專利名稱：利用荷電聚合物的長效控釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種部分依賴離子相互作用控制和促進(jìn)治療藥物釋放的藥物組合物傳遞系統(tǒng)。此外，本發(fā)明涉及不含油相的控釋給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)含有離子藥物和離子聚合物。
本發(fā)明還涉及利用新組合物治療或預(yù)防哺乳動物疾病或病癥的方法。而且，本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防由于子宮節(jié)律異常導(dǎo)致的骨盆疼痛的藥物組合物，以及一種治療或預(yù)防此類疼痛的方法。該藥物組合物和治療方法部分集中于藥物的局部用藥，使藥物在局部組織吸收從而防止或治療引起疼痛或不適的異?；虿涣技∪獐d攣，而不是治標(biāo)不治本地緩解甚至掩蓋疼痛。本發(fā)明還涉及一種藥物制劑用于治療或改善與子宮節(jié)律異常有關(guān)的不孕癥，以及一種治療或改善此類不孕癥的方法。
背景技術(shù)：
本文中藥物的“緩釋”表示藥物不是速釋，而是在一段時間內(nèi)持續(xù)被釋放的藥物制劑，例如6或24或72小時緩釋?！翱蒯尅眲t是不同的問題。藥物可以在72小時內(nèi)持續(xù)釋放，但是小時與小時之間的釋放速率差別是隨機(jī)的，例如，600％或更多。這類制劑可以說是持續(xù)的，但并不是控釋(除非藥物的釋放并不是隨機(jī)的，而是設(shè)計以特定方式進(jìn)行)。使用乳劑給藥系統(tǒng)可以達(dá)到的這個目的，是不僅可以持續(xù)該效應(yīng)，而且控制它，以提供以受控方式的釋放速率，通常是穩(wěn)速釋放，但任選在該釋放速率經(jīng)歷時間內(nèi)的預(yù)定的、有目的的改變。結(jié)果即持續(xù)的控釋。
在已有的制劑當(dāng)中，使用聚卡波非和類似的聚合物利用乳劑系統(tǒng)以控制藥物釋放從而產(chǎn)生持續(xù)的藥效。對于硫酸特布他林和黃體酮，通過使用乳劑系統(tǒng)，以達(dá)到持久的控釋目的。我們曾經(jīng)證明受控的表觀0級釋放，即對于此類制劑單位時間內(nèi)藥物的釋放量是恒定的。然而，所有的先有的組合物都包括乳化劑系統(tǒng)的油相。
過去我們曾使用油相制備該類制劑的實(shí)例，包括特布他林，處方公布于美國專利(編號6,126,959)和申請?zhí)枮?9/510,527和09/877,218的美國專利申請中；黃體酮或孕激素制劑，公布于美國專利(編號5,543,150；5,985,861；6,054,447；6,126,959；和6,306,914)和申請?zhí)枮?9/510,527；09/833,259和09/877,218的美國專利申請中。
下面給出含有油相和水相的這些制劑的特定實(shí)例。
黃體酮處方如下卡波普(carbomer)974P 1.00％NOVEONAA1(聚卡波非) 2.00％甘油 12.90％Vestran(液體石蠟) 4.20％Myverol1.00％山梨酸 0.08％黃體酮 8.00％水 70.82％特布他林處方如下硫酸特布他林 0.40％卡波普974P 3.00％聚卡波非 2.00％甘油 12.90％液體石蠟 4.20％多糖甘油酯(Labrafil) 1.00％對羥基苯甲酸甲酯 0.18％山梨酸 0.08％水 76.24％
其它公布了含有使用油、水兩相的治療藥物的聚卡波非制劑的專利和申請包括美國專利，編號4,615,697；4,795,436；4,983,392；5,225,196；5,474,768；5,667,492；5,968,500；6,248,358；專利申請09/593,603；09/596,073；09/748,753；10/089,796和10/278,910。
美國專利申請09/877,218公開了幾個不含油相的特布他林處方。在這項(xiàng)申請中，特布他林被制備成濕顆粒，之后進(jìn)行干燥。在顆粒干燥后才混合入聚合物。因此，該特布他林制劑未水合，并形成如在本發(fā)明中的藥物和所述聚合物的絡(luò)合物。因此，這些特布他林制劑通過與本發(fā)明不同的機(jī)制提供所述治療成分的持續(xù)的控釋。
過去為了達(dá)到一些其他目的，曾使用聚丙烯酸聚合物制備不溶性的絡(luò)合物。例如，編號為3,427,379的美國專利公布了鹽酸右美沙芬可以通過與聚丙烯酸聚合物，特別是與卡波姆934P絡(luò)合，掩蓋其苦味，其依據(jù)是不溶的藥物沒有味道。這種情況下，絡(luò)合物制備成無味的藥劑，例如懸浮劑，然后吞服。服用后，到達(dá)胃的酸性環(huán)境中，丙烯酸聚合物就被重新質(zhì)子化，使所述的右美沙芬可以游離出來并被立刻吸收。該項(xiàng)發(fā)明旨在掩蓋右美沙芬的苦味，而沒有緩釋或是控釋其的目的。
黃體酮可以部分地溶解于(大多數(shù))懸浮劑中的油相和水相，產(chǎn)生控釋系統(tǒng)。在這個實(shí)例當(dāng)中，黃體酮溶解于親脂部分并被懸浮在凝膠中，因此生成長效藥物貯庫。少量的黃體酮也溶解在水相中。陰道給藥時，也像其它給藥系統(tǒng)一樣，只有溶解于水相當(dāng)中的藥物才能擴(kuò)散入子宮或吸收入血。因此，舉例來說，由于黃體酮凝膠中的黃體酮可以很快溶解于水相，因此它的吸收不依賴于局部足夠的水化。尤其是，由于采用油型基質(zhì)黃體酮產(chǎn)品和其它非水合的制劑，黃體酮凝膠的黃體酮的吸收不依賴于陰道的大量分泌。
在乳劑系統(tǒng)中，油相和水相處于動態(tài)平衡狀態(tài)。例如，當(dāng)黃體酮從水相擴(kuò)散進(jìn)入組織或血液中時，油相或懸浮劑貯庫中的黃體酮即會進(jìn)入水相中進(jìn)行補(bǔ)充，因此可以保證黃體酮的恒定控釋。黃體酮凝膠中基于聚卡波非的生物粘附傳遞系統(tǒng)可以確保黃體酮的持續(xù)釋放。見

圖1A。在這些制劑中，是乳劑而不是聚卡波非提供藥物的控制釋放。
有限成功治療骨盆疼痛的藥物組合物已制成數(shù)個。骨盆疼痛可能會間斷性或反復(fù)發(fā)作，或者可能因?yàn)閲?yán)重疼痛會持續(xù)疼痛或加重，但它經(jīng)常是與子宮節(jié)律異常-不正常、不規(guī)律或紊亂的子宮收縮相關(guān)。骨盆疼痛經(jīng)常發(fā)生在女性來潮時，如月經(jīng)疼痛或痛經(jīng)。患有痛經(jīng)有關(guān)的慢性骨盆疼痛的女性每個月通常要有一天臥床，也可能因?yàn)閲?yán)重疼痛會每個月另一天減少活動。骨盆感染以及尿道或腸道疾病也可以引發(fā)骨盆疼痛。
不孕癥也可能由于子宮節(jié)律異常引起，包括痛經(jīng)。例如見美國專利申請10/089,796。子宮節(jié)律異常可能影響精子的快速運(yùn)動，從而影響懷孕。女性生殖道(子宮和輸卵管)的收縮性目前來看是確保精子從子宮頸向輸卵管遠(yuǎn)端快速運(yùn)動的主要原因，受精發(fā)生在輸卵管遠(yuǎn)端。不正常的子宮收縮會阻礙這種正常的運(yùn)動機(jī)制。
處于生育年齡中的婦女常見有慢性骨盆疼痛。它可以引起勞動能力喪失和痛苦，增加在健康服務(wù)方面的支出?？偟膩碚f，女人一生中有5％的幾率患上慢性骨盆疼痛。對于曾患有骨盆感染疾病的人這一風(fēng)險可能增加4倍到約20％。美國最近的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明在生育年齡的女性14.7％患有慢性骨盆疼痛。這些患者中15％無法正常工作，45％工作能力下降。在美國咨詢內(nèi)容關(guān)于骨盆疼痛門診病人占總?cè)藬?shù)的10％，40％的腹腔鏡檢查是關(guān)于骨盆疼痛。
慢性骨盆疼痛的發(fā)病機(jī)理目前還不明確。一般進(jìn)行腹腔鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)輕到中度子宮內(nèi)膜異位，或未找到引起疼痛的明顯原因。關(guān)于引起慢性骨盆疼痛的原因有幾種解釋，包括未被發(fā)現(xiàn)的腸道過敏性綜合征、血管假說，認(rèn)為患病的婦女的骨盆血管膨脹，血流量明顯降低，和患慢性骨盆疼痛的婦女在脊髓和腦中處理刺激的變化。由于該病的發(fā)病機(jī)制還不很明確，針對其的治療往往不盡如人意，癥狀減輕有限。目前，治療方法主要包括使用藥物的對癥治療、手術(shù)或可能的精神療法和心理治療。
盡管骨盆疼痛已經(jīng)是很常見的慢性疼痛綜合征，但對慢性骨盆疼痛的藥理學(xué)治療知之甚少。已經(jīng)采用了幾種不同藥理學(xué)分類的藥物來減輕病人的疼痛和不適感，但不能治療或預(yù)防潛在原因。這些藥物包括非甾體抗炎藥，抗驚厥藥，局麻藥以及阿片類藥物。對于發(fā)病原因——子宮節(jié)律異常收縮——的實(shí)際的治療和預(yù)防以治療或預(yù)防慢性骨盆疼痛的研究很少。
痛經(jīng)是通常與月經(jīng)周期相聯(lián)的疼痛，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。大部分女性在一生中經(jīng)歷的是原發(fā)性疼痛。原發(fā)性疼痛為絞痛或劇痛，一般持續(xù)于月經(jīng)周期的前幾天。也可能會放散到后背、大腿或骨盆深處。偶爾也會發(fā)生惡心或嘔吐。繼發(fā)性痛經(jīng)可能由于子宮內(nèi)膜異位或?qū)m頸狹窄或，當(dāng)經(jīng)期血流量較大時，由于平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位或較大的子宮內(nèi)膜息肉而發(fā)生。
為了提供局部或區(qū)域的延時阻斷，臨床醫(yī)師使用導(dǎo)管或針頭將局麻藥注射到需要止痛的部位。當(dāng)需要在超過一天的時間內(nèi)止痛時，則需要反復(fù)給藥，或作為藥團(tuán)或通過連接到輸注泵的留置導(dǎo)管的方法。這些方法由于麻醉劑的濃度較高以及濃度波動較大，因此都具有造成周圍組織或神經(jīng)的不可逆損傷的缺點(diǎn)。而且，通過上述方法給予麻醉藥即不能控制在靶范圍內(nèi)，又不能持續(xù)線性釋放藥物。這些途徑止痛很少能持續(xù)6到12小時以上，多為4到6小時。泵入時，難以固定灌注線，而病人幾乎不能動，因此當(dāng)病人是兒童或有精神損傷時，很有可能造成泵的松脫。
編號為5,700,485的美國專利公布了一種將局麻藥與生物粘附聚合物聯(lián)合制成微球來給藥的方法和裝置。與糖皮質(zhì)激素同時服用可以達(dá)到局麻藥的長效釋放。
由于體內(nèi)麻醉藥的較高濃度可引起陰道刺激或灼燒感以及其它的各種有害的副作用，因此需要將體循環(huán)中麻醉藥的濃度控制在較低范圍內(nèi)。也就需要一種制劑可以使麻醉藥在體內(nèi)時可在較長時間內(nèi)優(yōu)先擴(kuò)散進(jìn)入子宮頸中，從而即能保證足夠的麻醉藥用于治療節(jié)律異常狀態(tài)引起的骨盆疼痛，同時還可以使體內(nèi)的藥物濃度較低。
與之類似的，其它抗節(jié)律異常的藥物在體內(nèi)濃度過高時也會引起不良副作用，有些甚至比較嚴(yán)重。許多類別的抗心律失常藥物(還有其它抗節(jié)律異常藥物)本身就可以引發(fā)冠狀節(jié)律異常。其它有害的副作用包括但不限于惡心、視物模糊或視黃癥、促進(jìn)青光眼、便秘、癲癇發(fā)作、震顫、骨髓發(fā)育不全、肺纖維化、低血壓、降低運(yùn)動心律、腹瀉、腹瀉引起的低血鉀，以及免疫學(xué)反應(yīng)如血小板減少、肝炎或骨髓抑制。因此，使用抗節(jié)律異常藥物治療或預(yù)防子宮節(jié)律異常必須小心避免周身濃度，否則可能引起冠狀問題或其它不良副作用。
因此需要一種制劑可以局部而且優(yōu)先將抗節(jié)律異常藥物釋放于治療或預(yù)防節(jié)律異常引起的骨盆疼痛或治療或改善與節(jié)律異常有關(guān)的不孕癥。這種制劑應(yīng)該能避免高的足以引起有害副作用的血中藥物水平，而同時可以使局部藥物濃度足以發(fā)揮預(yù)期的抗節(jié)律異常治療作用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及由一種包括離子型治療藥物和一種離子化聚合物的生物粘附藥物組合物。該組合物并非依賴于乳劑系統(tǒng)，使用的聚合物被充分離子化從而與治療藥物結(jié)合，并能在較長時間內(nèi)以受控方式釋放藥物。在優(yōu)選實(shí)施方案中離子型聚合物包括生物粘附、吸水溶脹、但不溶于水的交聯(lián)的聚羧酸聚合物，如聚卡波非。另一實(shí)施方案中，藥物是陰離子型并與陽離子絡(luò)合劑絡(luò)合，其中可采用陰離子聚合物。在這些組合物中，通常地，藥物至少持續(xù)約6小時的時間局部釋放，優(yōu)選至少持續(xù)大約12小時釋放，更優(yōu)選至少持續(xù)約24小時釋放，并且更優(yōu)選持續(xù)約2至3天時間釋放。在一個特殊的實(shí)施方案中，藥物釋放經(jīng)過約3.5天。本發(fā)明的組合物通常為凝膠劑或片劑，但是其它的給藥形式也被包含在本發(fā)明中。
在本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案中，將該藥物組合物制備成用于治療或預(yù)防骨盆疼痛，或治療或改善與子宮節(jié)律異常有關(guān)的不孕。在此實(shí)施方案中，該組合物包括治療有效量的離子型抗節(jié)律異常藥物和生物粘附、吸水膨脹但不溶于水的交聯(lián)聚羧酸聚合物，其中所述組合物不需要乳化劑系統(tǒng)，且通過與該聚合物化學(xué)結(jié)合該藥物以受控方式釋放經(jīng)歷延長的時間，其中該聚合物充分離子化以提供與藥物的結(jié)合。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及采用公開的組合物治療或預(yù)防哺乳動物疾病或病癥的方法。在一個具體的實(shí)施方案中所治療的疾病或病癥是骨盆疼痛。在另一個實(shí)施方案中，采用該方法治療或改善不孕癥。在一個實(shí)施方案中治療藥物可以在服用后至少持續(xù)釋放一天。
附圖概述圖1A表示含有油水兩相的聚卡波非給藥系統(tǒng)，其中藥物(黃體酮)從水相中向組織中擴(kuò)散并且在水相中被貯存在油相中的黃體酮取代從而保證藥物恒定受控的釋放。
圖1B表示由離子型治療藥物和離子型聚合物形成的不含油相的給藥系統(tǒng)，其中一部分藥物與聚合物相絡(luò)合用于延長的釋放，另一部分在溶液中供快速釋放。
圖2表示一種具有多個負(fù)電荷的陰離子型聚合物，其允許氫與陰道上皮細(xì)胞相結(jié)合，以及結(jié)合有陽離子型治療藥物或陽離子絡(luò)合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及不含油相的生物粘附藥物組合物。該生物粘附組合物包括離子型聚合物和離子型的治療藥物。該離子聚合物被足夠離子化以便于與治療藥物相結(jié)合并在延長時間內(nèi)使藥物按照受控模式釋放。
該離子型聚合物可以是陽離子型或陰離子型。當(dāng)使用陽離子型聚合物時，通常該組合物進(jìn)一步包含生物粘附劑。生物粘附劑的實(shí)例包括卡波姆類——高分子量、交聯(lián)丙烯酸聚合物。卡波普934、940、974和980是這些卡波姆的具體的實(shí)例。
在本發(fā)明的非限制性的例證性制劑中，聚合物為生物粘附、吸水溶脹、不溶于水的交聯(lián)聚羧酸聚合物。這類聚合物的特例是聚卡波非。聚卡波非被用來模擬粘蛋白，粘蛋白是一種荷負(fù)電的負(fù)責(zé)其與下面的上皮表面附著粘膜糖蛋白組分。聚卡波非是輕度交聯(lián)的聚合物。它是一個弱多聚酸，具有多個羧基(COO-)，這也是其荷負(fù)電的原因。這些酸基可以和細(xì)胞表面以氫鍵結(jié)合。氫鍵雖然較弱，但當(dāng)氫鍵形成的數(shù)量較多時，如聚卡波非分子中的氫鍵，就能夠長時間和細(xì)胞表面的氫原子產(chǎn)生足夠的親合力。荷負(fù)電的聚合物對細(xì)胞表面的氫原子表現(xiàn)出強(qiáng)的親合力。水不溶性聚合物，如聚卡波非，通常與粘膜上皮細(xì)胞結(jié)合直到代謝完畢，通常需要3到5天。荷負(fù)電的聚合物通過氫鍵與細(xì)胞表面結(jié)合造成藥物組合物的生物粘附。
本發(fā)明適用于任何離子型藥物。通常，陰離子型藥物與陽離子型聚合物結(jié)合，而陽離子型藥物與陰離子型聚合物結(jié)合。然而在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，一種陰離子型藥物與一種陰離子型聚合物一起使用。該例中，該組合物還包括一種絡(luò)合劑，伴有與藥物結(jié)合后的可利用的陽離子部分，其可以是獨(dú)立分子或僅附著于該絡(luò)合劑的成分。陽離子部分有助于與陰離子聚合物結(jié)合。然而，在吸收入體內(nèi)之前或是之后絡(luò)合劑都不能阻止藥物的生物利用。這類合適的絡(luò)合劑包括含有或具有附加的銨部分的化合物。
本發(fā)明中可用的陽離子型藥物包括可以與陰離子成鹽或絡(luò)合的任何試劑。這類陽離子型藥物的非限制性實(shí)例有抗組胺藥物、精神抑制藥物、抗高血壓藥物、止吐藥、抗焦慮藥、抗感染藥物、止痛藥、抗糖尿病藥物、麻醉劑、抗膽堿藥、抗激素藥或激素類藥物。具體實(shí)例包括阿米替林、金剛烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羥嗪、阿托品、利多卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丁丙諾啡、嗎啡、溴麥角環(huán)肽、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、氯丙嗪、克林霉素、可樂定、氯米芬、環(huán)苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奧曲肽、奧坦西隆、匹格列酮、奧昔布寧、雷洛昔芬、噻氯匹啶和特布他林。
陰離子型藥物包括可以和陽離子成鹽或絡(luò)合的任何試劑。對于與陽離子聚合物結(jié)合的陰離子型藥物，通常并沒有明顯的氫鍵結(jié)合，但是仍然可以長期控制藥物的釋放。然而，在本發(fā)明的那些實(shí)施方案中通常出現(xiàn)氫鍵和有關(guān)的與其締合的生物粘附性質(zhì)，其中該陰離子藥物與陽離子絡(luò)合劑絡(luò)合。
本發(fā)明中陰離子藥物的非限制實(shí)例包括甲氧萘丙酸、苯巴比妥、膦卡萘替、更昔洛韋、阿昔洛韋、西多福韋、范昔洛韋、噴昔洛韋、福辛普利、雙丙戊酸鈉、頭孢呋辛、普伐他汀、雷貝拉唑和華法林。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，組合物包括一種陽離子型和一種陰離子型聚合物的混合物。在這些實(shí)施方案中帶相反電荷的藥物與聚合物先締合，之后將兩種聚合物混合。本發(fā)明還涵蓋包括一種或更多的藥物的組合物。當(dāng)使用多個有效成分時，根據(jù)其所用的具體組合物制劑、離子型聚合物性質(zhì)該治療劑可以荷相同或不同離子電荷。
為了開發(fā)可用于治療骨盆疼痛的制劑，開發(fā)了采用聚丙烯酸聚合物不用乳劑系統(tǒng)的藥物控釋新方法。在這種新型制劑中，聚丙烯酸不僅可以起到緩釋作用，還可以起到控制藥物釋放的作用。一個顯著的優(yōu)勢是該制劑中不含油相。采用這種制劑，藥物可以至少持續(xù)約6小時釋放，優(yōu)選至少持續(xù)約12小時釋放，更優(yōu)選至少持續(xù)約24小時釋放。具有代表性的是藥物持續(xù)2到3天釋放。
本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，制劑設(shè)計為采用聚丙烯酸聚合物(如聚卡波非)制備不含油相的陰道用抗節(jié)律異常藥物。在一個具體的實(shí)施方案中，利多卡因?yàn)橹委煶煞?，選用的聚合物為聚卡波非，下面將詳細(xì)介紹成分重量百分比鹽酸利多卡因(美國藥典) 6.150純水(美國藥典、歐洲藥典) 77.690甘油(Veg.Orig.)99.5％(美國藥典、歐洲藥典)12.900NATROSOL250HHR 2.000NOVEONAA1美國藥典 1.000羥基苯甲酸甲酯 國家處方集 歐洲藥典 0.180山梨酸 國家處方集 歐洲藥典 0.080該實(shí)施方案中，活性成分利多卡因的一部分與聚丙烯酸聚合物聚卡波非形成水不溶性絡(luò)合物，而一些則保留在制劑溶液中。將不溶性的絡(luò)合物懸浮在凝膠中。溶液中的藥物可以迅速釋放，與聚卡波非形成絡(luò)合物中的藥物隨著溶解的藥物擴(kuò)散出制劑而緩慢釋放。任何陰離子型聚合物在該處方中均表現(xiàn)出同樣的作用，如卡波普974P。這里起到控制利多卡因釋放作用的不是乳劑系統(tǒng)而是聚合物本身。
圖1A和1B表示乳劑類型藥物傳遞系統(tǒng)如1A所示，與不含油相傳遞系統(tǒng)的差別。圖1A中的乳劑傳遞系統(tǒng)包括分散到油相(20)和水相(30)中的治療藥物(10)。治療藥物(10)從水相(30)中擴(kuò)散(15)到組織或血液細(xì)胞(40)中。油相(20)相當(dāng)于藥物貯庫，其中的藥物代替從水相(30)中擴(kuò)散(15)出去的藥物(10)，其中油相(20)中的藥物(10)擴(kuò)散(25)到水相(30)中。
與圖1A所示的乳劑給藥系統(tǒng)不同，圖1B中的本給藥系統(tǒng)不含油相。該組合物包括離子型聚合物(35)和離子型藥物，其中一部分藥物(12)與離子型聚合物(35)化學(xué)結(jié)合，一部分藥物(14)游離。給予這種不含油相組合物后，游離的藥物(14)釋放并被組織或細(xì)胞(40)吸收，而結(jié)合型藥物(12)則以持續(xù)的受控方式補(bǔ)充成為被吸收的游離性藥物(14)。
圖2所示為本發(fā)明一個實(shí)施方案的具體代表。該例中組合物(50)含化學(xué)結(jié)合陽離子型藥物(65)的陰離子型聚合物(60)。陰離子型聚合物(60)通常輕度交聯(lián)(70)，并有益地含有用于結(jié)合陽離子型藥物(65)的大量羧基基團(tuán)(60)。組合物(50)含有足夠的羧基基團(tuán)(60)來另外與粘膜表面的上皮細(xì)胞相結(jié)合。
本發(fā)明不僅適用于藥物本身，還適用于藥物的鹽。在生產(chǎn)過程中或給予患者后，該鹽在組合物水合后離子化。
本發(fā)明的數(shù)個優(yōu)勢包括可以精確確定制劑中速釋藥量以及緩釋和控釋的比例。生產(chǎn)不含油相，僅含有水相的凝膠成本也較低，生產(chǎn)工藝簡單。
本發(fā)明可用于生產(chǎn)凝膠劑，使聚合物在生產(chǎn)過程中水化，利于聚合物和藥物絡(luò)合。此處的術(shù)語“凝膠”指的是凝膠狀半固體物質(zhì)，通常具有高度的彈性，如凝膠、凍膠、糊劑、霜劑、軟膏劑或類似的物質(zhì)。
凝膠劑的制備通常是將離子型聚合物與水混合若干小時，待聚合物完全水化，可得到均一、光滑、同質(zhì)、無固態(tài)物的明膠狀聚合物混合體。其它的賦形劑如山梨酸、甘油、對羥基苯甲酸甲酯在混合過程中加入。當(dāng)聚合物完全水化后，加入藥物并混合，直至形成均勻的懸浮劑。
本發(fā)明組合物還可以以片劑的型式給藥。片劑的生產(chǎn)可根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，通常采用“濕法”制成片劑。適宜的生產(chǎn)過程需要考慮藥物對濕度和pH的敏感性。對濕度或pH敏感的藥物意味著可能當(dāng)將藥物加入到凝膠或片劑中的生產(chǎn)過程中，在一定濕度或pH條件下藥物會發(fā)生代謝或降解。暴露于濕度和pH條件下的時間和程度決定了藥物是否降解以及降解的程度。因此，在具體產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中必須考慮這些因素。
例如，對于那些對濕度不太敏感的藥物，可以將藥物與微晶纖維素、淀粉、或乳糖和聚合物混合后采用濕法制粒。待藥物與聚合物完全水化后停止混合。將顆粒在熱空氣中干燥，之后與滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂混合后壓片。在優(yōu)選的實(shí)施方案中對于遇水溶脹的聚合物和濕度敏感性藥物，可將藥物加入到干燥后的顆粒中以避免接觸到水分。顆粒干燥后聚合物同樣可加入滑石粉、二氧化硅和硬脂酸鎂。采用這種方法，可以獲得活性成分的均一分布。該組合物在使用者服用后水化，而不是在生產(chǎn)過程中。
本發(fā)明也適用于在產(chǎn)品被使用時形成絡(luò)合物的片劑，即給藥后在病人體內(nèi)制劑水化，聚合物-藥物絡(luò)合物發(fā)生?；蛘咭栽谏a(chǎn)過程中水化聚合物并使藥物-聚合物絡(luò)合形成來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明片劑生產(chǎn)。
前面曾簡略介紹過的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有有效治療量藥物、生物粘附載體，但是不含油相的組合物，藥物通過使導(dǎo)致不正?；虿贿m收縮的神經(jīng)間、神經(jīng)-細(xì)胞間、或細(xì)胞間沖動傳遞正?；?即加快、減緩或增強(qiáng)連貫性)從而降低或緩解子宮節(jié)律異常。這樣的抗節(jié)律異常藥物包括局部麻醉劑、用于治療冠狀節(jié)律異常的傳統(tǒng)“抗心律失?！彼幬?、鈣通道拮抗劑、和自體有效物質(zhì)如前列腺素、前列腺素阻滯劑、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、COX抑制劑、凝血噁烷合酶抑制劑和白細(xì)胞三烯抑制劑。申請?zhí)枮?0/089,796的美國專利中進(jìn)行了具體討論，下面的討論大部分取自該專利。下面的陳述是本發(fā)明的范例并且一般僅涉及此具體實(shí)施方案。因此，這個討論并不限制本發(fā)明的一般范圍。
局麻藥定義為通過防止傳達(dá)或報告痛覺的神經(jīng)沖動傳遞，常被用于造成局部麻木或解痛的藥物。本發(fā)明中指的局麻藥可以包括任何本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的麻醉藥物。本發(fā)明優(yōu)選使用了利多卡因。其它可以使用的局麻藥包括可卡因、氯普魯卡因、丁卡因、丙胺卡因、卡波卡因、布比卡因、左布比卡因、阿替卡因、羅哌卡因、苯酚、苯佐卡因、丙嗎卡因、達(dá)克羅寧、依替卡因、普魯卡因、丙美卡因、地布卡因和pramoxine。
傳統(tǒng)的抗節(jié)律異常藥物常被用于治療或預(yù)防冠狀心律失常。這些藥物包括例如利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼、普魯卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、莫雷西嗪、普羅帕酮、氟卡尼、索他洛爾、溴芐胺、胺碘酮、維拉帕米、地爾硫卓、地高辛、洋地黃毒甙、腺苷、普萘洛爾、艾司洛爾、和N-乙酰基普魯卡因胺。
鈣通道拮抗劑由于可以作用于竇房結(jié)和房室結(jié)所以被用作冠狀抗心律失常藥物。這些藥物可以降低冠狀血管阻力并增加冠狀血流量。此類藥物的實(shí)例包括但不限于氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和維拉帕米。最常見的副作用是由于過度血管舒張引起，可能有頭暈、低血壓、頭痛、數(shù)字感覺遲鈍、和惡心。其它副作用包括便秘、心肌缺血、外周水腫或肺水腫。
前列腺素及其相關(guān)化合物由于具有共同的結(jié)構(gòu)衍生，被稱作花生酸類。花生酸類還包括白細(xì)胞三烯和血栓素A2。前列腺素一般是強(qiáng)效的血管舒張劑和/或血管緊張劑。一些前列腺素降低全身的血壓，增加對大部分器官的血流供應(yīng)，其它的一些則可以增加心輸出率。白細(xì)胞三烯可以降低冠狀血流，血栓素A2則是強(qiáng)效血管緊張素。
花生酸類及其生物合成的抑制劑包括前列腺素阻滯劑、血栓素合成酶拮抗劑、白細(xì)胞三烯抑制劑、非甾體抗炎藥、COX抑制劑。阻斷或干擾各種花生酸類或花生酸類前藥的生物合成或生物活性還可以增加或減弱收縮強(qiáng)度，而不影響收縮頻率。這可以通過影響受外周或初步活性或合成通過間接機(jī)制實(shí)現(xiàn)。
血栓素合成酶抑制劑包括例如吡嗎格雷和達(dá)唑氧苯。
白細(xì)胞三烯拮抗劑包括例如齊留通。
非甾體抗炎藥包括例如雙氯芬酸、依托度酸、非諾洛芬、lurbiprofen、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯滅酸、滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普索、奧沙普嗪、吡洛昔康、舒林酸和托美丁。
COX抑制劑包括例如阿斯匹林、塞來昔布、羅非昔布和伐地考昔。
生物粘附載體包括生物粘附、遇水溶脹、不溶于水的交聯(lián)聚羧酸聚合物?？稍谀z制劑中的優(yōu)選載體包含有聚卡波非基質(zhì)，起到長效控制局麻藥釋放進(jìn)入陰道粘膜的作用。用于給予不同的藥物用于其他目的類似制劑在美國專利5,543,150和6,126,959中描述，其內(nèi)容全文引入本文作為參考。
美國專利5,543,150公布并要求保護(hù)了使用相似的黃體酮陰道用長效制劑達(dá)到“首子宮通過效應(yīng)”黃體酮被局部直接傳遞以實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化，同時維持黃體酮的非常低的血清水平。類似的，專利6,126,959公布并要求保護(hù)了其它陰道用藥物的長效釋放制劑的用途和組合物，以實(shí)現(xiàn)藥物局部起效，并不會引起血液中藥物達(dá)到有害濃度。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防骨盆疼痛的方法，包括組合物的陰道給藥。這一給藥形式具有治療或預(yù)防由子宮節(jié)律異常引發(fā)的骨盆疼痛的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明還涉及治療或改善不孕癥的方法，包括組合物的陰道給藥。這一給藥形式具有治療或改善由子宮節(jié)律異常引發(fā)的不孕癥的優(yōu)點(diǎn)。
在此實(shí)施方案中優(yōu)選的是，根據(jù)所用的藥物，以含有約0.1％到12.5％濃度的藥物劑量給予該組合物。例如，以劑量濃度2％、5％和10％給予作為藥物的利多卡因，而通常以劑量濃度0.1％到1％給予特布他林。
本發(fā)明的組合物有益地傳遞到粘膜表面，如陰道、頰、直腸、眼部或其它表面。該組合物可陰道應(yīng)用并可以制成任何適于陰道給藥的組合物，如不限于凝膠劑或霜劑，甚至可制成凝膠化片劑。給藥時，藥物成分通過陰道粘膜擴(kuò)散進(jìn)入體內(nèi)到達(dá)靶組織。通過治療或預(yù)防引起疼痛的原因，例如增加或異常的收縮提供疼痛緩解。
本發(fā)明此實(shí)施方案的該組合物的藥物以較高濃度擴(kuò)散到子宮肌膜中改變異常功能性子宮收縮，從而控制與其相關(guān)的疼痛。體循環(huán)內(nèi)藥物濃度維持在較低水平，治療避免不良全身副作用的發(fā)生。根據(jù)可以進(jìn)行調(diào)整以達(dá)到延長或縮短藥物釋放時間的藥物及制劑，易于使藥物的釋放和有效持續(xù)至少約48小時，甚至更長時間。
本發(fā)明優(yōu)選使用的局麻藥為利多卡因。利多卡因與大多數(shù)局麻藥一樣是抗節(jié)律異常藥物。化學(xué)式為2-(二乙胺)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺。分子量為234.34。結(jié)構(gòu)式如下
盡管利多卡因在血液中濃度非常高時也可以引起不良副作用，但是當(dāng)局部傳遞到作用部位時其仍然是非常安全有效的麻醉藥。利多卡因的半衰期約1.5到2小時，這是足夠長的時間以使其實(shí)際用于緩釋制劑。
所選特定的藥物傳遞制劑可包括交聯(lián)聚羧酸聚合物制劑，如編號4,615,697的美國專利(‘697專利)中所述，其內(nèi)容全文引入本文作為參考。通常來說，此制劑中聚合物約80％的單體含有至少一個羧基官能度。交聯(lián)劑應(yīng)適宜量存在以提供足夠的生物粘附性，以利于保證在足夠發(fā)生所需劑量的時間內(nèi)保持該系統(tǒng)粘著在靶上皮細(xì)胞表面。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地制備較高劑量同時可以在更長的時間內(nèi)更緩慢地釋放，關(guān)鍵是單位時間內(nèi)的服藥量，處方中的藥物濃度與單位劑量的處方量成反比，或與藥物的釋放時間有直接關(guān)系。換句話說，為了達(dá)到總體上相同的給藥速度，制劑中藥物濃度越高和/或制劑劑量越小，傳遞就越慢。
本發(fā)明中陰道給藥的這個實(shí)施方案中，制劑優(yōu)選保持附著于上皮細(xì)胞表面約24到48小時。此結(jié)果可以在臨床上通過不同時間內(nèi)測定陰道中樣品pH值的降低來確定，pH值的降低是由聚合物持續(xù)存在引起的。交聯(lián)劑含量占該聚合物的約0.1～6重量％通常得到生物粘附水平，優(yōu)選約1～2重量％。還可以通過市售的表面張力計測定粘附強(qiáng)度來測定粘附。
通過改變該聚合物中交聯(lián)劑的用量可以調(diào)節(jié)該聚合物制劑來控制局麻藥，如利多卡因的釋放速率。適宜的交聯(lián)劑包括二乙烯乙二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羥基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯以及類似的物質(zhì)。
在此制劑中優(yōu)選的聚合物為美國藥典收載的聚卡波非，可以從俄亥俄州Cleveland的Noveon有限公司購買到商業(yè)成品。商標(biāo)為NOVEON-AA1。聚卡波非是采用與二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
在此種藥物傳遞系統(tǒng)制劑中可以使用的其它有用的生物粘附聚合物在編號‘697的美國專利中進(jìn)行了列舉。例如，包括與3，4-二羥基-1，5-己二烯交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，與二乙烯基苯交聯(lián)的聚甲基丙烯酸。
一般不使用這些聚合物的鹽的形式，因?yàn)榇诵问綍档途酆衔锏纳镎掣侥芰Γ⑦€會抑制離子型藥物的結(jié)合。二價鹽，如鈣鹽會最大程度的引起生物粘附能力的下降。一價鹽，如鈉鹽通常不會使生物粘附性下降很多。
這些生物粘附性聚合物可以通過常規(guī)的自由基聚合技術(shù)，使用引發(fā)劑，如過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈等來制備。‘697編號的專利中提供了可用生物粘附劑的例證性制備。
生物粘附制劑可以是凝膠劑、霜劑、片劑、小丸劑、膠囊劑、栓劑、薄膜劑或其他可以粘著在粘膜而不容易被沖洗掉的劑型。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是凝膠劑形式。
除此以外，可以將編號‘697專利中教導(dǎo)的添加劑與制劑中的交聯(lián)聚合物相混合，以最大化傳遞系統(tǒng)的預(yù)期效果或患者的舒適度。這樣的添加劑包括但不限于下列的一種或幾種，潤滑劑、增塑劑、防腐劑、成凝膠劑、成片劑、成丸劑、成栓劑、致膜劑、成霜劑、崩解劑、包衣劑、粘合劑、賦形劑、調(diào)色劑、矯味劑、濕潤劑、粘度控制劑、pH調(diào)節(jié)劑和其它類似的常用的輔料。
本組合物的此實(shí)施方案可以用本領(lǐng)域已知的各種方法進(jìn)行陰道給藥，如(不限于)注射器、灌洗器、手操作。一種方法是采用類似美國設(shè)計專利D345,211和D375,352中公布的裝置。這些裝置為中空長方形管狀容器，一端可以打開，另一端含在密閉容器內(nèi)的將要給藥的大量組合物，其可被患者相對容易地使用。此裝置還保持該制劑和藥物于密封無菌環(huán)境直至使用。使用時，可將裝置的開口端打開，塞入陰道，擠壓另一段使藥物進(jìn)入陰道。
本發(fā)明中的這一實(shí)施方案因此可將足夠量的藥物長時間傳遞到受影響的組織中從而治療引發(fā)疼痛的病因。這種藥物傳遞系統(tǒng)可提供恒定持續(xù)的藥物濃度影響組織的節(jié)律收縮，而同時又使體循環(huán)中藥物濃度足夠低，避免了副作用的發(fā)生。
局麻藥通常以堿性或非質(zhì)子型形式使用。在這種形式下，局麻藥僅在水中微溶。在另外的形式下，局麻藥可能是以水溶性鹽的形式使用，如鹽酸鹽。麻醉藥在擴(kuò)散通過細(xì)胞膜到達(dá)作用部位需要以非質(zhì)子型的形式。陽離子型麻醉藥優(yōu)先作用于Na+通道。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案使用所述麻醉藥的堿性形式并將其分散在凝膠劑或凝膠化片劑中用于傳遞。
局麻藥，如利多卡因，作為抗節(jié)律失常藥物作用于子宮肌肉，逆轉(zhuǎn)子宮運(yùn)動障礙，作為預(yù)防收縮障礙而不是收縮頻率有關(guān)的子宮絞痛。所述麻醉藥還可以通過抑制異常節(jié)律收縮導(dǎo)致的痛經(jīng)預(yù)防子宮內(nèi)膜異位，或可幫助節(jié)律異常有關(guān)的輕度子宮內(nèi)膜異位不孕婦女體內(nèi)精子的運(yùn)動。
典型的口服或注射用局麻藥制劑需要達(dá)到較高的血藥濃度以達(dá)到足夠的抗節(jié)律異常作用的子宮組織水平。即使是在稱作“觸發(fā)點(diǎn)”注射能達(dá)到較高的濃度，但是當(dāng)與本發(fā)明的制劑比較時還是具有給藥的方便和順應(yīng)性方面的明顯缺點(diǎn)。
實(shí)施例接下來的例證性制劑是根據(jù)本發(fā)明制定的。也被收載于編號為10/089,796的美國專利申請中。全部成分是按照重量百分?jǐn)?shù)列出。
特布他林處方實(shí)施例如下硫酸特布他林0.40％卡波普974P 3.00％聚卡波非2.00％甘油12.90％對羥基苯甲酸甲酯0.18％山梨酸 0.08％水 81.44％
適合陰道用抗節(jié)律失常藥物制劑一個非限制性實(shí)施例包括與抗節(jié)律異常藥，優(yōu)選利多卡因或布洛芬混合的聚卡波非、卡波普、NATROSOL250HHX、甘油、山梨酸、羥基苯甲酸甲酯和純化水。
山梨酸和羥基苯甲酸甲酯是防腐劑，也可以采用其它已知的防腐劑，如苯甲酸、對羥基苯甲酸丙酯或丙酸。
卡波普是成凝膠劑，優(yōu)選卡波普974P，可替代的其它的凝膠劑包括但不僅限于卡波普934P、卡波普940或卡波普980。實(shí)際上，任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的作為形成凝膠的Carbomer都可以用于本發(fā)明中。
NATROSOL250HHX是增粘劑，但可被其它增粘劑如甲基纖維素或丙基纖維素取代。
甘油是濕潤劑，還可以使用的濕潤劑包括如丙二醇和雙丙二醇。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可改變該組合物以影響某些性質(zhì)。例如，可調(diào)節(jié)生物粘附聚合物的濃度以提供更高或更低的生物粘附?？赏ㄟ^改變pH或通過變化該聚合物或成凝膠劑的濃度改變粘度。也可適當(dāng)改變pH以影響該制劑的釋放速率和生物粘附性。所有成分已知且易于從已知工業(yè)供應(yīng)商處得到。
因此，在此實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于陰道給予抗節(jié)律異常藥以治療與節(jié)律異常相關(guān)的骨盆疼痛的用途和組合物。該長時釋放制劑確保有效的局部治療還不引起足以誘導(dǎo)不良副作用的血液水平。
本說明書提及的任何和所有公開物以及專利申請書代表了關(guān)于本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域中那些普通技術(shù)人員的技術(shù)水平。本文因此所提到的所有的公開物和專利申請書在好像每一個單獨(dú)的公開物或申請書是具體并且獨(dú)立地被作為參考的同一程度上引入作為參考。
需要理解的是本發(fā)明并不限于如本文所說明和描述的精確結(jié)構(gòu)。因此，容易由本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員從本文所公開的內(nèi)容或通過其常規(guī)實(shí)驗(yàn)中達(dá)到的合適的所有變更，均被認(rèn)為是在附加的權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種包括離子型藥物與離子型聚合物的生物粘附性藥物組合物，其中所述聚合物被充分離子化以提供與藥物間的結(jié)合，使得該組合物在較長時間內(nèi)以受控的方式釋放藥物，并且其中該組合物不需要供給藥用的乳劑系統(tǒng)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物為陰離子型。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中該聚合物為陽離子型，并且該組合物進(jìn)一步包括生物粘附劑。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述藥物為陰離子型，并且該組合物中進(jìn)一步包括與藥物形成絡(luò)合物的陽離子絡(luò)合劑，該絡(luò)合物與陰離子聚合物結(jié)合。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該聚合物充分離子化以與藥物絡(luò)合物結(jié)合以及提供該組合物的生物粘附作用。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中該聚合物充分離子化以提供生物粘附作用。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中該聚合物是生物粘附的、遇水膨脹、但不溶于水的交聯(lián)聚羧酸聚合物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中該聚合物包括聚卡波非。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物至少持續(xù)釋放大約6小時的時間。
10.權(quán)利要求2的組合物，其中所述藥物至少持續(xù)釋放大約12小時的時間。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中所述藥物至少持續(xù)釋放大約24小時的時間。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述藥物釋放2-3天的時間。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述藥物釋放大約3.5天的時間。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物為陽離子型藥物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述藥物包括阿米替林、金剛烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羥嗪或阿托品中的一種或多種。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中所述藥物包括利多卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丁丙諾啡、嗎啡、溴麥角環(huán)肽、丁胺苯丙酮、丁螺環(huán)酮、氯丙嗪、克林霉素、可樂定或氯米芬中的一種或多種。
17.權(quán)利要求14的組合物，其中所述藥物包括環(huán)苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奧曲肽、奧坦西隆、匹格列酮、奧昔布寧、雷洛昔芬、噻氯匹定或特布他林中的一種或多種。
18.權(quán)利要求3的組合物，其中所述藥物是陰離子型藥物。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述藥物包括萘普生、苯巴比妥、磷卡萘替、更昔洛韋、阿昔洛韋、西多福韋、范西洛韋、噴昔洛韋、福辛普利、雙丙戊酸鈉、頭孢呋辛、普伐他汀、雷貝拉唑或華法林中的一種或多種。
20.權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物是凝膠的形式。
21.權(quán)利要求2的組合物，其中該組合物為片劑。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中該片劑制備成在該片劑的生產(chǎn)過程中聚合物和藥物水化并形成絡(luò)合物。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中該片劑制備成在向患者給藥后聚合物和藥物水化并形成絡(luò)合物。
24.一種包括治療藥物和具有生物粘附性、遇水膨脹、水不溶性的交聯(lián)聚羧酸聚合物的藥物組合物，其中治療藥物包括阿米替林、金剛烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羥嗪、阿托品、利多卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丁丙諾啡、嗎啡、溴麥角環(huán)肽、丁胺苯丙酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、氯丙嗪、克林霉素、可樂定、氯米芬、環(huán)苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奧曲肽、奧坦西隆、匹格列酮、奧昔布寧、雷洛昔芬、噻氯匹定或特布他林中的一種或幾種，藥物在較長時間內(nèi)以受控的方式釋放并且其中組合物不要求供給藥用的乳劑系統(tǒng)。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中聚合物該包括聚卡波非。
26.一種包括治療藥物和具有生物粘附性、遇水溶脹、水不溶性性質(zhì)的交聯(lián)聚羧酸聚合物的藥物組合物，其中治療藥物包括萘普生、苯巴比妥、磷卡萘替、更昔洛韋、阿昔洛韋、西多福韋、范西洛韋、噴昔洛韋、福辛普利、雙丙戊酸鈉、頭孢呋辛、普伐他汀、雷貝拉唑或華法林的一種或幾種，藥物在較長時間內(nèi)以受控的方式釋放并且其中組合物不要求共給藥用的乳劑系統(tǒng)。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中該聚合物包括聚卡波非。
28.一種治療或預(yù)防骨盆疼痛、或治療或改善與子宮節(jié)律異常有關(guān)的不孕癥的藥物組合物，含有有效治療量的離子型抗節(jié)律異常藥物、以及具有生物粘附性、遇水溶脹且水不溶性的交聯(lián)聚羧酸聚合物，以致藥物在較長時間內(nèi)以受控的方式釋放并且其中組合物不要求共給藥用的乳劑系統(tǒng)。
29.權(quán)利要求28的組合物，其中該聚合物包括聚卡波非，并且治療藥物為利多卡因。
30.一種包括使用含有治療量的離子型藥物、離子型聚合物的組合物治療或預(yù)防哺乳動物疾病的方法，其中該聚合物充分離子化以與治療劑結(jié)合，治療劑通過與聚合物化學(xué)性結(jié)合在一段時間內(nèi)以受控的方式釋放，且該組合物不需要給藥用乳劑系統(tǒng)。
31.權(quán)利要求30的方法，其中該聚合物為陰離子型，并且組合物中進(jìn)一步含有可以與治療劑形成絡(luò)合物，并且還與陰離子型聚合物結(jié)合的陽離子型絡(luò)合劑。
32.權(quán)利要求31的方法，其中該治療劑至少在大約6小時內(nèi)釋放。
33.權(quán)利要求31的方法，其中該治療劑包括阿米替林、金剛烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、羥嗪、阿托品、利多卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丁丙諾啡、嗎啡、溴麥角環(huán)肽、丁胺苯丙酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、氯丙嗪、克林霉素、可樂定、氯米芬、環(huán)苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奧曲肽、奧坦西隆、匹格列酮、奧昔布寧、雷洛昔芬、噻氯匹定或特布他林中的一種或多種。
34.權(quán)利要求30的方法，其中該聚合物為陽離子型，并且該組合物中進(jìn)一步含有生物粘附劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中該治療劑包括萘普生、苯巴比妥、磷卡萘替、更昔洛韋、阿昔洛韋、西多福韋、范西洛韋、噴昔洛韋、福辛普利、雙丙戊酸鈉、頭孢呋辛、普伐他汀、雷貝拉唑和華法林中的一種或多種。
36.一種治療或預(yù)防骨盆疼痛、或預(yù)防或改善不孕癥的方法，包含陰道使用一種含有治療量的離子型抗節(jié)律失常藥物以及具有生物粘附性、遇水溶脹、水不溶性交聯(lián)聚羧酸聚合物的組合物，其中治療劑在較長時間內(nèi)以一種受控的方式釋放并且其中組合物不要求治療劑給藥使用的乳劑系統(tǒng)。
37.權(quán)利要求36的方法，其中該聚合物含聚卡波非，并且該組合物制備成給藥后的至少釋放1天。
38.一種含有離子型藥物和離子型聚合物的生物粘附性組合物，其中該組合物不需要使用乳劑系統(tǒng)來釋放治療劑，且該聚合物充分離子化以與藥物結(jié)合，以致治療劑在較長時間內(nèi)以一種受控的方式釋放，該組合物可用于治療人或動物的疾病的方法中。
39.一種含有藥物和生物粘附的、遇水溶脹、不溶于水的交聯(lián)聚羧酸聚合物的組合物，其中該組合物不需要使用乳劑系統(tǒng)來釋放治療劑，并且治療劑包括阿米替林、金剛烷胺、胺碘酮、氯苯甲嗪、苯海拉明、安他樂、阿托品、利多卡因、苯佐卡因、普魯卡因、丁丙諾啡、嗎啡、溴麥角環(huán)肽、丁胺苯丙酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、氯丙嗪、克林霉素、可樂定、氯米芬、環(huán)苯扎林、多沙唑嗪、芬太尼、氟西汀、亮丙瑞林、奧曲肽、奧坦西隆、匹格列酮、奧昔布寧、雷洛昔芬、噻氯匹定或特布他林中的一種或多種，并在較長時間內(nèi)一種受控的方式釋放，該組合物可用于治療人或動物的疾病的治療方法中。
40.一種含有藥物和生物粘附性、遇水溶脹、不溶于水的交聯(lián)聚羧酸聚合物的組合物，其中該組合物不依賴于使用乳劑系統(tǒng)釋放治療劑，并且治療劑包括萘普生、苯巴比妥、磷卡萘替、更昔洛韋、阿昔洛韋、西多福韋、范西洛韋、噴昔洛韋、福辛普利、雙丙戊酸鈉、頭孢呋辛、普伐他汀、雷貝拉唑或華法林的一種或幾種，并在較長時間內(nèi)控釋，該組合物可用于治療人或動物的疾病的治療方法中。
41.離子型抗節(jié)律失常藥物和生物粘附性、遇水溶脹、水不溶性的交聯(lián)聚丙烯酸聚合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防與子宮節(jié)律異常有關(guān)的骨盆疼痛、或治療或改善與子宮節(jié)律異常有關(guān)的不孕癥藥物的過程中的用途，其中藥物可不依賴于用于釋放藥物乳劑系統(tǒng)，并且該組合物如此制備使其可以在延長的時間內(nèi)以一種受控的方式釋放治療劑。
42.離子型藥物和離子型聚合物在生產(chǎn)粘膜給藥藥物制劑的過程中的用途，其中該藥物不依賴于用于釋放藥物乳劑系統(tǒng)，并制備成通過與該聚合物化學(xué)結(jié)合以受控方式在長時間內(nèi)釋放藥物，其中該聚合物充分離子化以提供與該藥物結(jié)合。
43.按照權(quán)利要求42的用途，其中所述藥物是用于治療或預(yù)防與子宮節(jié)律異常有關(guān)的或子宮節(jié)律異常引起的臨床病癥。
44.離子型抗節(jié)律失常藥物和生物粘附性、遇水溶脹、水不溶性的交聯(lián)聚羧酸聚合物在生產(chǎn)陰道用治療或預(yù)防骨盆疼痛、治療或改善不孕癥藥物制劑的過程中的用途，其中該藥物可不依賴于用于釋放藥物的乳劑系統(tǒng)并制備成以受控方式在長時間內(nèi)釋放藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及部分依賴于離子相互作用來控制和促進(jìn)藥物釋放的藥物組合物傳遞系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉及具有離子型藥物和離子型聚合物的長效控釋系統(tǒng)，其中該聚合物充分離子化，以在長時間內(nèi)以受控方式釋放藥物并且該組合物不需要給藥用的乳劑系統(tǒng)。
文檔編號A61K9/22GK1703205SQ03825418
公開日2005年11月30日 申請日期2003年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月24日
發(fā)明者H·L·萊文, W·J·博羅格納 申請人:哥倫比亞實(shí)驗(yàn)室(百慕大群島)有限公司