常的化妝品原料制造的油膏等中含有2-4％作為美白成分的氫醌，以氫醌-油膏進行出售。其使用方法具有限制，例如指示盡可能在夜間使用氫醌-油膏，或者指示在白天使用時與用于防曬的油膏一同使用。即，這被認為意味著對于氫醌具有的容易受氧、光的影響的性質(zhì)還不具有任何對策。為了避免氫醌的氧化等，采用出庫時將氮封入、在密閉遮光容器內(nèi)保存的方法，但一旦開封，在其后的保存中暴露于氧、光中是不可避免的。也指出通過添加抗氧劑等以避免其發(fā)生，但又報告有因其引起的皮膚皸裂的案例。
大島等在“氫醌外用劑引起的色素沉積癥的治療”、西日皮膚、42卷1號、昭55中記載在第二次世界大戰(zhàn)后的一時期中，化妝品制造商出售的藥效成分中含有的氫醌化合物幾乎都是氫醌單芐基醚(MEHQ)，其后由于相繼報告由于氫醌的長期使用而產(chǎn)生與尋常白斑相似的白斑、脫色斑等治療上的副作用，氫醌化合物在藥事法中從昭和32年的藥事第534號開始被禁止混合到化妝品中。因此，氫醌制劑在日本尚未作為制品出售，而在美國以Eldoquin、Eldopaque的名字，由Elder公司出售，還記載其中含有2％氫醌。大島等報告指出HQ外用劑在軟膏罐中常溫保存時，用約2周時間就完全變?yōu)椴韬稚?，以防止氧化為目的而加?％的L-抗壞血酸，在調(diào)制后立刻裝入管中，穩(wěn)定性變得非常好，但為了謹慎起見而保存在位于冰箱門后的裝黃油容器中，盡可能快地使用，而且在過去的3年間應(yīng)用于治療，沒有經(jīng)歷由于變質(zhì)而產(chǎn)生的任何副作用。
Patricia G等在“Cosmetics and dermatologyBleachingcreams”J Am Acad Dermatol. 5143-147(1981)記載含氫醌的美白油膏在2-5％的濃度下是有效、安全的，但對于保護不受日曬、使用，給予患者嚴格的指示。此外報告，內(nèi)科醫(yī)生的處方中采用的外表局部的類皮質(zhì)酮、水楊酸或維A酸(tretinoin)的并用在很大程度上改善了含有氫醌的美白油膏的美白效果。
植田等在“氫醌軟膏的研究”醫(yī)藥雜志Vol.20、No.10、pp.1929-1934(1984)中記載對于肝斑、雀卵斑、里爾黑變癥、皮疹后的色素沉積，作為脫黑色素療法使用2％氫醌軟膏(HQ軟膏)，但HQ容易進行自身氧化而變色為黑褐色，在使用上帶來不便。此外，植田等報告通過并用添加檸檬酸和亞硫酸鈉作為抗氧劑或單獨添加亞硫酸氫鈉，可以防止變色，經(jīng)得起長期保存。
辛島等在“氫醌軟膏的品質(zhì)和臨床評價”JJSHP、Vol.24，No.7，8(1988)中記載HQ(和光純藥特級試劑)制劑由于光和空氣而容易產(chǎn)生自身氧化從而變?yōu)楹稚虼耸褂脕喠蛩釟溻c、日本藥典抗壞血酸(VC)等作為抗氧劑，但有報告指出添加該VC在HQ軟膏使用時產(chǎn)生皮膚過敏。因此，辛島等調(diào)制了使用各種基劑的HQ軟膏和混合VC的HQ軟膏，進行制劑學(xué)上的評價。此外，報告指出以Plastibase(大正制藥、PL)為基劑的HQ軟膏不受溫度的影響，是穩(wěn)定的，但對于其他基劑日本藥典親水軟膏(HP)和日本藥典吸水軟膏(Ab)，均經(jīng)時著色，而且以HP和D-1-0(十甘油單油酸酯凝膠)為基劑的HQ軟膏在添加VC和4℃保存下，著色得以防止。
松原等在“(2)關(guān)于熱傷治療用軟膏劑和色素沉積治療用軟膏劑”、月刊藥事Vo.38，No.12(1996)中記載有報告指出在大量設(shè)施中將氫醌軟膏用于色素沉積癥，氫醌單芐基醚的脫色作用過強，產(chǎn)生白斑，現(xiàn)在臨床只使用氫醌(參照非專利文獻5)。此外還記載由于涂布氫醌軟膏，還存在發(fā)現(xiàn)對日光過敏的色素增加的副作用，因此必須注意。
Noguchi K等在“Structures of絡(luò)合物crystals ofalkylammonium salts with aromatic molecules”Mol.Cryst.Liq.Cryst.，1996，Vol.276.pp.185-191記載了由十二烷基三甲基氯化銨(LTAC)和兒茶酚構(gòu)成的分子絡(luò)合物結(jié)晶以及LTAC和氫醌構(gòu)成的分子絡(luò)合物結(jié)晶的采用X射線衍射法的分析結(jié)果。但是，對于氫醌的穩(wěn)定性完全沒有提及。
吉村等在“使用視黃酸治療炎癥后色素沉積”、形成外科42(4)297-301、1999中對于用于治療炎癥后色素沉積的氫醌外用劑進行了報告。此外還報告由于調(diào)制的5％氫醌-7％乳酸復(fù)合軟膏基質(zhì)(plastibase)不穩(wěn)定，因此每月調(diào)制1次并保管于冷暗處，每天2次將上述氫醌乳酸軟膏涂布在患者自身的患處，白天與防日曬的油膏一起使用，外用氫醌如果濃度特別高，會產(chǎn)生灼熱感、皮炎，因此要注意。
Zhai H等在“美白劑的研究”、Fragrance Journal2001-3，pp.65-66(翻譯)中記載氫醌在美國作為OTC(over-the-counter)藥最高使用到2.0％濃度，作為處方藥使用2.0％以上的濃度，對于氫醌混合油膏的效果等進行了記載。
田中等在“色素沉積治療用軟膏劑的有用性的評價”、醫(yī)藥雜志Vo.37，No.2，pp.807-812(2001)中報告指出對于老年性色素斑、扁平母斑等色素沉積，從幾年前開始在各設(shè)施中調(diào)制以具有抑制黑色素生成作用的氫醌為主藥的軟膏劑，在臨床使用，而且對于以皮膚科外來門診中的患者為對象的上述制劑的制劑學(xué)上的評價和治療效果予以報告。報告指出，氫醌軟膏因患者不同而產(chǎn)生的有效以上判定的比例高，而且副作用的比例出乎意料地少。此外，通過化學(xué)剝脫、紅寶石激光器治療和軟膏劑的并用，對于上述癥狀取得了良好的結(jié)果，但還存在用于治療的外來門診的煩瑣，聽到大量希望能輕松進行單獨采用軟膏劑的治療的呼聲，因此作為治療用藥劑，考慮必須要調(diào)制出更強力、副作用少、在短時間內(nèi)可以對各種色素沉積癥狀進行治療的色素沉積治療用軟膏劑。
V.Ferioli等在New combined treatment of hypermelanosisAnalytical studies on efficacy and stability improvement.International Journal Cosmetic Science(2001)23/6(333-340)對于氫醌和曲酸的美白作用進行了研究。其記載為了增加軟膏中的氫醌的穩(wěn)定性，與β-環(huán)糊精形成絡(luò)合物，使用DSC和HSM測定、X射線衍射法，絡(luò)合物是熱穩(wěn)定的。但是，β-環(huán)糊精是在其分子內(nèi)包含化合物而形成包接物的面包圈狀分子，不是一般的表面活性劑。
特開昭61-271204號公報公開了微脂粒制劑，其將不具有因氧化等而變色的氫醌的缺點的氫醌配糖體包埋于由天然和合成磷脂質(zhì)、具有負電荷或正電荷的復(fù)合脂質(zhì)構(gòu)成的微脂粒的薄層相中(包括在薄層相表面化學(xué)或物理吸附)。上述公報提到了作為美白劑的氫醌配糖體的穩(wěn)定化、向患部的選擇移動性、緩釋性。此外還記載氫醌骨架因氧化而產(chǎn)生的黃變可以通過微脂?；玫揭种?。
特表2001-520652號公報公開了包含由α-羥基酸和有機絡(luò)合劑構(gòu)成的緩釋性分子絡(luò)合物的組合物以及作為外用劑的用途。此外還記載了作為追加的活性物質(zhì)，氫醌、單甲基和芐基酯衍生物產(chǎn)生的美白作用。作為α-羥基酸，包括芳香族化合物。作為有機絡(luò)合劑，指定非兩性氨基酸酰胺等，當(dāng)上述氨基酸酰胺的氫原子的一方或兩方被烷基取代時，包括作為上位概念定義為表面活性劑的脂肪族酰胺。但是，上述分子絡(luò)合物為α-羥基酸和有機絡(luò)合劑的分子絡(luò)合物，不是氫醌和表面活性劑的結(jié)晶性的分子絡(luò)合物。
此外，特愿2000-118551號為本申請發(fā)明者的在先申請，其公開了通過形成由表面活性劑和芳香族化合物構(gòu)成的分子絡(luò)合物結(jié)晶，芳香族化合物的氣化速度得到抑制的方法。雖然使用的芳香族化合物中包括氫醌，但并不特別針對氫醌，對于氧化或光的穩(wěn)定性提高的課題完全沒有提及或暗示。
如上所述，氫醌已作為有效的美白成分為人們所知，氫醌-油膏在歐美各國的普及率非常高。但是在日本，由于沿襲著氫醌單芐基醚和氫醌如同同一物質(zhì)的認識，氫醌作為非常危險的化學(xué)物質(zhì)而被人們敬而遠之。但是，近年來，在皮膚醫(yī)科間作為強力的斑痕治療藥實際使用，其效果開始被證實，氫醌的美白效果逐漸滲透。但是，在制品化方面，必須解決由于氧化、光等引起的含氫醌制劑、制品的保存穩(wěn)定性低、皮膚刺激性等。因此，如果能解決該問題，就可以開發(fā)保存穩(wěn)定性高、并且氫醌緩釋性的美白制品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題，反復(fù)研究了通過形成由氫醌和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物，是否能制造保存穩(wěn)定性高并且氫醌緩釋性的美白制品，其結(jié)果完成了本發(fā)明。
如上述特愿2000-118551號記載的那樣，本發(fā)明者們目前為止發(fā)現(xiàn)表面活性劑和各種芳香族化合物之間形成結(jié)晶性分子絡(luò)合物，對其結(jié)晶結(jié)構(gòu)逐漸清楚。此外還發(fā)現(xiàn)，與表面活性劑形成結(jié)晶性分子絡(luò)合物的芳香族化合物與該芳香族化合物自身相比，即使在溫度相當(dāng)高的溫度范圍也能抑制與溫度上升相伴的揮發(fā)，通過選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┑姆N類，可以控制其揮發(fā)速度(緩釋性)。
除了這些發(fā)現(xiàn)外，此次本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，與表面活性劑形成結(jié)晶性分子絡(luò)合物的芳香族化合物與該芳香族化合物自身相比，即使對于氧化、光也能受到更好的保護，通過將該發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于作為美白劑有效成分的氫醌中確認其效果，從而完成了本發(fā)明。
在本發(fā)明的第1形態(tài)中，其提供美白劑，該美白劑含有氫醌或其衍生物和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物，其特征在于通過形成所述分子絡(luò)合物，所述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且所述氫醌被徐徐釋放，所述美白劑的美白效果得以持續(xù)。
上述氫醌或其衍生物選自氫醌、氫醌單芐基醚、氫醌單甲基醚和氫醌單乙基醚。
上述氫醌或其衍生物優(yōu)選為氫醌。
上述表面活性劑選自十八烷基三甲基溴化銨(STAB)、十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基溴化銨(MTAB)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基溴化銨(CDBAB)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)(也稱為氯化芐基十六烷基二甲基銨)、十四烷基二甲基芐基溴化銨(BZB)、十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)、十二烷基三甲基溴化銨(LTAB)、十二烷基三甲基氯化銨(LTAC)、癸基三甲基溴化銨(DTAB)、癸基三甲基氯化銨(DTAC)、十二烷基二甲基芐基溴化銨(LDBAB)、十二烷基二甲基芐基氯化銨(LDBAC)、癸基二甲基芐基溴化銨(DDBAB)、癸基二甲基芐基氯化銨(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM)。
優(yōu)選地，上述表面活性劑選自十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)和十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)。
更優(yōu)選地，上述表面活性劑為CDBAC。
在本發(fā)明的第2形態(tài)中，其提供美白劑的制劑中由氫醌或其衍生物和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物的使用，其特征在于通過形成所述分子絡(luò)合物，所述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且所述氫醌被徐徐釋放，所述美白劑的美白效果得以持續(xù)。
上述氫醌或其衍生物選自氫醌、氫醌單芐基醚、氫醌單甲基醚和氫醌單乙基醚。
上述氫醌或其衍生物優(yōu)選為氫醌。
上述表面活性劑選自十八烷基三甲基溴化銨(STAB)、十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基溴化銨(MTAB)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基溴化銨(CDBAB)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)、十四烷基二甲基芐基溴化銨(BZB)、十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)、十二烷基三甲基溴化銨(LTAB)、十二烷基三甲基氯化銨(LTAC)、癸基三甲基溴化銨(DTAB)、癸基三甲基氯化銨(DTAC)、十二烷基二甲基芐基溴化銨(LDBAB)、十二烷基二甲基芐基氯化銨(LDBAC)、癸基二甲基芐基溴化銨(DDBAB)、癸基二甲基芐基氯化銨(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM)。
優(yōu)選地，上述表面活性劑選自十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)和十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)。
更優(yōu)選地，上述表面活性劑為CDBAC。
在本發(fā)明的第3形態(tài)中，其提供皮膚的美白方法，該美白方法包括將含有由氫醌或其衍生物和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物的美白劑施用于色素沉積的皮膚上，其特征在于通過形成所述分子絡(luò)合物，所述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且所述氫醌被徐徐釋放，所述美白劑的美白效果得以持續(xù)。
上述氫醌或其衍生物選自氫醌、氫醌單芐基醚、氫醌單甲基醚和氫醌單乙基醚。
上述氫醌或其衍生物優(yōu)選為氫醌。
上述表面活性劑選自十八烷基三甲基溴化銨(STAB)、十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基溴化銨(MTAB)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基溴化銨(CDBAB)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)、十四烷基二甲基芐基溴化銨(BZB)、十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)、十二烷基三甲基溴化銨(LTAB)、十二烷基三甲基氯化銨(LTAC)、癸基三甲基溴化銨(DTAB)、癸基三甲基氯化銨(DTAC)、十二烷基二甲基芐基溴化銨(LDBAB)、十二烷基二甲基芐基氯化銨(LDBAC)、癸基二甲基芐基溴化銨(DDBAB)、癸基二甲基芐基氯化銨(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM)。
優(yōu)選地，上述表面活性劑選自十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)和十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)。
更優(yōu)選地，上述表面活性劑為CDBAC。
在本發(fā)明的第4形態(tài)中，其提供上述美白劑的制造方法，該制造方法包括以下步驟使氫醌或其衍生物和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物分散于第1油相；調(diào)制第2油相；調(diào)制水相；將所述水相添加到第2油相中攪拌，形成乳液；將含有所述分子絡(luò)合物的所述第1油相添加到上述乳液中攪拌，得到含有所述分子絡(luò)合物的美白劑油膏。
上述第1油相含有礦物油、白凡士林、液體石蠟、聚氧乙烯(2)硬脂醚和/或硬脂酸聚氧乙烯硬脂醚。
上述第2油相含有礦物油、霍霍巴油、二硬脂酸乙二醇酯、聚氧乙烯(25)硬脂醚、聚氧乙烯異硬脂醚、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、八甲基環(huán)四硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三十碳烷、和/或十六烷醇。
上述水相含有甘油、1，3-丁二醇、海藻糖、檸檬酸、和/或EDTA-2Na以及精制水。


圖1為氫醌和用于調(diào)制分子絡(luò)合物結(jié)晶的表面活性劑的結(jié)構(gòu)圖。
圖2為CDBAC/氫醌分子絡(luò)合物的分子結(jié)構(gòu)圖。
圖3為CDBAC/氫醌分子絡(luò)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)圖(a軸投影圖)。
圖4為CDBAC/氫醌分子絡(luò)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)圖(b軸投影圖)。
圖5表示37℃時氫醌單體和上述分子絡(luò)合物結(jié)晶的氧化曲線。
圖6表示氫醌單體和表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶的熱穩(wěn)定性曲線。
圖7表示實施例1中調(diào)制的CDBAC/HQ、BZCl/HQ和CTAC/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶、以及HQ單體在25℃時光的影響。
圖8為表示將含有3％的各種表面活性劑/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的單軟膏在空氣中室溫下放置3個月后的外觀的照片。
圖9為表示將含有1-2％的各種表面活性劑/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的親水軟膏在空氣中室溫下放置2周后的外觀的照片。
圖10為表示分批測試48小時后的結(jié)果(1-10號)的照片。
圖11為表示分批測試48小時后的結(jié)果(11-15號)的照片。
圖12為表示分批測試72小時后的結(jié)果(1-10號)的照片。
圖13為表示分批測試72小時后的結(jié)果(11-15號)的照片。
圖14為表示調(diào)制時按照現(xiàn)有方法或?qū)嵤├?制造的油膏外觀的照片。
圖15為表示按照現(xiàn)有方法或?qū)嵤├?制造的油膏在40℃下放置24小時的外觀的照片。
圖16為表示按照現(xiàn)有方法或?qū)嵤├?制造的油膏在40℃下放置72小時的外觀的照片。
圖17為表示按照現(xiàn)有方法或?qū)嵤├?制造的油膏在40℃下放置110小時的外觀的照片。
圖18表示使用色差計進行的油膏變色的a*值測定(40℃)結(jié)果。
圖19表示使用色差計進行的油膏變色的L*值測定(40℃)結(jié)果。
圖20表示使用色差計進行的伴隨油膏變色的b*值測定(40℃)結(jié)果。
圖21為表示使用實施例6記載的調(diào)制法調(diào)制的絡(luò)合物混合油膏的耐光性試驗結(jié)果的照片。
圖22為表示使用現(xiàn)有方法的調(diào)制法調(diào)制的絡(luò)合物混合油膏的耐光性試驗結(jié)果的照片。
圖23為表示使用現(xiàn)有方法的調(diào)制法調(diào)制的氫醌單體油膏的耐光性試驗結(jié)果的照片。
圖24為表示實施例9中耐光性試驗樣品的采用色差計的變色測定的結(jié)果。
具體實施例方式
通過以適當(dāng)?shù)哪柋?、采用通常的可溶化法將各種表面活性劑例如離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑等與氫醌可溶化或使兩者溶解到適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中，在適當(dāng)?shù)臏囟认路胖?，可以以結(jié)晶得到由上述表面活性劑和氫醌構(gòu)成的分子絡(luò)合物。這樣制備的結(jié)晶性的分子絡(luò)合物與氫醌單體相比，對熱、氧或光更穩(wěn)定，而且通過使用烷基鏈長長的所使用的表面活性劑，可以抑制氫醌從上述分子絡(luò)合物中放出的速度。這樣可以控制氫醌的緩釋性。
確認對皮膚斑治療有效，采用本發(fā)明可以明顯改善作為世界范圍所支持的美白成分的氫醌的缺點。即，通過本發(fā)明可以實現(xiàn)美白劑的保存穩(wěn)定性的提高和美白成分的緩釋性。其結(jié)果可以抑制上述美白劑使用者每1天的使用量，還可以減輕其使用者對氫醌的副作用產(chǎn)生的不安。通過本發(fā)明，最終消費者即使不按照以往進行的特別的指示也能放心地使用，并且可以開發(fā)如在歐美那樣在藥店等容易采購的含氫醌的美白劑商品。
由氫醌和表面活性劑(十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)、十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)和正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM))構(gòu)成的分子絡(luò)合物結(jié)晶可以如下所示進行調(diào)制。
在氮氣流下，在表面活性劑水溶液或醇溶液中加入等摩爾量的氫醌，成為均一溶液后，在2-3℃的冷處放置3-7天，通過將生成的沉淀物離析，得到表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶。
將制備的分子絡(luò)合物結(jié)晶充分干燥，溶解到甲醇中成為溶液，使用紫外可見分光光度計(UV160A、島津)測定在特定吸收波長下的吸光度，通過將該值與其單體的吸光度進行比較，可以確認結(jié)晶性分子絡(luò)合物的形成。
圖1表示氫醌的結(jié)構(gòu)和能夠用于調(diào)制分子絡(luò)合物結(jié)晶的表面活性劑的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明中使用的表面活性劑并不限于圖1所示物質(zhì)。十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)也稱為氯化芐基十六烷基二甲基銨，在化妝品種別許可基準(zhǔn)中記載，是使用得到認可的表面活性劑。
通過對CDBAC/HQ結(jié)晶進行X射線結(jié)晶解析，可以確認分子絡(luò)合物結(jié)晶的生成。使用氮吹送型冷卻裝置將結(jié)晶冷卻到-50℃，然后在Imaging Plate單晶自動X射線結(jié)構(gòu)解析裝置(RAPID、RIGAKU)中，使用MoKα的單色化的X射線進行解析。使用程序SIR-97，采用直接法確定位相，然后采用最小二乘法程序SHELXL-97進行精密化。作為一例，將CDBAC/氫醌(HQ)分子絡(luò)合物的結(jié)晶學(xué)上的數(shù)據(jù)示于下述表1。
表1CDBAC/氫醌分子絡(luò)合物的結(jié)晶學(xué)上的數(shù)據(jù)化學(xué)式 C19H42NCl/1.5C6H8O2
分子量506.19a/ 18.3719(5)b/ 7.0309(2)c/ 50.6482(13)β/°91.1170(10)V/36541.0(3)空間群C2/cZ 8R 0.0725CDBAC/氫醌分子絡(luò)合物的分子結(jié)構(gòu)圖示于圖2。
CDBAC/氫醌分子絡(luò)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)圖(a軸投影圖)示于圖3，b軸投影圖示于圖4。
由上述的結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)和結(jié)晶結(jié)構(gòu)圖可以確認，得到的結(jié)晶形成了上述分子絡(luò)合物。
在調(diào)制本發(fā)明所涉及的美白劑時，需要調(diào)制在保持氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物的風(fēng)格(結(jié)晶結(jié)構(gòu))的情況下，長時間品質(zhì)不發(fā)生劣化(變色)的美白制劑。
以往作為美白劑市售的制品幾乎都是皮膚外用劑。該美白用油膏、美容液、化妝水作為化妝品、醫(yī)藥外用品廣泛使用。
一般為了制造油膏，當(dāng)美白成分(主藥)為水溶性時，必須首先將主藥溶解或分散于油相中，然后向制備的水相添加油相或者向制備的油相添加水相，使用表面活性劑等使非混合性的兩相乳化、分散。
本發(fā)明中使用的氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物，如果存在水則其結(jié)晶結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定，因此在上述水存在的制造工序中，必須使得上述分子絡(luò)合物的結(jié)晶結(jié)果不被破壞。
即，認為在水溶液中，為了避免表面活性劑的烷基鏈與水的反應(yīng)，氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物形成微膠粒。認為該微膠粒是運動的，在上述微膠粒內(nèi)氫醌分子可以自由地運動。這樣，在水溶液中，由于不能完全地保持氫醌/表面活性劑的風(fēng)格(結(jié)晶結(jié)構(gòu))，氫醌單體的性質(zhì)得以發(fā)揮。當(dāng)美白劑中存在氫醌單體時，美白劑包括變色在內(nèi)的制品劣化傾向顯著提高。因此，當(dāng)制造需要添加水(相)的皮膚外用劑時，用哪種方法混合氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物是極其重要的。
首先，使用油相成分的一部分使氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物均一化。這樣可以防止氫醌從上述分子絡(luò)合物中單分散。然后，在預(yù)先調(diào)制、準(zhǔn)備的乳化的基劑中添加含有上述分子絡(luò)合物的油相，進行均一化。這樣制備的美白劑為了保持其pH為弱酸性、防止變色，必須努力抑制氫醌的結(jié)構(gòu)變化。
實施例實施例1氫醌和表面活性劑(十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)和十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL))構(gòu)成的分子絡(luò)合物結(jié)晶相對于氫醌單體的氧影響的比較對于氫醌單體和各表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶，在使粒徑集中在48-80目后，放置在37℃的恒溫槽中，進行經(jīng)時取樣，成為甲醇溶液后，使用紫外可見分光光度計(UV-160A、島津)測定特定吸收波長的吸光度，確認從開始時的氫醌的劣化。
圖5表示將37℃設(shè)定為人的體溫、在該設(shè)定溫度下氫醌單體和上述分子絡(luò)合物結(jié)晶氧化產(chǎn)生的圖。
可以看到，與氫醌單體相比，與表面活性劑形成了分子絡(luò)合物的樣品進一步抑制了氫醌的氧化。
實施例2由表面活性劑(十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC))和氫醌構(gòu)成的分子絡(luò)合物結(jié)晶的熱穩(wěn)定性的測定使用Rigaku TG8120(裝置名和制造商)，在氮氣流下以升溫速度10K/分，測定在25-160℃的溫度范圍內(nèi)伴隨著溫度上升上述分子絡(luò)合物結(jié)晶中氫醌摩爾數(shù)的減少，將其與氫醌單體的情況比較。
圖6為表示氫醌單體和表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶的熱穩(wěn)定性的圖。如圖6所示可以看到，通過與表面活性劑形成分子絡(luò)合物結(jié)晶，抑制了伴隨升溫的氫醌的揮發(fā)。
如特愿2000-118551號中記載的那樣，可知該揮發(fā)的抑制與使用的表面活性劑的烷基鏈的鏈長成比例，這可以由使用了Lennard-Jones potential的分子絡(luò)合物結(jié)晶的范德瓦爾能(van derwaals energy)的計算結(jié)果得到理論上的證明。因此，通過選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┑姆N類，可以控制其揮發(fā)速度，即可以控制氫醌的緩釋性。
實施例3表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶在25℃下光的影響的確認圖7表示CDBAC/HQ、BZCl/HQ、CTAC/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶以及Hq單體在25℃下光的影響。
對于氫醌單體和各表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶，在使粒徑集中在48-80目后，量取0.01g裝入聚乙烯制袋中，使用真空密封機(VS-400、As-ONE)進行充分脫氣后密封，使用氙燈Super Bright 152S(SAN-ELECTRIC)，在30mW/cm2下進行光照射。進行經(jīng)時取樣，成為甲醇溶液后，使用紫外可見分光光度計(UV-160A、島津)測定特定吸收波長的吸光度，確認從開始時的氫醌的劣化。
實施例4將各種表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶混合到軟膏基劑(單軟膏、親水軟膏)中時上述軟膏的保存穩(wěn)定性(外觀的變化)圖8表示將只是單軟膏(上排左)、含有3％的十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的單軟膏(上排右)、含有3％的十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的單軟膏(下排左)、含有3％的十四烷基三甲基溴化銨(MTAB)/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的單軟膏(下排中央)和含有3％的十二烷基三甲基溴化銨(LTAB)/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的單軟膏(下排右)在室溫下放置在空氣中3個月后的外觀。上述含有分子絡(luò)合物結(jié)晶的單軟膏全部呈現(xiàn)與只是單軟膏的相同的色澤，可知氫醌產(chǎn)生的著色變化得到抑制。
圖9表示將添加了5％氫醌單體的親水軟膏(左端)、只是親水軟膏(左起第2個)、含有1％十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的親水軟膏(左起第3個)和含有2％正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM)/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶的親水軟膏(右端)在室溫下放置在空氣中2周后的外觀。確認在添加了5％氫醌單體的親水軟膏(左端)中產(chǎn)生茶色斑點，但在其他中沒有發(fā)現(xiàn)上述著色。因此可知，氫醌通過與上述表面活性劑形成結(jié)晶性分子絡(luò)合物，避免了氫醌的氧化而變得穩(wěn)定。
實施例5皮膚反應(yīng)的肉眼觀察試驗將表面活性劑單體、表面活性劑/氫醌分子絡(luò)合物結(jié)晶混煉到白凡士林中，使用30多歲女性的背部，使用分批測試機(鳥居藥品)進行分批測試。擦拭后肉眼觀察經(jīng)過48小時后的紅腫發(fā)癢、紅斑、浮腫、丘疹等皮膚反應(yīng)。而且還進行72小時后的皮膚反應(yīng)的確認。
分批測試中使用的樣品如下所示(％表示表面活性劑或分子絡(luò)合物結(jié)晶的混合比例)。
1.8％DM單體2.2％DM單體3.0.2％DM單體4.0.02％DM單體5.4％DM/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶6.0.3％DM/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶7.8％CDBAC單體8.2％CDBAC單體9.0.2％CDBAC單體10.0.02％CDBAC單體11.10％CDBAC/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶12.4％CDBAC/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶13.0.3％CDBAC/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶14.0.05％CDBAC/HQ分子絡(luò)合物結(jié)晶15.對照結(jié)果圖10和圖11表示分批測試48小時后的結(jié)果。在7號中央部分發(fā)現(xiàn)稍微發(fā)紅，但其變化幾乎無法判斷，為陰性區(qū)域。
圖12和圖13表示分批測試72小時后的結(jié)果。在7號中央部分殘留有少許發(fā)紅，但為陰性區(qū)域。
對于所有分子絡(luò)合物結(jié)晶(5-6、10-14)均沒有發(fā)現(xiàn)皮膚反應(yīng)，因此可知本發(fā)明所涉及的氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物結(jié)晶的皮膚刺激性低。
實施例6含有2％氫醌的油膏50g的配方本實施例表示需要添加水(相)的皮膚外用油膏的制造方法的一例。
混合成分(油膏50g)1.礦物油8.0g2.白凡士林 3.0g3.液體石蠟 3.0g4.聚氧乙烯(2)硬脂醚 1.5g5.硬脂酸聚氧乙烯硬脂醚 1.5g6.霍霍巴油 2.0g7.二硬脂酸乙二醇酯 1.0g8.聚氧乙烯(25)硬脂醚0.5g9.聚氧乙烯異硬脂醚 0.5g10.脫水山梨糖醇三硬脂酸酯 0.5g11.八甲基環(huán)四硅氧烷 1.0g12.三硬脂酸甘油酯 1.0g13.硬脂酸 1.5g14.三十碳烷 4.6g15.十六烷醇 1.5g16.絡(luò)合物 3.4g17.甘油 0.39g18.1，3-丁二醇 3.5g19.海藻糖 0.1g20.檸檬酸 1.5g
21.EDTA-2Na 0.01g22.精制水10.0g順序(1)第1油相(A)的調(diào)制a.將氫醌和表面活性劑的分子絡(luò)合物(以下記為絡(luò)合物)盡可能地微細化(80目以下)；b.在約6g的礦物油(1)中加入絡(luò)合物(16)，在75-80℃下進行混合；c.加入白凡士林(2)，均一化后加入上述混合成分(4)和(5)，混煉10-15分鐘；d.加入液體石蠟(3)，使整體均一化；e.使上述調(diào)制相回到室溫。
(2)第2油相(B)的調(diào)制在70-75℃下將剩余的礦物油(1)和混合成分(6)-(15)混合，調(diào)制油相；此時，最后加入硅系表面活性劑(11)。
(3)水相(C)的調(diào)制在60-70℃下將上述混合成分(17)-(22)混合，得到均一的水溶液。
(4)乳化基劑(D)的調(diào)制緩慢地每次少量地在第2油相(B)中添加水相(C)，攪拌約10分鐘。在75-80℃下進行添加，添加全部結(jié)束后，邊攪拌邊緩慢地回到室溫。
(5)油膏(E)的調(diào)制乳化基劑(D)達到室溫后，在不加熱的情況下邊每次少量添加第1油相(A)邊混合約10分鐘。
實施例7按照實施例6制造的氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物混合油膏在室溫下的保存穩(wěn)定性按照現(xiàn)有方法，預(yù)先將主藥分散到油相中，即，使上述第1油相(A)和上述第2油相(B)成為一體進行調(diào)制，將其與上述水相(C)混合制造油膏。另一方面，按照實施例6，將預(yù)先均一分散了主藥而制備的油相(第1油相(A))添加到同樣預(yù)先調(diào)制的乳化基劑(D)中，制造油膏。為了確認與現(xiàn)有方法相比實施例6所例示方法的效果，在空氣恒溫槽內(nèi)進行保存穩(wěn)定性試驗，得到以下結(jié)果。
圖14表示調(diào)制時的油膏的外觀。左側(cè)為采用現(xiàn)有方法調(diào)制的絡(luò)合物混合油膏，中央為采用實施例6所記載的方法制造的絡(luò)合物混合油膏，右側(cè)為采用現(xiàn)有方法調(diào)制的氫醌單體混合油膏。在調(diào)制時，均沒有發(fā)現(xiàn)著色或褐色斑點。
圖15表示在40℃下放置24小時的油膏的外觀。左側(cè)、中央和右側(cè)的排列均與圖14中表示的內(nèi)容相同。在右側(cè)(現(xiàn)有方法、氫醌單體)發(fā)現(xiàn)褐色斑點。
圖16表示在40℃下放置72小時的油膏的外觀。左側(cè)、中央和右側(cè)的排列均與圖14中表示的內(nèi)容相同。在左側(cè)(現(xiàn)有方法、絡(luò)合物)發(fā)現(xiàn)褐色斑點，而且在右側(cè)(現(xiàn)有方法、氫醌單體)顯著著色為褐色。此外，在左側(cè)和右側(cè)還觀察到油膏的分離。
圖17表示在40℃下放置110小時的油膏的外觀。左側(cè)、中央和右側(cè)的排列均與圖14中表示的內(nèi)容相同。在左側(cè)(現(xiàn)有方法、絡(luò)合物)發(fā)現(xiàn)褐色斑點和著色，而且在右側(cè)(現(xiàn)有方法、氫醌單體)顯著著色為褐色?？梢钥吹剑鲜龊稚唿c和著色的產(chǎn)生與圖16所示放置72小時后相比更進一步。另一方面，在中央(實施例6、絡(luò)合物)幾乎沒有發(fā)現(xiàn)上述著色等，可知采用實施例6所示制造方法制造的油膏中的氫醌/表面活性劑分子絡(luò)合物長時間穩(wěn)定地保持其結(jié)晶結(jié)構(gòu)。
實施例8用色差計對實施例7中使用的油膏的著色的測定如圖18所示，當(dāng)使用現(xiàn)有方法(含有絡(luò)合物或含有氫醌單體)時，在+側(cè)發(fā)現(xiàn)油膏的發(fā)紅(a*)。另一方面，在實施例6記載的方法(新調(diào)制法)中沒有發(fā)現(xiàn)a*值向+側(cè)的變化。
如圖19所示，與使用現(xiàn)有方法(含有絡(luò)合物或含有氫醌單體)時油膏的白色(明度L*值)降低相比，在新調(diào)制法中，沒有發(fā)現(xiàn)該L*值的降低。
實施例9油膏在脫氣下的耐光性試驗對于使用實施例6記載的(此次的)調(diào)制法制造的絡(luò)合物混合油膏、使用現(xiàn)有方法的調(diào)制法(現(xiàn)有的乳化法)調(diào)制的絡(luò)合物混合油膏和使用現(xiàn)有的調(diào)制法(現(xiàn)有的乳化法)調(diào)制的氫醌單體混合油膏(分別參照圖21、圖22和圖23)，進行耐光性試驗。將上述油膏裝入聚乙烯制袋后，充分進行脫氣，使用真空密封機進行密閉封合。使用氙燈(光量30mW/cm2)對其照射20小時，肉眼觀察著色，然后采用色差計進行測定，測定上述油膏對光的劣化。
在現(xiàn)有方法的氫醌單體混合油膏中(參照圖23)，即使用肉眼也能觀察到紅色的增加。
圖24表示用色差計進行的變色測定的結(jié)果?？梢钥吹?，在現(xiàn)有方法的氫醌單體混合油膏中，a*值和b*值的上升與其他相比大(參照最下行(3))。此外可以看到，此次的調(diào)制法(1)與現(xiàn)有方法(2)相比，a*值和b*值的上升小。
權(quán)利要求
1.美白劑，其含有氫醌或其衍生物、和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物，其特征在于通過形成所述分子絡(luò)合物，所述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且所述氫醌被徐徐釋放，所述美白劑的美白效果得以持續(xù)。
2.權(quán)利要求1所述的美白劑，其中，所述氫醌或其衍生物選自氫醌、氫醌單芐基醚、氫醌單甲基醚和氫醌單乙基醚。
3.權(quán)利要求1所述的美白劑，其中，所述氫醌或其衍生物為氫醌。
4.權(quán)利要求1-3的任一項所述的美白劑，其中，所述表面活性劑選自十八烷基三甲基溴化銨(STAB)、十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基溴化銨(MTAB)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基溴化銨(CDBAB)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)、十四烷基二甲基芐基溴化銨(BZB)、十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)、十二烷基三甲基溴化銨(LTAB)、十二烷基三甲基氯化銨(LTAC)、癸基三甲基溴化銨(DTAB)、癸基三甲基氯化銨(DTAC)、十二烷基二甲基芐基溴化銨(LDBAB)、十二烷基二甲基芐基氯化銨(LDBAC)、癸基二甲基芐基溴化銨(DDBAB)、癸基二甲基芐基氯化銨(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM)。
5.權(quán)利要求1-3的任一項所述的美白劑，其中，所述表面活性劑選自十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)和十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)。
6.權(quán)利要求1-3的任一項所述的美白劑，其中，所述表面活性劑為十六烷基二甲基芐基氯化銨。
7.美白劑的制造中由氫醌或其衍生物、和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物的使用，其特征在于通過形成所述分子絡(luò)合物，所述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且所述氫醌被徐徐釋放，所述美白劑的美白效果得以持續(xù)。
8.權(quán)利要求7所述的使用，其中，所述氫醌或其衍生物選自氫醌、氫醌單芐基醚、氫醌單甲基醚和氫醌單乙基醚。
9.權(quán)利要求7所述的使用，其中，所述氫醌或其衍生物為氫醌。
10.權(quán)利要求7-9的任一項所述的使用，其中，所述表面活性劑選自十八烷基三甲基溴化銨(STAB)、十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基溴化銨(MTAB)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基溴化銨(CDBAB)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)、十四烷基二甲基芐基溴化銨(BZB)、十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)、十二烷基三甲基溴化銨(LTAB)、十二烷基三甲基氯化銨(LTAC)、癸基三甲基溴化銨(DTAB)、癸基三甲基氯化銨(DTAC)、十二烷基二甲基芐基溴化銨(LDBAB)、十二烷基二甲基芐基氯化銨(LDBAC)、癸基二甲基芐基溴化銨(DDBAB)、癸基二甲基芐基氯化銨(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM)。
11.權(quán)利要求7-9的任一項所述的使用，其中，所述表面活性劑選自十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)和十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)。
12.權(quán)利要求7-9的任一項所述的使用，其中，所述表面活性劑為十六烷基二甲基芐基氯化銨。
13.皮膚的美白方法，其包括將含有由氫醌或其衍生物、和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物的美白劑施用于色素沉積的皮膚上，其特征在于通過形成所述分子絡(luò)合物，所述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且所述氫醌被徐徐釋放，所述美白劑的美白效果得以持續(xù)。
14.權(quán)利要求13所述的美白方法，其中，所述氫醌或其衍生物選自氫醌、氫醌單芐基醚、氫醌單甲基醚和氫醌單乙基醚。
15.權(quán)利要求13所述的美白方法，其中，所述氫醌或其衍生物為氫醌。
16.權(quán)利要求13-15的任一項所述的美白方法，其中，所述表面活性劑選自十八烷基三甲基溴化銨(STAB)、十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基溴化銨(MTAB)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基溴化銨(CDBAB)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)、十四烷基二甲基芐基溴化銨(BZB)、十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)、十二烷基三甲基溴化銨(LTAB)、十二烷基三甲基氯化銨(LTAC)、癸基三甲基溴化銨(DTAB)、癸基三甲基氯化銨(DTAC)、十二烷基二甲基芐基溴化銨(LDBAB)、十二烷基二甲基芐基氯化銨(LDBAC)、癸基二甲基芐基溴化銨(DDBAB)、癸基二甲基芐基氯化銨(DDBAC)和正十二烷基-β-D-麥芽苷(DM)。
17.權(quán)利要求13-15的任一項所述的美白方法，其中，所述表面活性劑選自十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(MTAC)、十六烷基二甲基芐基氯化銨(CDBAC)和十四烷基二甲基芐基氯化銨(BZCL)。
18.權(quán)利要求13-15的任一項所述的美白方法，其中，所述表面活性劑為十六烷基二甲基芐基氯化銨。
19.權(quán)利要求1所述的美白劑的制造方法，其包括以下步驟使氫醌或其衍生物、和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物分散于第1油相；調(diào)制第2油相；調(diào)制水相；將所述水相添加到第2油相中，攪拌，形成乳液；將含有所述分子絡(luò)合物的所述第1油相添加到上述乳液中，攪拌，得到含有所述分子絡(luò)合物的美白劑膏。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述第1油相含有礦物油、白凡士林、液體石蠟、聚氧乙烯(2)硬脂醚和/或硬脂酸聚氧乙烯硬脂醚。
21.權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述第2油相含有礦物油、霍霍巴油、二硬脂酸乙二醇酯、聚氧乙烯(25)硬脂醚、聚氧乙烯異硬脂醚、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、八甲基環(huán)四硅氧烷、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三十碳烷、和/或十六烷醇。
22.權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述水相含有甘油、1，3-丁二醇、海藻糖、檸檬酸、和/或EDTA-2Na以及精制水。
全文摘要
本發(fā)明提供保存穩(wěn)定性高并且氫醌緩釋性的含氫醌的美白劑、所述美白劑的制造方法和使用所述美白劑的皮膚美白方法。本發(fā)明的美白劑含有氫醌或其衍生物和表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶性分子絡(luò)合物，其特征在于通過形成所述分子絡(luò)合物，所述含有氫醌的美白劑對于熱、氧或光的保存穩(wěn)定性提高，并且所述氫醌被徐徐釋放，所述美白劑的美白效果得以持續(xù)。
文檔編號A61K8/30GK1688283SQ0382384
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月10日
發(fā)明者大橋裕二, 飯村菜穗子 申請人:財團法人理工學(xué)振興會