專利名稱：液體氣溶膠制劑和用于制備氣溶膠的氣溶膠產(chǎn)生裝置及方法
背景技術(shù)：
氣溶膠為精細(xì)固體或液體顆粒的氣態(tài)懸浮體，其廣泛地被用于各種應(yīng)用中。例如，加藥的液體可以以氣溶膠的形式給藥。加藥的氣溶膠包括可有效地治療呼吸疾病的材料。在上述應(yīng)用中，氣溶膠可以用氣溶膠發(fā)生器產(chǎn)生并被吸入病人的肺中。氣溶膠也被用在非醫(yī)學(xué)的應(yīng)用中，包括例如工業(yè)應(yīng)用。
氣溶膠發(fā)生器為已知的，其包括一個用于揮發(fā)液體的加熱管。例如，一般指定的U.S.專利No.5,743,251，在此全部被引入作為參考，公開了一種氣溶膠發(fā)生器，包括一個管道和一個可操作的加熱器以將管道加熱至足夠高的溫度使在管道中的液體揮發(fā)。它公開了揮發(fā)的材料從管道末端膨脹而出并與周圍空氣混合，從而形成氣溶膠。
如

圖1所示，在專利′251中公開的氣溶膠發(fā)生器21包括一個管道23，其限定了一個毛細(xì)管尺寸的流體通道并具有一個開口端25。上述管道23也包括一個與液體材料源33進(jìn)行流體傳送的入口端31。加熱器27設(shè)置成靠近管道23。上述加熱器27連接到電源29上。操作時，液體導(dǎo)入管道23中。加熱器27加熱管道23的一部分至足夠高的溫度使液體揮發(fā)。揮發(fā)的材料膨脹而出管道的開口端25并與周圍空氣混合。當(dāng)希望制備用于藥物吸入的氣溶膠時，氣溶膠發(fā)生器23優(yōu)選安裝有一個氣動傳感器37(如點線所示)，其優(yōu)選組成設(shè)置在管道23的開口端25附近的接口39的一部分(如點線所示)。
一般指定的U.S.專利6,234,167和6,568,390以及一般指定的于2001年12月6日申請的U.S.專利申請10/003,437中描述了其它含有用于使液體揮發(fā)以制備氣溶膠的加熱管道的氣溶膠發(fā)生器，每篇都作為參考全部并入本文。
概述提供了用于制備氣溶膠的液體氣溶膠制劑。液體氣溶膠制劑優(yōu)選包括一種高揮發(fā)性液態(tài)載體和一種第二組分。此外，提供了用于制備氣溶膠的氣溶膠產(chǎn)生裝置和方法。
高揮發(fā)性液態(tài)載體被加熱以制備具有預(yù)期顆粒尺寸的氣溶膠。根據(jù)一種優(yōu)選的實施方案，高揮發(fā)性液態(tài)載體可以被加熱以形成蒸汽，該蒸汽與冷空氣混合時不形成可感知的冷凝氣溶膠。那就是說，當(dāng)與冷空氣混合時，高揮發(fā)性液體的蒸氣基本上保持蒸氣形式。然而，當(dāng)液態(tài)載體揮發(fā)時，第二組分可以形成或不形成蒸氣。因此，氣溶膠由第二組分的顆粒形成或者當(dāng)蒸氣與冷空氣混合時由第二組分的冷凝蒸氣形成。通過揮發(fā)液體氣溶膠制劑并且隨后將該蒸氣與冷空氣混合，最終的氣溶膠包括基本上僅為第二組分顆粒的氣溶膠顆粒(也就是說，氣溶膠顆?；旧蟽H由第二組分組成)。優(yōu)選的第二組分為藥劑，如沙丁胺醇和布地奈德。優(yōu)選的液體氣溶膠制劑包括溶解在高揮發(fā)性載體中的藥劑以形成溶液。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，液體氣溶膠制劑為不含推進(jìn)劑的。此外，液體氣溶膠制劑優(yōu)選為溶液。在上述優(yōu)選的實施方案中，第二組分為一種溶質(zhì)，其溶解在液態(tài)載體中。高揮發(fā)性載體，其可以包括乙醇、水、丙酮、乙酸乙酯、正己烷或其它醇如異丙醇、丁醇，或其混合物，優(yōu)選沸點為100℃或更小。
一種用于制備氣溶膠的氣溶膠產(chǎn)生裝置的實施方案包括一個液體源和一個與液體源進(jìn)行流體傳送的流動通道。液體源含有包括一種高揮發(fā)性載體和一種第二組分的液體氣溶膠制劑。加熱器被設(shè)置成加熱流動通道中的液體以制備蒸氣。蒸氣從流動通道的出口端排出并與空氣混合以制備氣溶膠。
一種可仿效的制備氣溶膠的方法的實施方案包括將含有一種高揮發(fā)性載體和一種第二組分的液體供應(yīng)到流動通道，并加熱流動通道中的液體以制備蒸汽，該蒸汽從流動通道排出。蒸汽與空氣混合以制備具有預(yù)期顆粒尺寸的氣溶膠。一種優(yōu)選的流動通道為毛細(xì)管尺寸的流動通道。
附圖的簡要說明圖1圖示了根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的一種具有被加熱的毛細(xì)管通道的氣溶膠發(fā)生器。
圖2為蓋子被移開的氣溶膠產(chǎn)生裝置的一種實施方案的透視圖。
圖3顯示了圖2的安裝有蓋子的氣溶膠產(chǎn)生裝置。
圖4圖示了氣溶膠產(chǎn)生裝置的一種實施方案。
圖5圖示了氣溶膠產(chǎn)生裝置的流體傳送設(shè)備的一種實施方案。
圖6圖示了包括兩個電極的毛細(xì)管通道的一種實施方案。
圖7圖示了從乙醇/沙丁胺醇溶液制備的沙丁胺醇?xì)馊苣z顆粒的尺寸分布。
圖8顯示了在肺部和肺的氣管支氣管區(qū)的沉積分?jǐn)?shù)和氣溶膠顆粒尺寸的關(guān)系曲線。
圖9顯示了對于2.8％的布地奈德/乙醇溶液，能量(向毛細(xì)管尺寸的通道供10秒)和流體流動速率之間的關(guān)系。
圖10圖示了采用在乙醇溶液中含有2.8％和0.25％的布地奈德制備的氣溶膠中布地奈德氣溶膠顆粒的MMAD(質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑)和流體流動速率之間的關(guān)系。
圖11圖示了毛細(xì)管尺寸的通道的前端溫度和施加的能量之間的關(guān)系。
圖12圖示了對于1％的沙丁胺醇硫酸鹽水溶液，當(dāng)流體流動速率為5μL/秒時，沙丁胺醇硫酸鹽的回收率％。
圖13圖示了對于含有不同百分比的乙醇和水的沙丁胺醇溶液，沙丁胺醇的回收率％。
圖14圖示了對于含有不同體積百分比的乙醇和水的沙丁胺醇溶液，沙丁胺醇?xì)馊苣z顆粒的MMAD和乙醇體積％之間的關(guān)系。
圖15顯示了對于采用含有以20％體積的乙醇-水溶液為載體的液體氣溶膠制劑制備的沙丁胺醇?xì)馊苣z顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)和直徑之間的關(guān)系。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明提供了液體氣溶膠制劑、用于從液體氣溶膠制劑制備氣溶膠的氣溶膠產(chǎn)生裝置和方法。
液體氣溶膠制劑，其可以制備具有選定的組分和受控的顆粒尺寸的氣溶膠，適用于不同的應(yīng)用。例如，對于通過吸入的藥物傳輸應(yīng)用，液體氣溶膠制劑可以被用于制備具有預(yù)期的質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑(MMAD)的氣溶膠以進(jìn)行靶向傳輸。氣溶膠的″質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑″或″MMAD″指的是空氣動力學(xué)直徑，對其而言，一半的氣溶膠顆粒質(zhì)量是由空氣動力學(xué)直徑大于MMAD的顆粒貢獻(xiàn)以及一半是由空氣動力學(xué)直徑小于MMAD的顆粒貢獻(xiàn)。
在優(yōu)選的實施方案中，液體氣溶膠制劑可以被用于制備具有受控的顆粒尺寸的藥物制劑的氣溶膠，可有效地實現(xiàn)肺部傳輸、氣管支氣管傳輸或者傳輸?shù)娇谘驶蜃?。典型地，對于肺部傳輸，希望是比氣管支氣管傳輸或口頭傳輸更小尺寸的顆粒。
在另一實施方案中，液體氣溶膠制劑可以被用于為制藥或工業(yè)應(yīng)用制備大量的顆粒?？煞滦У墓I(yè)應(yīng)用包括制備涂料的干顆粒以及制備包括用于微滾珠軸承、泡沫金屬和微電子的固體材料的顆粒(例如，金屬、金屬氧化物和/或合金)。例如，顆?？梢员挥迷谘心ソ橘|(zhì)中用于精細(xì)拋光并作為肥料或滑潤劑的組分。
液體氣溶膠制劑包括至少一種高揮發(fā)性載體和至少一種第二組分。在一種優(yōu)選的實施方案中，所述載體為一種液態(tài)溶劑并且第二組分為溶解在液態(tài)載體中的一種溶質(zhì)。然而，液體氣溶膠制劑可以為第二組分在高揮發(fā)性載體中的懸浮液、分散劑、凝膠或者乳液。
在一種優(yōu)選的實施方案中，液體氣溶膠制劑為不含推進(jìn)劑的，并且液體氣溶膠制劑受熱揮發(fā)并通過將最終的蒸汽與空氣接觸而氣溶膠化?？諝鈨?yōu)選周圍的空氣。
如本文所用的，術(shù)語″高揮發(fā)性載體″代表沸點高于25℃以及當(dāng)它受熱揮發(fā)并且得到的蒸汽與周圍空氣混合時基本上保持蒸汽狀態(tài)的液體。然而，當(dāng)液體氣溶膠制劑被揮發(fā)并與周圍空氣混合時，液體氣溶膠制劑的第二組分形成一種氣溶膠。在一種優(yōu)選的實施方案中，通過將至少一種高揮發(fā)性載體和第二組分結(jié)合，液體氣溶膠制劑可以被用于制備含有液態(tài)和/或固態(tài)氣溶膠顆粒的氣溶膠，這些顆粒基本上僅為第二組分的顆粒，也就是，基本上不含有高揮發(fā)性載體的氣溶膠顆粒。
高揮發(fā)性載體具有較低的沸點。在一種優(yōu)選的實施方案中，高揮發(fā)性載體具有100℃或更低的沸點，其中，100℃為水在大氣壓下的沸點。一種優(yōu)選的高揮發(fā)性載體為乙基醇(乙醇)，在1個大氣壓下其沸點大約為78℃。乙醇可以被用于與其它液體結(jié)合，例如，含有1-10％體積水的乙醇/水溶液。在其它優(yōu)選的實施方案中，液體氣溶膠制劑可以含有大約20-80％體積水和大約80-20％體積的乙醇作為載體，或大約80-100％體積的水以及最高達(dá)大約20％體積的乙醇作為載體。在通過吸入給藥的藥品中，乙醇為聯(lián)邦藥物管理局(FDA)公認(rèn)的賦形劑。
乙醇和其它適當(dāng)?shù)母邠]發(fā)性載體可以被用作液體氣溶膠制劑如藥物制劑的溶劑，該制劑當(dāng)被加熱到汽化狀態(tài)并且該蒸汽與空氣混合時形成氣溶膠。優(yōu)選地，載體基本上僅以汽化狀態(tài)存在，也就是說，基本上不形成載體的氣溶膠。因此，上述氣溶膠中的氣溶膠顆粒基本上僅為第二組分的顆粒。在一種優(yōu)選的實施方案中，當(dāng)液體氣溶膠制劑為一種溶液并且第二組分為一種溶質(zhì)時，氣溶膠顆?；旧蟽H為溶質(zhì)，也就是基本上由溶質(zhì)組成。通過將液體氣溶膠制劑加熱到足夠高的溫度(例如，高于乙醇沸點的溫度)乙醇從液態(tài)轉(zhuǎn)化為蒸汽。在一種優(yōu)選的實施方案中，由液體氣溶膠制劑制備的氣溶膠中乙醇的濃度低于空氣中乙醇的飽和極限，乙醇與空氣混合使得乙醇蒸氣基本上不轉(zhuǎn)化為氣溶膠。因此，當(dāng)乙醇被用于形成通過吸入傳輸?shù)臍馊苣z或者當(dāng)被用于形成大體積的干顆粒時基本上保持汽化狀態(tài)。
如上所述，除乙醇之外具有高揮發(fā)性的液體可以被用作液體氣溶膠制劑中的一種載體。在一種優(yōu)選的實施方案中，一種具有高揮發(fā)性的液態(tài)載體，但不是由FDA公認(rèn)的在通過吸入給藥的藥物中的賦形劑，可以被用在液體氣溶膠制劑中，用于除通過這種吸入傳輸藥物之外的應(yīng)用。上述其它的高揮發(fā)性(也就是，非冷凝的)液體可以包括但不局限于水、丙酮、乙酸乙酯、正己烷、其它的醇如異丙醇、丁醇及其混合物。液態(tài)載體可以包括一種親水性液體或一種疏水性液體。這些液體可以被用作液體氣溶膠制劑中的一種載體以制備含有液態(tài)和/或固態(tài)氣溶膠顆粒的氣溶膠，這些顆?；旧蟽H為液體氣溶膠制劑的第二組分的顆粒。
多種物質(zhì)可以被用作液體氣溶膠制劑中的第二組分，取決于液體氣溶膠制劑的預(yù)期應(yīng)用。例如，第二組分可以為任何適當(dāng)?shù)乃巹?，其可以通過氣溶膠傳輸給病人?？煞滦У倪m當(dāng)?shù)乃巹┌ǖ痪窒抻谙率龇N類之一鎮(zhèn)痛劑、咽峽炎制劑、抗過敏劑、抗生素、抗驚厥劑、抗抑郁劑、止嘔劑、抗組胺劑、抗帕金森藥物、精神病抑制劑、鎮(zhèn)咳藥、抗焦慮藥、支氣管擴(kuò)張藥、利尿藥、抗膽堿能藥、激素和間質(zhì)性炎抑制劑，如U.S.專利No.6,153,173中描述的那些，在此全部被引入作為參考；用于勃起官能障礙的藥物、用于偏頭痛的藥物、用于治療酒精中毒的藥物、用于治療成癮性的藥物、肌肉弛緩藥、不含類固醇的消炎藥、類嗎啡物質(zhì)以及其它興奮劑。可以選擇液體氣溶膠制劑以通過吸入氣溶膠而提供預(yù)期的藥劑劑量。
典型地，其中，藥劑為一種抗生素，其選自下述化合物之一cefinetazole、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢西丁、氰乙酰頭孢菌素、氨基苯乙酰頭孢菌素、先鋒霉素II、頭孢菌素如頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭霉素如頭霉素A、頭霉素B和頭霉素C、cepharin、頭孢拉定、氨芐青霉素、阿莫西林、海他西林、卡非西林、卡茚西林、羧芐青霉素、戊青霉素、阿度西林、芐青霉素、氯甲西林、氯灑西林、氨環(huán)己西林、脂肽、甲氧苯青霉素、萘夫西林、2-戊烯基青霉素、青霉素如青霉素N、青霉素O、青霉素S、青霉素V、氯丁青霉素、二氯灑西林、聯(lián)苯青霉素、庚基青霉素和美坦西林。
典型地，其中，藥劑為一種抗驚厥藥，其選自下述化合物之一苯并二氮、加巴噴丁、噻加賓和氨己烯酸。
典型地，其中，藥劑為一種抗抑郁劑，其選自下述化合物之一阿密曲替林、阿莫沙平、苯酰甲芐肼、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、kitanserin、洛非帕明、美地沙明、米安色林、馬普替林、米氮平、去甲替林、普羅替林、曲米帕明、維洛沙秦、西酞普蘭、可替寧、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、尼索西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林、噻奈普汀、acetaphenazine、苯奈達(dá)林、溴法羅明、西文氯胺、氯伏胺、異丙煙肼、異卡波肼、嗎氯貝胺、苯肼、苯乙肼、司來吉蘭、西布曲明、反苯環(huán)丙胺、腺苷蛋氨酸、阿屈非尼、安麥角、氨磺必利、安哌齊特、貝那替秦、丁氨苯丙酮、卡羅沙酮、吉哌隆、咪唑克生、美曲吲哚、米那普侖、米那普令、奈法唑酮、諾米芬辛、利坦色林、羅克吲哚、S-腺苷蛋氨酸、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、文拉法辛和扎螺酮。
典型地，其中，藥劑為一種止吐劑，其選自下述化合物之一阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、溴必利、布克力嗪、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、賽克力嗪、苯海拉明、地芬尼多、多拉司瓊甲磺酸酯、氟哌利多、格拉司瓊、東莨菪堿、勞拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、昂丹司瓊、奮乃靜、異丙嗪、丙氯拉嗪、東莨菪堿、三乙基培拉嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪、曲美芐胺、托烷司瓊、domeridone和帕洛諾司瓊。
典型地，其中，藥劑為一種抗組胺劑，其選自下述化合物之一阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、羥嗪、塞替利嗪、非索非那定、氯雷他定(loratidine)和異丙嗪。
典型地，其中，藥劑為一種抗帕金森藥物，其選自下述化合物之一金剛烷胺、巴氯芬、比哌立登、苯扎托品、奧芬那君、丙環(huán)定、苯海索、左旋多巴、卡比多巴、司來吉蘭、鹽酸司來吉蘭、andropinirole、阿撲嗎啡、芐絲肼、溴隱亭、布地品、卡麥角林、二氫麥角隱亭、依利羅地、依斯的明、麥角靈普拉克索、氫溴酸加蘭他敏、拉扎貝胺、麥角乙脲、馬吲哚、美金剛、莫非吉蘭、硫丙麥角林(pergolike)、普拉克索、丙戊茶堿、雷沙吉蘭、瑞馬西胺、spheramine、特麥角脲、恩他卡朋和托卡朋。
典型地，其中，藥劑為一種抗精神病藥物，其選自下述化合物之一醋奮乃靜、阿立必利、安哌齊特、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、丙酰奮乃靜、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻噸、氯卡帕明、氯胺丙壓吖、氯哌噻噸、氯螺旋嗪、氯噻平、氰美馬嗪、氟哌利多、三氟噻噸、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、美索達(dá)嗪、美托奮乃酯、嗎茚酮、五氟利多、哌氰嗪、奮乃靜、匹莫齊特、匹泮哌隆、哌西他嗪、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、瑞莫必利、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、三氟派啶醇、三氟丙嗪、三氟拉嗪、齊拉西酮、佐替平、珠氯噻醇、氨磺必利、布他拉莫、氯氮平、美哌隆、奧氮平、喹硫平和利培酮。
典型地，其中，藥劑為一種藥物即一種抗焦慮藥，其選自下述化合物之一甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑侖、氯氮卓、氯苯西泮、氟西泮、勞拉西泮、氯普唑侖、咪達(dá)唑侖、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎環(huán)醇、溴米那、丁螺環(huán)酮、N-氨基甲?；於彼徕}、卡普托胺、卡普脲、卡波氯醛、卡溴脲、氯醛甜菜堿、恩西拉嗪、氟辛克生、伊沙匹隆、來索吡瓊、洛沙平、甲喹酮、methprylon、萘氧丙醇安、坦度螺酮、三唑酮、佐匹克隆和唑吡坦。氣溶膠顆粒可以由鎮(zhèn)靜藥-催眠藥如扎來普隆、佐匹克隆和唑吡坦形成。
典型地，其中，藥劑為一種用于勃起官能障礙的藥物，其選自下述化合物之一cialis(IC351)、昔多芬、伐地那非、阿撲嗎啡、阿撲嗎啡維生素K4、酚妥拉明和育亨賓。用于治療女性個體中性功能障礙的藥劑顆粒包括給藥到個體的陰道、外陰區(qū)或尿道一種藥物制劑，其含有有效量的血管活性物質(zhì)并選自天然的前列腺素、合成的前列腺素衍生物、內(nèi)皮-衍生松弛因子、血管活性腸內(nèi)多肽激動藥、平滑肌弛緩藥、白細(xì)胞三烯抑制劑、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶抑制劑、硝酸鹽、α-受體阻滯劑、麥角胺藥物、抗高血壓劑、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、類似物、衍生物、前體藥物和上述任何一種的包合絡(luò)合物及其組合物。
典型地，其中，藥劑為一種用于偏頭痛的藥物，其選自下述化合物之一ahnotriptan、alperopride、可待因、二氫麥角胺、麥角胺、依來曲普坦、夫羅曲普坦、異美汀、利多卡因、麥角乙脲、甲氧氯普胺、那拉曲坦、羥考酮、丙氧酚、利扎曲普坦、舒馬普坦、托芬那酸、佐米曲坦、阿密曲替林、阿替洛爾、可樂定、賽庚啶、地爾硫卓、多塞平、氟西汀、賴諾普利、美西麥角、美托洛爾、納多洛爾、去甲替林、帕羅西汀、苯噻啶、苯噻啶、萘氧丙醇安、普羅替林、舍曲林、噻嗎洛爾和維拉帕米。
典型地，其中，藥劑為一種用于治療酒精中毒的藥物，其選自下述化合物之一納洛酮、納曲酮和雙硫侖。
典型地，其中，藥劑為一種用于治療成癮性的藥物，它為丁丙諾啡。
典型地，其中，藥劑為一種肌肉弛緩藥，其選自下述化合物之一巴氯芬、環(huán)苯扎林、奧芬那君、奎寧和替扎尼定。
典型地，其中，藥劑為一種不含類固醇的消炎藥，其選自下述化合物之一醋氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、苯洛芬、溴芬酸、丁苯羥酸、卡洛芬、膽堿、水楊酸鹽、辛可芬、桂美辛、clopriac、氯美辛、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚洛芬、馬潑尼酮、甲氯滅酸的結(jié)合堿、吡羅昔康、吡洛芬和托芬那酸。
典型地，其中，藥劑為一種類嗎啡物質(zhì)，其選自下述化合物之一阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、benzyhnorphine、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、卡必芬、cipramadol、氯尼他秦、可待因、右嗎拉胺、右丙氧酚、二醋嗎啡、二氫可待因、地芬諾酯、地匹哌酮、芬太尼、氫嗎啡酮、L-α乙?；孛栏?、洛芬太尼、左啡諾、哌替啶、美沙酮、美普他酚、美托酮、嗎啡、納布啡、烯丙嗎啡、羥考酮、阿片全堿、哌替啶、噴他佐辛、非那佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲馬多。
典型地，其中，藥劑為另一種止痛劑，其選自下述化合物之一阿扎丙宗、芐哌吡酮、benzydramine、咖啡因、氯尼辛、依索庚嗪、氟吡汀、奈福泮、奧芬那君、丙帕他莫和丙氧酚。
典型地，其中，藥劑為一種興奮劑，其選自下述化合物之一苯丙胺、馬錢子堿、咖啡因、右旋芬氟拉明、右苯丙胺、麻黃堿、芬氟拉明、馬吲哚、methyphenidate、匹莫林、芬特明和西布曲明。
如果希望的話，藥劑顆?？梢杂煽股氐孽?、抗驚厥藥的酯、抗抑郁劑的酯、抗組胺劑的酯、抗帕金森病藥物的酯、用于偏頭痛藥物的酯、用于治療酒精中毒藥物的酯、肌肉弛緩藥的酯、抗焦慮藥的酯、不合類固醇的消炎藥的酯、其它鎮(zhèn)痛劑的酯以及類固醇酯形成。
藥劑顆粒可以包括生理學(xué)上的活性化合物，包括氯氮卓、倍他司汀、可樂定、睪酮、成對的雌激素、雌激素酯、雌二醇、雌二醇酯、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇酯或莨菪堿。
用于治療焦慮的藥劑顆?？梢园ò⑵者騺觥具騺?、咪達(dá)唑侖和三唑侖。
藥劑顆?？梢员恢苽錇橛糜谥委熤酗L(fēng)、促進(jìn)血管發(fā)生、促進(jìn)側(cè)支血管形成、促進(jìn)神經(jīng)再生、促進(jìn)傷口愈合、治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或預(yù)防心臟病和外科手術(shù)中的心肌損傷。
藥劑顆?？梢园ê邪⑻媛鍫?、吲哚洛爾、艾司洛爾、萘氧丙醇安或美托洛爾的β-阻滯劑。藥劑顆?？梢园ê兄幕衔锏目咕鷦?br> 藥劑顆?？梢园ǘ嗵侨缣前肪厶?、肝素、肝素硫酸鹽、低分子量肝素、生物技術(shù)衍生的肝素、化學(xué)修飾的肝素、肝素模仿物(例如，單糖、寡糖或具有至少一種類肝素功能如AT-III結(jié)合的多糖)，或未分餾的肝素制品。
在一種優(yōu)選的實施方案中，液體氣溶膠制劑中的藥劑為沙丁胺醇或布地奈德，其被用于治療哮喘。沙丁胺醇和布地奈德充分溶解在乙醇中以在環(huán)境狀態(tài)下形成溶液。沙丁胺醇或布地奈德的乙醇溶液可以被提供于不同的組分中。例如，1％的沙丁胺醇(或布地奈德)/乙醇溶液可以被用于制備用于通過吸入傳輸有效治療量的藥劑的氣溶膠。溶液中的藥劑濃度可以被改變以控制上述氣溶膠中的藥劑量。例如，液體氣溶膠制劑可以包括與高揮發(fā)性載體混合的高于大約0.1重量./重量.％的藥劑(例如，0.2、0.5、1、2、4、10、20、30重量./重量.％或更高)。根據(jù)一種實施方案，藥劑的乙醇溶液可以被用于制備藥劑的干顆粒。大體積的藥劑干顆?？梢园诙喾N藥物傳輸制劑中(例如，用于口頭給藥的膠囊、注射液或外用軟膏)。
沙丁胺醇或布地奈德的溶液也可以通過使用包括乙醇和水的一種載體形成。此外，溶液可以僅用水作為高揮發(fā)性載體形成。
液體氣溶膠制劑可以包括一種非藥劑。例如，在一種優(yōu)選的實施方案中，液體氣溶膠制劑可以包括另一種類型的物質(zhì)，如研究、商業(yè)或工業(yè)應(yīng)用中油漆、香水或燃料中使用的組分。
如上提到的，可供選擇地，至少一種高揮發(fā)性載體和第二組分可以以在液體中含有固體顆粒的懸浮液的形式提供，即第二組分的固體顆粒在高揮發(fā)性液態(tài)載體中。由于采用如上所述的溶液，上述懸浮液可以被加熱以形成含有液態(tài)和/或固態(tài)氣溶膠顆粒的氣溶膠，其中顆?；旧蟽H為第二組分的顆粒。
在液體氣溶膠制劑被用于形成用于其它目的如工業(yè)應(yīng)用的氣溶膠的實施方案中，不同的第二組分可以用在液體氣溶膠制劑中，取決于氣溶膠顆粒的預(yù)期組分。如果希望的話，一種以上的第二組分可以被用在液體氣溶膠制劑中。
在一種優(yōu)選的實施方案中，液體氣溶膠制劑流經(jīng)毛細(xì)管尺寸的流動通道，液體在那里被加熱到足夠高的溫度以揮發(fā)液體。蒸汽排出流動通道并與氣體特別是周圍空氣混合，以制備一種氣溶膠，其優(yōu)選基本上為第二組分的氣溶膠顆粒，被使用者吸入。因此，制備的氣溶膠顆粒的尺寸可以被控制以傳輸?shù)椒尾俊?br> 與制備高流速彈道流的助推式氣溶膠發(fā)生器相比，在受熱的毛細(xì)管通道的開口端出現(xiàn)的低流速射流可以長時間傳輸藥物劑量的氣溶膠，例如，長于1秒，更優(yōu)選至少2秒，在氣溶膠包括用于使用者吸入的加藥劑量的實施方案中，其允許在氣溶膠形成和吸入之間有更大的協(xié)調(diào)作用。
利用圖1所示的氣溶膠發(fā)生器可以使高揮發(fā)性液體氣溶膠制劑氣溶膠化。圖2-4圖示了一種可仿效實施方案的另一種氣溶膠產(chǎn)生裝置100，其可以被用于制備用于通過吸入傳輸?shù)囊后w氣溶膠制劑的氣溶膠。氣溶膠產(chǎn)生裝置100包括一個腔體102，可拆卸的保護(hù)帽104，其可啟動主開/閉開關(guān)(未顯示)，含有一個液體源106和一個加熱器單元130的流體傳送設(shè)備110，一個顯示器114，一個電池組單元116，一個充電插孔118，控制電路120，一個壓力傳感器122，一個空氣入口124，一個用于從氣溶膠產(chǎn)生裝置100拆下流體傳送設(shè)備110的釋放裝置126，一個手動式主體啟動開關(guān)128，一個空氣通道132和一個可拆卸的接口134。圖2顯示了帽104從氣溶膠產(chǎn)生裝置100移走，而圖3顯示了安裝有帽。
在一種優(yōu)選的實施方案中，流體傳送設(shè)備110通過任何適當(dāng)?shù)母郊Y(jié)構(gòu)(例如，搭鎖、扭轉(zhuǎn)件等)可拆卸的連接到氣溶膠產(chǎn)生裝置100的一部分。例如，導(dǎo)電觸點(未顯示)可以設(shè)置在氣溶膠產(chǎn)生裝置內(nèi)使得當(dāng)流體傳送設(shè)備110連接到氣溶膠產(chǎn)生裝置上時氣溶膠發(fā)生裝置與加熱器單元130電連接。在上述實施方案中，流體傳送設(shè)備110，其包括氣溶膠產(chǎn)生裝置的濕潤部件，可以在蒸氣制備設(shè)備中作為一個完整的單元替換。如下所述，流體傳送設(shè)備110可以提供具有受控的顆粒尺寸的氣溶膠?？商峁┚哂胁煌M分和/或顆粒尺寸的氣溶膠的不同的流體傳送設(shè)備110可以在氣溶膠產(chǎn)生裝置中相互交換。
當(dāng)液體源106中含有的液體已經(jīng)被消耗完之后，流體傳送設(shè)備110可以被移開并替換。包括含有相同或不同藥劑的液體源并制備相同或不同的氣溶膠顆粒尺寸的流體傳送設(shè)備110可以隨后安裝在氣溶膠產(chǎn)生裝置中。
圖5圖示了流體傳送設(shè)備110的一部分，包括一個液體源106和一個加熱器單元130。從液體源106將液體通過流動通道150提供到加熱器單元130。
液體源106包括用于容納一定體積液體153的貯液器152。在一種實施方案中，液體源106具有一個液體容量，用于傳輸選定體積的的選定劑量數(shù)。例如，劑量可以為5L的劑量并且貯液器152的尺寸可以容納多個劑量。優(yōu)選地，液體源可以容納大約10個劑量到大約500個劑量，例如，50到250個劑量。然而，液體源的劑量容量可以由氣溶膠產(chǎn)生裝置的預(yù)期應(yīng)用確定。液體源中容納的液體可以為任何液體氣溶膠制劑，其可以在氣溶膠產(chǎn)生裝置中揮發(fā)和氣溶膠化以制備如上所述的預(yù)期的氣溶膠。在一種優(yōu)選的實施方案中，液體含有一種被制成以氣溶膠形式吸入使用者肺部的藥劑。
液體源106包括一個上游流動通道154，其提供了從貯液器152到流動通道150的流體傳送。氣溶膠產(chǎn)生裝置100優(yōu)選包括至少一種閥，設(shè)置成控制從液體源106到加熱器單元130的液體流動。例如，氣溶膠產(chǎn)生裝置可以包括單閥(未顯示)或多個閥以控制流動通道中的液體流動。在一種優(yōu)選的實施方案中，氣溶膠產(chǎn)生裝置包括一個入口閥156和一個出口閥158。入口閥156為可操作性的以打開和關(guān)閉流動通道150的入口，其控制著液體從液體源106供應(yīng)到流動通道150。出口閥158為可操作性的以打開和關(guān)閉流動通道150的出口端，其控制著液體從流動通道150供應(yīng)到受熱的流動通道160。
氣溶膠產(chǎn)生裝置100優(yōu)選包括一個計量室162，位于流動通道150中入口閥156和出口閥158之間。計量室162的尺寸優(yōu)選可容納預(yù)定體積的液體，如與氣溶膠化藥劑的一次劑量相應(yīng)的液體體積。排放元件164可以被用于在液體填充周期打開計量室162，并且在液體傳輸周期清空計量室，如下面更加詳細(xì)地描述的那樣。
流體傳送設(shè)備110的加熱器單元130包括被加熱的流動通道160。被加熱的流動通道160優(yōu)選是毛細(xì)管尺寸的流動通道，在下文中稱為″毛細(xì)管通道″。毛細(xì)管通道160組成了氣溶膠產(chǎn)生裝置100中整個流動通道的一部分。毛細(xì)管通道160包括一個打開的入口端166和對面一個打開的出口端168。在氣溶膠產(chǎn)生裝置100運行期間，液體從流動通道150被供應(yīng)到毛細(xì)管通道160的入口端166。
毛細(xì)管通道160可以具有不同的橫截面形狀(例如，不規(guī)則的形狀或規(guī)則的形狀如圓形、橢圓形、三角形、正方形、矩形等)。毛細(xì)管通道的不同部分可以具有不同的橫截面形狀。毛細(xì)管通道160的尺寸可以由一個橫向尺寸或由其橫截面面積限定。例如，毛細(xì)管通道可以具有0.01-10mm的最大橫向尺寸，優(yōu)選0.05-1mm，并且更優(yōu)選0.1-0.5mm。毛細(xì)管通道可以具有大約8×10-5-80mm2的橫截面面積，優(yōu)選大約2×10-3-8×10-1mm2，并且更優(yōu)選大約8×10-3-2×10-1mm2。
作為一種實施例，毛細(xì)管通道可以包括一個不銹鋼管道，在上面連有電導(dǎo)線，用于經(jīng)由管道通過DC電流。不銹鋼管道可以具有任何預(yù)期的直徑。一個32測流速管具有0.11mm(0.004英寸)的內(nèi)徑而一個26測流速管具有0.26mm(0.01英寸)的內(nèi)徑。如果希望液體的流動速率較高，可采用較大尺寸的流動通道以使液體揮發(fā)。盡管不銹鋼管道可以被用作一種毛細(xì)管通道/加熱器組合體，但其它裝置可以被用作毛細(xì)管通道/加熱器裝置。
如在一般指定的于2002年9月6日申請的U.S.臨時專利申請60/408,295描述的，在此全部被引入作為參考，毛細(xì)管通道160的實施方案可以包括一個出口部分，其控制著從毛細(xì)管通道出口端168排出的蒸汽的速度，即蒸汽的出口速度，以便控制由氣溶膠產(chǎn)生裝置100制備的氣溶膠的顆粒尺寸。
形成毛細(xì)管通道的材料可以為任何適當(dāng)?shù)牟牧?，包括金屬、塑料、聚合物、陶瓷、玻璃或上述材料的組合。優(yōu)選地，上述材料為耐熱材料，能夠經(jīng)受溫度、重復(fù)的加熱周期和用于制備多劑量氣溶膠的壓力。此外，上述形成毛細(xì)管通道的材料優(yōu)選不與氣溶膠化的液體反應(yīng)。
毛細(xì)管通道可以是聚合物、玻璃、金屬和/或陶瓷的一體式或多層(疊層的)結(jié)構(gòu)形式(未顯示)。適當(dāng)?shù)挠糜谛纬擅?xì)管通道的陶瓷材料包括但不局限于氧化鋁、氧化鋯、二氧化硅、硅酸鋁、二氧化鈦、氧化釔穩(wěn)定的氧化鋯或其混合物。通過任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)，例如包括切削、塑型、擠壓等，毛細(xì)管通道可以以一體式或多層的形式制成。
在實施方案中，毛細(xì)管通道可以具有0.5-10cm的長度，并優(yōu)選1-4cm。
在氣溶膠產(chǎn)生裝置100運行期間，從液體源106供應(yīng)的流體在毛細(xì)管通道中被加熱以形成蒸汽。在如圖6所示的一種優(yōu)選實施方案中，毛細(xì)管160包括經(jīng)由第一電極138和第二電極140沿著毛細(xì)管長度通電流而加熱的金屬管道。然而，如上所述，毛細(xì)管通道可以具有其它可供選擇的結(jié)構(gòu)，如一體式或多層結(jié)構(gòu)，其包括一個加熱器如電阻加熱材料設(shè)置成加熱毛細(xì)管通道中的流體。例如，電阻加熱材料可以設(shè)置在毛細(xì)管通道內(nèi)部或外部。
毛細(xì)管通道160可以包括一個導(dǎo)電的管道，設(shè)有電極138(即下游電極)和電極140(即上游電極)。上游電極140優(yōu)選由銅或含銅材料制成，而下游電極138優(yōu)選由較高電阻的材料如不銹鋼制成。在該實施方案中，毛細(xì)管160為一種受控的溫度分布結(jié)構(gòu)，如在copending和一般指定的于2001年9月21日申請的U.S.申請系列號09/957,026中公開的，在此全部被引入作為參考。在上述受控的溫度分布毛細(xì)管中，下游電極138具有一個足以使其在氣溶膠產(chǎn)生裝置運行期間被加熱的電阻，從而使毛細(xì)管管道出口端(即下游端)處的熱損失最小化。
形成毛細(xì)管通道的管道可以完全由不銹鋼或其它任何適當(dāng)?shù)膶?dǎo)電材料制成。可供選擇地，管道可以由非導(dǎo)電的或半導(dǎo)電的材料制成，結(jié)合由導(dǎo)電材料如鉑制成的加熱器。沿著管道長度在間隔位置連接的電極在電極之間限定了一個被加熱的區(qū)域。根據(jù)制造管道或加熱器的材料的電阻率和其它參數(shù)如被加熱區(qū)域的橫截面面積和長度，在兩個電極之間施加的電壓在毛細(xì)管通道的被加熱區(qū)域產(chǎn)生熱量。由于流體流經(jīng)毛細(xì)管通道進(jìn)入第一和第二電極之間的被加熱區(qū)域，流體被加熱并轉(zhuǎn)化為蒸汽。蒸汽從毛細(xì)管通道的被加熱區(qū)域通過并從出口端排出。在一些優(yōu)選的實施方案中，由于揮發(fā)的流體從出口排出時混入周圍空氣中，使揮發(fā)的流體形成氣溶膠如冷凝的氣溶膠。在一種優(yōu)選的實施方案中，氣溶膠顆粒尺寸的MMAD大約為0.5-2.5μm。
毛細(xì)管通道中液體的溫度可以根據(jù)測量的或計算的加熱元件的電阻計算。例如，加熱元件可以為金屬管道的一部分，或者可供選擇地為電阻加熱材料條或線圈?？刂齐娐房梢员挥糜谕ㄟ^監(jiān)控加熱器的電阻調(diào)節(jié)毛細(xì)管通道的溫度。
電阻控制可以基于加熱器的電阻隨溫度增加而增加的簡單原理。當(dāng)對加熱元件供電時，由于電阻加熱使其溫度增加并且加熱器的實際電阻也增加。當(dāng)關(guān)閉電源時，加熱器的溫度減小并且其電阻相應(yīng)地減小。因此，通過監(jiān)控加熱器的一種參數(shù)(例如，加熱器兩端的電壓，使用已知電流以計算電阻)并控制電源的應(yīng)用，控制電路可以將加熱器維持在與特定的電阻指標(biāo)相應(yīng)的溫度。在電阻加熱器不用于加熱毛細(xì)管通道中液體的情況下，一個或多個電阻元件也可以被用于監(jiān)控被加熱液體的溫度。
電阻指標(biāo)被選擇成與足以引起熱量轉(zhuǎn)移到液體使得上述液體揮發(fā)并膨脹而出毛細(xì)管通道開口端的溫度相應(yīng)?？刂齐娐穯蛹訜崞鳎缤ㄟ^將脈沖能量施加到加熱器一段時間。在上述持續(xù)時間內(nèi)和/或之后，控制電路采用測量設(shè)備的輸入來測定加熱器的實時電阻。加熱器的溫度可以采用一種設(shè)計成與測量的加熱器電阻相關(guān)的軟件程序計算。在該實施方案中，通過測定與加熱器串連的分流電阻器(未顯示)兩端的電壓并測定加熱器兩端的電壓降(從而根據(jù)測量的電壓和流經(jīng)分流電阻器的電流測定電阻)計算加熱器的電阻(從而測定流向加熱器的電流)。為獲得連續(xù)測定，少量電流可以連續(xù)地流經(jīng)分流電阻器和加熱器以計算電阻。較高電流的脈沖可以用于將加熱器加熱至預(yù)期的溫度。
如果希望的話，加熱器的電阻可以從流經(jīng)加熱器的電流測定中得出，或者通過其它被用于獲取相同信息的技術(shù)。控制電路根據(jù)加熱器的預(yù)期電阻指標(biāo)和由控制電路測定的實際電阻之間的差別決定是否發(fā)送額外的持續(xù)能量。
在發(fā)展的模式中，供應(yīng)到加熱器的能量持續(xù)時間設(shè)定為1毫秒。如果加熱器的被監(jiān)控電阻減去一個校正值后小于電阻指標(biāo)，另一持續(xù)能量被供應(yīng)到加熱器。校正值考慮到諸如，例如，當(dāng)加熱器未被啟動時的加熱損失、測量設(shè)備的誤差以及控制器和開關(guān)設(shè)備的循環(huán)周期的因素。因為加熱器的電阻作為其溫度的函數(shù)而改變，電阻控制可以被用于實現(xiàn)溫度控制。
在一種實施方案中，毛細(xì)管通道160可以用兩個或多個32測流速管、304不銹鋼管制成。在該實施方案中，下游電極可以為3.5mm長的29測流速管，而上游電極可以具有任何使電極的電阻最小化的形狀，如鍍金(Au)的銅(Cu)釘。
控制電路120可以通過監(jiān)控被用于加熱毛細(xì)管通道160的加熱器的電阻來控制毛細(xì)管通道160的溫度。在一種實施方案中，控制電路120測定電壓和電流以計算沿毛細(xì)管通道160長度的電阻。如果控制電路確定計算的電阻低于目標(biāo)值，控制電路打開電源(例如，連續(xù)電源或脈沖電源)一段選定的時間。同樣，如果控制電路確定電阻高于目標(biāo)值，控制電路關(guān)閉電源一段選定的時間?？刂齐娐防^續(xù)重復(fù)上述過程直到達(dá)到用于毛細(xì)管通道160的指標(biāo)電阻。
在該實施方案中，控制電路120可以包括任何能夠通過電極138和140控制毛細(xì)管通道160的電阻的處理器，如用匯編語言編程的微芯片PIC16F877，可從位于Arizona，Chandler的微芯片技術(shù)有限公司購買。
設(shè)備可以被編程以實現(xiàn)多種控制計劃。例如，電阻控制計劃可以被用于使加熱器裝置過熱和受熱最小化。特別是，程序可以被用于將電發(fā)送到加熱器直到達(dá)到指標(biāo)電阻值。在電源控制計劃中，一定量的電量被供應(yīng)到加熱器裝置并且電源被監(jiān)控和調(diào)節(jié)以維持加熱器裝置在預(yù)期溫度。在電壓控制計劃中，一定的電壓(例如，4伏)可以連續(xù)地供應(yīng)到加熱器裝置并且程序(例如，算法)被用于監(jiān)控和將電壓維持在目標(biāo)值。
如上提到的，氣溶膠產(chǎn)生裝置可以包括一個壓力傳感器。如圖4和5所示，壓力傳感器122通過空氣通道132與接口134進(jìn)行流體傳送?？諝馔ǖ?32包括空氣入口124，通過使用者在接口134上吸氣，腔體內(nèi)的周圍空氣穿過該入口而進(jìn)入空氣通道132。在一種優(yōu)選的實施方案中，氣溶膠產(chǎn)生裝置100通過使用者在接口134的出口144上吸氣而被啟動。這種吸氣在空氣通道132中引起壓差，其由壓力傳感器122進(jìn)行檢測。壓力傳感器122可以非常敏感。例如，壓力傳感器可以在空氣流經(jīng)空氣通道132時于選定的閾值被觸發(fā)，例如，低到大約3升/分。該數(shù)值相當(dāng)于小于一般人的吸氣流速的1/10左右。因此，使用者可以在不浪費可感知的肺體積的情況下觸發(fā)壓力傳感器。
可供選擇地，流體傳送設(shè)備110可以由使用者用手壓下開關(guān)128而被啟動，或者流體傳送設(shè)備110可以被編程以提供液體氣溶膠制劑的連續(xù)流動從而制備氣溶膠顆粒的連續(xù)流。
壓力傳感器122或開關(guān)128啟動流體傳送設(shè)備110以使液體153(例如，包括一種高揮發(fā)性載體和一種藥物的液體氣溶膠制劑)從液體源106流到加熱器單元130的毛細(xì)管通道160。流體在毛細(xì)管通道160中由加熱器加熱至足夠高的溫度以揮發(fā)液體。周圍空氣經(jīng)空氣通道132傳輸至毛細(xì)管通道出口端附近的冷凝區(qū)146，蒸汽在那里與周圍空氣混合以制備氣溶膠如冷凝的氣溶膠或非冷凝的氣溶膠。
在可供選擇的實施方案中，壓縮空氣源可以和氣溶膠產(chǎn)生裝置用于提供與氣溶膠混合的稀釋空氣。例如，壓縮空氣源可以為設(shè)置在氣溶膠產(chǎn)生裝置內(nèi)的壓縮空氣源(未顯示)，風(fēng)扇/鼓風(fēng)機使空氣流入接口，或其它任何適當(dāng)?shù)脑O(shè)備。
在氣溶膠產(chǎn)生裝置100中，控制電路120可以實現(xiàn)多種選定的功能。例如，在氣溶膠產(chǎn)生裝置100運行期間，控制電路120可以控制毛細(xì)管通道160的溫度分布?？刂齐娐?20也可以控制顯示器114的輸出。顯示器優(yōu)選液晶顯示器(LCD)。顯示器可以描述與氣溶膠產(chǎn)生裝置100的狀況或運行有關(guān)的選定信息。在氣溶膠產(chǎn)生裝置100運行期間，控制電路也可以控制入口閥156、排放元件164和出口閥158的運行；監(jiān)控由吸氣引起的初始壓降并由壓力傳感器122進(jìn)行檢測；以及監(jiān)控為氣溶膠產(chǎn)生裝置的部件提供電源的電池組單元116的狀況。
在圖4所示的實施方案中，電池組單元116可以包括，例如，一個或多個充電電池。電池組單元優(yōu)選通過充電插孔118充電。電池組單元為氣溶膠產(chǎn)生裝置的組件(例如，控制電路120、壓力傳感器122等)和主開/關(guān)開關(guān)提供電源。
在氣溶膠產(chǎn)生裝置100運行期間，主開/關(guān)開關(guān)控制電源接通和電源切斷。主開/關(guān)開關(guān)也啟動顯示器114。在一種實施方案中，顯示器提供的信息例如包括液體源106內(nèi)殘留的劑量數(shù)量、加熱器單元130的狀況以及檢測的電池組單元116的低壓狀況?？刂齐娐?20也可以包括通過處理器實現(xiàn)的功能，如用于顯示殘留的劑量數(shù)量、病人配合信息、同步時間和/或兒童安全鎖定。
在氣溶膠產(chǎn)生裝置100運行期間，使用者移開帽104以啟動氣溶膠產(chǎn)生裝置的組件并露出接口134。使用者啟動開關(guān)128，或在接口上吸氣，其在接口內(nèi)部產(chǎn)生壓降。上述壓降由壓力傳感器122檢測，其隨后發(fā)送一個信號至控制電路120包含的控制器，其使流體傳送設(shè)備110運行。
通過排放元件164的啟動填充和清空計量室162。入口閥156關(guān)閉且出口閥158打開時關(guān)閉排放元件164清空了計量室162內(nèi)的液體，其迫使出現(xiàn)在計量室下游的流動通道150中的液體進(jìn)入毛細(xì)管通道160。計量室162確保了預(yù)期體積的液體以氣溶膠形式由氣溶膠產(chǎn)生裝置100傳輸?shù)绞褂谜?。計量室可以具有選定的劑量體積，例如5uL。然而，計量室可以具有任何預(yù)期的體積，其取決于氣溶膠產(chǎn)生裝置100的應(yīng)用。當(dāng)預(yù)期體積的藥劑傳輸?shù)矫?xì)管通道160后，出口閥158被關(guān)閉，并且從液體源106向流動通道150重新填充液體。
在氣溶膠產(chǎn)生裝置100填充周期中，計量室162被填充有來自液體源106的液體。當(dāng)排放元件164被打開時，出口閥158被關(guān)閉并且入口閥156被打開以使液體填充計量室162。
在向毛細(xì)管通道160傳輸液體期間，入口閥156被關(guān)閉。當(dāng)入口閥156關(guān)閉時，出口閥158被打開，同時排放元件164被關(guān)閉以清空計量室162并迫使液體從流動通道150進(jìn)入被加熱的毛細(xì)管通道160。
液體流經(jīng)被加熱的毛細(xì)管通道160并作為蒸汽排出。在毛細(xì)管通道160的出口，由空氣通道132提供的周圍空氣在冷凝區(qū)域146與蒸汽混合以形成冷凝或非冷凝的氣溶膠。例如，液體氣溶膠制劑的第二組分可以揮發(fā)并冷凝以形成冷凝的氣溶膠。
優(yōu)選地，氣溶膠顆粒的MMAD在大約0.5μm和大約2.5μm之間。然而，在其它一些優(yōu)選的實施方案中，氣溶膠顆?？梢跃哂懈〉念w粒尺寸，如MMAD大約小于0.5μm，例如，大約小于0.1μm。如上所述，氣溶膠產(chǎn)生裝置可以提供具有受控的顆粒尺寸的氣溶膠，包括用于將藥物靶向傳輸?shù)椒尾康某叽绲臍馊苣z。上述氣溶膠提供了許多用于將藥物傳輸?shù)椒蔚纳畈康膬?yōu)勢。例如，口和咽喉的沉積最小，同時肺的深部的沉積最大，特別是當(dāng)與呼吸夾結(jié)合時。
氣溶膠產(chǎn)生裝置優(yōu)選制備氣溶膠，其中，95％的氣溶膠顆粒(氣溶膠液滴)的尺寸在大約0.5μm到大約2.5μm之間。然而，氣溶膠可以含有大約小于0.5μm的氣溶膠顆粒，例如大約小于0.1μm。當(dāng)載體為乙醇時，優(yōu)選的氣溶膠顆粒尺寸大約小于0.5μm。氣溶膠產(chǎn)生裝置優(yōu)選包含一個處理器芯片，用于控制制備過程。處理器具有適當(dāng)?shù)膫鞲衅?，在吸氣期間的任何預(yù)期時間也觸發(fā)氣溶膠的制備。
用于傳輸氣溶膠化藥劑的優(yōu)選的氣溶膠產(chǎn)生裝置的運行過程如下。首先，含有至少一種高揮發(fā)性液態(tài)載體和藥劑的液體氣溶膠制劑被傳輸至被加熱的毛細(xì)管通道。液體在毛細(xì)管通道中揮發(fā)并作為蒸汽射流從毛細(xì)管通道的開口端排出。蒸汽射流夾入并混入到周圍空氣中以及形成高度濃縮的精細(xì)氣溶膠。如上所述，應(yīng)用熱量使液體揮發(fā)優(yōu)選通過將電流通過加熱器的電阻加熱而實現(xiàn)。調(diào)節(jié)施加的能量以使流體最大程度地轉(zhuǎn)化為蒸汽。
氣溶膠產(chǎn)生裝置可以形成具有一定流體流動速率范圍的氣溶膠，其取決于毛細(xì)管通道的尺寸和可用于使液體揮發(fā)的能量。
如將被重視的，氣溶膠產(chǎn)生裝置能夠控制藥物制劑的揮發(fā)以及形成氣溶膠。氣溶膠產(chǎn)生裝置可以提供將氣溶膠即時傳輸?shù)讲∪?，從而不浪費病人受健康限制的肺容量。氣溶膠產(chǎn)生裝置也可以提供將受控量的藥物制劑一致地傳輸?shù)讲∪?。此外，在?yōu)選的實施方案中，由包括毛細(xì)管通道的氣溶膠產(chǎn)生裝置制備的氣溶膠僅稍微受到相對濕度和溫度的影響。
在一種優(yōu)選的實施方案中，發(fā)射劑量(即氣溶膠化的劑量)可以為被用于制備氣溶膠的液體的計量劑量的至少大約75％，優(yōu)選大約75％-95％；發(fā)射劑量的可呼吸部分可以至少為發(fā)射劑量的75％，優(yōu)選大約為75％-95％；并且發(fā)射劑量的變化可以大約小于5％。
設(shè)備可以傳輸氣溶膠顆粒的連續(xù)流。例如，設(shè)備可以制備大量的顆粒，用作藥劑、或作為油漆、香水等的組分。如在一般指定的于2001年7月31日申請的U.S.臨時專利申請60/308,608中公開的，設(shè)備可以例如根據(jù)要求間歇地或連續(xù)地運行。例如，通過以5μL/秒的速度流過1％的布地奈德乙醇溶液可以獲得140毫克/小時量級的氣溶膠制備率。典型地，大量的布地奈德顆粒具有0.04μm的MMAD和1.8的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。氣溶膠顆粒可以為液態(tài)或固態(tài)，取決于溶質(zhì)(即第二組分)的平衡相。
實施例實施例1進(jìn)行試驗以證明從包括一種高揮發(fā)性載體和一種溶質(zhì)的液體氣溶膠制劑制備氣溶膠。1％的沙丁胺醇乙醇溶液，一種高揮發(fā)性載體，在氣溶膠產(chǎn)生裝置中受熱的毛細(xì)管尺寸的通道中被加熱和揮發(fā)。最終的蒸汽與空氣混合以形成氣溶膠。用階式撞擊取樣器(MOUDI型號，購自MSP公司，Minneapolis，Minnesota)分析氣溶膠中氣溶膠顆粒的尺寸分布。
通過直觀檢查階式撞擊取樣器的平板，氣溶膠顆粒被確定主要為干的固態(tài)沙丁胺醇顆粒。測量的氣溶膠顆粒的尺寸分布如圖7所示。氣溶膠顆粒的平均MMAD為0.66微米。氣溶膠顆粒的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(σg)為5.6，其顯示出氣溶膠顆粒具有相對較寬的尺寸分布。
實施例2進(jìn)行試驗以證明氣溶膠產(chǎn)生裝置能夠使用包括高揮發(fā)性載體和一種除沙丁胺醇之外的藥劑的液體氣溶膠制劑制備氣溶膠。特別是，使用的液體氣溶膠制劑含有載體乙醇和藥劑布地奈德。測定了一定的布地奈德濃度范圍以及液體氣溶膠制劑的流動速率內(nèi)的氣溶膠顆粒的回收率和尺寸分布。布地奈德的乙醇溶液在氣溶膠產(chǎn)生裝置中受熱的毛細(xì)管尺寸的通道內(nèi)被加熱和揮發(fā)。最終的蒸汽與空氣混合以形成氣溶膠。用八級階式撞擊取樣器(MOUDI型號，購自MSP公司，Minneapolis，Minnesota)分析氣溶膠中氣溶膠顆粒的尺寸分布。
采用0.5％重量/重量的布地奈德乙醇溶液進(jìn)行測試。氣溶膠產(chǎn)生裝置包括一個32測流速管，17mm長的毛細(xì)管尺寸的通道。氣溶膠制備時間為10秒。注射泵中一個500μL的Hamilton注射器被用作流體源以供應(yīng)液體氣溶膠制劑至毛細(xì)管尺寸的通道。
用階式撞擊取樣器測定的氣溶膠顆粒尺寸分布顯示出氣溶膠顆粒的MMAD非常小。對階式撞擊取樣器平板的直接檢查顯示出沉積的氣溶膠顆粒為干的布地奈德粉末。這種使用乙醇和布地奈德制備氣溶膠的結(jié)果與實施例1中使用乙醇和沙丁胺醇制備干氣溶膠產(chǎn)品是一致的。
表1顯示了由入口和階式撞擊取樣器的八個平板切割的氣溶膠顆粒直徑以及對于每個階段、重復(fù)操作1-3次時相關(guān)的布地奈德回收率。數(shù)據(jù)顯示出在每次操作中大部分布地奈德沉積在過濾器上，表明大部分回收的布地奈德具有小于第8階段切割直徑的直徑(即小于0.18μm)。數(shù)據(jù)被擬合為假定的對數(shù)正態(tài)形狀并且結(jié)果顯示在表2中。對于三次操作，氣溶膠的平均MMAD為0.06μm±0.006μm并且GSD為3.09±0.49。
表1

表2

布地奈德氣溶膠顆粒的回收率數(shù)據(jù)(表1和2)顯示出有相當(dāng)大比例的布地奈德沉積在設(shè)備的肘部。相信上述結(jié)果可能是由于形成了未汽化溶液的大液滴，其聚集在肘部。
測試期間未觀察到氣溶膠產(chǎn)生裝置的毛細(xì)管尺寸的通道堵塞。此外，測試期間未觀察到布地奈德產(chǎn)品分解，最可能是由于所使用的氣溶膠制備溫度。
實施例3使用1％重量/重量的布地奈德乙醇溶液作為液體氣溶膠制劑進(jìn)行進(jìn)一步試驗。在上述試驗中使用的氣溶膠產(chǎn)生裝置包括一個28測流速管毛細(xì)管尺寸長25mm的通道。對用溶液制備的氣溶膠進(jìn)行單次氣溶膠顆粒尺寸測定。氣溶膠顆粒的平均MMAD大約為0.06μm，GSD大約為2.7。
采用氣溶膠產(chǎn)生裝置使用乙醇/布地奈德溶液制備的非常小的氣溶膠顆粒非常有效地通過擴(kuò)散將藥劑傳輸?shù)椒蔚纳畈?。圖8顯示出在肺部和氣管支氣管區(qū)的肺沉積分?jǐn)?shù)和顆粒尺寸的關(guān)系。如所顯示的，在描述的直到5微米的顆粒尺寸范圍內(nèi)，在肺部區(qū)的顆粒分?jǐn)?shù)比氣管支氣管區(qū)大。圖8顯示出對于可使用一種高揮發(fā)性載體如以乙醇為載體制備的非常小的顆粒，肺部沉積很高。
實施例4進(jìn)行試驗以測定液體氣溶膠制劑中布地奈德的濃度和液體氣溶膠制劑進(jìn)入被加熱的毛細(xì)管尺寸的通道的流體流動速率對制備的氣溶膠顆粒尺寸的影響。在不同的流動速率下，使用0.25％和2.8％重量/重量的布地奈德的乙醇溶液進(jìn)行試驗。
圖9顯示出為制備氣溶膠而施加到毛細(xì)管尺寸的通道的能量(10秒)和2.8％的布地奈德溶液的流體流動速率之間的關(guān)系。氣溶膠產(chǎn)生裝置運行期間進(jìn)行自動地電阻控制。氣溶膠產(chǎn)生裝置的控制電路自動調(diào)節(jié)傳輸?shù)郊訜崞鞯哪芰恳匝a償流動速率的變化。圖9顯示出傳輸?shù)郊訜崞鞯哪芰亢土鲃铀俾手g的線性關(guān)系。圖9也顯示出當(dāng)流體流動速率為零時，將加熱器維持在指標(biāo)電阻(由于能量損失)所需的能量大約為1.3瓦。
實施例5使用十階段MOUDI撞擊取樣器進(jìn)行三次測試(即額外的最后兩級加到八級設(shè)備上)以提供低到0.05μm氣溶膠顆粒切割。表3給出了2.8％重量/重量的布地奈德乙醇溶液在流體流動速率為5μL/秒時的測試結(jié)果。數(shù)據(jù)被擬合為假定的對數(shù)正態(tài)曲線。大多數(shù)被收集的氣溶膠顆粒物質(zhì)在最后的過濾器上，即使增加了額外兩階段。對于三次測試，氣溶膠顆粒的平均MMAD值非常小，即接近0.01μm。
表3

實施例6進(jìn)行測試以評估使用乙醇/布地奈德溶液制備的氣溶膠顆粒的MMAD對溶液的流體流動速率的依賴性。使用了兩種不同的溶液濃度即0.25和2.8％重量/重量的布地奈德乙醇溶液。在流體流動速率為5-12μL/秒時，制備出μ小于0.1μm到大約1.5μm范圍內(nèi)的氣溶膠顆粒尺寸。如圖10所示，2.8％的布地奈德溶液的結(jié)果反映出MMAD對流動速率有很強依賴性，而使用0.25％的布地奈德溶液制備的氣溶膠顆粒尺寸顯示出對流動速率有相當(dāng)小的依賴性。上述測試結(jié)果證明使用含有高揮發(fā)性載體如乙醇的液體氣溶膠制劑制備的氣溶膠的顆粒尺寸可以通過改變藥劑濃度和/或流體流動速率而被控制。也就是說，在特定的流體流動速率下，可以改變藥劑濃度以控制氣溶膠顆粒的尺寸，并且在特定的藥劑濃度下，可以改變流動速率以控制氣溶膠顆粒的尺寸。
實施例7評估了氣溶膠產(chǎn)生裝置的毛細(xì)管尺寸的通道的前端(出口)溫度和施加到毛細(xì)管尺寸的通道的能量之間的關(guān)系。圖11顯示出流動速率為5μL/秒時平均前端溫度為施加的能量的函數(shù)。乙醇的沸點大約為78℃。毛細(xì)管尺寸的通道的最佳調(diào)節(jié)點相對于能量大約為5.5瓦，與大約100℃的前端溫度相應(yīng)。因此，前端溫度優(yōu)選高于載體的沸點。
上述測試結(jié)果證明氣溶膠產(chǎn)生裝置可以被用于制備布地奈德氣溶膠，回收率大于100％，無顯著降解，以及使用一種包括乙醇的載體制備足夠小的用于吸入的顆粒尺寸。此外，測試結(jié)果證明了氣溶膠顆粒尺寸可以通過改變藥劑濃度和/或液體氣溶膠制劑的流體流動速率而被控制。
實施例8進(jìn)行試驗以證明氣溶膠產(chǎn)生裝置也能夠使用水作為高揮發(fā)性載體制備氣溶膠。圖12顯示出對于1％重量的沙丁胺醇硫酸鹽水溶液，在溶液流動速率為5μL/秒時，利用26測流速管毛細(xì)管尺寸的長21mm的通道時沙丁胺醇硫酸鹽的百分比回收率。上述結(jié)果顯示出大約40％的沙丁胺醇硫酸鹽被回收在過濾器上并且大約40％沉積在肘部。
實施例9也進(jìn)行測試以測定當(dāng)乙醇加入到實施例8使用的沙丁胺醇/水溶液中時對沙丁胺醇顆粒尺寸分布和MMAD的影響。那就是說，兩種高揮發(fā)性載體，水和乙醇，被用作載體。圖13顯示出當(dāng)載體中有從0％體積的乙醇(即100％體積的水)到50％體積的乙醇(即50％體積的水)的不同體積百分比的乙醇時沙丁胺醇/乙醇/水系統(tǒng)中沙丁胺醇的回收率。增加載體中乙醇的體積百分比(降低水的體積百分比)增加了沙丁胺醇的回收率。
也測定了對于大于50％體積的乙醇附加物，改變載體中乙醇的百分比對沙丁胺醇的MMAD的影響。圖14顯示出增加載體中乙醇的百分比減小了氣溶膠中沙丁胺醇的MMAD。
圖15顯示出對于20％體積的乙醇水溶液作為載體，氣溶膠顆粒的質(zhì)量分?jǐn)?shù)相對于氣溶膠顆粒直徑的關(guān)系。如所顯示的，沙丁胺醇的顆粒尺寸分布相當(dāng)窄。沙丁胺醇?xì)馊苣z顆粒的平均MMAD大約為3微米，其為在人肺部沉積的預(yù)期尺寸。沙丁胺醇的回收率大約為47％。
從直觀上分析使用如上所述的一種在水中含有不同百分比的乙醇的載體制備的沙丁胺醇?xì)馊苣z顆粒并確定為干的氣溶膠。
實施例的測試結(jié)果證明了從含有一種選定的形成氣溶膠的組分和一種或多種高揮發(fā)性載體的液體氣溶膠制劑可以制備含有微米和亞微米直徑顆粒的氣溶膠?？梢允褂枚喾N形成氣溶膠的組分如沙丁胺醇和布地奈德以及一種或多種高揮發(fā)性載體制備氣溶膠。在一種優(yōu)選的實施方案中，從液體氣溶膠制劑制備的氣溶膠為干氣溶膠，其含有基本上為組分干顆粒的氣溶膠顆粒(也就是，氣溶膠顆?；旧喜缓袕母邠]發(fā)性載體轉(zhuǎn)化為氣溶膠時形成的液體)。
而且，測試結(jié)果證明可以從含有一種選定的形成氣溶膠的組分和一種載體，其含有至少一種高揮發(fā)性載體，如乙醇或乙醇和水的液體氣溶膠制劑制備含有微米和亞微米直徑的氣溶膠顆粒的氣溶膠?？晒┻x擇地，高揮發(fā)性載體可以單獨為水。使用含水載體制備的氣溶膠優(yōu)選為干的氣溶膠，其含有基本上由形成氣溶膠的組分的干顆粒組成的氣溶膠顆粒。
使用至少一種高揮發(fā)性載體和至少一種其它組分制備干氣溶膠可以提供傳輸氣溶膠顆粒的干粉末的能力，無需額外的步驟，如加熱顆粒以保持粉末干燥、減小了顆粒團(tuán)聚和/或提供粉末夾入流體流中。
使用高揮發(fā)性載體的液體氣溶膠制劑制備的氣溶膠可以被用在多種應(yīng)用中，例如包括控制用于通過吸入靶向傳輸至肺部的藥劑精細(xì)顆粒的制備、制備細(xì)分的藥物、為工業(yè)應(yīng)用控制精細(xì)顆粒制備(連續(xù)或非連續(xù)的)以及為涂覆物體而制備精細(xì)顆粒的射流。
上述可仿效的方式并非用于進(jìn)行限制。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，在不偏離附屬的權(quán)利要求書中提到的精神和主題的條件下對其進(jìn)行改變是顯而易見的。例如，盡管被加熱的毛細(xì)管管道被描述為毛細(xì)管通道的優(yōu)選結(jié)構(gòu)，毛細(xì)管通道可以包括薄板中具有沿通道設(shè)置一個加熱器的一個或多個通道、多個毛細(xì)管道裝置、一個內(nèi)部具有加熱器的通道、含有一個用于流體流動等的環(huán)形通道的同軸裝置或其它。
權(quán)利要求
1.一種用于形成汽化氣溶膠的液體氣溶膠制劑，包括一種高揮發(fā)性載體和一種第二組分，液體氣溶膠制劑為不含推進(jìn)劑的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，載體為乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，第二組分為一種藥劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的液體氣溶膠制劑，其中，藥劑選自以下組中的至少一種鎮(zhèn)痛劑、咽峽炎制劑、抗過敏劑、抗生素、抗驚厥劑、抗抑郁劑、止嘔劑、抗組胺劑、抗帕金森藥物、精神病抑制劑、鎮(zhèn)咳藥、抗焦慮藥、支氣管擴(kuò)張藥、利尿藥、抗膽堿能藥、激素和間質(zhì)性炎抑制劑、用于勃起官能障礙的藥物、用于偏頭痛的藥物、用于治療酒精中毒的藥物、用于治療成癮性的藥物、肌肉弛緩藥、不含類固醇的消炎藥和類嗎啡物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，第二組分為沙丁胺醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，第二組分溶解在載體中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，載體為乙醇并且第二組分為沙丁胺醇或布地奈德。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其被制成當(dāng)被加熱時形成蒸汽并且當(dāng)蒸汽與周圍空氣混合時制備包括基本上由第二組分組成的氣溶膠顆粒的氣溶膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的液體氣溶膠制劑，其中，氣溶膠顆?；旧蠟楦傻墓腆w顆粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其基本上由載體和第二組分組成。
11.一種含有夾在蒸汽中的氣溶膠顆粒的不含推進(jìn)劑的氣溶膠，其中，所有的氣溶膠顆?；旧匣居缮扯“反蓟虿嫉啬蔚陆M成并且蒸汽基本上由一種載體組成。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的氣溶膠，其中，載體為一種高揮發(fā)性載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的氣溶膠，其中，載體為乙醇。
14.一種含有夾在蒸汽中的氣溶膠顆粒的氣溶膠，其中，氣溶膠顆粒基本上由一種藥劑組成并且蒸汽為不含推進(jìn)劑的。
15.一種氣溶膠產(chǎn)生裝置，包括一個含有一種高揮發(fā)性載體和一種第二組分的液體氣溶膠制劑的液體源，一個與液體源進(jìn)行流體傳送的流動通道和一個加熱器，該加熱器設(shè)置成加熱在流動通道的被加熱部分的液體氣溶膠制劑以制備與空氣混合而制備氣溶膠的蒸汽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，載體為乙醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，第二組分為一種藥劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，藥劑為選自以下組中的至少一種鎮(zhèn)痛劑、咽峽炎制劑、抗過敏劑、抗生素、抗驚厥劑、抗抑郁劑、止嘔劑、抗組胺劑、抗帕金森藥物、精神病抑制、鎮(zhèn)咳藥、抗焦慮藥、支氣管擴(kuò)張藥、利尿藥、抗膽堿能藥、激素和間質(zhì)性炎抑制劑、用于勃起官能障礙的藥物、用于偏頭痛的藥物、用于治療酒精中毒的藥物、用于治療成癮性的藥物、肌肉弛緩藥、不含類固醇的消炎藥和類嗎啡物質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，第二組分為沙丁胺醇或布地奈德。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，第二組分溶解在載體中。
21.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，液體氣溶膠制劑為不含推進(jìn)劑的。
22.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，氣溶膠包括基本上由第二組分組成的氣溶膠顆粒。
23.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，氣溶膠為一種冷凝的氣溶膠。
24.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，氣溶膠顆?；旧嫌蓪嶋H上干的固體顆粒組成。
25.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，還包括一個電源和一個可操作性的控制器，將能量從電源傳輸?shù)郊訜崞饕詫⒓訜崞骶S持在一個可有效地?fù)]發(fā)流動通道中的液體氣溶膠制劑的溫度范圍。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的氣溶膠產(chǎn)生裝置，還包括至少一個設(shè)置在液體源和流動通道之間的閥，可操作的以啟動閥打開和關(guān)閉流動通道以控制液體氣溶膠制劑從液體源向流動通道的流動的控制器。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的氣溶膠產(chǎn)生裝置，還包括一個接口，氣溶膠由此被氣溶膠產(chǎn)生裝置的使用者吸入；一個壓力傳感器；一個空氣通道，空氣由此供應(yīng)到接口；以及一個閥，其打開和關(guān)閉空氣通道；其中，當(dāng)壓力傳感器檢測由于使用者在接口上吸氣以使空氣被供應(yīng)到接口而在接口內(nèi)產(chǎn)生的壓降之后，可操作控制器以在規(guī)定的時間段內(nèi)啟動閥。
28.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，流動通道包括一個具有預(yù)定體積的計量室，并且氣溶膠產(chǎn)生裝置包括一個可操作的排放元件以將與預(yù)定體積相當(dāng)量的液體氣溶膠制劑傳輸?shù)搅鲃油ǖ赖谋患訜岵糠帧?br> 29.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其為手持式吸入器。
30.根據(jù)權(quán)利要求15的氣溶膠產(chǎn)生裝置，其中，液體源、流動通道和加熱器包括連接到氣溶膠產(chǎn)生裝置上的可拆卸的流體傳送設(shè)備。
31.一種氣溶膠產(chǎn)生裝置，包括一個包括一種載體和沙丁胺醇或布地奈德的液體氣溶膠制劑的液體源；一個與液體源進(jìn)行流體傳送的流動通道；和一個加熱器，設(shè)置成在流動通道的被加熱部分加熱液體氣溶膠制劑以制備與空氣混合的蒸汽以制備氣溶膠。
32.一種制備氣溶膠的方法，包括(a)從液體源向流動通道供應(yīng)包括一種高揮發(fā)性載體和一種第二組分的液體氣溶膠制劑；(b)在流動通道的被加熱部分加熱液體氣溶膠制劑以制備蒸汽；以及(c)將蒸汽與空氣混合以制備氣溶膠。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，載體包括乙醇。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，第二組分為一種藥劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，藥劑為從以下組選出的至少一種鎮(zhèn)痛劑、咽峽炎制劑、抗過敏劑、抗生素、抗驚厥劑、抗抑郁劑、止嘔劑、抗組胺劑、抗帕金森藥物、精神病抑制劑、鎮(zhèn)咳藥、抗焦慮藥、支氣管擴(kuò)張藥、利尿藥、抗膽堿能藥、激素和間質(zhì)性炎抑制劑、用于勃起官能障礙的藥物、用于偏頭痛的藥物、用于治療酒精中毒的藥物、用于治療成癮性的藥物、肌肉弛緩藥、不含類固醇的消炎藥和類嗎啡物質(zhì)。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，第二組分為沙丁胺醇或布地奈德。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，第二組分溶解在載體中。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，液體氣溶膠制劑為不含推進(jìn)劑的。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，氣溶膠包括基本上由第二組分組成的氣溶膠顆粒。
40.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，氣溶膠為冷凝的氣溶膠。
41.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，氣溶膠顆?；旧嫌蓪嶋H上干的固體顆粒組成。
42.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，氣溶膠的氣溶膠顆粒具有小于2.5微米的質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑。
43.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，流動通道為毛細(xì)管尺寸的流動通道。
44.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，還包括供應(yīng)預(yù)定體積的液體氣溶膠制劑至流動通道的被加熱部分；以及加熱預(yù)定體積的液體氣溶膠制劑以制備蒸汽。
45.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，使用包括接口氣溶膠產(chǎn)生裝置的實現(xiàn)(a)-(c)，該方法還包括檢測氣溶膠產(chǎn)生裝置接口內(nèi)由使用者在接口上吸氣引起的壓降；在檢測壓降后供應(yīng)預(yù)定體積的液體氣溶膠制劑到流動通道的被加熱部分；以及通過接口將氣溶膠傳輸至使用者。
46.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，包括連續(xù)地制備氣溶膠。
47.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，還包括使用連接到氣溶膠產(chǎn)生裝置的第一流體傳送設(shè)備實現(xiàn)(a)-(c)；從氣溶膠產(chǎn)生裝置除去第一流體傳送設(shè)備；將第二流體傳送設(shè)備連接到氣溶膠產(chǎn)生裝置；以及使用第二流體傳送設(shè)備重復(fù)(a)-(c)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中，第一流體傳送設(shè)備供給第一液體氣溶膠制劑，并且第二流體傳送設(shè)備供給不同于第一液體氣溶膠制劑的第二液體氣溶膠制劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，包括用第一流體傳送設(shè)備制備含有具有第一質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑的氣溶膠顆粒的第一氣溶膠，以及用第二流體傳送設(shè)備制備含有具有不同于第一質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑的第二質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑的氣溶膠顆粒的第二氣溶膠。
50.一種制備氣溶膠的方法，包括(a)從液體源向流動通道供應(yīng)包括一種載體和沙丁胺醇或布地奈德的液體氣溶膠制劑；(b)在流動通道的被加熱部分加熱液體氣溶膠制劑以制備蒸汽；以及(c)將蒸汽與空氣混合以制備氣溶膠。
51.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，載體包括(i)大約20-80％體積的水和大約80-20％體積的乙醇或(ii)大約80-100％體積的水和最高達(dá)大約20％體積的乙醇。
52.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，高揮發(fā)性載體包括乙醇并且液體氣溶膠制劑包括至少大約1％重量的布地奈德。
53.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其為不含推進(jìn)劑的。
54.根據(jù)權(quán)利要求11的氣溶膠，其中，載體包括乙醇。
55.根據(jù)權(quán)利要求11的氣溶膠，其中，載體包括(i)大約20-80％體積的水和大約80-20％體積的乙醇或(ii)大約80-100％體積的水和最高達(dá)大約20％體積的乙醇。
56.根據(jù)權(quán)利要求11的氣溶膠，其中，氣溶膠顆粒具有大約0.01-0.1微米的質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑。
57.根據(jù)權(quán)利要求55的氣溶膠，其中，氣溶膠顆粒基本上由實質(zhì)上干的固體顆粒組成。
58.根據(jù)權(quán)利要求14的氣溶膠，其中，氣溶膠顆粒具有大約0.01-0.1微米的質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑。
59.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，液體氣溶膠制劑包括(i)大約20-80％體積的水和大約80-20％體積的乙醇或(ii)大約80-100％體積的水和最高達(dá)大約20％體積的乙醇。
60.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中，高揮發(fā)性載體包括乙醇并且液體氣溶膠制劑包括至少大約1％重量的布地奈德。
61.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中高揮發(fā)性載體包括乙醇；第二組分為沙丁胺醇；并且氣溶膠包括具有大約0.01-0.1微米的質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑的氣溶膠顆粒。
62.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中，載體包括乙醇。
63.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中，載體包括(i)大約20-80％體積的水和大約80-20％體積的乙醇或(ii)大約80-100％體積的水和最高達(dá)大約20％體積的乙醇。
64.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中載體包括乙醇；并且氣溶膠包括具有大約0.01-0.1微米的質(zhì)量中值空氣流動力學(xué)直徑的氣溶膠顆粒。
65.根據(jù)權(quán)利要求1的液體氣溶膠制劑，其中，液體氣溶膠制劑包括一種懸浮液、分散劑、第二組分在高揮發(fā)性載體中的凝膠或乳液。
全文摘要
用于制備氣溶膠的液體氣溶膠制劑包括至少一種高揮發(fā)性載體和一種第二組分。在一些實施方案中，液體氣溶膠制劑為不含推進(jìn)劑的。氣溶膠產(chǎn)生裝置通過將液體氣溶膠制劑通過被加熱的流動通道使液體轉(zhuǎn)化為蒸汽，其與空氣混合以形成氣溶膠，從而制備氣溶膠。在一些實施方案中，氣溶膠顆?；旧嫌傻诙M分組成。氣溶膠發(fā)生器可以并入手持式吸入器。使用吸入器可以將氣溶膠傳輸?shù)椒蔚陌邢虿糠帧?br> 文檔編號A61P25/08GK1700934SQ03824929
公開日2005年11月23日 申請日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月6日
發(fā)明者T·T·阮, C·L·歐文, K·A·科克斯, D·D·麥克里, W·A·尼科爾斯 申請人:克里薩里斯技術(shù)公司