專利名稱:一種旋光純化合物和其制備方法
本發(fā)明是關(guān)于一種新的旋光純化合物和其制備方法，以及它在制備藥物劑中的用途。
WO85/00599上描述了一種名為s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxyidide鹽酸化物的新的局部麻醉劑，該化合物和其外消旋體和相應(yīng)的R-(+)-對(duì)映體相比，具有意想不到的長(zhǎng)延續(xù)時(shí)間。然而，按WO85/00599所描述的制備方法，所得到的產(chǎn)品是含有約10%的R-(+)對(duì)映體。從物理化學(xué)的觀點(diǎn)看，這意味著在產(chǎn)品中僅含有約80%的s-(-)一對(duì)映體，而其余約20%的部分是外消旋體形式。另外，所得的產(chǎn)品為收濕性的，因此不穩(wěn)定和含有水約2%。一摩爾的結(jié)晶水是指含水量為5.5%。產(chǎn)品含有不定量的水是一個(gè)缺陷，因?yàn)樵诿看闻渲扑幬镏破窌r(shí)，需要分析測(cè)定水的百分比。由于s-(-)-對(duì)映體是最有效的對(duì)映體，因此要求產(chǎn)品含R-(+)-對(duì)映體要少。本發(fā)明的目的之一就是生產(chǎn)上述這種化合物，它穩(wěn)定并且在通常的溫度和濕度情況下存儲(chǔ)不會(huì)變化。本發(fā)明的第二目的是獲得一種基體上有純s-(-)-對(duì)映體組成的產(chǎn)品。
本發(fā)明是關(guān)于s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物。采用制備水合物的特殊方法，甚至可從一種旋光的高雜質(zhì)制劑得到高旋光純度，即≥99.5%的s-(-)-對(duì)映體。這里的特殊方法也是本發(fā)明的另一方面。s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物具有進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，即它非常之穩(wěn)定，在盛有氯化鈣的干燥器中，于室溫和0.5mmHg下幾乎不受影響。只有當(dāng)其它條件不變而在75℃加熱該化合物75℃16小時(shí)時(shí)，才會(huì)失去結(jié)晶水，但沒(méi)有觀察到化合物的其它變化。
按照本發(fā)明如下制備具下列結(jié)構(gòu)式的s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物
將s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物溶介于水中，然后加入熱丙酮，在盡可能熱的情況下過(guò)濾上述溶液并進(jìn)行結(jié)晶。在其制備中，溶介起始化合物的水量是相應(yīng)于所加化合物重量的約1-3倍，而所加丙酮的體積是所用水體積的5-15倍。如果所用的水為過(guò)量，可以直至所加化合物量的4倍，那么所加入的丙酮體積應(yīng)是水的15-20倍。特別優(yōu)選的制備是按下面方式進(jìn)行起始化合物同其等量的水一起加熱，加入能完全溶介化合物量的熱丙酮，然后在溶液中再加入十倍于所加水體積的丙酮，過(guò)瀘所得溶液和進(jìn)行結(jié)晶。水和丙酮之間的比例是很重要的。如果所加丙酮過(guò)多，產(chǎn)品就不純也就需要再重結(jié)晶。而另一方面，當(dāng)所用的丙酮少于10倍水的體積時(shí)，收率就會(huì)減低。所加的沸騰的(沸點(diǎn)為56℃)丙酮為較佳，本發(fā)明所用的丙酮溫度可介于45-56℃間。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，該制劑含有作為活性組分的所述新的純化合物;關(guān)于該新化合物在治療中的用途，特別是達(dá)到哺乳動(dòng)物(包括人類)的局部麻醉;關(guān)于通過(guò)對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人類)進(jìn)行新化合物給藥獲得局部麻醉的方法;以及關(guān)于新化合物在制備具有局部麻醉效力的藥物制劑中的用途。
為了制備藥物制劑，將新化合物溶介于一種液體稀釋劑中，這樣就可適用于注射。所使用的制劑是水溶液，其含有計(jì)算量并作為活性化合物的鹽酸鹽1.25到15.0毫克/毫升。在一些運(yùn)用中，還包括作為鹼的，濃度經(jīng)計(jì)算在2.0到20.0微克/毫升之間的血管舒張藥-腎上腺素?？梢酝ㄟ^(guò)加入適當(dāng)量的氯化鈉，使得溶液同生理鹽水等滲。為了防止含有腎上腺素的溶液中的腎上腺素氧化，該溶液中也可含有偏亞硫酸氫鈉。不含腎上腺素的溶液，其PH調(diào)節(jié)至約5.5，而含腎上腺素的溶液調(diào)節(jié)PH至約3.6。
下列實(shí)例用來(lái)描述本發(fā)明。
實(shí)施1是描述進(jìn)行本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選的方法。
實(shí)例1制備s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物。82克s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide的鹽酸化物(其中含有10%的R-(+)-對(duì)映體)溶于85毫升水中，然后加入加熱至沸點(diǎn)的丙酮至終體積為850毫升。過(guò)瀘所得溶液和結(jié)晶。第一次重結(jié)晶得率為71.1克。再對(duì)所得物進(jìn)行重結(jié)晶，把其溶于72毫升的HO中，再加入沸騰的丙酮至750毫升，然后過(guò)瀘溶液和重結(jié)晶。最后得到62.3克(76%)的旋光純(≥99.5%)產(chǎn)品，其中含5.4-5.6%水的s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物，熔化溫度范圍266-267.5℃。
實(shí)例2s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物一水合物 2.64毫克氯化鈉 8.53毫克氫氧化鈉至PH 5.5注射用水 1.0毫升2.64毫克s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物溶于1毫升的無(wú)菌水中，加入8.53毫克氯化鈉和用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH至5.5。
實(shí)例3s-(-)-1-丙基-2′，-6′-pipecoloxylidide鹽酸化物一水合物 5.29毫克氫酒石酸腎上腺素 10.0微克氯化鈉 7.89毫克鹽酸至PH 3.6注射用水 1.0毫升如同實(shí)例2描述來(lái)配制制劑。
在WO85/00599中，為了進(jìn)一步純化產(chǎn)品，用2-丙醇作為溶劑對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶。雖然可加入水，但相對(duì)于水含量來(lái)說(shuō)，加入水不可能獲得旋光純度更高或更好的本產(chǎn)物。
其它通常的溶劑如甲醇和乙醇卻不適用，這是由于s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物在甲醇和乙醇中的溶介度太大。而另一方面本化合物在諸如乙醇乙酯和二噁烷溶劑中幾乎不溶。
權(quán)利要求
1.S-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物，其特征是該化合物以它們-水合物形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其特征在于它基本上是旋光純的。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其特征在于它含有少于0.5%(重量)的相應(yīng)R-(+)-對(duì)映體。
4.一種基體上旋光純的s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物溶于水中，而后加入溫度在45℃至其沸點(diǎn)的丙酮，并且分離出s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物的一水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其特征在于s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide鹽酸化物是溶于相對(duì)于其重量1-3倍的水之中，加入的丙酮體積為水的5-15倍，由過(guò)瀘溶液并分離得最終產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其特征在于所說(shuō)的水的重量相等于s-(-)-1-丙基-2′，6′-pipecoloxylidide的重量，所說(shuō)的丙酮體積為所用水體積的10倍。
7.用于局部麻醉的藥物制劑，其特征在于含有權(quán)利要求
1的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其可用于誘導(dǎo)局部麻醉。
9.一種誘導(dǎo)局部麻醉的方法，其包含對(duì)需局部麻醉的哺乳動(dòng)物(包括人類)進(jìn)行麻醉量的權(quán)利要求
1的化合物的給藥。
10.用于制備具有局部麻醉效用的藥物制劑的權(quán)利要求
1化合物用途。
專利摘要
具有下列結(jié)構(gòu)式的旋光純S-(-)-1-丙基-2′，6′-pip ecoloxylidide鹽酸化物—水合物，和其制備的方法，以及引起局部麻醉的用途。
文檔編號(hào)C07D211/60GK87104296SQ87104296
公開(kāi)日1988年12月28日 申請(qǐng)日期1987年6月16日
發(fā)明者朗納·弗納·桑德伯格 申請(qǐng)人:阿斯特拉-萊克梅德?tīng)柟緦?dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan