專(zhuān)利名稱(chēng)：含抗斑酶的雙組分組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總體上涉及用于增強(qiáng)口腔衛(wèi)生的口腔組合物，更具體的說(shuō)，涉及用于增強(qiáng)口腔組合物抗斑效力的含酶雙組分組合物。
2.現(xiàn)有技術(shù)口腔組合物如牙膏、凝膠和漱口液與常規(guī)刷牙結(jié)合，用于瓦解和除去牙菌斑。在某種程度上，牙菌斑以膜的形式存在于幾乎所有牙齒表面。它是微生物生長(zhǎng)的副產(chǎn)物，包括由嵌入多糖基質(zhì)的微生物團(tuán)塊組成的致密微生物層。牙菌斑本身與牙齒表面牢固粘附，即使嚴(yán)格刷牙也很難除去。而且，將其除去后，牙菌斑也會(huì)很快在牙齒表面重新形成。牙菌斑可在牙齒表面的任何部分形成，尤其可見(jiàn)于齒齦邊緣、釉質(zhì)裂縫和牙結(jié)石表面。與牙齒上牙菌斑形成有關(guān)的危險(xiǎn)在于，牙菌斑不斷增大，最終導(dǎo)致牙齦炎、牙周炎和其它類(lèi)型的牙周疾病，以及齲齒和牙結(jié)石。
本領(lǐng)域現(xiàn)在已知，可將抗菌藥物如包括亞錫鹽(如氟化亞錫)在內(nèi)的金屬鹽摻入口腔組合物中，這些藥物可殺死或抑制口腔細(xì)菌。還可將其它藥物摻入口腔組合物中，以增強(qiáng)抗微生物藥物的效力。例如，已知可將酶摻入口腔組合物中，酶可破壞或干擾牙菌斑的形成和細(xì)菌附著到牙齒表面，如美國(guó)專(zhuān)利US 2,527,686；3,991,177；3,194,738；4,082,841；4,115,546；4,140,759；4,152,418；4,986,981；5,000,939；5,370,831；5,431,903；5,537,856；5,849,271中所公開(kāi)。
在口腔護(hù)理組合物中使用酶所遇到的一個(gè)問(wèn)題是，通常所選擇的酶與金屬鹽和表面活性劑如陰離子表面活性劑不相容，因?yàn)檫@些物質(zhì)促使酶變性、失活。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明基于的發(fā)現(xiàn)是在由分別儲(chǔ)存的牙膏組分組成的雙組分牙膏中，兩種組分可含有酶和通常與酶不相容的抗菌金屬鹽，這兩種組分在刷牙時(shí)混和在一起，出乎意料地增強(qiáng)了抗斑效力，因?yàn)檫@樣的使用過(guò)程保留了酶和金屬鹽的抗斑活性。
本發(fā)明提供使用雙組分牙膏將活性酶的裂解牙菌斑性質(zhì)和亞錫鹽的抑斑性質(zhì)結(jié)合在一起的方法，所述牙膏包括分別儲(chǔ)存的兩種組分，它們含有抗菌金屬鹽如亞錫鹽和通常與金屬鹽不相容的酶，使用時(shí)混和兩種組分，不會(huì)明顯降低亞錫鹽或酶的活性而提供優(yōu)良的抗斑效力。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述在本發(fā)明牙膏組合物的制備中，酶和抗菌金屬鹽可組合在雙組分牙膏的一種組分中，或在雙組分牙膏的兩種獨(dú)立組分中。兩種組分優(yōu)選以大致相同的重量比例混和，因此在兩種組分混和用于牙齒(例如刷牙)時(shí)，任一組分中任何具體成分的濃度為原濃度的約一半。兩種組分優(yōu)選配制為具有相似的物理性質(zhì)，因此當(dāng)其分別儲(chǔ)存于多隔室管或泵裝置時(shí)，可同時(shí)調(diào)配所需預(yù)定量的兩種組分。
第一牙膏組分酶用于實(shí)施本發(fā)明的酶包括從天然水果產(chǎn)品中提取的酶，如蛋白酶類(lèi)中眾所周知的酶，它們可降解或水解蛋白質(zhì)。蛋白水解酶可來(lái)自天然來(lái)源，或來(lái)自供應(yīng)有氮源和碳源的微生物的作用。用于實(shí)施本發(fā)明的蛋白水解酶實(shí)例包括天然木瓜蛋白酶(番木瓜)、菠蘿蛋白酶(菠蘿)以及絲氨酸蛋白酶如胰凝乳蛋白酶。其它酶包括無(wú)花果蛋白酶和枯草桿菌堿性蛋白酶(alcalase)。
用于實(shí)施本發(fā)明的水解酶優(yōu)選來(lái)自番木瓜樹(shù)乳白色乳膠的木瓜蛋白酶，木瓜蛋白酶以約0.1-10％(重量)的量摻入本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中，優(yōu)選約0.2-5％(重量)，木瓜蛋白酶用Biddle Sawyer Group的Milk Clot Assay Test(參見(jiàn)J.Biol.Chem.，Vol.121，737-745頁(yè))測(cè)定的活力為每毫克150-900單位。
可與該水解酶有益地聯(lián)合應(yīng)用的酶包括糖酶，例如葡糖淀粉酶、α淀粉酶、β淀粉酶、葡聚糖酶、齒斑葡聚糖酶、鞣酸酶以及脂酶如植物脂酶、胃脂酶和胰脂酶。
葡糖淀粉酶為黑曲霉(Aspergillus niger)來(lái)源的糖化葡糖淀粉酶，可水解葡萄糖基低聚糖的α-D-1，6葡萄糖苷分支位點(diǎn)和α-1，4葡萄糖苷鍵。本發(fā)明產(chǎn)品包含約0.01-10％的糖酶。脂酶來(lái)源于黑曲霉的選擇菌株。用橄欖油測(cè)定時(shí)，脂酶在pH 5.0-7.0具有最大脂肪水解活性，每克脂酶具有120,000脂酶單位活性?？捎糜诒景l(fā)明的糖酶為葡糖淀粉酶、α和β淀粉酶、葡聚糖酶和齒斑葡聚糖酶。
蛋白水解酶等酶包含在本發(fā)明的第一牙膏組分中，其濃度為約0.05-5.0％(重量)，優(yōu)選約0.2-2％(重量)。
可用于實(shí)施本發(fā)明的其它酶實(shí)例包括其它糖酶如α淀粉酶、β淀粉酶、葡聚糖酶和齒斑葡聚糖酶，以及脂酶如植物脂酶、胃脂酶、胰脂酶、果膠酶、鞣酸酶、溶菌酶和絲氨酸蛋白酶。
脂酶來(lái)源于黑曲霉的選擇菌株，表現(xiàn)為隨機(jī)切開(kāi)脂肪和油的1，3位。用橄欖油測(cè)定時(shí)，脂酶在pH 5.0-7.0具有最大脂肪水解活性，每克酶具有120,000脂酶單位的測(cè)定活性。脂酶可包含在牙膏組合物中，其濃度為約0.010-5.0％(重量)，優(yōu)選約0.02-0.10％(重量)。
鞣酸酶的存在更加有助于促進(jìn)外來(lái)牙菌斑的崩解。鞣酸酶純化自黑曲霉和洋蔥曲霉(Aspergillus allianceus)，可用于鞣酸水解，已知可使牙齒表面漂白。
可用于實(shí)施本發(fā)明的其它酶實(shí)例包括來(lái)源于卵清的溶菌酶，它含有通過(guò)4個(gè)二硫鍵交聯(lián)的單一多肽鏈，分子量為14,600道爾頓。該酶通過(guò)裂解N-乙酰胞壁酸1號(hào)碳和N-乙酰-D-葡萄糖胺的4號(hào)碳(這兩種糖在體內(nèi)聚合形成細(xì)胞壁多糖)之間的糖苷鍵，促進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞壁的水解，表現(xiàn)出抗菌性質(zhì)。此外，在大多數(shù)植物種類(lèi)中都存在的果膠酶促進(jìn)果膠多糖水解為糖和半乳糖醛酸。葡聚糖酶可用于催化復(fù)合糖類(lèi)降解為葡聚糖，以及催化β葡聚糖水解為葡萄糖，也可用于實(shí)施本發(fā)明。
酶穩(wěn)定劑當(dāng)本發(fā)明牙膏組分包含酶時(shí)，該牙膏組分中還包含可穩(wěn)定牙膏環(huán)境中酶的成分。這種穩(wěn)定劑通過(guò)螯合口腔組合物中可能作為抗斑劑加入的或作為雜質(zhì)存在的金屬離子(該金屬離子具有使酶活性位點(diǎn)變性的傾向)，保護(hù)酶免于失活。用于實(shí)施本發(fā)明的抗氧化型酶穩(wěn)定劑包括亞硫酸氫鈉、沒(méi)食子酸金屬鹽、錫酸鈉、3，5，-二叔丁基-4-羥基甲苯(BHT)、維生素E、維生素E乙酸鹽和抗壞血酸，其濃度在約0.03-1.5％之間，優(yōu)選在約0.05-0.75％之間。
其它一價(jià)和二價(jià)陽(yáng)離子的螯合劑包括三磷酸鈉和焦磷酸四鈉、乙二胺四乙酸和葡萄糖酸鈉，它們可加入到牙膏組分中，其濃度為約0.01-1％(重量)，優(yōu)選在約0.1-0.5％(重量)之間。
當(dāng)上述類(lèi)型的金屬離子穩(wěn)定劑存在于牙膏組分中時(shí)，某些抗菌金屬鹽，如可釋放亞錫離子的鹽，出乎意料的發(fā)現(xiàn)可與酶相容，因此可混和到含酶的第一牙膏組分中。
抗菌金屬鹽本發(fā)明的第一牙膏組分通常包含約0.1-5.0％、優(yōu)選約0.5-3％(重量)的抗菌金屬鹽，包括水溶性鹽如檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、硫酸銅，尤其包括可釋放亞錫離子的鹽如氟化亞錫、氯化亞錫、磷酸亞錫、檸檬酸亞錫和葡萄糖酸亞錫。氟化亞錫為優(yōu)選的亞錫鹽。在制備含有亞錫鹽如SnF2的牙膏時(shí)，牙膏包含約0.30-1.5％(重量)的SnF2，優(yōu)選0.4-1.3％(重量)。也可加入其它亞錫鹽如氯化亞錫，以提高氟化亞錫鹽的穩(wěn)定性。牙膏組分中包含的氯化亞錫的濃度范圍為約0.3-1.5％(重量)，優(yōu)選約0.3-1.0％(重量)。
金屬穩(wěn)定劑食品級(jí)多元酸類(lèi)有機(jī)酸化合物可加入到第一牙膏組分中，以穩(wěn)定抗菌金屬鹽如亞錫鹽，使其免于氧化為不溶性和無(wú)活性的錫離子，如美國(guó)專(zhuān)利No.5,578,293中所述，該專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
術(shù)語(yǔ)“有機(jī)酸化合物”在其含義內(nèi)包括游離酸或其水溶性鹽，它混和到第一牙膏組分中的濃度范圍為約0.01-10％(重量)，優(yōu)選約0.5-5％(重量)。
用于實(shí)施本發(fā)明的合適有機(jī)酸化合物包括食品級(jí)多元酸類(lèi)有機(jī)酸，如檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡萄糖酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、富馬酸以及它們的水溶性鹽如堿金屬鹽，包括檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、乳酸鈉或乳酸鉀鹽。
牙膏載體用于制備本發(fā)明第一和第二牙膏組分的口腔可接受載體包括含濕潤(rùn)劑的水相。濕潤(rùn)劑優(yōu)選甘油、山梨醇、木糖醇和/或分子量為200-1,000的丙二醇；但是，也可使用其它濕潤(rùn)劑和它們的混合物。通常濕潤(rùn)劑總濃度為口腔組合物的約5-70％(重量)。
本文中的山梨醇是指通常商品化供應(yīng)的山梨醇70％水溶液。通常水含量至少為約10％(重量)，一般為牙膏組分的約25-70％(重量)。在制備本發(fā)明商業(yè)化的合適口腔組合物中，使用的水優(yōu)選為去離子水，并且沒(méi)有有機(jī)雜質(zhì)。水含量包括加入的游離水加上其它物質(zhì)如山梨醇引入的水。
非離子表面活性劑一般在制備牙膏組合物中使用的各種濃度的離子型表面活性劑與某些種類(lèi)的酶不完全相容。為制備本發(fā)明牙膏組合物中含酶的第一組分，當(dāng)酶與抗菌金屬鹽如亞錫鹽組合在牙膏組分中時(shí)，優(yōu)選將與酶相容的非離子表面活性劑用于制備第一牙膏組分。合適的非離子表面活性劑實(shí)例包括非陰離子聚環(huán)氧乙烷表面活性劑，如Polyoxamer 407、Steareth 30、Polysorbate 20和PEG-40蓖麻油(氧乙基化氫化蓖麻油)，以及兩性表面活性劑如椰油酰胺基丙基甜菜堿(tegobaine)和環(huán)氧乙烷與各種含氫化合物的椰油酰胺基丙基甜菜堿十二烷基葡萄糖苷縮合物，所述含氫化合物可與環(huán)氧乙烷反應(yīng)而且具有長(zhǎng)的疏水鏈(如約12-20個(gè)碳原子的脂族鏈)，這種縮合產(chǎn)物(“ethoxamers”)含有親水聚環(huán)氧乙烷部分，如聚(環(huán)氧乙烷)與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其它脂肪部分的縮合產(chǎn)物，以及與1，2-環(huán)氧丙烷和聚1，2-環(huán)氧丙烷的縮合產(chǎn)物，例如，Pluronic材料，如Pluronic 127。優(yōu)選牙膏組合物中的表面活性劑濃度為約2-10％(重量)，優(yōu)選為約3.5-6.5％(重量)。當(dāng)?shù)谝谎栏嘟M分中不存在酶時(shí)，下文中所述類(lèi)型和濃度的離子型表面活性劑可用于制備第一牙膏組分。
磨料在本發(fā)明牙膏組分的制備中，磨料可用于制備本發(fā)明雙組分牙膏的2種牙膏組分，包括二氧化硅磨料，如平均顆粒尺寸最多為約20微米的沉淀二氧化硅，例如J.M.Huber Chemicals Division，Havre deGrace，Maryland 21078市售的Zeodent 115，或Davison ChemicalDivision of W.R.Grace & Company市售的Sylodent 783。其它有用的牙膏磨料包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、皂土或其它硅材料或它們的組合。
優(yōu)選用于制備本發(fā)明牙膏組分的磨料包括硅膠和沉淀無(wú)定形二氧化硅，其吸油值小于100cc/100g二氧化硅，優(yōu)選為約45cc/100g到小于約70cc/100g二氧化硅。上述二氧化硅為膠體粒子，其平均粒子尺寸范圍為約3-12微米，更優(yōu)選為約5-10微米，用5％(重量)淤漿測(cè)定時(shí)，pH范圍為4-10，優(yōu)選6-9。
吸油值用ASTM Rub-Out Method D281測(cè)定。低吸油值的二氧化硅磨料在本發(fā)明牙膏組合物中的濃度為約5-40％(重量)，優(yōu)選約10-30％(重量)。
尤其可用于實(shí)施本發(fā)明的低吸油值二氧化硅磨料為Sylodent 650XWA，由Davison Chemical Division of W.R.Grace & Co.，Baltimore，MD 21203市售，在商品名Sylodent XWA下。這種二氧化硅磨料為二氧化硅的水凝膠，由含水量為29％(重量)的膠體二氧化硅顆粒組成，其平均直徑為約7-10微米，吸油值低于70cc/100g二氧化硅，為用于實(shí)施本發(fā)明的低吸油值二氧化硅磨料的優(yōu)選實(shí)例。
本發(fā)明牙膏組分可包含各種任選成分。如下所述，這些任選成分可包括但不限于增稠劑、氟離子源、調(diào)味劑、防牙石劑和著色劑。
增稠劑用于制備本發(fā)明牙膏組分的增稠劑包括天然和合成的樹(shù)膠和膠體。不是所有天然聚合物增稠劑(如纖維素或角叉菜膠)都與酶相容。與酶如蛋白水解酶相容的增稠劑包括黃原膠、在商品名Polyox下市售的各種分子量的聚乙二醇，以及聚乙二醇。相容的無(wú)機(jī)增稠劑包括可發(fā)揮增稠劑功能的無(wú)定形二氧化硅化合物，包括可在商品名Cab-o-sil下獲得的膠體二氧化硅化合物，它由Cabot Corporation生產(chǎn)，由Lenape Chemical，Bound Brook，New Jersey經(jīng)銷(xiāo)；還包括J.M.Huber Chemicals Division，Havre de Grace，Maryland 21078的Zeodent165；可獲自Davison Chemical Division of W.R.Grace Corporation，Baltimore，MD 21203的Sylodent 15。其它無(wú)機(jī)增稠劑包括天然和合成的粘土、硅酸鎂鋰(Laponite)和硅酸鋁鎂(Veegum)。
牙膏組合物中增稠劑的量為約0.1-10％(重量)，優(yōu)選約0.5-4.0％(重量)。
氟化物和其它活性劑本發(fā)明口腔組合物還可包含氟離子源或提供氟的組分作為防齲齒劑，其量足以提供約25-5,000ppm的氟離子，它包括無(wú)機(jī)氟化物鹽，如可溶性堿金屬鹽。例如，優(yōu)選可與組合物中酶相容的氟化物來(lái)源為氟化鈉、氟化鉀、氟硅酸鈉、一氟磷酸鈉(MFP)、氟硅酸銨以及氟化錫，如氟化亞錫和氯化亞錫。優(yōu)選氟化鈉或MFP。
除氟化合物外，本發(fā)明口腔組合物中還可包含防牙石劑，如焦磷酸鹽，包括焦磷酸二堿金屬鹽或焦磷酸四堿金屬，如Na4P2O7、K4P2O7、Na2K2P2O7、Na2H2P2O7和K2H2P2O7；多磷酸鹽如三磷酸鈉、六偏磷酸鈉；以及環(huán)磷酸鹽如三磷酸鈉三偏磷酸鈉。牙膏組合物中這種防牙石劑的濃度為約1-5％(重量)。
另一種用于本發(fā)明牙膏組合物的活性劑為抗菌劑，其在牙膏組合物中的濃度可為0.2-1.0％(重量)。有用的抗菌劑包括基于酚或二酚化合物的非陽(yáng)離子抗菌劑，如鹵化二苯基醚如Triclosan(2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚)。
調(diào)味劑本發(fā)明牙膏組分還可含有調(diào)味劑。用于實(shí)施本發(fā)明的調(diào)味劑包括精油、各種調(diào)味醛、醇以及類(lèi)似調(diào)味料。精油的實(shí)例包括留蘭香油、薄荷油、冬青油、黃樟油、丁香油、洋蘇草油、桉樹(shù)油、馬郁蘭油、肉桂油、檸檬油、白檸檬油、葡萄柚油和柑橘油。其它有用調(diào)味劑為薄荷醇、香芹酮和茴香腦等。其中最常用的是薄荷油和留蘭香油。
摻入口腔組合物中的調(diào)味劑的濃度為約0.1-5％(重量)，優(yōu)選約0.5-1.5％(重量)。
其它成分在雙組分牙膏的第一組分中還可加入其它各種原料，包括脫敏劑如硝酸鉀；增白劑如過(guò)氧化氫、過(guò)氧化鈣和過(guò)氧化脲；防腐劑；硅氧烷；以及葉綠素化合物。當(dāng)這些添加劑加入到本發(fā)明牙膏組分中時(shí)，它們存在的含量不會(huì)對(duì)所需的性質(zhì)和特性產(chǎn)生明顯不利影響。
第二牙膏組分配制第二牙膏組分的載體，使其組成與第一牙膏組分的載體類(lèi)似，因此兩種組分具有大致相同的流變學(xué)，這使它們可同時(shí)從獨(dú)立儲(chǔ)存容器中調(diào)配出。為保持第二組分的物理性質(zhì)與第一組分的流變性質(zhì)大致相同，可調(diào)整第二組分的載體組成、尤其是濕潤(rùn)劑和磨料的含量。
水和濕潤(rùn)劑構(gòu)成第二牙膏組分的液體部分。濕潤(rùn)劑優(yōu)選山梨醇，但也可使用其它濕潤(rùn)劑如甘油和聚乙二醇。濕潤(rùn)劑含量范圍通常為約30-70％(重量)，優(yōu)選約40-65％(重量)。水含量為約5-40％(重量)，優(yōu)選10-30％(重量)。
優(yōu)選磨料為硅材料，如二氧化硅，優(yōu)選沉淀無(wú)定形水合二氧化硅，如可獲自Huber Corporation的Zeodent 115。第二牙膏組分中磨料的濃度通常為約10-40％(重量)，優(yōu)選約15-30％(重量)。
離子型表面活性劑由于非離子表面活性劑只有相對(duì)有限的發(fā)泡性質(zhì)，陰離子表面活性劑可混和到其中沒(méi)有不相容的酶的第二牙膏組分中，陰離子表面活性劑與牙膏組分混和時(shí)，可為牙膏組合物提供更優(yōu)良的發(fā)泡性質(zhì)。優(yōu)選陰離子表面活性劑的實(shí)例包括高級(jí)烷基硫酸鹽，例如優(yōu)選十二烷基硫酸鉀或十二烷基硫酸鈉；高級(jí)脂肪酸單甘油一硫酸酯鹽，如氫化椰油酸的一硫酸單甘油酯鹽；烷基芳基磺酸鹽如十二烷基苯磺酸鈉；高級(jí)脂肪磺基乙酸酯鹽；二羥基丙磺酸的高級(jí)脂肪酸酯鹽；以及低級(jí)脂肪族氨基酸化合物的大致飽和的高級(jí)脂肪酰胺，如在脂肪酸、烷基或?；戎芯哂?2-16個(gè)碳的化合物。最后提到的酰胺實(shí)例為N-月桂?；“彼岷蚇-月桂酰、N-肉豆蔻?；騈-棕櫚酰肌氨酸的鹽。
本發(fā)明第二牙膏組分中陰離子表面活性劑的濃度通常為約0.5-10.0％(重量)，優(yōu)選約2-7％(重量)。當(dāng)?shù)诙栏嘟M分中包含酶時(shí)，上文中所述的相容性非離子表面活性劑可用于取代離子型表面活性劑。
增稠劑加入到第二牙膏組分中增稠劑的濃度為約0.5-10％(重量)，優(yōu)選為約1-5％(重量)。也可使用天然和合成的樹(shù)膠有機(jī)增稠劑，該增稠劑與制備第一牙膏組分所用的類(lèi)型相同，濃度為約0.1-3％(重量)，優(yōu)選為約0.2-2％(重量)。
第二牙膏組分中也可包含另外的成分如氟化物以及與用于制備第一牙膏組分類(lèi)似的其它活性劑如防牙石劑、調(diào)味劑和甜味劑，這些成分在第二牙膏組分中的濃度也與第一牙膏組分中類(lèi)似。
當(dāng)?shù)诙栏嘟M分中不存在酶時(shí)，也可在第二牙膏組分中加入美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,188,821和5,192,531中所公開(kāi)的陰離子羧酸鹽聚合物，以增強(qiáng)防牙石劑如焦磷酸鈉的效力。這種聚合物的實(shí)例包括合成陰離子聚多元酸，其為順丁烯二酸酐或順丁烯二酸與另一種可聚合烯型不飽和單體的1∶4～4∶1共聚物，優(yōu)選甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐，所述共聚物的分子量(M.V.)為約30,000-1,000,000，最優(yōu)選分子量為約30,000-800,000。這些共聚物例如可作為Gantrez獲自ISPTechnologies，Inc.，Bound Brook，New Jersey 08805，例如AN139(M.W.500,000)，AN 119(M.W.250,000)，優(yōu)選S-97 Pharmaceutical Grade(M.W.700,000)。
制備牙膏組分為制備本發(fā)明含抗菌金屬鹽/酶的牙膏組分，通常在常規(guī)攪拌器中，攪拌下將濕潤(rùn)劑如甘油、山梨醇分散到水中。向分散液中加入抗菌金屬鹽如氟化亞錫、氯化亞錫，亞錫鹽穩(wěn)定劑如檸檬酸三鈉和檸檬酸，防牙石劑如焦磷酸鹽四鈉和任何甜味劑；攪拌所得混合物，直到形成均一的凝膠相。向凝膠相中加入色素，如TiO2?；旌线@些成分，直到獲得均一相。然后加入酶化合物(例如木瓜蛋白酶和葡糖淀粉酶)在水和濕潤(rùn)劑中的分散液，并使其與均一相混合。將混合物轉(zhuǎn)移到高速/真空攪拌器中；向其中加入增稠劑如黃原膠、Zeodent 165和ι角叉菜膠。其后同時(shí)加入組合物中的磨料和調(diào)味油，該溶液與非離子表面活性劑一同加入到混合物中，在約20-50mm汞柱、優(yōu)選約30mm汞柱的真空下高速混和5-30分鐘。在所有情況下所得產(chǎn)品都是可調(diào)配的均一半固體膏狀或凝膠狀產(chǎn)品。
為制備本發(fā)明的第二牙膏組分，通常用任一種有機(jī)增稠劑和甜味劑將濕潤(rùn)劑如山梨醇分散。然后向這種分散體中加入水，混合各成分，直到獲得所述組分的均一相。然后加入氧化硅磨料、離子型表面活性劑陰離子羧酸鹽、增稠劑和調(diào)味劑成分，在約20-100mm汞柱的真空下高速混和各種成分。所有組分的最后產(chǎn)品都是可調(diào)配的均一半固體膏狀產(chǎn)品。
將本發(fā)明雙組分牙膏組合物包裝到合適的配制容器中，其中兩種組分保持物理性隔開(kāi)，并且可以組合帶狀形式從其中同時(shí)調(diào)配出分隔開(kāi)的組分，涂于牙刷上。這種容器是本領(lǐng)域已知的。這種容器的一個(gè)實(shí)例是美國(guó)專(zhuān)利4,487,757和4,687,663中公開(kāi)的具有可擠壓側(cè)壁的兩隔室配制容器，如泵式或管式配制容器；其中管體由可擠壓塑料片卷如聚乙烯或聚丙烯加工成形，并且容器內(nèi)有一隔板，從而形成兩個(gè)隔離區(qū)域，物理性隔開(kāi)的組分就貯存于其中，并且可通過(guò)合適的配制出口將兩種組分從中調(diào)配出。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但應(yīng)該理解的是本發(fā)明不受其限制。除另有說(shuō)明外，在本文和后面的權(quán)利要求中涉及到的所有數(shù)量和比例都以重量計(jì)。
實(shí)施例制備名為“組合物X”的含抗菌亞錫鹽/酶的本發(fā)明雙組分(組分A和B)牙膏，其中制備含有亞錫鹽和酶(木瓜蛋白酶和葡糖淀粉酶)組合的組分A，制備其中加有陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉的第二組分B。組分B中沒(méi)有亞錫鹽或酶。組分A和B的成分列于下表I中。


制備名為“組合物Y”的雙組分(組分C和D)牙膏，除含亞錫鹽的第一組分(組分C)中沒(méi)有酶外，其具有與組合物X類(lèi)似的成分，第二組分(組分D)中存在酶(木瓜蛋白酶和葡糖淀粉酶)。組分C和D的成分列于下表II中。


為了比較，制備名為“組合物Z”的具有組分E和F的雙組分牙膏組合物，該組合物中有亞錫鹽但沒(méi)有酶。組分E和F的成分列于下表III中。


用A.viscous作為試驗(yàn)細(xì)菌，評(píng)價(jià)組合物X和Y的抗菌效力。評(píng)價(jià)用人全唾液進(jìn)行，將其涂于8個(gè)羥基磷灰石(HAP)平板，以形成膜。膜形成45分鐘后，開(kāi)始培養(yǎng)基流動(dòng)，將牙菌斑形成細(xì)菌泵過(guò)平板。然后以1ml/分鐘的速率將唾液和細(xì)菌培養(yǎng)基連續(xù)泵過(guò)平板，細(xì)菌培養(yǎng)基由

蛋白胨、胰蛋白胨、氯化鉀、鹽酸半胱氨酸、酵母浸出物和右旋糖組成。組合物X和Y用水以1∶2的比例稀釋?zhuān)?小時(shí)后將10mL稀釋處理后的組合物X和Y淤漿涂于HAP平板，然后再以11/分鐘的速度開(kāi)始唾液流，持續(xù)10分鐘，除去殘余淤漿。6小時(shí)后，重復(fù)同樣的處理步驟(包括30秒組合物X或Y淤漿處理)，3天中總共重復(fù)4次。72小時(shí)后，取出所得HAP平板，加入2mL 0.025％胰蛋白酶溶液，孵育45分鐘。移出平板，將溶液超聲3秒。用分光光度計(jì)測(cè)定610nm處吸收度，通過(guò)胰蛋白酶溶液的渾濁度或光密度測(cè)量HAP平板中的細(xì)菌生長(zhǎng)。光密度測(cè)量值指示平板上細(xì)菌生長(zhǎng)的程度，即光密度越低，受試牙膏淤漿的抗斑效力越高。
為了比較，用比較組合物Z重復(fù)本實(shí)施例的步驟。組合物X、Y和Z的評(píng)價(jià)結(jié)果記錄于下表IV中。

上表IV中記錄的結(jié)果清楚地指示，與不含酶的含亞錫鹽口腔組合物相比，酶與亞錫鹽如SnF2的組合在抗牙菌斑效力/細(xì)菌減少方面具有意外的顯著提高。從表IV中記錄的數(shù)據(jù)可認(rèn)為，酶促進(jìn)牙菌斑超微結(jié)構(gòu)和基質(zhì)的崩解，為抗菌劑如氟化亞錫等提供了更有效的傳遞途徑。
權(quán)利要求
1.一種具有優(yōu)良抗菌效力的雙組分牙膏組合物，所述組合物包括第一和第二牙膏組分，所述牙膏組分含有酶和抗菌金屬鹽以及口腔可接受載體，所述第一和第二組分彼此保持獨(dú)立，使用時(shí)兩種組分才調(diào)配組合在一起施用于牙齒，從而獲得對(duì)口腔牙菌斑形成細(xì)菌更強(qiáng)的抗菌效力。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述酶為木瓜蛋白酶。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述酶為葡糖淀粉酶。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗菌金屬鹽為亞錫鹽。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗菌金屬鹽為SnF2。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中所述亞錫鹽為SnF2和SnCl2的聯(lián)合抗菌金屬鹽。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中所述亞錫鹽和酶組合于第一組分中。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中所述亞錫鹽和酶存在于彼此獨(dú)立的第一和第二組分中。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物中的酶濃度為約0.05-5％(重量)。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物中的抗菌金屬鹽濃度為約1-5％(重量)。
11.一種增強(qiáng)口腔護(hù)理組合物抗菌效力的方法，所述方法包括制備含有酶和抗菌金屬鹽以及口腔可接受載體的第一和第二牙膏組分；將第一和第二組分分開(kāi)儲(chǔ)存；同時(shí)調(diào)配出第一和第二組分；混和調(diào)配出的兩種組分；然后將混和組分施用于牙齒，從而獲得對(duì)口腔牙菌斑形成細(xì)菌更強(qiáng)的抗菌效力。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述酶為木瓜蛋白酶。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述酶為葡糖淀粉酶。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述抗菌金屬鹽為亞錫鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述抗菌亞錫鹽為SnF2。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述抗菌亞錫鹽為SnF2和SnCl2的聯(lián)合抗菌金屬鹽。
17.權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物中的抗菌亞錫鹽濃度為約1-5％(重量)。
18.權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物中的酶濃度為約0.05-5％(重量)。
19.權(quán)利要求11的方法，其中所述組合物中的亞錫鹽濃度為約1-5％(重量)。
20.權(quán)利要求11的方法，其中所述金屬鹽和酶組合于第一組分中。
21.權(quán)利要求11的方法，其中所述金屬鹽和酶存在于彼此獨(dú)立的第一和第二組分中。
22.權(quán)利要求11的方法，其中所述第一和第二組分儲(chǔ)存在常用容器中而且彼此被與容器一體化形成的壁分隔開(kāi)，所述分隔壁防止兩種組分在調(diào)配前混和在一起。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了雙組分抗斑牙膏組合物，該組合物包含第一和第二牙膏組分，牙膏組分中含有酶如木瓜蛋白酶和金屬鹽如氟化亞錫，第一和第二牙膏組分彼此獨(dú)立，這兩種組分在擠出施用于牙齒時(shí)才混合在一起。
文檔編號(hào)A61K8/66GK1688280SQ03824567
公開(kāi)日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月28日
發(fā)明者J·R·布朗, L·H·塞勒斯, S·M·赫爾勒斯, M·普倫茨普, J·G·馬斯特爾斯 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司