專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療炎癥的取代的吡唑基苯磺酰胺類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗炎藥物領(lǐng)域，更具體地講，本發(fā)明涉及用于治療炎癥和與炎癥有關(guān)的疾病例如關(guān)節(jié)炎的化合物、組合物以及治療方法。
本發(fā)明背景在炎癥發(fā)展過(guò)程中，前列腺素起著重要作用并且抑制前列腺素的產(chǎn)生，特別是PGG2、PGH2和PGE2的產(chǎn)生，已經(jīng)成為尋找抗炎藥物的普遍指標(biāo)。但是，通常具有可減緩因前列腺素所引起的疼痛以及與炎癥有關(guān)的腫脹的非甾類(lèi)抗炎藥(NSAID)也會(huì)對(duì)與炎癥無(wú)關(guān)的其它由前列腺素調(diào)節(jié)的生理過(guò)程產(chǎn)生影響。這樣，施用大劑量的常用的非甾類(lèi)抗炎藥可產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)，包括有生命危險(xiǎn)的潰瘍，從而限制了它們的治療效力。當(dāng)不選擇非甾類(lèi)抗炎藥時(shí)，可使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，但特別是在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)更為強(qiáng)烈的副反應(yīng)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，先有的非甾類(lèi)抗炎藥通過(guò)抑制人花生四烯酸/前列腺素途徑中的酶包括環(huán)氧合酶(COX)可以阻止前列腺素的生成。最近發(fā)現(xiàn)一種與炎癥有關(guān)的誘導(dǎo)酶(即“環(huán)氧合酶II(COX II)”或“前列腺素G/H合成酶II”)提供了一種可行的抑制目標(biāo)，其更有效地減緩炎癥并且產(chǎn)生較弱或較小副作用。
吡唑類(lèi)化合物可用于治療炎癥早已有公開(kāi)。Matsuo等人在美國(guó)專(zhuān)利5,134,142中公開(kāi)了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑類(lèi)化合物，特別是1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-三氟甲基吡唑。
R.Hamilton在美國(guó)專(zhuān)利3,940,418中公開(kāi)了作為抗炎藥的三環(huán)4，5-二氫苯并[g]吲唑類(lèi)化合物。另外，R.Hamilton[J.Heterocycclioc Chem.，13，545(1976)]還公開(kāi)了作為抗炎藥的三環(huán)4，5-二氫苯并[g]吲唑類(lèi)化合物。美國(guó)專(zhuān)利5,134,155公開(kāi)了作為HMG-CoA還原酶抑制劑的具有與飽和環(huán)橋連的吡唑和苯基的稠合三環(huán)吡唑類(lèi)化合物。歐洲專(zhuān)利公開(kāi)EP 477,049(
公開(kāi)日為1992年3月25日)公開(kāi)了具有抑制精神活性的[4，5-二氫-1-苯基-1H-苯并[g]吲唑-3-基]酰胺類(lèi)化合物。歐洲專(zhuān)利公開(kāi)EP 347,773(
公開(kāi)日為1989年12月27日)公開(kāi)了作為免疫刺激劑的[4，5-二氫-1-苯基-1H-苯并[g]吲唑-3-基]丙酰胺類(lèi)化合物。M.Hashem等人[J.Med.Chem.，19，229(1976)]公開(kāi)了作為抗菌劑的具有飽和環(huán)橋連的吡唑和苯基的稠合三環(huán)吡唑類(lèi)化合物。
某些被取代的吡唑基-苯磺酰胺類(lèi)化合物作為合成中間體已經(jīng)在文獻(xiàn)中公開(kāi)過(guò)。特別是，由吡唑啉化合物已經(jīng)制得作為具有降血糖活性化合物中間體的4-[5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺[R.Soliman等人，J.Pharm.Sci.，76，626(1987)]。由吡唑啉化合物已經(jīng)制得4-[5-[2-(4-溴苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺并且公開(kāi)了其有效的降血糖活性[H.Mokhtar，Pak.J.Sci.Ind.Res.，31，762(1988)]。同樣也已經(jīng)制得了4-[4-溴-5-[2-(4-氯苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺[H.Mokhtar等人，Pak.J.Sci.Ind.Res.，34，9(1991)]。
吡唑衍生物，特別是1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3，4-二羧酸的植物毒性已經(jīng)公開(kāi)[M.Cocco等人，I1.Farmaco-Ed.Sci.，40，272(1985)]。
苯乙烯基吡唑酯類(lèi)化合物用作抗糖尿病藥已經(jīng)公開(kāi)[H.Mokhtar等人，Pharmazie，33，649-651(1978)]。將苯乙烯基吡唑羧酸類(lèi)化合物用作抗糖尿病藥已有公開(kāi)[R.Soliman等人，Pharmazie，33，184-5(1978)]。將4-[3，4，5-三取代的-吡唑-1-基]苯磺酰胺類(lèi)化合物用作抗糖尿病藥物磺酰脲的中間體也已有公開(kāi)，特別是1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-羧酸[R.Soliman等人，J.Pharm.Sci.，72，1004(1983)]。作為抗糖尿病藥物中間體的一系列4-[3-取代的甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺類(lèi)化合物已經(jīng)制得，特別是4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺[H.Feid-Allah，Pharmazie，36，754(1981)]。另外，由上述4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺化合物已經(jīng)制得1-(4-[氨基磺?；鵠苯基)-5-苯基吡唑-3-羧酸[R.Soliman等人，J.Pharm.Sci.，70，602(1981)]。
用于治療與炎癥有關(guān)的疾病的一類(lèi)化合物為如下限定的式I化合物或其可藥用的鹽 其中R1選自芳基和雜環(huán)基，其中R1在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基為氨磺?；Ⅺu素、烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷基和 其中R2選自氫(hydrido)、鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、硝基、甲?；Ⅳ然?、烷氧基、氨基羰基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、氰基烷基、烷氧羰基氰基鏈烯基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、環(huán)烷氨基羰基、雜環(huán)氨基羰基、羧基烷氨基羰基、芳烷氧基羰基烷氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羥基烷基、鹵代芳烷基、羧基鹵代烷基、烷氧羰基鹵代烷基、氨基羰基鹵代烷基、烷氨基羰基鹵代烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、N-烷氨基磺?；-芳氨基磺?；⒎蓟酋；?、N，N-二烷氨基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、雜環(huán)， 和 其中R3選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、甲?；?、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、氨基羰基、烷氧基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羥基烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、N-烷氨基磺?；?、N-芳氨基磺酰基、芳基磺?；，N-二烷氨基磺?；?、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基和芳烷基；其中R4選自芳基鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)；其中R4在可被取代的位置可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為鹵素、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基、鏈烯基、烷基磺?；?、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨磺?；-烷氨基磺?；?、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、硝基、酰氨基、 和 或者R3和R4一起形成
其中m為1-3，包括1和3；其中A選自苯基和5或6元雜芳基；其中R5為烷基；其中R6為一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)為鹵素、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑶杌?、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、烷基、鏈烯基、N，N-二烷氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、鹵代烷基、氫、羥基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨磺?；?、N-烷氨基磺?；被?、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、雜環(huán)、環(huán)烷基烷基、硝基和酰氨基；和其中R7選自氫、烷基、芳基和芳烷基；條件是R2和R3不能是選自下列的相同的基團(tuán)，所述基團(tuán)為氫、羧基和乙氧羰基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R3為氫時(shí)以及當(dāng)R4為苯基時(shí)，R2不是羧基或甲基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為甲基時(shí)，R4不是三唑基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為羧基、氨基羰基或乙氧羰基時(shí)，R4不是芳基鏈烯基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為甲基和R3為羧基時(shí)，R4不是苯基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為三氟甲基時(shí)，R4不是未被取代的噻吩基；并且進(jìn)一步條件是當(dāng)R1為未被氨磺?；〈谋交鶗r(shí)，R4為被氨磺?；〈姆蓟蛘逺6為氨磺?；?。
上文中所用術(shù)語(yǔ)“進(jìn)一步條件是”意指所述條件不應(yīng)認(rèn)為與其他任一條件相關(guān)聯(lián)。
式I化合物可用于，但不僅限于，治療患者炎癥以及治療其他與炎癥有關(guān)的疾病，例如用作治療疼痛和頭痛的止痛藥，或者用作治療發(fā)燒的退熱藥。例如，式I化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不僅限于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎。此類(lèi)式I化合物可用于治療哮喘、支氣管炎、月經(jīng)痛性痙攣、腱炎、粘液囊炎和有關(guān)的皮膚病，例如牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎。式I化合物還可用于治療胃腸疾病例如腸炎、節(jié)段性回腸炎、胃炎、腸激惹綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎，并且可用于預(yù)防結(jié)腸直腸癌。式I化合物可用于治療如脈管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧學(xué)、霍奇森病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、重癥肌無(wú)力、肉樣瘤病、腎病綜合征、貝切特綜合征、多肌炎、齦炎、超敏反應(yīng)、結(jié)膜炎、受傷后出現(xiàn)的腫脹、心肌缺血等疾病。所述化合物可用作抗炎藥物例如治療關(guān)節(jié)炎，而具有毒副作用明顯較低的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明化合物優(yōu)選包括對(duì)環(huán)氧合酶II的選擇性抑制作用強(qiáng)于環(huán)氧合酶I的化合物。優(yōu)選的是，所述化合物的環(huán)氧合酶II IC50值低于約0.2μM并且對(duì)環(huán)氧合酶II的抑制作用與對(duì)環(huán)氧合酶I的抑制作用的選擇性比至少為50，較優(yōu)選是至少為100。更優(yōu)選的是，所述化合物的環(huán)氧合酶I IC50值大于約1μM，并且較優(yōu)選的是大于10μM。此優(yōu)選的選擇性可以說(shuō)明降低出現(xiàn)常規(guī)非甾類(lèi)抗炎藥所引起的副作用的能力。
優(yōu)選的一類(lèi)化合物為下列式I化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自芳基，所述芳基選自苯基、萘基和聯(lián)苯基，和5-或6-元雜芳基，其中R1在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基為氨磺?；?、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)鹵代烷基和 其中R2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、氰基、硝基、甲?；?、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)羧基烷基、低級(jí)烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)烷氧羰基氰基鏈烯基、氨基羰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)芳氧基、低級(jí)芳烷氧基、低級(jí)氨基羰基烷基、低級(jí)N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)環(huán)烷氨基羰基、低級(jí)雜環(huán)氨基羰基、低級(jí)羧基烷氨基羰基、低級(jí)芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低級(jí)鹵代芳烷基、低級(jí)羧基鹵代烷基、低級(jí)烷氧羰基鹵代烷基、低級(jí)氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)烷氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷羰基烷基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低級(jí)N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基、低級(jí)氨基烷基、低級(jí)N-烷氨基烷基、低級(jí)N，N-二烷氨基烷基、低級(jí)N-芳氨基烷基、低級(jí)N-芳烷氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳硫基、低級(jí)芳烷硫基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、低級(jí)N-烷氨基磺?；?、N-芳氨基磺酰基、芳基磺酰基、低級(jí)N，N-二烷氨基磺?；?、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基磺?；?、雜環(huán)、 和 其中R3選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)鹵代烷基、氰基、硝基、甲酰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)羧基烷基、低級(jí)烷氧羰基烷基、脒基、氰基脒基、氨基羰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、低級(jí)氨基羰基烷基、低級(jí)N-烷氨基羰基、低級(jí)N-芳氨基羰基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基羰基烷基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；⒌图?jí)N-烷氨基磺?；?、N-芳氨基磺?；⒎蓟酋；?、低級(jí)N，N-二烷氨基磺?；?、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基磺?；?、低級(jí)環(huán)烷基、雜環(huán)、低級(jí)雜環(huán)烷基和低級(jí)芳烷基；其中R4選自低級(jí)芳基鏈烯基、芳基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基和5-10元雜環(huán)；其中R4在可被取代的位置可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為鹵素、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺?；?、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、低級(jí)N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)鹵代烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、氨磺酰基、低級(jí)N-烷氨基磺酰基、氨基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、5-或6-元雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基烷基、硝基、酰氨基、 和 或者其中R3和R4一起形成 其中m為1-3，包括1和3；其中A選自苯基和5或6元雜芳基；其中R5為低級(jí)烷基；其中R6為一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)為鹵素、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、低級(jí)N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)鹵代烷基、氫、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、氨磺?；?、低級(jí)N-烷氨基磺酰基、氨基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、5-或6-元雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基烷基、硝基和酰氨基；和其中R7選自氫、低級(jí)烷基、芳基和低級(jí)芳烷基。
更優(yōu)選的一類(lèi)化合物為下列式I化合物或其可藥用的鹽，其中R1為苯基，其中R1在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基為氨磺?；Ⅺu素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)鹵代烷基和
其中R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)羧基烷基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)烷氧羰基氰基鏈烯基、低級(jí)鹵代芳烷基、低級(jí)羧基鹵代烷基、低級(jí)烷氧羰基鹵代烷基、低級(jí)氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)烷氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低級(jí)N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基、低級(jí)氨基烷基、低級(jí)N-烷氨基烷基、低級(jí)N，N-二烷氨基烷基、低級(jí)N-芳氨基烷基、低級(jí)N-芳烷氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、低級(jí)芳烷氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳硫基、低級(jí)芳烷硫基、氨基羰基、低級(jí)氨基羰基烷基、低級(jí)N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)環(huán)烷氨基羰基、低級(jí)羧基烷氨基羰基、低級(jí)芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低級(jí)羥基烷基、 和 其中R3選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、氰基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；⒌图?jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷氧基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、低級(jí)N-烷氨基磺?；?、N-芳氨基磺酰基、芳基磺?；?、低級(jí)N，N-二烷氨基磺?；⒌图?jí)N-烷基-N-芳基氨基磺?；?、低級(jí)環(huán)烷基；其中R4選自低級(jí)芳基鏈烯基、芳基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基和5-10元雜環(huán)；其中R4在可被取代的位置可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為鹵素、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺?；?、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、低級(jí)鹵代烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、氨磺酰基、低級(jí)烷氨基磺?；?、氨基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、5-或6-元雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基烷基、硝基、 和 或者其中R3和R4一起形成
其中m為2；其中A選自苯基和5或6元雜芳基；其中R5為低級(jí)烷基；其中R6為一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)為鹵素、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺酰基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、低級(jí)鹵代烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、氨磺酰基、氨基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、低級(jí)環(huán)烷基烷基和硝基；和其中R7選自氫、低級(jí)烷基、芳基和低級(jí)芳烷基。
特別優(yōu)選的一類(lèi)化合物為下列式I化合物或其可藥用的鹽，其中R1為苯基，其中R1在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基為氨磺?；?、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和 其中R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)羧基烷基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)烷氧羰基氰基鏈烯基、低級(jí)鹵代芳烷基、低級(jí)羧基鹵代烷基、低級(jí)烷氧羰基鹵代烷基、低級(jí)氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)烷氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低級(jí)N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基、低級(jí)氨基烷基、低級(jí)N-烷氨基烷基、低級(jí)N，N-二烷氨基烷基、低級(jí)N-芳氨基烷基、低級(jí)N-芳烷氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基烷基、低級(jí)烷氧基、芳氧基、低級(jí)芳烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳硫基、低級(jí)芳烷硫基、氨基羰基、低級(jí)氨基羰基烷基、低級(jí)N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)環(huán)烷氨基羰基、低級(jí)羧基烷氨基羰基、低級(jí)雜環(huán)氨基羰基、低級(jí)芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低級(jí)羥基烷基、 和
其中R3選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、氰基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)環(huán)烷基；其中R4選自低級(jí)芳基鏈烯基、芳基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基和5-10元雜環(huán)；其中R4在可被取代的位置可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為鹵素、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺?；⑶杌?、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、低級(jí)鹵代烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、氨磺?；?、氨基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、5-或6-元雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基烷基、硝基、 和 或者其中R3和R4一起形成 其中m為2；其中A選自苯基和5元雜芳基；其中R5為低級(jí)烷基；其中R6為一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、氨磺酰基、氨基和硝基；和其中R7選自氫、低級(jí)烷基、芳基和低級(jí)芳烷基。
在式I化合物中次一類(lèi)的化合物為下列化合物或其可藥用的鹽，其中R1為在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基，所述取代基為鹵素、低級(jí)烷基、氨磺?；?其中R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)羧基烷基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)烷氧羰基氰基鏈烯基、低級(jí)鹵代芳烷基、低級(jí)羧基鹵代烷基、低級(jí)烷氧羰基鹵代烷基、低級(jí)氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)烷氨基羰基鹵代烷基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、N-芳基氨基、低級(jí)N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基、低級(jí)氨基烷基、低級(jí)N-烷氨基烷基、低級(jí)N，N-二烷氨基烷基、低級(jí)N-芳氨基烷基、低級(jí)N-芳烷氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基烷基、低級(jí)烷氧基芳氧基、低級(jí)芳烷氧基、低級(jí)烷硫基、芳硫基、低級(jí)芳烷硫基、氨基羰基、低級(jí)氨基羰基烷基、低級(jí)N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)環(huán)烷氨基羰基、低級(jí)羧基烷氨基羰基、低級(jí)芳烷氧基羰基烷氨基羰基、低級(jí)羥基烷基、 和 其中R3選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、氰基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、低級(jí)烷基磺?；偷图?jí)環(huán)烷基；其中R4選自低級(jí)芳基鏈烯基、芳基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)烯基和5-10元雜環(huán)；其中R4在可被取代的位置可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為鹵素、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺酰基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺酰基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、低級(jí)鹵代烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、氨磺?；⒌图?jí)烷基氨基羰基、氨基、低級(jí)N-烷氨基、低級(jí)N，N-二烷氨基、5-或6-元雜環(huán)、低級(jí)環(huán)烷基烷基、硝基、 和 其中R5為低級(jí)烷基；和其中R7選自氫、低級(jí)烷基、芳基和低級(jí)芳烷基。
特別令人感興趣的一類(lèi)化合物為下列式I化合物或其可藥用的鹽，其中R1為在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基，所述取代基為氟、氯、甲基、氨磺?；?
其中R2選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、戊氧羰基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；愇祯；?、新戊酰基、己酰基、三氟乙?；?、氰基甲基、乙氧羰基氰基乙烯基、1，1-二氟-1-苯基甲基、1，1-二氟-1-苯基乙基、二氟乙酰基、甲氧羰基二氟甲基、二氟乙酰胺基、N，N-二甲基二氟乙酰胺基、N-苯基二氟乙酰胺基、N-乙氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-苯氨基、N-芐氨基、N-苯乙氨基、N-甲基-N-芐基氨基、N-乙基-N-苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、N-苯氨基甲基、N-芐氨基甲基、N-甲基-N-芐氨基甲基、N-甲基-N-苯基氨基甲基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、甲硫基、苯硫基、芐硫基、N-甲基脲、N-甲基硫脲、N-甲基乙酰胺基、脲、脲甲基、硫脲、硫脲甲基、乙酰胺基(acetamidyl))、N-苯基硫脲甲基、N-芐基硫脲甲基、N-甲基硫脲甲基、N-苯基脲甲基、N-芐基脲甲基、N-甲基脲甲基、N-苯基乙酰胺基甲基、N-芐基乙酰胺基甲基、N-甲基乙酰胺基甲基、氨基羰基、氨基羰基甲基、N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-異丙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-異丁基氨基羰基、N-叔丁基氨基羰基、N-戊基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、N-(3-氟苯基)氨基羰基、N-(4-甲基苯基)氨基羰基、N-(3-氯苯基)氨基羰基、N-甲基-N-(3-氯苯基)氨基羰基、N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基、N-甲基-N-苯基氨基羰基、環(huán)戊基氨基羰基、環(huán)己基氨基羰基、羧甲基氨基羰基、芐氧羰基甲基氨基羰基、羥丙基、羥甲基和羥丙基；其中R3選自氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基、己基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、甲硫基、甲基磺?；?、N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、羥丙基、羥甲基和羥乙基；和其中R4選自苯乙烯基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、1-環(huán)己烯基、2-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、4-環(huán)己烯基、1-環(huán)戊烯基、4-環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫萘基、苯并噻吩基、茚基、2，3-二氫化茚基、吲噪基、二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃、苯并二氫噻喃基、苯并噻喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基；其中R4在可被取代的位置上可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為氟、氯、溴、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆?、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、異丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺?；?、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、戊氧羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟甲基、七氟丙基、溴二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、甲氧基、亞甲二氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨磺酰基、甲氨基磺?；?、羥基丙基、羥基異丙基、羥甲基、羥乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、甲酰氨基、甲基羰基氨基、三氟乙酰氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、硝基、 和 和其中R7選自氫、甲基、乙基、苯基和芐基。
式I化合物中，更令人感興趣的一類(lèi)化合物為下列化合物或其可藥用的鹽，其中R1為在可被取代的位置被氨磺?；〈谋交黄渲蠷2選自低級(jí)鹵代烷基、氰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)羧基烷基、氨基羰基、低級(jí)N-烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、低級(jí)N，N-二烷氨基羰基、低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基羰基、低級(jí)環(huán)烷氨基羰基和低級(jí)羥基烷基；其中R3和R4一起形成 其中m為2；其中A選自苯基和5元雜芳基；和其中R6為一或多個(gè)選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)包括鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、氨基和硝基。
特別令人感興趣的一類(lèi)化合物為下列式I化合物或其可藥用的鹽，其中R2選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基。異丁氧羰基、戊氧羰基、乙?；?、丙酰基、丁?；惗□；?、戊酰基、異戊酰基、新戊?；?、己?；?、三氟乙?；?、氨基羰基、N-甲氨基羰基、N-乙氨基羰基、N-異丙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-異丁基氨基羰基、N-叔丁基氨基羰基、N-戊基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、N-(3-氟苯基)氨基羰基、N-(4-甲基苯基)氨基羰基、N-(3-氯苯基)氨基羰基、N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基、N-甲基-N-苯基氨基羰基、環(huán)己基氨基羰基、羥丙基、羥甲基和羥乙基；其中A選自苯基、呋喃基和噻吩基；和其中R6為一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)，所述基團(tuán)為氟、氯、溴、甲基磺?；?、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、甲氧基、亞甲二氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨基和硝基。
式I化合物中更令人感興趣的一類(lèi)化合物為下列化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自苯基、萘基、聯(lián)苯基和5-或6-元雜芳基，其中其中R1在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基和低級(jí)鹵代烷基；其中R2選自低級(jí)鹵代烷基；其中R3為氫；和其中R4為在可被取代的位置上被氨磺酰基取代的芳基。
特別令人感興趣的一類(lèi)化合物為下列式I化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基；其中R1在可被取代的位置上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基為氟、氯、溴、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯丙基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和正丁氧基；其中R2選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氟乙基、二氯氟甲基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基；其中R3為氫；和其中R4為在可被取代的位置上被氨磺?；〈谋交?。
式I化合物中更令人感興趣的一類(lèi)化合物為下列式II所示的化合物或其可藥用的鹽； 其中R2選自氫、烷基、鹵代烷基、烷氧羰基、氰基、氰基烷基、羧基、氨基羰基、烷氨基羰基、環(huán)烷氨基羰基、芳氨基羰基、羧基烷氨基羰基、羧基烷基、芳烷氧基羰基烷氨基羰基、氨基羰基烷基、烷氧羰基氰基鏈烯基和羥基烷基；其中R3選自氫、烷基、氰基、羥基烷基、環(huán)烷基、烷基磺酰基和鹵素；和其中R4選自芳基鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)；其中R4在可被取代的位置上可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為鹵素、烷硫基、烷基磺?；?、氰基、硝基、鹵代烷基、烷基、羥基、鏈烯基、羥基烷基、羧基、環(huán)烷基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨磺?；㈦s環(huán)和氨基；條件是R2和R3不同時(shí)為氫；進(jìn)一步條件是當(dāng)R3為氫時(shí)以及當(dāng)R4為苯基時(shí)，R2不是羧基或甲基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為甲基時(shí)，R4不是三唑基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為羧基、氨基羰基或乙氧羰基時(shí)，R4不是芳基鏈烯基；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為甲基和R3為羧基時(shí)，R4不是苯基；并且進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為三氟甲基時(shí)，R4不是未被取代的噻吩基。
特別令人感興趣的一類(lèi)化合物為下列式II化合物或其可藥用的鹽，其中R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧羰基、氰基、低級(jí)氰基烷基、羧基、氨基羰基、低級(jí)烷氨基羰基、低級(jí)環(huán)烷氨基羰基、芳氨基羰基、低級(jí)羧基烷氨基羰基、低級(jí)芳烷氧羰基烷氨基羰基、低級(jí)氨基羰基烷基、低級(jí)羧基烷基、低級(jí)烷氧羰基氰基鏈烯基和低級(jí)羥基烷基；其中R3選自氫、低級(jí)烷基、氰基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷基磺?；望u素；和其中R4選自芳基鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)；其中R4在可被取代的位置上可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基任意取代，所述取代基為鹵代、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、氰基、硝基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)羥基烷基、羧基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)二烷氨基、低級(jí)烷氧羰基、氨基羰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、氨磺?；?或6元雜環(huán)和氨基。
式I化合物中特別令人感興趣的一組具體化合物為下列化合物及其可藥用的鹽4-[5-(4-(N-乙氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基-4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N-乙基-N-甲基氨基)-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-(N-乙基-N-甲基氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二乙氨基)-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-(N，N-二乙氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二乙氨基)-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氟苯基]-N-甲基乙酰胺；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氯苯基]-N-甲基乙酰胺；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲基苯基]-N-甲基乙酰胺；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氟苯基]-N-甲基脲；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氯苯基]-N-甲基脲；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲基苯基]-N-甲基脲；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氟苯基]-N-甲基硫脲；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-氯苯基]-N-甲基硫脲；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲基苯基]-N-甲基硫脲；4-[5-(3-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯-3-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基-3-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；N-[3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基]-N-甲基乙酰胺；N-[3-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯基]-N-甲基乙酰胺；N-[3-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基苯基]-N-甲基脲；N-[3-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯基]-N-甲基硫脲；4-[5-(2-(N-乙基-N-甲基氨基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
N-[2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-甲基苯基]-N-甲基脲；N-[2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-氟苯基]-N-甲基硫脲；4-[5-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-氟-1H-吲噪-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-氟-1-甲基-2，3-二氫-1H-吲噪-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氨基甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N-甲氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N，N-二甲氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(N-苯基氨基)甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N-芐氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N-芐基-N-甲基氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N-甲基-N-苯基氨基)甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基乙酰胺；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苯基乙酰胺；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-芐基乙酰胺；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]脲；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基脲；N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苯基脲；N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-芐基脲；N-[[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]硫脲；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基硫脲；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-苯基硫脲；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲基]-N-芐基硫脲；4-[4-甲氧基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-甲硫基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-(N-甲氨基)-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-(N，N-二甲氨基)-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-甲氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-乙氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-苯氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-芐氧基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-甲硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-芐硫基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N-甲氨基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N，N-二甲氨基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(N-芐基-N-甲基氨基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；N-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]乙酰胺；N-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基乙酰胺；N-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-芐基乙酰胺；N-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]脲；N-1-[4-(氨基磺?；?苯基5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基脲；N-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-芐基脲；N-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]硫脲；N-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-甲基硫脲；N-1-4-(氨基磺?；?苯基5-苯基-1H-吡唑-3-基]-N-芐基硫脲；4-[5-苯基-3-(1，1-二氟-1-苯基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸甲酯；1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酰胺；N，N-二甲基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酰胺；N-苯基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酰胺；1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-乙酸；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-二氟乙酸；1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-乙酸；1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-乙酸；(R)-2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；(S)-2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；(R)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；(S)-2-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；(R)-2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；(S)-2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]丙酸；
2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸；2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸；2-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸；2-氟-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-氟-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；2-甲基-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-甲基-4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸異丙酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸叔丁酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丙酯；1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸丁酯；1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸異丁酯；1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸戊酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；N-[4-甲基苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[3-氯苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[3-氟苯基]-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]甘氨酸苯甲酯；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-苯基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(4-甲基苯基)-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N，N-二甲基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-甲基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-甲基-N-乙基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-苯基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-甲基-N-苯基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-乙基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-異丙基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-丙基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-丁基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-異丁基-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-叔丁基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-戊基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)己基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-環(huán)戊基-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(吡咯烷子基(pyrrolidino)甲酰胺)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(哌啶子基(piperidino)甲酰胺)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；N-(3-氯苯基)-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(2-吡啶基)-1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-甲基-N-(3-氯苯基)-1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-甲基1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羰基]甘氨酸；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；4-[5-(4-溴苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-甲硫基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-硝基苯基)-3-(氰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-溴-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氟-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基磺?；?1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-乙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-乙基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-乙基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-環(huán)丙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-乙基-5-(3-氟-4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-羥甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-溴-5-(4-氯苯基)-3-(-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-溴-3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-溴-3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；[1-(4-氨基磺?；交?-4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸乙酯；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸乙酯；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；[1-(4-氨基磺?；交?-4-溴-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；[1-(4-氨基磺?；交?-4-溴-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；[1-(4-氨基磺?；交?-4-溴-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酸；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基]甲酸；[1-(4-氨基磺?；交?-4-氯-5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酸；4-[4-氯-3-異丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[4-氯-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-3-羥甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-羥甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，6-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-三氟甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氨基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-乙氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-乙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-溴-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-羥甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基-3-(1-丙烯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基-3-丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-環(huán)丙甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸；4-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯；4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；4-[5-(3，5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4，6-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4，6-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-]H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲基亞磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-甲基亞磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基亞磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二羥基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-異丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯基]乙酰胺；N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯基]甲酰胺；N-[4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯基]三氟乙酰胺；4-[5-(4-[N-甲氨基磺?；鵠苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-正丁氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-[氨基磺?；鵠苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，4-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4，5-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4，5-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，5，6-三氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，4，6-四氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，5，6-四氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(五氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，4-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4，5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4，5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，5，6-三氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，4，5-四氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，4，6-四氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，5，6-四氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-叔丁基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-異丁基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-三氟甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲硫基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(1-嗎啉代)苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸；4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基]-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯；4-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氰基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯-3-甲基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基磺?；交?-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-環(huán)己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(聯(lián)苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(甲基-1-環(huán)己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲基-1-環(huán)戊烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(苯并呋喃-2-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-吡嗪基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(嗎啉代)苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-氯-1-甲基-4-環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二溴-4-甲基環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲氧基環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4-二甲基-3-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，5-二氯-3-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-(2，3-二氫化茚基))-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-環(huán)己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-苯并噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-苯乙烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-吡嗪基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(聯(lián)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1，2，3，4-四氫萘-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-萘基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-噻唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-噁唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)戊基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)庚基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-環(huán)戊烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-環(huán)己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-環(huán)己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基環(huán)己-4-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-氯-2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-溴-2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(氯二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(苯基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氯甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(溴二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氯氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氯乙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(1，1-二氯丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(脒基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-氨基磺?；?-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(咪唑基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-氰基脒基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(四唑基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(苯基磺?；?-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-苯氨基磺?；?-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[5-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-苯基氨基磺?；?-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-乙氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-異丙基氨基磺?；?-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-乙基氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-(3-氯苯基)氨基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基磺?；?-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-異丁基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-羥基丙基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基)-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(2-羥基異丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-丙酸；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-丙酸；1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-丙酰胺；1-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-丙酸甲酯；4-[3-(3-羥甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(3-羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-羥甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(3-羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(3-羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯；4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(溴)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(氟)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-4，5-二氫-7-甲氧基-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-4，5-二氫-7-甲基-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4，5-二氫-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4，5-二氫-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4，5-二氫-6，8-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4，5-二氫-6，8-二甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；[1-(4-氨基磺酰基苯基)-4，5-二氫-7-甲氧基-1H-苯并[g]吲唑-3-基]羧酸甲酯；4-[4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-噻吩并[3，2，g]吲唑-1-基]苯磺酰胺；
4-[1-苯基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；4-[1-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；4-[1-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；4-[1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；4-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；和4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺。
式II化合物中，特別令人感興趣的一組具體化合物為下列化合物及其可藥用的鹽4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
術(shù)語(yǔ)“氫”表示一個(gè)單一的氫原子(H)。此氫基可以，例如，與氧原子連接形成羥基，或者兩個(gè)氫基可以與碳原子連接形成亞甲基(-CH2-)。單獨(dú)或者在其它術(shù)語(yǔ)例如“鹵代烷基”和“烷基磺?；敝惺褂玫男g(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有1至約20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)是具有1至約10個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基”基團(tuán)，最優(yōu)選的是具有1至約6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括至少含有一個(gè)碳-碳雙鍵的具有2至約20個(gè)碳原子或者，優(yōu)選具有2至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)是具有2至約6個(gè)碳原子的“低級(jí)鏈烯基”。此基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、正-丙烯基、丁烯基等。術(shù)語(yǔ)“鹵”意即鹵素，例如氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”包括其中任何一個(gè)或多個(gè)烷基碳原子被上述鹵素取代的基團(tuán)，具體地講，包括一鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基基團(tuán)。比如，一鹵代烷基可以在所述基團(tuán)中含有碘、溴、氯或氟原子。二鹵代和多鹵代烷基基團(tuán)可以是含有兩個(gè)或多個(gè)相同鹵原子或者不同鹵原子組合的基團(tuán)?！暗图?jí)鹵代烷基”包括含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”包括含有1至約10個(gè)碳原子的、其中任何一個(gè)碳原子可被一或多個(gè)羥基基團(tuán)取代的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的羥基烷基基團(tuán)是具有1-6個(gè)碳原子并且含有一或多個(gè)羥基基團(tuán)的“低級(jí)羥基烷基”。此基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括每個(gè)烷基部分具有1至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈含氧基團(tuán)，例如甲氧基。更優(yōu)選的烷氧基基團(tuán)是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷氧基”。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”包括含有連接到所述烷基基團(tuán)上的兩個(gè)或多個(gè)烷氧基基團(tuán)的烷基基團(tuán)，形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧基烷基基團(tuán)是含有1-6個(gè)碳原子和一或兩個(gè)烷氧基基團(tuán)的“低級(jí)烷氧基烷基”基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丁基和甲氧基丙基?！巴檠趸被颉巴檠趸榛被鶊F(tuán)可進(jìn)一步被一或多個(gè)鹵原子例如氟、氯或溴取代，形成“鹵代烷氧基”或“鹵代烷氧基烷基”基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、和氟丙氧基。單獨(dú)或結(jié)合使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示含有一、二或三個(gè)環(huán)的芳族系碳環(huán)，其中所述的環(huán)可以懸掛式連接在一起或者稠合。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳族基團(tuán)例如苯基、萘基、四氫萘基、1，2-二氫化茚和聯(lián)苯基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括飽和、部分飽和和不飽和的含雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述雜原子可選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括飽和的含有1-4個(gè)氮原子的3-6-元雜單環(huán)基團(tuán)[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等]；飽和的含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的3-6-元雜單環(huán)基團(tuán)[例如嗎啉基等]；飽和的含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的3-6-元雜單環(huán)[例如噻唑烷基等]。部分飽和的雜環(huán)基的實(shí)例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括不飽和的雜環(huán)基。不飽和的雜環(huán)基，亦即術(shù)語(yǔ)“雜芳基”的實(shí)例包括不飽和的含有1-4個(gè)氮原子的5或6元雜單環(huán)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等]、四唑基[例如1H-四唑基、2H-四唑基等]等等；不飽和的含有1-5個(gè)氮原子的稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異氮雜茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等]等等；不飽和的含有氧原子的3-6-元雜單環(huán)基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；不飽和的含有硫原子的5-6-元雜單環(huán)基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；不飽和的含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的5-6-元雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]等等；不飽和的含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的稠合雜環(huán)基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等]；不飽和的含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的5-6-元雜單環(huán)基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]等等；不飽和的含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的稠合雜環(huán)基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等]等等。此術(shù)語(yǔ)還包括其中雜環(huán)基與芳基稠合的基團(tuán)。此稠合的二環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“雜環(huán)基”可以帶有1-3個(gè)取代基，例如低級(jí)烷基、羥基、氧代、氨基和低級(jí)烷氨基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括5-10元稠合或不稠合的基團(tuán)。更優(yōu)選的雜芳基的實(shí)例包括苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃、苯并二氫噻喃基、苯并噻喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。單獨(dú)或者與其他術(shù)語(yǔ)例如烷基磺?；B在一起使用的術(shù)語(yǔ)“磺?；狈謩e表示二價(jià)基團(tuán)-SO2-?！巴榛酋；卑ㄅc磺?；噙B的烷基基團(tuán)，其中烷基如上定義。更優(yōu)選的烷基磺?；鶊F(tuán)是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基磺酰基”基團(tuán)。此低級(jí)烷基磺?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括甲基磺?；?、乙基磺?；捅酋；?。術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；卑ㄅc磺?；鶊F(tuán)相連的如上定義的芳基。此基團(tuán)的實(shí)例包括苯基磺?；为?dú)使用或者與其他基團(tuán)例如“N-烷氨基磺?；薄ⅰ癗-芳氨基磺?；?、“N，N-二烷氨基磺?；焙汀癗-烷基-N-芳基氨基磺?；币黄鹗褂玫男g(shù)語(yǔ)“氨磺?；焙汀鞍被酋；北硎拘纬苫酋０?-SO2NH2)的、被胺取代的磺?；Ｐg(shù)語(yǔ)“N-烷氨基磺酰胺”和“N，N-二烷氨基磺酰胺”表示分別被一個(gè)烷基或兩個(gè)烷基取代的氨基磺?；鶊F(tuán)。更優(yōu)選的烷氨基磺酰基基團(tuán)是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷氨基磺?；被鶊F(tuán)。此低級(jí)烷氨基磺?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括N-甲氨基磺?；-乙氨基磺?；蚇-甲基-N-乙基氨基磺酰基。術(shù)語(yǔ)“N-芳氨基磺?；焙汀癗-烷基-N-芳基氨基磺?；北硎痉謩e被一個(gè)芳基或者一個(gè)烷基和一個(gè)芳基取代的氨基磺酰基。更優(yōu)選的N-烷基-N-芳基氨基磺酰基基團(tuán)是帶有1-6個(gè)碳原子的烷基的“低級(jí)N-烷基-N-芳基磺?；被鶊F(tuán)。此低級(jí)N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的實(shí)例包括N-甲基-苯基氨基磺?；蚇-乙基-苯基氨基磺酰基。單獨(dú)使用或者與其他術(shù)語(yǔ)例如“羧基烷基”一起使用的術(shù)語(yǔ)“羧基”表示-CO2H。術(shù)語(yǔ)“鏈烷?；被颉棒然榛卑ㄅc烷基相連的含有如上定義的羧基的基團(tuán)。鏈烷?；鶊F(tuán)可以被取代和未被取代，例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；惗□；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、己?；鹊取为?dú)使用或者與其他術(shù)語(yǔ)例如“烷基羰基”一起使用的術(shù)語(yǔ)“羰基”表示-(C＝O)-。術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”包括帶有被烷基取代的羰基基團(tuán)的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基羰基基團(tuán)是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基羰基”基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲基羰基和乙基羰基。術(shù)語(yǔ)“烷基羰基烷基”表示被“烷基羰基”基團(tuán)取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基”意指含有經(jīng)氧原子與羰基相連的如上定義的烷氧基的基團(tuán)。優(yōu)選的是，“低級(jí)烷氧羰基”包括含有1-6個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)。此“低級(jí)烷氧羰基”酯的實(shí)例包括取代的或未被取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基烷基”包括含有取代到烷基上的如上定義的“烷氧羰基”的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧羰基烷基基團(tuán)是含有與1-6個(gè)碳原子相連的如上定義的低級(jí)烷氧羰基基團(tuán)的“低級(jí)烷氧羰基烷基”。此低級(jí)烷氧羰基烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧羰基甲基、叔丁氧羰基乙基和甲氧羰基乙基。當(dāng)以其本身使用或者與其他如下所述術(shù)語(yǔ)一起使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”表示式-C(＝O)NH2酰胺基團(tuán)，所述術(shù)語(yǔ)例如“氨基羰基烷基”、“N-烷氨基羰基”、“N-芳氨基羰基”、“N，N-二烷氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羥基氨基羰基”和“N-烷基-N-羥基氨基羰基烷基”。術(shù)語(yǔ)“N-烷氨基羰基”和“N，N-二烷氨基羰基”表示分別被一個(gè)烷基基團(tuán)或者被兩個(gè)烷基基團(tuán)取代的氨基羰基基團(tuán)。更優(yōu)選的是含有與氨基羰基基團(tuán)相連的如上定義的烷基基團(tuán)的“低級(jí)烷氨基羰基”。術(shù)語(yǔ)“N-芳氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”表示分別被一個(gè)芳基或者被一個(gè)烷基和一個(gè)芳基取代的氨基羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“N-環(huán)烷基氨基羰基”表示被至少一個(gè)環(huán)烷基基團(tuán)取代的氨基羰基基團(tuán)。更優(yōu)選的是含有與氨基羰基基團(tuán)相連的3-7個(gè)碳原子低級(jí)環(huán)烷基的“低級(jí)環(huán)烷基氨基羰基”。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷氨基烷基”包括含有被烷基基團(tuán)取代的氮原子的氨基烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“脒基”表示-C(＝NH)-NH2基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氰基脒基”表示-C(＝N-CN)-NH2基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”包括雜環(huán)取代的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的是含有1-6個(gè)碳原子和雜環(huán)基的“低級(jí)雜環(huán)烷基”基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯烷基甲基、吡啶基甲基和噻吩基甲基。術(shù)語(yǔ)“芳烷基”包括芳基取代的烷基基團(tuán)。優(yōu)選的芳烷基基團(tuán)是含有與1-6個(gè)碳原子的烷基相連的芳基基團(tuán)的“低級(jí)芳烷基”。此基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語(yǔ)苯甲基和芐基可互相替換。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括含有3-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基基團(tuán)是含有3-7個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烷基”基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”包括含有3-10個(gè)碳原子的不飽和環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”包括含有與二價(jià)硫原子相連的1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。烷硫基的一個(gè)實(shí)例是甲硫基，(CH3-S-)。術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺?；卑ê信c二價(jià)-S(＝O)-原子相連的1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”包括被氨基取代的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的氨基烷基基團(tuán)是含有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)氨基烷基”。實(shí)例包括氨甲基、氨乙基和氨基丁基。術(shù)語(yǔ)“烷氨基烷基”包括含有被至少一個(gè)烷基取代的氮原子的氨基烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氨基烷基基團(tuán)是含有與如上所述低級(jí)氨基烷基相連的1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷氨基烷基”。術(shù)語(yǔ)“N-烷氨基”和“N，N-二烷氨基”表示分別被一個(gè)烷基和被兩個(gè)烷基取代的氨基基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氨基基團(tuán)是含有一或兩個(gè)與氮原子相連的1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的“低級(jí)烷氨基”。適宜的“烷氨基”可以是一或二烷氨基，例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基等等。術(shù)語(yǔ)“芳氨基”表示被一個(gè)或兩個(gè)芳基取代的氨基基團(tuán)，例如N-苯氨基。在所述基團(tuán)的芳環(huán)部分，“芳氨基”基團(tuán)可以進(jìn)一步被取代。術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基”表示被一個(gè)或兩個(gè)芳烷基取代的氨基基團(tuán)，例如N-芐基氨基。在所述基團(tuán)的芳環(huán)部分，“芳烷基氨基”基團(tuán)可以進(jìn)一步被取代。術(shù)語(yǔ)“N-烷基-N-芳基氨基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基”表示在氨基上分別被一個(gè)芳烷基和一個(gè)烷基，或者被一個(gè)芳基和一個(gè)烷基取代的氨基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“N-芳氨基烷基”和“N-芳烷氨基烷基”表示分別被一個(gè)芳基或者被一個(gè)芳烷基取代的并且含有與烷基基團(tuán)相連的氨基的氨基基團(tuán)。更優(yōu)選的芳氨基烷基基團(tuán)是含有與1-6個(gè)碳原子相連的芳氨基基團(tuán)的“低級(jí)芳氨基烷基”。此基團(tuán)的實(shí)例包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。術(shù)語(yǔ)“N-烷基-N-芳基氨基烷基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基烷基”表示分別含有與烷基基團(tuán)相連的氨基的N-烷基-N-芳基氨基和N-烷基-N-芳烷基氨基基團(tuán)。單獨(dú)使用或者在例如術(shù)語(yǔ)“酰氨基”中使用的術(shù)語(yǔ)“?；北硎居捎袡C(jī)酸除去羥基以后形成的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“酰氨基”包括被?；〈陌被鶊F(tuán)?！磅０被被鶊F(tuán)的實(shí)例有乙?；被蛞阴０被?CH3C(＝O)-NH-)，其中胺可以進(jìn)一步被烷基、芳基或芳烷基取代。術(shù)語(yǔ)“芳硫基”包括與二價(jià)硫原子相連的含有6-10個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)?！胺剂蚧钡囊粋€(gè)實(shí)例是苯硫基。術(shù)語(yǔ)“芳烷硫基”包括與二價(jià)硫原子相連的如上所述的芳烷基基團(tuán)?！胺纪榱蚧钡囊粋€(gè)實(shí)例是芐硫基。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”包括與氧原子相連的如上所述芳基基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括苯氧基。術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”包括通過(guò)氧原子與其他基團(tuán)相連的含氧芳烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的芳烷氧基基團(tuán)是含有與如上所述低級(jí)烷氧基基團(tuán)相連的苯基的“低級(jí)芳烷氧基”基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵代芳烷基”包括與鹵代烷基基團(tuán)相連的如上所述芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“羧基鹵代烷基”包括含有與烷基部分相連的鹵素的如上所述羧基烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基鹵代烷基”包括取代在鹵代烷基基團(tuán)上的如上定義的烷氧羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氨基羰基鹵代烷基”包括取代在鹵代烷基基團(tuán)上的如上定義的氨基羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷氨基羰基鹵代烷基”包括取代在鹵代烷基上的如上定義的烷氨基羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基氰基鏈烯基”包括在鏈烯基基團(tuán)上同時(shí)取代有氰基的如上定義的烷氧羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“羧基烷氨基羰基”包括被羧基烷基基團(tuán)取代的如上定義的氨基羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基羰基烷氨基羰基”包括被芳基取代的烷氧羰基基團(tuán)取代的如上定義的氨基羰基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”包括與烷基基團(tuán)相連的如上定義的含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基烷基基團(tuán)是含有如上定義的與低級(jí)烷基相連的環(huán)烷基基團(tuán)的“低級(jí)環(huán)烷基烷基”基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例例如有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基和環(huán)己基乙基。術(shù)語(yǔ)“芳基鏈烯基”包括與2-10個(gè)碳原子的鏈烯基基團(tuán)相連的芳基基團(tuán)，例如苯基丁烯基和苯基乙烯基或苯乙烯基。
本發(fā)明涉及一種治療炎癥和與炎癥有關(guān)的疾病例如關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的式I化合物和至少一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及一種治療患者炎癥或與炎癥有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給患有此炎癥或疾病的患者使用治療有效量的式I化合物。
在本發(fā)明所述化合物還包括其可藥用的鹽。術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”包括通常用以形成堿金屬鹽和游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。對(duì)于鹽的種類(lèi)并沒(méi)有限制，只要它是可藥用的。適宜的式I化合物的可藥用的酸加成鹽可以用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制得。此無(wú)機(jī)酸的實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適宜的有機(jī)酸可選自脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類(lèi)有機(jī)酸，此類(lèi)酸的實(shí)例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、山梨酸、葡糖醛酸、馬來(lái)酸、富馬酸、焦酒石酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、水楊酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、環(huán)己氨基磺酸、硬脂酸、algenicacid、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。適宜的式I化合物可藥用的堿加成鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的堿鹽或者由N，N乙二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、膽影葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。所有這些鹽均可以通過(guò)例如將適宜的酸或堿與式I化合物反應(yīng)經(jīng)常規(guī)方法由相應(yīng)的式I化合物制得。
一般合成方法本發(fā)明化合物可以按照下列反應(yīng)路線I-VIII中的方法合成，除了進(jìn)一步說(shuō)明的以外，其中R1-R7取代基如式I中定義。
反應(yīng)路線I 合成路線I說(shuō)明了由原料1制備四取代的吡唑類(lèi)化合物的方法。在合成路線I步驟1中，所述苯基-甲基酮(1)與堿和烷基化試劑(R3X，其中X表示離去基團(tuán)，如甲苯磺?；?反應(yīng)，得到所述取代的酮(2)。在步驟2中，按照Re id和Calvin，J.Amer.Chem.Soc.，72，2948-2952(1950)中所述相似的方法，將所述酮(2)用堿如甲醇鈉和?；瘎┤珲?R2CO2CH3)或者酯的等同物(R3CO-咪唑)處理，得到所述中間體二酮(3)。在步驟3中，將所述二酮(3)與被取代的肼在乙酸或醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到吡唑類(lèi)化合物(4)和(5)的混合物。用色譜法或重結(jié)晶法可以分離出所需的吡唑類(lèi)化合物(4)。
反應(yīng)路線II 合成路線II說(shuō)明了包括其中R3為氫原子的式I化合物的制備方法。在步驟1中，將酮(1)用堿，優(yōu)選NaOMe或NaH，和酯或者酯的等同物處理，形成所述二酮(6)中間體，無(wú)需進(jìn)一步分離，直接使用。在步驟2中，于無(wú)水極性溶劑例如無(wú)水乙醇或乙酸中，將二酮(6)于回流狀態(tài)下用被取代的肼的鹽酸鹽或游離堿處理10-24小時(shí)，得到吡唑類(lèi)化合物(7)和(8)的混合物。于乙醚/己烷中重結(jié)晶或者經(jīng)色譜法得到(7)，通常為淡黃色或者褐色固體。
反應(yīng)路線III 合成路線III說(shuō)明了式I的4，5-二氫苯并[g]吲唑化合物的制備方法。在步驟1中，將三氟乙酸乙酯與堿，例如25％甲醇鈉的極性溶劑如甲醇溶液，和1-四氫萘酮衍生物(9)反應(yīng)，得到所述二酮(10)中間體。在步驟2中，于無(wú)水極性溶劑例如無(wú)水乙醇或乙酸中，將所述二酮(10)在回流狀態(tài)下用被取代的肼的游離堿或鹽酸鹽處理2 4小時(shí)，得到吡唑化合物(11)和(12)的混合物。重結(jié)晶，得到4，5-二氫苯并[g]吲唑基-苯磺酰胺(11)。
反應(yīng)路線IV 合成路線IV說(shuō)明了由合適的其中R3為氫的吡唑化合物(7)制備其中R3為氯的吡唑化合物(13)的方法。氯化作用是通過(guò)于室溫下將氯氣流通過(guò)含有(7)的溶液實(shí)現(xiàn)的。
反應(yīng)路線V 合成路線V說(shuō)明了用于合成路線I中沒(méi)有市售的被取代的酮18的制備方法。所述酮化合物可以通過(guò)用酰氯或酸酐15將被取代的苯化合物14原料進(jìn)行常規(guī)的Friedel-Craft?；苽?。另外，所述的酮也可以通過(guò)常規(guī)有機(jī)金屬法(其中M表示金屬如鋰、鎂等)由苯甲腈類(lèi)化合物16制得。另一種所述有機(jī)金屬合成路線是由所述醛17(其中M表示金屬如鋰、鎂等)開(kāi)始的。用適宜的氧化劑如CrO3進(jìn)行氧化，隨后得到所述酮化合物。
反應(yīng)路線VI 合成路線VI說(shuō)明了另一種構(gòu)建所述吡唑21化合物的區(qū)域選擇性方法?？蓪⑹惺鄣南┩?9進(jìn)行環(huán)氧化，得到環(huán)氧酮20，將其用4-氨磺?；诫蔓}酸鹽處理，得到所述吡唑化合物21。
反應(yīng)路線VII 合成路線VII說(shuō)明了由原料22制備吡唑化合物23(其中R4為3-氨基-4-取代的苯基)的方法。在常規(guī)硝化條件下，可將適宜的5-(4-取代的芳基)吡唑化合物中所述R-基團(tuán)的鄰位進(jìn)行硝化并優(yōu)選用肼和Pd/C將所述硝基基團(tuán)還原成氨基。通過(guò)將所述氨基進(jìn)行烷基化，可以對(duì)所述氨基化合物做進(jìn)一步處理。
反應(yīng)路線VIII 合成路線VIII說(shuō)明了由酯24制備吡唑化合物26的方法。優(yōu)選用氫化鋰鋁(LAH)將所述酯24還原成所述醇，隨后優(yōu)選用MnO2進(jìn)行氧化，得到所述醛25。將各種親核試劑(例如異羥肟酸酯(hydroxamate)和1，3-二羰基化合物)與所述醛進(jìn)行稠合，得到所需肟或鏈烯化合物26。
下列實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了式I-II化合物的制備方法。上述一般性合成方法構(gòu)成了本發(fā)明的一部分，而下列詳細(xì)說(shuō)明的內(nèi)容落在本發(fā)明范圍內(nèi)并只用以舉例說(shuō)明。所述詳細(xì)說(shuō)明的內(nèi)容只用于說(shuō)明目的，而對(duì)本發(fā)明的范圍不起限定作用。除非另有說(shuō)明，所有份數(shù)均指重量比，溫度指攝氏溫度。HRMS是高分辨率質(zhì)譜的縮寫(xiě)。下列各表中，“ND”表示“未檢測(cè)”。
實(shí)施例1 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14，4，4-三氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮的制備將三氟乙酸乙酯(23.52g，166mmol)置于500ml三口圓底燒瓶中并溶于甲基叔丁基醚(75ml)，于2分鐘內(nèi)，經(jīng)加料漏斗向攪拌的溶液中加入25％甲醇鈉(40ml，177mmol)。然后，將4′-氯苯乙酮(23.21g，150mmol)溶于甲基叔丁基醚(20ml)中，并于5分鐘內(nèi)滴加到所述反應(yīng)中。攪拌過(guò)夜(15.75小時(shí))后，加入3NHCl(70ml)。收集有機(jī)層，用鹽水(75ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到35.09g桔黃色固體。將所述固體于異辛烷中重結(jié)晶，得到31.96g(85％)所述二酮mp 66-67℃。
步驟24-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向攪拌下的步驟1所得4，4，4-三氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮(1.00g，4.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(982mg，4.4mmol 1.1當(dāng)量)，將反應(yīng)加熱回流并攪拌20小時(shí)。(HPLC面積百分比表明，4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺與其區(qū)域異構(gòu)體4-[3-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的比為96∶3)。冷至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到淺棕色固體，將其于乙酸乙酯和異辛烷中重結(jié)晶，得到所述吡唑(1.28g，80％，mp 143-145℃)。HPLC表明，經(jīng)純化的產(chǎn)物為4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺與其區(qū)域異構(gòu)體的99.5∶0.5的混合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD 10/1)d5.2(s，2H)，6.8(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.66，2H)，7.91(d，J＝8.66Hz，2H)；13C NMR(CDCl3/CD3OD 10/1)d106.42(d，J＝0.03Hz)，121.0(q，J＝276Hz)，125.5，126.9，127.3，129.2，130.1，135.7，141.5，143.0，143.9(q，J＝37Hz)，144.0；19F NMR(CDCl3/CD3OD 10/1)d-62.9。EI GC-MSM+＝401。
實(shí)施例2 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟11-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮的制備氬氣氛下，將4′-甲基苯乙酮(5.26g，39.2mmol)溶于25ml甲醇中并加入12ml(5 2.5mmol)甲醇鈉的甲醇(25％)溶液。將混合物攪拌5分鐘，加入5.5ml(46.2mmol)三氟乙酸乙酯。回流24小時(shí)后，將混合物冷至室溫并濃縮。加入100ml 10％ HCl并將混合物用4×75ml乙酸乙酯萃取，萃取液用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到8.47g(94％)棕色油狀物，無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟24-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向步驟1所得二酮(4.14g，18.0mmol)的75ml無(wú)水乙醇溶液中加入4.26(19.0mmol)4-氨磺?；诫蔓}酸鹽，反應(yīng)于氬氣氛下回流24小時(shí)。冷至室溫并過(guò)濾后，將反應(yīng)混合物濃縮，得到6.13g桔黃色固體。將所述固體于二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到3.11g(8.2mmol，46％)淺黃色固體狀產(chǎn)物mp 157-159℃；元素分析C17H14N3O2SF3，計(jì)算值C，53.54；H，3.70；N，11.02。實(shí)測(cè)值C，53.17；H，3.81；N，10.90。
實(shí)施例3 4-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟13，5-二氯-4-甲氧基苯乙酮的制備氬氣氛下，向7.44g(55.8mmol)AlCl3的25ml CH2Cl2冷溶液(0℃)中滴加2.5ml乙酸酐。攪拌0.5小時(shí)后，滴加4.18g(23.6mmol)2，6-二氯代苯甲醚。將反應(yīng)于0℃下攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)傾入6ml濃鹽酸/80ml冰水中，水相用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。將合并的有機(jī)相洗滌并用MgSO4干燥，過(guò)濾并汽提，得到黃色油狀粗產(chǎn)物。NMR分析表明，僅在甲氧基的對(duì)位發(fā)生了?；磻?yīng)。所述粗油狀物無(wú)需進(jìn)一步純化直接使用。
步驟2和34-[5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例2步驟1和2相同的方法制得所述標(biāo)題化合物并用制備板純化，用10∶1己烷/乙酸乙酯展開(kāi)，得一黃色固體元素分析C17H12N3O3SF3Cl2·H2O，計(jì)算值C，42.16；H，2.91；N，8.68。實(shí)測(cè)值C，42.03；H，2.54；N，8.45。
實(shí)施例4 4-[5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟13-乙基-4-甲氧基苯乙酮的制備將AlCl3(4.9g，36.8mmol)加到2-乙基苯甲醚(2.5g，18.4mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。向所述反應(yīng)混合物中滴加乙酰氯(1.3ml，18.4mmol)，然后于回流狀態(tài)下攪拌0.5小時(shí)。冷至室溫后，將反應(yīng)物傾入碎冰中并隨后用二氯甲烷/水萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物于4000微米色譜板上進(jìn)行色譜分離，用10％乙酸乙酯/90％己烷作展開(kāi)劑，得到2.3g所需產(chǎn)物。
步驟2和34-[5-(3-乙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例2步驟1和2中所述方法制得所述標(biāo)題化合物元素分析C19H18N3O3SF3，計(jì)算值C，53.64；H，4.26；N，9.88。實(shí)測(cè)值C，53.69；H，4.36；N，9.88。
實(shí)施例5
4-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟12-甲基苯甲硫醚的制備將碘甲烷(0.5ml，8.1mmol)和碳酸鉀(1.1g，8.1mmol)加入到鄰甲苯硫酚(1.0g，8.1mmol)的10ml DMF溶液中。將反應(yīng)于50℃下攪拌4小時(shí)并傾入己烷和水中。分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.1g所需產(chǎn)物。
步驟2、3和44-[5-(3-甲基-4-甲硫基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例4步驟1、2和3中所述方法制得所述標(biāo)題化合物元素分析C18H16N3O2S2F3，計(jì)算值C，50.58；H，3.77；N，9.83。實(shí)測(cè)值C，50.84；H，3.62；N，9.62。
實(shí)施例6 4-[5-(3-(3-丙烯基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟13-烯丙基-4-甲氧基苯乙酮的制備將氫氧化鉀(3.2g，56.8mmol)加入到3-烯丙基-4-羥基苯乙酮(10g，56.8)的125ml THF溶液中。加入硫酸二甲酯(過(guò)量)并將反應(yīng)于50℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，濃縮并傾入EtOAc和水中。分出有機(jī)層并用稀氫氧化鈉洗滌，除去未反應(yīng)的原料。將乙酸乙酯層干燥并濃縮，得到9.2g 3-烯丙基-4-甲氧基苯乙酮。
步驟2和34-[5-(3-(3-丙烯基)-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例2步驟1和2中所述方法制得所述標(biāo)題化合物元素分析C20H18N3F3O3S，計(jì)算值C，54.92；H，4.15；N，9.61。實(shí)測(cè)值C，54.70；H，4.12；N，9.43。
實(shí)施例7 4-[5-(3-丙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟13-正丙基-4-甲氧基苯乙酮的制備向?qū)嵤├?步驟1中產(chǎn)物(3g，17.0mmol)的50ml乙醇溶液中加入催化量的4％Pd/C。于室溫5psi氫氣下，用Parr振動(dòng)器將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，將反應(yīng)物過(guò)濾并濃縮，得到4g 3-丙基-4-甲氧基苯乙酮純品。
步驟2和34-[5-(3-正丙基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例2步驟1和2中所述方法制得所述標(biāo)題化合物元素分析C20H20N3F3O3S，計(jì)算值C，54.66；H，4.59；N，9.56。實(shí)測(cè)值C，54.84；H，4.65；N，9.52。
實(shí)施例8
4-[5-(3-環(huán)丙基甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟13-環(huán)丙基甲基-4-甲氧基苯乙酮的制備向?qū)嵤├?步驟1中產(chǎn)物(3g，17.0mmol)和催化量的Pd(OAc)2的20ml Et2O溶液中加入重氮甲烷醚溶液，直至原料被消耗完全。將反應(yīng)物過(guò)濾，濃縮，并于4000微米色譜板上進(jìn)行色譜分離(用20％EA/80％己烷作展開(kāi)劑)，得到2.5g所需的酮。
步驟2和34-[5-(3-環(huán)丙基甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例2步驟1和2中所述方法制得所述標(biāo)題化合物元素分析C21H20N3F3SO3，計(jì)算值C，55.87；H，4.47；N，9.31。實(shí)測(cè)值C，55.85；H，4.27；N，9.30。
實(shí)施例9 4-[4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺向?qū)嵤├?產(chǎn)物(500mg，1.31mmol)的5ml硫酸溶液中加入硝酸(0.6ml，1.31mmol)并將反應(yīng)于室溫下攪拌0.5小時(shí)。將混合物傾入冰中，過(guò)濾固體沉淀并于4000微米色譜板上進(jìn)行色譜分離(用20％ EtOAc/80％己烷作展開(kāi)劑)，得到410mg所需產(chǎn)物元素分析C17H13N4O4SF3，計(jì)算值C，47.89；H，3.07；N，13.14。實(shí)測(cè)值C，47.86；H，2.81；N，13.15。
實(shí)施例10 4-[5-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺將催化量的10％Pd/C將加入到水合肼(0.022ml，0.7mmol)的10ml乙醇溶液中。在加入實(shí)施例9的化合物(100mg，0.23mmol)之前，將反應(yīng)混合物回流15分鐘，將所得反應(yīng)混合物再回流2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，經(jīng)硅藻土過(guò)濾并濃縮，得到100mg所述標(biāo)題化合物元素分析C17H15N4O2SF3·CO2，計(jì)算值C，50.24；H，3.61；N，13.39。實(shí)測(cè)值C，50.49；H，3.44；N，13.37。
實(shí)施例11 4-[5-(4-羥甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14-[5-(4-溴甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將實(shí)施例2的產(chǎn)物(1.13g，3.0mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(NBS，0.64g，3.6mmol)溶于40ml苯中并用UV燈照射3小時(shí)。將反應(yīng)冷至室溫并傾入50ml H2O中。分出有機(jī)相，用鹽水洗滌并用MgSO4干燥，得到琥珀油狀所述吡唑粗產(chǎn)物。將所述油狀物經(jīng)譜帶色譜法純化，用30％乙酸乙酯/70％己烷展開(kāi)，得到黃色油狀所述4-溴甲基化合物，靜置析晶。
步驟24-[5-(4-羥甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟1中所得溴甲基化合物溶于30ml丙酮/4ml H2O并回流120小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，將殘余物溶于50ml乙酸乙酯并用MgSO4干燥，得到琥珀油狀粗產(chǎn)物。將所述油狀物經(jīng)譜帶色譜法純化，用30％乙酸乙酯/70％己烷展開(kāi)，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物元素分析C17H14N3O3SF3，計(jì)算值C，51.38；H，3.55；N，10.57。實(shí)測(cè)值C，51.28；H，3.59；N，10.31。
實(shí)施例12 4-[1-(4-(氨基磺?；?苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸向?qū)嵤├?1產(chǎn)物的2ml丙酮溶液中加入1.33M Jones試劑，直至呈桔黃色。將反應(yīng)物傾入20ml乙酸乙酯和20ml H2O中，分出有機(jī)層，用飽和亞硫酸氫鈉洗滌并用MgSO4干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠/硅藻土過(guò)濾，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物HRMS m/z 411.0507(C17H12N3O4SF3，計(jì)算值411.0500)。
用所述適宜的苯乙酮替代，按照實(shí)施例1-12中所述相似的方法制得下列表I中的化合物。
表I 實(shí)施例 A M.P.(℃) 元素分析13 4-Br137-139計(jì)算值C，43.07；H，2.48；N，9.42；Br，17.91實(shí)測(cè)值C，43.01；H，2.32；N，9.39；Br，17.6214 3-Cl154-155計(jì)算值C，47.83；H，2.76；N，10.46；Cl，8.82實(shí)測(cè)值C，47.61；H，2.85；N，10.31；Cl，8.4315 2-Cl159-160計(jì)算值C，47.83；H，2.76；N，10.46實(shí)測(cè)值C，47.47；H，2.65；N，10.3116 4-CF3144-145計(jì)算值C，46.90；H，2.55；N，9.65實(shí)測(cè)值C，46.98；H，2.57；N，9.6117 4-F 168-169計(jì)算值C，49.87；H，2.88；N，10.90實(shí)測(cè)值C，49.83；H，2.89；N，10.86
表I(續(xù)) 實(shí)施例 A M.P.(℃) 元素分析18 164-165 計(jì)算值C，52.31；H，3.29；N，11.43實(shí)測(cè)值C，52.14；H，3.07；N，11.34194-OCH3153-154 計(jì)算值C，51.38；H，3.55；N，10.57實(shí)測(cè)值C，51.00；H，3.48；N，10.24204-OCF3101-103 計(jì)算值C，45.24；H，2.46；N，9.31實(shí)測(cè)值C，45.22；H，2.37；N，9.29212-CH3126-128 計(jì)算值C，53.54；H，3.70；N，11.02實(shí)測(cè)值C，53.52；H，3.55；N，11.06222，4-二-F 127-130 M+H 404232，6-二-F 178-180 M+H 404244-CN 196-197.5
表I(續(xù)) 實(shí)施例 AM.P.(℃) 元素分析253，4-二-Cl 145-147 計(jì)算值C，44.05；H，2.31；N，9.63；Cl，16.25實(shí)測(cè)值C，44.00；H，2.20；N，9.63；Cl，16.46262，4-二-Cl 153-155 計(jì)算值C，43.87；H，2.35；N，9.59實(shí)測(cè)值C，43.78；H，2.13；N，9.56274-NO2169-172(分解) 計(jì)算值C，46.61；H，2.69；N，13.59；S，7.78實(shí)測(cè)值C，46.52；H，2.67；N，13.51；S，7.84282-F 165-166 計(jì)算值C，49.87；H，2.88；N，10.90實(shí)測(cè)值C，49.49；H，2.62；N，10.79294-NH2124-127(分解) HRMS382.0671304-F，2-CH3170-171 計(jì)算值C，51.13；H，3.28；N，10.52實(shí)測(cè)值C，50.83，H，2.98；N，10.55
表I(續(xù)) 實(shí)施例AM.P.(℃)元素分析313-CH3135-137計(jì)算值C，53.54；H，3.70；N，11.02實(shí)測(cè)值C，53.15；H，3.58；N，10.96324-OCH2CH3141-142計(jì)算值C，51.43；H，4.08；N，9.99實(shí)測(cè)值C，51.49；H，3.80；N，10.08334-OCH3，3，5-二-CH3143-144計(jì)算值C，53.64；H，4.26；N，9.87實(shí)測(cè)值C，53.49；H，4.39；N，9.64343-F 143-144 計(jì)算值C，49.87；H，2.88；N，10.90實(shí)測(cè)值C，49.80；H，2.80；N，10.84354-OCH3，3-F 155-156 計(jì)算值C，49.16；H，3.15；N，10.11實(shí)測(cè)值C，48.77；H，2.93；N，9.96364-SCH3165-166 計(jì)算值C，49.39；H，3.41；N，10.16實(shí)測(cè)值C，49.48；H，3.46；N，10.26
表I(續(xù)) 實(shí)施例 A M.P(℃) 元素分析374-Cl，3-CH3HD計(jì)算值C，49.10；H，3.15；H，10.11實(shí)測(cè)值C，49.00；H，3.00；H，10.10384-CH2CH3HD計(jì)算值C，54.63；H，4.08；N，10.63實(shí)測(cè)值C，54.54；H，3.73；H，10.67392，4-二-CH3HD計(jì)算值C，54.68；H，4.08；N，10.63實(shí)測(cè)值C，54.31；H，4.32；N，10.39402-OCH3167-168 計(jì)算值C，51.38；H，3.55；N，10.57實(shí)測(cè)值C，51.29；H，3.34；N，10.52414-OCH3，3-CH3146-147424-SCH3，3-Br 141-144 HRMS490.9595434-CH3，3-Cl186-190 計(jì)算值C，49.10；H，3.15；N，10.11實(shí)測(cè)值C，49.21；H，3.17；N，10.10
表I(續(xù)) 實(shí)施例 A M.P.(℃)元素分析443，4-di-OCH3192-193計(jì)算值C，50.58；H，3.77；N，9.83實(shí)測(cè)值C，50.58；H，3.83；N，9.72454-OCH3，3-Cl166-168計(jì)算值C，47.29；H，3.03；N，9.73實(shí)測(cè)值C，47.21；H，2.91；N，9.55464-OCH3，3-Cl，5-CH3ND計(jì)算值C，48.49；H，3.39；N，9.42實(shí)測(cè)值C，48.27；H，3.42；N，9.22472-OCH3，4-F 163-164計(jì)算值C，49.16；H，3.15；N，10.12實(shí)測(cè)值C，49.32；H，3.27；N，10.18482，4-二-OCH3ND 計(jì)算值C，50.58；H，3.77；N，9.83實(shí)測(cè)值C，50.40；H，3.78；N，9.83494-F，3-ClHD 計(jì)算值C，45.78；H，2.40；N，10.01實(shí)測(cè)值C，45.75；H，2.34；N，10.15
表I(續(xù)) 實(shí)施例 A M.P.(℃) 元素分析50 4-OCH3，3，5-二-FND 計(jì)算值C，47.12；H，2.79；N，9.70實(shí)測(cè)值C，46.72；H，2.75；N，9.5451 4-SCH3，3-F ND 計(jì)算值C，47.33；H，3.04；N，9.74實(shí)測(cè)值C，47.25；H，3.39；N，9.4552 4-SCH3，3-Cl ND 計(jì)算值C，45.59；H，2.93；N，9.38實(shí)測(cè)值C，45.56；H，2.76；N，9.5253 4-N(CH3)2ND HRMS410.101654 4-N(CH2CH3)2ND HRMS438.1353
實(shí)施例55 4-[5-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺向?qū)嵤├?1產(chǎn)物(240mg，0.58mmol)的DMF(3ml)溶液中加入NaSMe(205mg，2.9mmol)并將混合物回流2小時(shí)。將混合物冷卻，傾入0.1N HCl中并用EtOAc(3×)萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥并濃縮，用1∶1己烷/乙酸乙酯進(jìn)行閃式色譜分離，得到31mg所述標(biāo)題化合物元素分析C17H14N3O3SF3·0.25H2O，計(jì)算值C，50.80；H，3.64；N，10.45。實(shí)測(cè)值C，50.71；H，3.47；N，10.39。
實(shí)施例56 4-[5-(4-(N-甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺向?qū)嵤├?3產(chǎn)物(431mg，1.0mmol)的10ml甲醇溶液中加入36mg(0.17mmol)氯化釕(III)水合物，隨后于2小時(shí)內(nèi)加入1.5ml 30％過(guò)氧化氫(14.7mmol)。反應(yīng)用25ml 1M KOH甲醇溶液中止并濃縮，得到1.24g棕色固體。將所述固體經(jīng)制備板純化，用2/97/1甲醇/二氯甲烷/氯化銨展開(kāi)，得到52mg(0.14mmol，12％)黃色固體狀所述產(chǎn)物。
實(shí)施例57 N-[4-[1-[4-(氨基磺?；?苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基]-N-甲基乙酰胺于室溫下，將19mg(0.051mmol)實(shí)施例56的產(chǎn)物用0.03ml乙酸酐(0.32mmol)和0.03ml三乙胺(0.22mmol)的3ml二氯甲烷溶液處理12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物溶液溶于10ml乙酸乙酯。用鹽水(2×10ml)洗滌后，溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體狀所述標(biāo)題化合物(18.4mg，74％)HRMS m/e438.0976(C19H17N4O3SF3，計(jì)算值438.0974)。
實(shí)施例58 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14，4-二氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮的制備將二氟乙酸乙酯(24.82g，200mmol)置于500ml三口圓底燒瓶中并溶于乙醚(200ml)中。于2分鐘內(nèi)，經(jīng)加料漏斗向攪拌下的溶液中加入25％甲醇鈉的甲醇(48ml，210mmol)溶液。然后，將4′-氯代苯乙酮(25.94g，200mmol)溶于乙醚(50ml)中，并于5分鐘內(nèi)滴加到所述反應(yīng)中。攪拌過(guò)夜(18小時(shí))后，加入1HHCl(250ml)和乙醚(250ml)。收集有機(jī)層，用鹽水(250ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到46.3g黃色固體。將所述固體于二氯甲烷和異辛烷中重結(jié)晶，得到31.96g(69％)所述二酮mp 65-66.5℃。
步驟24-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(1.45g，6.5mmol，1.3當(dāng)量)和步驟1中的4，4-二氟-1-[4-(氯)苯基]丁烷-1，3-二酮(1.16g，5mmol)溶于乙醇(10ml)，將反應(yīng)加熱回流并攪拌20小時(shí)。冷至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1.97g淺棕色固體，將其于乙醇和水中重結(jié)晶，得到4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(1.6g，83％)mP 185-186℃。
實(shí)施例59 4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟13′-氟-4′-甲氧基苯乙酮的制備將氯化鋁(80.0g，0.6mol)和氯仿(750ml)加入到2L裝有機(jī)械攪拌器并用冰浴冷卻的三口圓底燒瓶中，向攪拌下的溶液中滴加乙酰氯(51.0g，0.65mol)，使溫度保持在5-10℃。在于5-10℃滴加2-氟代苯甲醚(62.6g，0.5mol)之前，將混合物于5℃下攪拌10分鐘。將混合物于0-10℃下攪拌1小時(shí)并傾入冰(1L)中。分層并將水層用二氯甲烷(2×250ml)萃取，將合并的有機(jī)層用水(2×250ml)洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮至體積為300ml。加入己烷并有白色固體生成，將其過(guò)濾分離出并經(jīng)空氣干燥。此產(chǎn)物于二氯甲烷和己烷混合物中重結(jié)晶，得到在下步反應(yīng)中適用的產(chǎn)物(77.2g，92％)mP 92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)7.8(m，2H)，7.3(t，1H)，3.9(s，3H)，2.5(s，3H)。
步驟24，4-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮的制備將二氟乙酸乙酯(4.06g，32.7mmol)置于250ml錐形燒瓶中并溶于甲基叔丁基醚(50ml)。向攪拌下的溶液中加入25％甲醇鈉(7.07g，32.7mmol)，隨后加入步驟1所得3′-氟-4′-甲氧基苯乙酮(5.0g，29.7mmol)。攪拌16小時(shí)后，加入1NHCl(50ml)。收集有機(jī)層，用水(2×50ml)洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并加入己烷，以沉淀出褐色固體(7.0g，96％)mp 70-72℃；1H NMR(DMSO-d6)8.0(m，3H)，7.3(t，1H)，6.9(s，1H)，6.5(t，1H)，3.9(s，3H)。
步驟34-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟2中所得4，4-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮(7.0g，28.4mmol)溶于乙醇(150ml)，向攪拌下的混合物中加入4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(7.4g，33mmol)并于回流下攪拌過(guò)夜(16小時(shí))。將混合物冷卻并加入水，直至慢慢地有結(jié)晶出現(xiàn)。過(guò)濾分離出產(chǎn)物并經(jīng)空氣干燥，得到淺褐色固體狀所需產(chǎn)物(9.8g，87％)mp 159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)7.85(d，2H)，7.5(m，6H)，7.3-6.9(m，5H)，3.8(s，3H)。元素分析C17H14N3SO3F3，計(jì)算值C，51.38；H，3.55；N，10.57。實(shí)測(cè)值C，51.46；H，3.52；N，10.63。
實(shí)施例60 4-[3-二氟甲基-5-(4-甲氧基苯基)-1-H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14，4，4-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮的制備于500ml圓底燒瓶中，向攪拌下的4-甲氧基苯乙酮(11.43g，76.11mmol)和二氟代乙酸乙酯(8.4ml，10.4g，83.72mmol)的乙醚(300ml)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液(18.2ml，25％溶液，79.91mmol)，在30分鐘內(nèi)，溶液變?yōu)樯钭仙?，然后?.5小時(shí)內(nèi)變?yōu)榛疑珣腋∫?。將反?yīng)攪拌60小時(shí)，加入乙醚(300ml)并將混合物用1N HCl酸化(pH 2)。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，混合并分離。乙醚相用水洗滌，硫酸鎂干燥并過(guò)濾。加入己烷，產(chǎn)生5.25g桔黃色固體狀4，4，4-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮沉淀。另外，將己烷的濃縮母液重結(jié)晶，得到3.43g產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)400mHz 15.58(br s，1H)，7.94(d，J＝8.87Hz，2H)，6.98(d，J＝8，87Hz，2H)，6.49(s，1H)，6.00(t，J＝54.55Hz，1H)，3.89(s，3H)。
步驟24-[5-(4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1-H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟1中所得4，4，4-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)丁烷-1，3-二酮(2.006g，8.79mmol)和4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(2.065g，9.23mmol)的混合物溶于乙醇(25ml)，加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)冷至室溫，濃縮并于甲醇中重結(jié)晶，得到4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1-H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的絨毛狀褐色結(jié)晶(1.49g，45％)mp 133-135℃；1H NMR(CDCl3)300mHz 7.90(d，J＝8.863Hz，2H)，7.45(d，J＝8.863Hz，2H)，7.14(d，J＝8.863Hz，2H)，6.88(d，J＝8.863Hz，2H)，6.77(t，J＝56.47Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.96(brs，2H)，3.83(s，3H)；19NMR(CDCl3)300mHz -112.70(d，J＝57.9Hz)。高分辨率質(zhì)譜C17H15F2N3O3S，計(jì)算值379.0802，實(shí)測(cè)值379.0839。元素分析C17H15F2N3O3S，計(jì)算值C，53.82；H，3.99；N，11.08。實(shí)測(cè)值C，53.75；H，3.99；N，11.04。
用所述適宜的苯乙酮替代，按照實(shí)施例58-60中所述相似的方法制得下列表II中化合物。
表II 實(shí)施例 A M.P.(℃) 元素分析614-CF3202-205 M+H 418624-SCH3157-158634-(1-嗎啉代) 167-171 M+ 434644-CH3158-159 計(jì)算值C，56.19；H，4.16；N，11.56實(shí)測(cè)值C，56.25；H，4.17；N，11.61653，4-二-CH3168-171 計(jì)算值C，57.28；H，4.54；N，11.13實(shí)測(cè)值C，57.34；H，4.59；N，11.16664-CO2CH3157-158 計(jì)算值C，53.56；H，3.09；N，15.61實(shí)測(cè)值C，53.45；H，3.11；N，15.62674-CONH2235-236 HRMS393.0833684-CO2H 258-260(分解)HRMS394.0662692-F，4-OCH3138-140 計(jì)算值C，51.38；H，3.55；N，10.57實(shí)測(cè)值C，51.14；H，3.48；N，10.40
表II(續(xù)) 實(shí)施例 A M.P.(℃)元素分析70 4-CN222-224 計(jì)算值C，54.54；H，3.23；N，14.97實(shí)測(cè)值C，54.58；H，3.21；N，15.0671 3-Cl，4-CH3156-158 計(jì)算值C，51.32；H，3.55；N，10.56實(shí)測(cè)值C，51.46；H，3.53；N，10.5372 3-Cl，4-OCH3160 計(jì)算值C，49.34；H，3.41；N，10.15；Cl，8.57；S，7.75實(shí)測(cè)值C，49.41；H，3.37；N，10.17；Cl，8.62；S，7.6773 4-Cl，3-CH3163-165 計(jì)算值C，51.32；H，3.55；N，10.56實(shí)測(cè)值C，51.42；H，3.57；N，10.5374 3，4-二-OCH3181-185 計(jì)算值C，52.81；H，4.19；N，10.26實(shí)測(cè)值C，52.86；H，4.19；N，10.2075 3，5-二-Cl，4-OCH3170-173 計(jì)算值C，45.55；H，2.92；N，9.37實(shí)測(cè)值C，45.83；H，3.05；N，9.31
表II(續(xù)) 實(shí)施例 A M.P.(℃) 元素分析763，5-二-F，4-OCH3149-150 計(jì)算值C，49.10；H，3.15；N，10.12實(shí)測(cè)值C，49.24；H，3.16；N，10.13772-OCH3129-132 計(jì)算值C，53.82；H，3.99；N，11.08實(shí)測(cè)值C，53.83；H，3.97；N，11.15783-Br，4-OCH3164 HRMS456.9883794-SO2CH3209-210804-C6H5167-170 M+ 42581H171-172 HRMS349.0737
實(shí)施例82 4-[5-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟11-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4，4-二氟丁烷-1，3-二酮的制備將二氟代乙酸乙酯(1.72g，11mmol)溶于乙醚(25ml)，向攪拌下的溶液中加入25％甲醇鈉(2.38g，11mmol)，隨后加入3′，4′-(亞甲二氧基)苯乙酮(1.64g，10mmol)。16小時(shí)后，加入1N HCl(25ml)。收集有機(jī)層并用水(2×25ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。無(wú)需進(jìn)一步純化和定性，將所得二酮粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟25-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟1中所得1-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-4，4-二氟丁烷-1，3-二酮(2.4g，10mmol)溶于乙醇(100ml)，向攪拌下的混合物中加入4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(2.46g，11mmol)并加熱回流16小時(shí)。將混合物冷卻并加入水，直至慢慢地有結(jié)晶出現(xiàn)。過(guò)濾，得到淺褐色固體(3.3g，84％)mp 214-218℃；1HNMR(d6-DMSO)7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(brs，2H)，7.3-6.7(m，5H)，6.06(s，2H)。元素分析C17H13N3SO4F2，計(jì)算值C，51.91；H，3.33；N，10.68；實(shí)測(cè)值C，51.90；H，3.25；N，10.65。
實(shí)施例83
4-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸步驟14-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯的制備將草酸二甲酯(23.6g，200mmol)置于500ml三口圓底燒瓶中并溶于乙醚(200ml)。于2分鐘內(nèi)，經(jīng)加料漏斗向攪拌下的溶液中加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(48ml，210mmol)。然后，將4′-氯代苯乙酮(25.94g，200mmol)溶于乙醚(50ml)，并于3分鐘內(nèi)滴加到所述反應(yīng)中。攪拌過(guò)夜(18小時(shí))后，加入1N HCl(400ml)和乙酸乙酯(750ml)。收集有機(jī)層，用鹽水(350ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到45.7g黃色固體。將所述固體于乙酸乙酯和異辛烷中重結(jié)晶，得到23g(48％)所述二酮mp 108.5-110.5℃。
步驟24-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸的制備將4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(1.45g，6.5mmol，1.3當(dāng)量)和4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.2g，5mmol)溶于乙醇(50ml)，將反應(yīng)加熱回流并攪拌20小時(shí)。冷至室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)并用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1.7g淺棕色固體，將其于甲醇和水中重結(jié)晶，得到1.6g(85％)白色固體。將此產(chǎn)物溶于甲醇(150ml)和3N NaOH(75ml)中并于回流狀態(tài)下攪拌3小時(shí)。真空除去甲醇，水溶液用濃HCl酸化。將所述產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯(200ml)中，將其用鹽水(100ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到4-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸，1.4g(74％)mp 135℃(分解)。
實(shí)施例84 1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯步驟13，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮的制備于4℃(冰浴)氮?dú)夥障拢? 0分鐘內(nèi)向攪拌下的AlCl3(24.05g，180.40mmol)的氯仿(300ml，通過(guò)氧化鋁干燥)懸浮液中加入乙酰氯(11.0ml，152.65mmol)，于0℃下將所述冷懸浮液攪拌30分鐘并于30分鐘內(nèi)滴加2，6-二氟苯甲醚。將所得懸浮液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜，通過(guò)將其緩慢地傾入到快速攪拌下的冰/水混合物中使反應(yīng)中止。水層用二氯甲烷(2×50ml)萃取，將有機(jī)相合并并真空濃縮，得到一澄清的流動(dòng)性油。將上述澄清油狀物、DMF(25ml)、K2CO3(15g)加入到50ml圓底燒瓶中，加入碘甲烷(6ml)并于45℃氮?dú)夥障聰嚢璐藨腋∫?。加入?1ml)并將混合物再加熱14小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物冷至室溫，用水(250ml)稀釋并用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚相用飽和碳酸氫鈉溶液、硫酸氫鉀(0.1N溶液)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到一澄清的流動(dòng)性液體。將此液體蒸餾(30℃，1mm)，得到12.5g澄清液體，其為3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮和3，5-二氟-4-乙酰氧基苯乙酮的85∶15混合物。以此比例為基準(zhǔn)，產(chǎn)率為41％。以這種形式使用此酮。
步驟21-(4-氨基磺?；交?-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的制備向攪拌下的步驟1中所得3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮(6.46g，34.70mmol)和草酸二甲酯(6.15g，52.05mmol)的甲醇(80ml)溶液中-次加入甲醇鈉溶液(13.4ml，25％溶液，58.99mmol)并將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。粗反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋?zhuān)昧蛩釟溻?0.1N溶液)、鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯灰白色固體結(jié)晶，將其以這種形式使用。將4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基-2，4-二氧代-丁酸酯和4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(7.76g，34.70mmol)的混合物溶于甲醇，加熱回流9小時(shí)。令澄清的反應(yīng)物冷至室溫，通過(guò)真空抽濾收集形成的結(jié)晶沉淀，得到5.45g灰白色固體狀1-(4-氨磺?；交?-5-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(以3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酮為基準(zhǔn)，產(chǎn)率為37％)mp 185-190℃；1HNMR(CDCl3/300mHz)7.95(d，J＝8.86，2H)，7.49(d，J＝8.86，2H)，7.02(s，1H)，6.77(m，2H)，4.99(s，2H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)；19F NMR(CDCl3/300mHz)-126.66。元素分析C17H13F2N3O3S，計(jì)算值C，51.06；H，3.57；N，9.92。實(shí)測(cè)值C，51.06；H，3.54，N.9.99。
實(shí)施例85 羧酸甲酯步驟14-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯的制備將草酸二甲酯(15.27g，0.129mol)和4′-氯代苯乙酮(20.0g，0.129mol)加入到帶有電磁攪拌器的500ml圓底燒瓶中并用甲醇(300ml)稀釋。一次加入甲醇鈉(25％甲醇溶液，70ml)，將反應(yīng)于室溫下攪拌16小時(shí)，在此過(guò)程中，反應(yīng)物變成不溶物。用機(jī)械方式將固體破碎，然后加入濃鹽酸(70ml)，于室溫下將白色懸浮液劇烈攪拌60分鐘。將懸浮液冷至0℃并保持30分鐘。將固體過(guò)濾，濾餅用冷水(100ml)洗滌，干燥后，得到烯醇式4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(16.94g，54.4％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.94(d，J＝8.66Hz，2H)，7.48(d，J＝8.66Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.95(s，3H)，3.48(s，1H)。
步驟2[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯的制備向裝有電磁攪拌器和氮?dú)馊肟诘?00ml圓底燒瓶中加入步驟1中所得4-[4-(氯)苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.0g，20.78mmol)、4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(5.11g，22.86mmol)和甲醇(50ml)，將反應(yīng)容器加熱回流并保持16小時(shí)，過(guò)夜有沉淀生成。將懸浮液冷卻至0℃，保持0.5小時(shí)，過(guò)濾并用冷水洗滌，空氣干燥后，得到7.91g(91％)粗產(chǎn)物。將3.50g產(chǎn)物于沸騰的乙醇中重結(jié)晶，得到3.14g(97％)純[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯mp 227℃；1H NMR(CDCl3/300MHz)7.91(d，J＝8.86Hz，2H)，7.44(d，J＝8.86Hz，2H)，7.33(d，J＝8.66Hz，2H)，7.14(d，J＝8.66Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.96(s，3H)。質(zhì)譜，MH+＝392。元素分析C17H14N3O4ClS，計(jì)算值C，52.11；H，3.60；N，10.72；Cl，9.05；S，8.18。實(shí)測(cè)值C，52.07；H，3.57；N，10.76；Cl，9.11；S，8.27。
實(shí)施例86 [1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸乙酯將[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯(實(shí)施例85)(0.10g)溶于無(wú)水乙醇(10ml)并加入催化量的21％NaOEt/EtOH。無(wú)需控制溫度，將反應(yīng)攪拌72小時(shí)，然后，加入水(10ml)。結(jié)晶出產(chǎn)物，將懸浮液冷卻至0℃并保持30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾，用水(5ml)洗滌并干燥，得到0.071g(70％)白色固體質(zhì)譜MH+＝406。元素分析C18H16N3O4ClS，計(jì)算值C，53.27；H，3.97；N，10.35；Cl，8.74；S，7.90。實(shí)測(cè)值C，53.04；H，4.00；N，10.27；Cl，8.69；S，7.97。
用所述適宜的試劑替代，按照實(shí)施例83-86中所述相似的方法制得下列化合物。
表III 實(shí)施例 A M.P.(℃)元素分析87 4-NO2-CH3216-220 MH+＝40388 4-F -CH3ND計(jì)算值C，54.40；H，3.76；N，11.19；S，8.54實(shí)測(cè)值C，54.49；H，3.70；N，11.25；S，8.5089 4-NH2-CH3267-269(dec) MH+＝37390 4-Br-CH3221-224 MH+＝43891 4-OCH3-CH3169-171 HRMS387.093092 4-CH3-CH3213-215 HRMS371.096593 4-CH3-CH2CH3219-220 計(jì)算值；C，59.21；H，4.97；N，10.90實(shí)測(cè)值C，58.73；H，4.96；N，10.7894 4-Cl-CH2CH2CH3ND計(jì)算值C，54.35；H，4.32；N，10.01；Cl，8.44；S，7.64實(shí)測(cè)值C，54.11；H，4.28；N，10.14；Cl，8.54；S，7.6495 3，5-二-Cl，4-OCH3-CH3225-229
實(shí)施例96 4-[4-(4-氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺將4-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(實(shí)施例83)(1.08g，2.86mmol)、HOBt(0.66g，4.3mmol)和EDC(0.66g，3.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)并于室溫下攪拌5分鐘。向此溶液中加入NH4OH(30％，2.9ml)并將反應(yīng)再攪拌18小時(shí)。然后，將此溶液傾入乙酸乙酯(200ml)和1N HCl(200ml)中，振搖并分離。有機(jī)層用飽和NaHCO3(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.9g白色固體。將其于乙酸乙酯和異辛烷中重結(jié)晶，得到4-[4-(4-氨基磺?；?苯基]-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.85g，79％)mp 108-110℃。
實(shí)施例97 [1-(氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺向裝有溫度計(jì)、噴氣管、回流冷凝器和電磁攪拌器的250ml三口圓底燒瓶中加入[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯(實(shí)施例88)(3.0g，7.99mmol)、甲醇(100ml)和催化量的氰化鈉，無(wú)需控制溫度，向反應(yīng)容器中噴入無(wú)水氨氣16小時(shí)，在此過(guò)程中懸浮液變成深紅色。于室溫下向反應(yīng)中噴入無(wú)水氮?dú)?0分鐘，冷至0℃并保持30分鐘。濾出固體并用冷水(50ml)洗滌，干燥后，得到1.87g(65％)白色固體狀[1-(氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-3-基]甲酰胺mp 214-216℃；1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)7.64(d，J＝8.66Hz，2H)，7.14(d，J＝8.66Hz，2H)，6.95(m，2H)，6.82-6.67(m，6H)，6.39(s，1H)；19F NMR(CDCl3/CD3OD/282.2MHz)-112.00(m)。質(zhì)譜，MH+＝361。元素分析C16H13N4O3FS，計(jì)算值C，53.33；H，3.64；N，15.55；S，8.90。實(shí)測(cè)值C，53.41；H，3.69；N，15.52；S，8.96。
實(shí)施例98 N-(3-氯苯基)-[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺步驟14-[4-氟苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯的制備將草酸二甲酯(18.80g，0.159mol)和4′-氟代苯乙酮(20.0g，0.145mol)加入到1000ml圓底燒瓶中并用甲醇(400ml)稀釋。將反應(yīng)瓶置于聲波浴(Bransonic1200)中，于25分鐘內(nèi)加入甲醇鈉(25％甲醇溶液，70ml)。將反應(yīng)物于45℃聲波震蕩16小時(shí)，在此過(guò)程中，反應(yīng)物變成不溶物。將所述固體用機(jī)械方式破碎，然后傾入鹽酸溶液(1N，500ml)中。加入電磁攪拌棒，并將白色懸浮液于室溫下劇烈攪拌60分鐘，將懸浮液冷至0℃并保持30分鐘。將固體過(guò)濾，濾餅用冷水(100ml)洗滌，干燥后，得到烯醇式4-[4-氟苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(22.91g，70.6％)1H NMR(CDCl3/300MHz)8.03(ddd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，J＝5.03Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.95(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-103.9(m)。
步驟24-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯的制備向裝有電磁攪拌器的500ml單口圓底燒瓶中加入步驟1中所得4-[4-氟苯基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.00mg，44.61mmol)、4-氨磺酰基苯肼鹽酸鹽(10.98g，49.07mmol)和甲醇(200ml)，將懸浮液加熱并在回流狀態(tài)下保持3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將懸浮液冷至0℃，保持30分鐘，過(guò)濾，用水(100ml)洗滌并干燥，得到14.4g(86％)白色固體狀4-[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯1H NMR(CDCl3/300MHz)7.85(d，J＝8.66Hz，2H)，7.36(d，J＝8.66Hz，2H)，7.18(ddd，J＝8.66Hz，J＝8.46Hz，J＝4.85Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.66Hz，J＝8.46Hz，2H)，6.28(s，1H)，3.90(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-111.4(m)。質(zhì)譜，MH+＝376。元素分析C17H14N3O4FS計(jì)算值C，54.40；H，3.76；N，11.19；S，8.54。實(shí)測(cè)值C，54.49；H，3.70；N，11.25；S，8.50。
步驟3[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸的制備向裝有電磁攪拌器的500ml單口圓底燒瓶中加入步驟2中所得4-[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸甲酯(10,0g，26.64mmol)和四氫呋喃(200ml)，加入氫氧化鈉水溶液(2.5N，27ml)和水(25ml)，將懸浮液加熱回流并保持16小時(shí)，在此過(guò)程中固體全部溶解。將反應(yīng)冷至室溫，加入鹽酸溶液(1N，110ml)。將含水懸浮液用二氯甲烷(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得一油狀物。用300ml二氯甲烷研制，過(guò)濾并干燥后，得到9.0g(94％)白色固體狀[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸mp 138-142℃(分解)；1H NMR(CD3OD/300MHz)7.93(d，J＝8.66Hz，2H)，7.51(d，J＝8.66Hz，2H)，7.31(ddd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，J＝4.83Hz，2H)，7.11(dd，J＝8.86Hz，J＝8.66Hz，2H)，7.06(s，1H)。19F NMR(CD3OD/282.2MHz)-114.01(m)。
步驟4N-(3-氯苯基)-[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺的制備向裝有電磁攪拌器的100ml單口圓底燒瓶中加入步驟3中所得[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]羧酸(0.500g，1.38mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.206g，1.522mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.318g，1.66mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)。將溶液于室溫下攪拌40分鐘，然后，加入3-氯代苯胺(0.154ml，1.453mmol)。反應(yīng)物于室溫下靜置16小時(shí)，然后傾入檸檬酸水溶液(5％，100ml)中。水溶液用乙酸乙酯(2×60ml)萃取，合并的有機(jī)溶液用檸檬酸水溶液(60ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×60ml)和50％飽和氯化鈉溶液(2×60ml)洗滌，有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得一油狀物。用20ml二氯甲烷研制，過(guò)濾并干燥后，得到0.439g(67％)白色固體狀N-(3-氯苯基)-[1-(4-氨基磺?；交?-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺mp 207-212℃；1H NMR(CDCl3/CD3OD/300MHz)8.90(s，1H)，7.86(d，J＝8.66Hz，2H)，7.79(t，J＝2.01Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.05Hz，J＝2.01Hz，1H)，7.33(d，J＝8.86Hz，2H)，7.21-7.11(m，3H)，7.02-6.94(m，4H)。19F NMR(CDCl3/CD3OD/282.2MHz)-111.38(m)。質(zhì)譜，MH+＝470。元素分析C22H16N4O3ClFS，計(jì)算值C，56.11；H，3.42；N，11.90；Cl，6.81；S，7.53。實(shí)測(cè)值C，55.95；H，3.50；N，11.85；Cl，6.82；S，7.50。
用適宜的原料替代，按照實(shí)施例96-98中所述相似的方法制得下列表IV中化合物。
表IV 實(shí)施例 A B M.P.元素分析℃994-Br H 143-145 MH+＝421100 4-F 苯基- 233-236 4H+＝436101 4-NO2H 278-281 MH+＝387102 4-F 4-CH3O-苯基- 209-211 MH+＝466103 4-F 4-CH3-苯基- 222-225 MH+＝451104 4-F 環(huán)己基-224-227 MH+＝442105 4-F 3-F-苯基- 227 MH+＝454106 4-Cl 3-F-苯基- 174-176(分解)MH+＝471107 H H ND MH+＝343108 4-OCH3，3-Cl H ND MH+＝408109 4-SCH3H 115(分解)HRMS389.0743
表IV(續(xù).) 實(shí)施例AB M.P. 元素分析℃110 4-OCH3H 115-140 計(jì)算值C，54.83；H，4.33；N，15.04實(shí)測(cè)值C，54.76；H，4.34；N，14.98111 4-CH3H 139-140 HRMS·H2O356.0939112 4-OCH3-CH3209 MH+＝387113 4-Cl 甘氨酸芐基酯 136 MH+＝525114 4-Cl 甘氨酸 124-130 MH+＝435115 4-OCH3，3-BrH ND M+Li＝457/459116 4-OCH3，3，5-二-Cl H 185(分解)HRMS440.0113
實(shí)施例117 4-[3-氰基-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺向裝備回流冷凝器、溫度計(jì)、壓力均衡加料漏斗和電磁攪拌器的100ml干燥的三口燒瓶中加入無(wú)水DMF(20ml)并冷卻至0℃。于20秒中內(nèi)加入草酰氯(0.530ml，6.105mmol)，達(dá)到5℃放熱。當(dāng)反應(yīng)冷至0℃時(shí)，所生成的白色沉淀溶解，將反應(yīng)物于0℃下保持10分鐘，然后，于約2分鐘內(nèi)向劇烈攪拌下的溶液中加入[1-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺(實(shí)施例97)的無(wú)水DMF溶液。15分鐘后，加入吡啶(1.0ml，12.21mmol)，使反應(yīng)中止。將混合物傾入稀鹽酸(1N，100ml)中并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并有機(jī)溶液用1NHCl(2×100ml)和50％飽和NaCl(3×100ml)洗滌，有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到一油狀物粗品。將所述油狀物加到硅膠柱中，用乙酸乙酯和己烷(40％乙酸乙酯)洗脫，將適宜的級(jí)份濃縮后，得到0.66g(69％)白色固體狀4-[3-氰基-5-(4-氟苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺mp 184-185℃；1HNMR(CDCl3/300MHz)7.94(d，J＝8.86Hz，2H)，7.44(d，J＝8.86Hz，2H)，7.23-7.07(m，4H)，6.87(s，1H)，4.88(brs，2H)；19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-109.90(m)。質(zhì)譜，MH+＝343。元素分析C16H11N4O2FS，計(jì)算值C，56.14；H，3.24；N，16.37；S，9.36。實(shí)測(cè)值C，56.19；H，3.16；N，16.39；S，9.41。
用適宜的原料替代，按照實(shí)施例117中所述相似的方法制得下列表V中化合物。
表V 實(shí)施例 A M.P.(℃) 元素分析1184-Br 156-157 HRMS401.98331194-Cl 142-1431204-OCH3NDHRMS354.07741214-CH390-95 HRMS338.08491224-SCH3192-1931234-OCH3，3-Cl179 MH+＝3891244-OCH3，3，5-二-Cl 121-125 HRMS422.00511254-OCH3，3-Br213 MH+＝4331264-NO2230-232 MH+＝370127HNDMH+＝325
實(shí)施例128 4-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14，4，5，5，6，6，6-七氟-1-[4-(氯)苯基]己烷-1，3-二酮的制備將七氟丁酸乙酯(5.23g，21.6mmol)置于100ml圓底燒瓶中并溶于乙醚(20ml)，向攪拌下的溶液中加入25％甲醇鈉(4.85g，22.4mmol)，隨后加入4-氯代苯乙酮(3.04g，19.7mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌過(guò)夜(15.9小時(shí))并用3NHCl(17ml)處理。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮并于異辛烷中重結(jié)晶，得到白色固體狀所述二酮(4.27g，62％)mp 27-30℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 15.20(br s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58(s，1H)；19F NMR(CDCl3)300MHz-80.94(t)，-121.01(t)，-127.17(s)；M+H351。
步驟24-[5-(4-氯苯基)-3-(七氟丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向攪拌下的步驟1中所得二酮(400mg，1.14mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(290mg，1.30mmol)，將反應(yīng)加熱回流并攪拌過(guò)夜(23.8小時(shí))。真空下除去乙醇并將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到一白色固體。將其經(jīng)過(guò)一硅膠柱，用乙酸乙酯/己烷(40％)洗脫并于乙酸乙酯/異辛烷中重結(jié)晶，得到白色固體狀所述吡唑化合物(0.24g，42％)mp 168-71℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.79(s，1H)，5.20(br s，2H)；19F NMR(CDCl3)300MHz-80.48(t)，-111.54(t)，-127.07(s)。
實(shí)施例129 4-[5-(4-氯苯基)-3-(氯-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14-氯-4，4-二氟-1-[4-(氯)苯基]-丁烷-1，3-二酮的制備將2-氯-2，2-二氟乙酸甲酯(4.20g，29mmol)置于100ml圓底燒瓶中并溶于乙醚(10ml)，向攪拌下的溶液中加入25％甲醇鈉(6.37g，29mmol)，隨后加入4′-氯代苯乙酮(4.10g，26.5mmol)。將反應(yīng)于室溫下攪拌過(guò)夜(20.4小時(shí))。然后傾入分液漏斗中并用3N HCl(15ml)、鹽水(20ml)洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮并于異辛烷中重結(jié)晶，得到黃色固體狀所述二酮(3.78g，53％)mp 53-55℃；1HNMR(CDCl3)300MHz 14.80(br s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(S，1H)；19F NMR(CDCl3)300MHz-66.03(s)；M+267。
步驟24-[5-(4-氯苯基)-3-(氯-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向攪拌下的步驟1中所得二酮(1.43g，5.7mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(1.39g，6.2mmol)，將反應(yīng)加熱回流并攪拌過(guò)夜(15.75小時(shí))。真空下除去乙醇并將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到一白色固體。將其于乙酸乙酯/異辛烷中重結(jié)晶，得到白色固體狀所述吡唑化合物(0.32g，41％)mp 130-33℃；1H NMR(CDCl3)300MHz7.90(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(s，1H)，5.13(br s，2H)；19F NMR(CDCl3)300MHz-48.44(s)；M+417/419。
實(shí)施例130
4-[3-(二氯甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟13′-氟-4′-甲氧基苯乙酮的制備將氯化鋁(80.0g，0.6mol)和氯仿(750ml)加入到2L裝有機(jī)械攪拌器并用冰浴冷卻的三口圓底燒瓶中，向攪拌下的溶液中滴加乙酰氯(51.0g，0.65mol)，使溫度保持在5-10℃。在于5-10℃滴加2-氟代苯甲醚(6 3.06g，0.5mol)之前，將混合物于5℃下攪拌10分鐘。將混合物于0-10℃下攪拌1小時(shí)并傾入冰(1L)中。分層并將水層用二氯甲烷(2×250ml)萃取，將合并的有機(jī)層用水(2×150ml)洗滌，硫酸鎂干燥，并濃縮至體積為300ml。加入己烷并將混合物結(jié)晶得到一白色固體(77.2g，92％)mp 92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)7.8(m，2H)，7.3(t，J＝8.7Hz，1H)，3.9(s，3H)，2.5(s，3H)。
步驟24，4-二氯-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮的制備將二氯乙酸甲酯(1.57g，11mmol)溶于乙醚(25ml)，向攪拌下的溶液中加入25％甲醇鈉(2.38g，11mmol)，隨后加入步驟1所得3′-氟-4′-甲氧基苯乙酮(1.68g，10mmol)。攪拌16小時(shí)后，加入1N HCl(25ml)。收集有機(jī)層，用水(2×25ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將所得二酮粗產(chǎn)物直接用于下一步驟，而無(wú)需進(jìn)一步純化或定性。
步驟34-[3-(二氯甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟2中所得4，4-二氯-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-丁烷-1，3-二酮(2.8g，10mmol)溶于乙醇(100ml)，向攪拌下的混合物中加入4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(2.46g，11mmol)并加熱回流16小時(shí)。將混合物冷卻并加入水，直至慢慢地有結(jié)晶出現(xiàn)。過(guò)濾，得到一淺褐色固體(2.7g，63％)mp 190-193℃；1H NMR(DMSO-d6)7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(br s，2H)，7.3-7.0(m，3H)，6.95(s，1H)，3.85(s，3H)。元素分析C17H14N3SO3FCl2，計(jì)算值C，47.45；H，3.28；N，9.76。實(shí)測(cè)值C，47.68；H，3.42；N，10.04。
實(shí)施例131 4-[3-氟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14-苯基-2，4-二氧代丁酸甲酯的制備向草酸二甲酯(11.81g，100mmol)的乙醚(200ml)溶液中加入24ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液，隨后加入苯乙酮(12.02g，100mmol)的乙醚(20ml)溶液并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物于1N HCl和EtOAc之間配分，有機(jī)層用鹽水洗滌，MgSO4干燥，并濃縮，得到18.4g丁酸酯粗產(chǎn)物。
步驟21-[4-(氨基磺?；?苯基]-5-苯基-1H-吡唑3-羧酸甲酯的制備用實(shí)施例2步驟2中所述方法，由步驟1中所得丁酸酯制得所述酯。
步驟34-[3-羥基甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向步驟2中所得酯(4.0g，10.4mmol)的50ml THF溶液中一次加入LiAlH4(0.592g，15.6mmol)并將混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻，用1N NaHSO4使反應(yīng)中止并用乙醚(3×)萃取。將合并的萃取液用MgSO4干燥并濃縮，得到3.5g醇粗產(chǎn)物。用1∶1己烷/EtOAc進(jìn)行閃式色譜分離，得到所述標(biāo)題化合物。
步驟44-[3-氟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟3中所得醇(212mg，0.64mmol)的二氯甲烷(4ml)混合物中加入二乙氨基三氟化硫(0.13ml，1.0mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)并于水和二氯甲烷之間配分。水溶液用二氯甲烷萃取，有機(jī)溶液用鹽水洗滌并濃縮。將殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(72mg，34％)mp162-163℃；元素分析C16H14N3O2SF，計(jì)算值C，58.00；H，4.26；N，12.68。實(shí)測(cè)值C，57.95；H，4.03；N，12.58。
用適宜取代的乙?；鸵宜狨ピ咸娲凑諏?shí)施例128-131中所述相似的方法制得下列表VI中的化合物。
表VI 實(shí)施例 A R2M.P.(℃) 元素分析1324-Cl -CF2CF3145.5-1501334-Cl -CH2Cl 198-201 計(jì)算值C，50.27；H，3.43；N，10.99實(shí)測(cè)值C，50.34；H，3.43；N，10.961343-F，4-OCH3-CF2Cl 120-124 計(jì)算值C，47.29；H，3.04；N，9.74實(shí)測(cè)值C，47.28；H，3.37；N，9.881353-F，4-OCH3-CBrF2120-122 計(jì)算值C，42.87；H，2.75；N，8.82實(shí)測(cè)值C，42.99；H，3.81；N，9.921363-Cl，4-OCH3-CH2Cl ND 計(jì)算值C，49.53；H，2.84；N，8.66實(shí)測(cè)值C，50.03；H，3.81；N，9.92
實(shí)施例137 4-[5-(2-吡嗪基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14，4-二氟-1-(2-吡嗪基)-丁烷-1，3-二酮的制備將二氟代乙酸乙酯(2.23g，18mmol)置于100ml圓底燒瓶并溶于乙醚(10ml)，向攪拌下的溶液中加入甲醇鈉(4.68g，22mmol)，隨后加入乙?；拎?2.00g，16mmol)。于室溫下攪拌2小時(shí)后，形成沉淀，向反應(yīng)物中加入THF(10ml)。將反應(yīng)再攪拌25.9小時(shí)，然后用3N HCl(10ml)處理。收集有機(jī)層，用鹽水(20ml)洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮并于二氯甲烷/異辛烷中重結(jié)晶，得到褐色固體狀所述二酮(2.23g，68％)；mp 103-110℃；1H NMR(CDCl3)300MHz14.00(br s，1H)，9.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(dd，J＝1.4Hz2.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.03(t，J＝54.0Hz，1H)；19F NMR(CDCl3)300MHz-127.16(d)；M+200。
步驟24-[5-(2-吡嗪基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(0.37g，1.65mmol)加入到攪拌下的步驟1中所得二酮(0.30g，1.50mmol)的乙醇(10ml)懸浮液中，將反應(yīng)加熱回流并攪拌5.3小時(shí)。真空下除去乙醇，并將殘余物溶于乙酸乙酯，用水(20ml)、鹽水(20ml)洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到-棕色固體(0.36g)。將其于乙酸乙酯/乙醇/異辛烷中重結(jié)晶，得到棕色固體狀所述吡唑化合物(0.20g，38％)mp 191-94℃；1HNMR(丙酮d6)300MHz 8.94(d，J＝1.4Hz，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.4Hz 2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.02(t，J＝54.6Hz，1H)，6.73(br s，2H)；19F NMR(丙酮d6)300MHz-113.67(d)；M+351。
實(shí)施例138 4-[5-(4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯的制備于氬氣氛下，將11.6g Adogen 464和7ml二溴甲烷于50ml H2O中回流0.5小時(shí)，于2小時(shí)內(nèi)加入3-甲基鄰苯二酚(8.89g，71.6mmol)并將混合物再回流1小時(shí)。由反應(yīng)混合物中蒸餾出所述產(chǎn)物，得到黃色油狀所述標(biāo)題化合物HRMSm/e 136.0524(元素分析C8H8O2，計(jì)算值136.0524).。
步驟25-乙?；?4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(A)和6-乙?；?4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(B)的制備在CaSO4干燥管干燥下，將13.8g多磷酸和5ml乙酸酐加熱至45℃，直至呈液態(tài)，加入步驟1中所得產(chǎn)物并將反應(yīng)于45℃下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并用150ml冰水使反應(yīng)中止。水相用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥并過(guò)濾，得到紅色油狀所述產(chǎn)物的粗產(chǎn)物。將所述油狀物于硅膠上進(jìn)行色譜分離，用10％乙酸乙酯/9 0％己烷洗脫，得到兩種產(chǎn)物A元素分析C10H10O3，計(jì)算值C，67.07；H，5.66。實(shí)測(cè)值C，67.41；H，5.75，和BMS，M+178。
步驟3和44-[5-(4-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺用實(shí)施例2步驟1和2中所述方法，由產(chǎn)物A制得所述標(biāo)題化合物白色固體，元素分析C18H14N3O4SF3，計(jì)算值C，50.82；H，3.22；N，9.88。實(shí)測(cè)值C，50.71；H，3.34；N，9.55。
用適宜的原料替代，按照實(shí)施例137-138中所述相似方法制得下列表VII中的化合物。
表VII 實(shí)施例A B M.P.(℃) 元素分析1395-溴-2-噻吩基 CF2H 168-169M+Li440/4421402-噻吩基CF2H 190-191M+Li3671415-氯-2-噻吩基 CF2H 168-170M+389/3911421-環(huán)己烯基 CF2H 160-161M+353.
1431，4-苯并二氧雜環(huán)己烷 CF2H 115-119計(jì)算值C，53.06；H，3.71；N，10.32實(shí)測(cè)值C，52.40；H，3.98；N，9.961444-甲基環(huán)己-3-烯-1-基CF2H 164-168HRMS367.11941452-甲基環(huán)戊烯-1-基 CF2H 165-166HRMS353.10331462，5-二甲基-3-噻吩基CF2H 125-127計(jì)算值C，50.12；H，3.94；N，10.96實(shí)測(cè)值C，50.21；H，3.92；N，11.001472，5-二甲基-3-呋喃基CF2H 139-142計(jì)算值C，52.31；H，4.12；N，11.44實(shí)測(cè)值C，52.07；H，4.16；N，11.371485-甲基-2-呋喃基 CF2H 177-179計(jì)算值C，50.99；H，3.71；N，11.89實(shí)測(cè)值C，51.08；H，3.68；N，11.95
表VII(續(xù).) 實(shí)施例A B M.P.(℃) 元素分析1494-溴-4-甲基環(huán)已-1-基 CF2H 175-178(分解)HRMS448.05201504-甲基環(huán)己-1-基 CF2H 190-192 HRMS369.13411514-氯-4-甲基環(huán)己-1-基 CF2H 197-199 HRMS403.09581523，4-二溴-4-甲基環(huán)己-1-基CF2H 172-1731532-甲氧基環(huán)己-1-基CF2H 177-179 HRMS386.13571542-苯并呋喃基 CF2H 215-217 計(jì)算值C，55.52；H，3.37；N，10.79實(shí)測(cè)值C，55.52；H，3.32；N，10.851552，5-二氯-3-噻吩基 CF2H 154-156 計(jì)算值C，39.63；H，2.14；N，9.90實(shí)測(cè)值C，39.63；H，2.13；N，9.891562-苯并呋喃基 CF3227-228 計(jì)算值C，53.07；H，2.97；N，10.31實(shí)測(cè)值C，53.02；H，2.96；N，10.391575-氯-2-噻吩基CF3161-165 HRMS406.9784
表VII(續(xù)) 實(shí)施例 A B M.P.(℃) 元素分析1585-溴-2-噻吩基 CF3ND 計(jì)算值C，37.18；H，2.01；N，9.29；Br，17.67實(shí)測(cè)值C，37.25；H，1.93；N，9.45；Br，17.401595-(2，3-二氫化茚基)CF3118-120計(jì)算值C，56.01；H，3.96；N，10.31實(shí)測(cè)值C，56.02；H，4.06；N，10.221605-甲基噻吩-2-基CF3188-190計(jì)算值C，46.51；H，3.12；N，10.85實(shí)測(cè)值C，46.17；H，3.10；N，10.751612，3-二氫苯并呋喃基CF3152-153計(jì)算值C，52.81；H，3.45；N，10.26實(shí)測(cè)值C，52.67；H，3.78；N，10.131621-環(huán)己烯基 CF3135-138HRMS371.09181636-四氫萘基 CF3143-145計(jì)算值C，57.00；H，4.31；N，9.97實(shí)測(cè)值C，56.72；H，4.27；N，9.90
表VII(續(xù).) 實(shí)施例A BM.P.(℃) 元素分析1643-苯并噻吩基 CF3164-165計(jì)算值C，51.06；H，2.86；N，9.92實(shí)測(cè)值C，50.96；H，2.73；N，9.781653，4-二氫苯并吡哺基 CF3ND HRMS423.0855166苯乙烯基 CF3166-167計(jì)算值C，54.96；H，3.59；N，10.68實(shí)測(cè)值C，54.77；H，3.59；N，10.471674-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-6-基 CF3ND 計(jì)算值C，50.82；H，3.22；N，9.88實(shí)測(cè)值C，50.64；H，3.35；N，9.721683-吡啶基 CF3202-204計(jì)算值C，48.91；H，3.01；N，15.21實(shí)測(cè)值C，48.97；H，3.16；N，14.961693，4-二氫苯并噻喃基 CF3ND 計(jì)算值C，51.95；H，3.67；N，9.56實(shí)測(cè)值C，51.98；H，3.78；N，9.48
實(shí)施例170 4-[5-(1-環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺將4-[5-(1-環(huán)己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(實(shí)施例142)(0.31g，0.88mmol)溶于乙醇(15ml)，加入10％鈀/碳并將懸浮液于室溫氫氣氛(36psi)下攪拌18.25小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)硅藻土過(guò)濾，并真空除去乙醇，得到一白色固體，將其于二氯甲烷/異辛烷中重結(jié)晶(0.31g，99％)mp 199-203℃；1HNMR(丙酮-d6)300MHz 8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，6.69(t，J＝55.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，5.02(brs，2H)，2.67(m，1H)，1.71-1.88(m，5H)，1.24-1.43(m，5H)；19F NMR(丙酮-d6)300MHz-112.86(d)。
實(shí)施例171 4-[5-(4-氯苯基)-3-羥甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺將4-[4-(氨基磺?；?苯基-5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(實(shí)施例83)(3.8g，10mmol)和四氫呋喃(100ml)于室溫下進(jìn)行攪拌，其間滴加1.0M甲硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(30ml，30mmol)，將混合物加熱回流16小時(shí)。將溶液冷卻并滴加甲醇，直至沒(méi)有氣體放出。加入乙酸乙酯(100ml)并將混合物用1N鹽酸、鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水充分洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將所得產(chǎn)物于乙醇水中重結(jié)晶，得到2.6g(71％)白色固體mp 192-194℃；1H NMR(d6-DMSO/300MHz)7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(brs，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(s，1H)，5.35(t，J＝8.0Hz，1H)，4.50(d，J＝8.0Hz，2H)。元素分析C16H14N6SO2Cl，計(jì)算值C，52.82；H，3.88；N，11.55。實(shí)測(cè)值C，52.91；H，3.8；N，11.50。
實(shí)施例172 4-[5-苯基-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺于氮?dú)饬飨?，?0％氫化鈉的礦物油分散液(4.0g，100mmol)用己烷(每次100ml)洗滌兩次并干燥，加入乙醚(300ml)，隨后滴加乙醇(0.25ml)和γ-丁內(nèi)酯(4.0ml，52mmol)。將混合物冷至10℃并于1小時(shí)內(nèi)滴加苯乙酮(5.8ml，50mmol)的乙醚(40ml)溶液，將混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌過(guò)夜。將混合物冷至0℃并用乙醇(5ml)，隨后用10％硫酸銨水溶液(100ml)使反應(yīng)中止。分出有機(jī)溶液，用Na2SO4干燥并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到油狀所述二酮(3.4g)。將吡啶(0.34ml，4.2mmol)和所述二酮(700mg，3.4mmol)的甲醇(3ml)溶液加入到4-氨磺?；诫?HCl(750mg，3.4mmol)的甲醇(8ml)漿液中，將混合物于25℃下攪拌過(guò)夜并真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷并將溶液用1N HCl洗滌。分出有機(jī)溶液，干燥并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離，用乙酸乙酯洗脫，得到固體狀所需吡唑化合物(435mg)元素分析C18H19N3O3S，計(jì)算值C，60.49；H，5.36；N，11.75。實(shí)測(cè)值C，60.22；H，5.63；N，11.54。
實(shí)施例173
4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺用4-氟苯乙酮替代苯乙酮，按照實(shí)施例172的方法制得4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺元素分析C18H18N3O3SF·0.25H2O，計(jì)算值C，56.90；H，4.91；N，11.05。實(shí)測(cè)值C，56.80；H，4.67；N，11.02。
實(shí)施例174 4-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑]-3-丙酸將Jonse試劑(0.64ml 2.67M溶液)滴加到實(shí)施例173中所得4-[5-(4-氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(295mg，0.78mmol)的丙酮(8ml)溶液中，將混合物于25℃下攪拌2小時(shí)，將溶液過(guò)濾并將濾液真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水(3×)洗滌，有機(jī)溶液用MgSO4干燥并濃縮。將殘余的油狀物于乙醚/己烷中析晶，得到所需的酸(149mg)mp180-182℃；元素分析C18H16N3O4SF，計(jì)算值C，55.52；H，4.14；N，10.79。實(shí)測(cè)值C，55.47；H，4.22；N，10.50。
實(shí)施例175 4-(3-異丁基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺步驟12，3-環(huán)氧-5-甲基-1-苯基-3-己酮的制備向5-甲基-1-苯基-1-己烯-3-酮(2.0g，10.6mmol)的15ml EtOH和5ml丙酮溶液中滴加30％過(guò)氧化氫(2ml)和4N NaOH(1.5ml)的混合物并將混合物于25℃下攪拌1-3小時(shí)。加入水(50ml)，將沉淀過(guò)濾并于40℃下真空干燥，得到1.9g白色固體狀所述環(huán)氧化物元素分析C13H16O2·0.1H2O，計(jì)算值C，75.77；H，7.92。實(shí)測(cè)值C，75.47；H，7.56。
步驟24-(3-異丙基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺的制備于含有AcOH(0.5ml)的20ml EtOH中，將步驟1中所制備的環(huán)氧化物(1.26g，6.11mmol)和4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(1.38g，6.17mmol)進(jìn)行攪拌并將混合物回流3小時(shí)，冷卻并用50ml H2O中止反應(yīng)。水層用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取液用MgSO4干燥并濃縮。用70∶30己烷/乙酸乙酯進(jìn)行閃式色譜，得到白色固體狀所述標(biāo)題化合物(0.41g，19％)元素分析C19H21N3O2S，計(jì)算值C，64.20；H，5.96；N，11.82。實(shí)測(cè)值C，64.31；H，6.29；N，11.73。
實(shí)施例176 3-[1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯步驟14-[3-甲酰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向?qū)嵤├?31步驟3中所制備的醇(1.1g，3.3mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入MnO2(5g，60mmol)并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并將溶液濃縮，得到所述醛的粗產(chǎn)物。
步驟23-[1-[4-(氨基磺?；?苯基-5-苯基-1H-吡唑-3-基]-2-氰基-2-丙烯酸乙酯的制備向步驟1中所得醛(1.2g，3.6mmol)的苯(18ml)溶液中加入氰基乙酸乙酯(0.38ml，3.6mmol)、乙酸銨(50mg，0.7mmol)和冰醋酸(0.17ml，2.8mmol)，將溶液回流下加熱18小時(shí)，冷卻并于水和乙酸乙酯之間配分。有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，將有機(jī)溶液干燥并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(40％己烷的乙酸乙酯溶液)，得到所需產(chǎn)物(1.0g，66％)元素分析C21H18N4O4S，計(jì)算值C，59.82；H，4.30；N，13.22。實(shí)測(cè)值C，59.70；H，4.29；N，13.26。
實(shí)施例177 4-[5-(4-氯苯基)-3-[[(苯基甲氧基)亞氨基]甲基]-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺向220mg(0.58mmol)4-[5-(4-氯苯基)-3-甲?；?1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(如實(shí)施例176步驟1中所述制備)的二氯甲烷(3ml)懸浮液中加入吡啶(0.12ml，1.3mmol)和O-芐基胲鹽酸鹽(110mg，0.68mmol)并將反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物于pH 7緩沖液和二氯甲烷之間配分，有機(jī)層用水洗滌，干燥并濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜分離(2∶1己烷/EtOAc)，得到所述標(biāo)題化合物(151mg，56％)mp 158-159℃；元素分析C23H19N4O3SCl·0.25H2O，計(jì)算值C，58.59；H，4.17；N，11.88。實(shí)測(cè)值C，58.43；H，4.03；N，11.85。
用適宜的原料替代，按照實(shí)施例171-177中所述相似方法制得下列表VIII中的化合物。
表VIII 實(shí)施例 AR2M.P.(℃)元素分析178 H -CH2OH 183-184 HRMS329.0845179 4-OCH3-CH2OH 140-142 計(jì)算值C，56.81；H，4.77；N，11.69實(shí)測(cè)值C，56.92；H，4.76；N，11.64180 3，5-二-Cl，4-OCH3-CH2OH 191-193 HRMS 427.0199181 3-Cl，4-OCH3-CH2OH ND 計(jì)算值C，51.84；H，4.09；N，10.67Cl，9.00；S，8.14實(shí)測(cè)值C，51.77；H，4.02；N，10.73；Cl，9.11；S，8.03182 4-CH3-C(CH3)2OH178-179183 4-Cl -(CH2)2CO2H 156-159184 4-Cl -CH2CONH2198-200185 H-CH3ND 計(jì)算值C，60.46；H，5.07；N，13.21實(shí)測(cè)值C，60.48；H，4.95；N，13.19186 4-Cl -CH2CN 212-214 計(jì)算值C，54.77；H，3.51；N，15.03實(shí)測(cè)值C，54.94；H，3.61；N，14.88
實(shí)施例187 4-[4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺步驟12-三氟乙?；?1-四氫萘酮的制備向裝有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤碗姶艛嚢杵鞯?50ml單口圓底燒瓶中加入三氟乙酸乙酯(28.4g，0.2mol)和75ml乙醚，向此溶液中加入48ml 25％甲醇鈉的甲醇溶液(0.21mol)。于約5分鐘內(nèi)加入1-四氫萘酮(29.2g，0.2mol)的50ml乙醚溶液，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌14小時(shí)并用100ml 3N HCl稀釋。分相并將有機(jī)層用3N HCl和鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘余物溶于70ml沸騰乙醇/水中并冷卻至室溫，此后有2-三氟乙?；?1-四氫萘酮結(jié)晶生成。將其濾出并經(jīng)空氣干燥，得到純化合物(32mg，81％)mp 48-49℃；1H NMR CDCl3δ2.8(m，2H)，2.9(m，2H)，7.2(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.50(m，1H)，7.98(m，1H)；19F NMR CDCl3δ-72.0。EI GC-MS M+＝242。
步驟24-[4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺的制備向裝有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤碗姶艛嚢杵鞯?00ml單口圓底燒瓶中加入步驟1中所得2-三氟乙?；?1-四氫萘酮(1.21g；5.0mmol)、4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(1.12g，5.0mmol)和25ml無(wú)水乙醇，將溶液溫?zé)嶂粱亓鞅３?5小時(shí)并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘余物于乙酸乙酯和異辛烷的混合液中重結(jié)晶，得到1.40g，71％純產(chǎn)物mp257-258℃；1H NMR(CDCl3/CD3OD 4∶1)δ 2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，6.6(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)，7.16(m，1H)，7.53(m，2H)，7.92(m，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-62.5。FAB-MS M+H＝394。
實(shí)施例188 4-[4，5-二氫-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺步驟16-甲基-2-(三氟乙?；?四氫萘酮的制備將三氟乙酸乙酯(5.33g，37.5mmol)溶于乙醚(50ml)并用甲醇鈉溶液(25％甲醇溶液，9.92g，45.9mmol)，隨后用6-甲基四氫萘酮(5.94g，37.1mmol)處理。將反應(yīng)于室溫下攪拌6.1小時(shí)，然后用3N HCl(20ml)處理。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到一褐色油狀物(8.09g)。無(wú)需進(jìn)一步純化，將其用于下一步驟。
步驟24-[4，5-二氫-7-甲基-3-(三氟甲基)-1H-苯并[g]吲唑-1-基]苯磺酰胺的制備將4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(1.80g，8.0mmol)加入到攪拌下的步驟1中所得二酮(1.86g，7.3mmol)的乙醇(10ml)溶液中，將反應(yīng)加熱回流并攪拌14.8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾，將濾液真空濃縮，溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到褐色固體狀所述吡唑化合物(1.90g，64％)mp 215-218℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz 8.10(d，2H)，7.80(d，2H)，7.24(s，1H)，6.92(d，1H)，6.79(brs，2H)，6.8 8(d，1H)，3.02(m，2H)，2.85(m，2H)，2.30(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6)282MHz-62.46(s)。高分辨率質(zhì)譜C19H17F3N3O2S，計(jì)算值408.0994。實(shí)測(cè)值408.0989。
用適宜的酯替代，按照實(shí)施例187-188中所述相似方法制得下列表IX中的化合物。
表IX 實(shí)施例 R2R6M.P.(℃) 元素分析189-CHF26-OCH3275-277HRMS405.0961190-CHF27-CH3240-241HRMS390.1122191-CF36，8-CH3284-288HRMS422.1089192-CF37-OCH3277-278HRMS423.0838193-CF37，8-OCH3269-275HRMS453.1011194-CHF27-OCH3256-257195-CO2CH37-OCH3274-276HRMS414.1117
實(shí)施例196 4-[4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H噻吩并[3，2-g]吲唑-1-基]苯磺酰胺步驟1.4-氧代-4，5，6，7-四氫硫茚的制備將4-(2-噻吩基)丁酸(28.42g，167mmol)置于含有乙酸酐(30ml)和磷酸(0.6ml)的圓底燒瓶中，并加熱回流3.2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入100ml水中，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到一棕色油狀物(22.60g)，將其真空蒸餾(1mm Hg，107-115℃)，得到一白色固體(13.08g，51％)mp 34-40℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 7.29(d，J＝5.2Hz，1H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.13(m，2H)。M+H＝153。
步驟2.4-氧代-4，5，6，7-四氫-5-(三氟乙?；?硫茚的制備將三氟乙酸乙酯(11.81g，83.1mmol)溶于乙醚(50ml)并用甲醇鈉溶液(25％甲醇溶液，18.35g，84.9mmol)處理，隨后用溶于乙醚(25ml)中的步驟1中所得4-氧代-4，5，6，7-四氫硫茚(12.57g，82.6mmol)處理。反應(yīng)于室溫下攪拌69.4小時(shí)，然后用3N HCl(40ml)處理。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮，得到一棕色固體。將其于乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到棕色針狀所述二酮(10.77g，52％)；mp 54-64℃；1H NMR(CDCl3)300MHz 15.80(s，1H)，7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(d，J＝5.2Hz，1H)，3.04(m，2H)，2.91(m，2H)；19F NMR(CDCl3)282MHz-70.37(s)。M+H＝249。
步驟3.4-[4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H噻吩并[3，2-g]吲唑-1-基]苯磺酰胺的制備將4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(2.36g，10.6mmol)加入到攪拌下的步驟2所得二酮(2.24g，9.0mmol)的乙醇(20ml)溶液中，將反應(yīng)加熱回流并攪拌14.7小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙醇和水洗滌，得到白色固體狀所需吡唑化合物(2.69g，75％)mp 288-290℃；1H NMR(丙酮-d6)300MHz 8.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81(brs，2H)，6.59(s，J＝5.4Hz，1H)，3.18(m，2H)，3.01(m，2H)；19F NMR(丙酮-d6)282MHz-62.46(s)。高分辨率質(zhì)譜C16H12F3N3O2S2，計(jì)算值399.0323。實(shí)測(cè)值399.0280。
實(shí)施例197 4-[5-(4-氯苯基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟1.3-[4-(氯)苯基]-丙烷-1，3-二酮的制備室溫下將甲酸乙酯(8.15g，0.11mol)和4′-氯代苯乙酮(15.4g，0.1mmol)于乙醚(150ml)中進(jìn)行攪拌，滴加甲醇鈉(25％)(23.77g，0.11mol)，將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，然后用150ml 1N鹽酸處理。分相，乙醚溶液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到18.3g黃色油狀物。將所得混合物粗品直接用于下一步驟，而無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟2.4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟1中所得3-[4-(氯)苯基]-丙烷-1，3-二酮(18.3g，0.1mol)和4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(22.4g，0.1mol)溶于150ml無(wú)水乙醇中并加熱回流16小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，用100ml水稀釋并靜置，此后有吡唑結(jié)晶生成，將其過(guò)濾出，得到8.4g(25％)白色固體mp 185-187℃；1H NMR(CDCl3/300MHz)7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H)，6.53(d，J＝1.8Hz，1H)，4.93(brs，2H)。元素分析C15H12N3SO2Cl，計(jì)算值C，53.97；H，3.62；N，12.59。實(shí)測(cè)值C，54.08；H，3.57；N，12.64。
步驟34-[5-(4-氯苯基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟2中所得4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(3.0g，9mmol)溶于50ml乙酸，并滴加9ml 1M氯的乙酸溶液。將混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)加入飽和碳酸氫鈉水溶液，直至pH試紙顯示混合物呈中性?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×50ml)萃取，合并并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。所得產(chǎn)物于異丙醇中重結(jié)晶，得到2.6g(78％)白色固體mp 168-171℃(分解)；1H NMR(DMSO-D6/300MHz)8.08(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(brs，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)。元素分析C15H11N3SO2Cl2，計(jì)算值C，48.93；H，3.01；N，11.41。實(shí)測(cè)值C，49.01；H，2.97；N，11.41。
實(shí)施例198 4-(4-氟-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺步驟12-氟苯乙酮的制備于-78℃下，向2-羥基苯乙酮(2.5g，18.4mmol)的100ml CH2Cl2溶液中加入三氟甲磺酸酐(10g，35.4mmol)，隨后加入2，6-二甲基吡啶(4.1ml，35.4mmol)并將混合物于-78℃下攪拌50分鐘。將混合物傾入CH2Cl2和水中并分出CH2Cl2層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并濃縮，得到一桃色固體。向所述三氟甲磺酸鹽粗品的100ml THF溶液中加入35ml 1N四丁基氯化銨的THF溶液，將混合物回流15分鐘，冷卻并傾入乙醚和水中。分出乙醚層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并濃縮。用20∶1己烷/EtOAc于硅膠上進(jìn)行閃式色譜分離，得到所述α-氟代酮(0.852g，33.5％)。
步驟24-(4-氟-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺的制備將2-氟苯乙酮(200mg，145mmol)的2ml二甲基甲酰胺縮二甲醇溶液回流18小時(shí)，將混合物冷卻并濃縮，得到烯氨基酮粗品。無(wú)需進(jìn)一步純化，將所述烯氨基酮于10ml EtOH中回流狀態(tài)下用4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(0.34g，1.52mmol)處理17小時(shí)，將混合物冷卻，過(guò)濾并將濾液濃縮，得到一黃色膠狀物。用5∶1-2∶1己烷/EtOAc梯度液進(jìn)行閃式色譜分離，得到淺黃色固體狀所述產(chǎn)物，mp 194-194.5℃；元素分析C15H12N3O2SF·0.2H2O，計(jì)算值C，56.14；H，3。89；N，13.09。實(shí)測(cè)值C，55.99；H，3.65；N，12.92。
實(shí)施例199 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺向裝有回流冷凝器、氣體分散管和電磁攪拌器的100ml三口圓底燒瓶中加入4-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(實(shí)施例1)(500mg，1.2mmol)和50ml冰醋酸，將溶液于室溫下攪拌并用氯氣流處理15分鐘。然后，溶液于室溫下攪拌1.25小時(shí)并用100ml水稀釋。溶液用乙醚萃取三次，合并的乙醚相用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到一白色固體。將其于乙醚/石油醚中重結(jié)晶，得到390mg(75％)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-4-氯-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺mp 180-182℃；1H NMR(CDCl3/300MHz)7.97(d，J＝6.6Hz，2H)，7.49(d，J＝6.3Hz，2H)，7.45(d，J＝6.3Hz，2H)，7.25(d，J＝6.6Hz，2H)，5.78(brs，2H)。
實(shí)施例200 4-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14，4，4-三氟-1-苯基-丁烷-1，3-二酮的制備于-78℃下，向?qū)嵤├?98步驟1中所得2-氟苯乙酮(0.48g，3.4mmol)的25mlTHF溶液中加入1N二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(4ml)并將混合物于-78℃下攪拌45分鐘。加入1-(三氟乙?；?咪唑(0.65ml，5.7mmol)，將混合物于-78℃下攪拌30分鐘并于0℃下攪拌30分鐘。混合物用0.5N HCl處理，傾入乙醚和水中，分出乙醚層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。于硅膠上進(jìn)行閃式色譜分離，用10∶1-4∶1己烷/EtOAc梯度液洗脫，得到所述1，3-二酮(0.34g，43％)。
步驟24-[4-氟-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備于15ml EtOH中回流狀態(tài)下，將步驟1中所得二酮(0.34g，1.45mmol)用4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(0.35g，1.56mmol)處理15小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾并將濾液濃縮，得到一黃色膠狀物。用3∶1己烷/EtOAc進(jìn)行閃式色譜分離，得到0.28g黃色固體。于CH2Cl2/己烷中重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀所述產(chǎn)物元素分析C16H11N3O2SF4，計(jì)算值C，49.87；H，2.88；N，10.90。實(shí)測(cè)值C，49.79；H，2.88；N，10.81。
實(shí)施例201 4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟12-甲基-1-苯基-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮的制備于-78℃下，向苯基乙基酮(965mg，7.2mmol)的THF(20ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(7.9ml 1M THF溶液)，將溶液于-78℃下保持0.5小時(shí)，然后于1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?20℃。將溶液冷卻至-78℃并經(jīng)套管加入THF(4ml)中的1-(三氟乙?；?咪唑(1.5g，9.1mmol)，將溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。混合物于1N HCl和乙醚之間配分，將有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)并濃縮，得到所述二酮粗品(1.9g)。
步驟24-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備將步驟1中所得二酮溶于無(wú)水乙醇(25ml)中并加入4-氨磺?；诫蔓}酸鹽(2.0g，9.0mmol)，將混合物于回流狀態(tài)下加熱19小時(shí)。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)并將殘余物溶于乙酸乙酯，有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到所述吡唑標(biāo)題化合物(1.52g，49％)mp 145-146℃；元素分析C17H14N3O2SF3，計(jì)算值C，53.54；H，3.70；N，11.01。實(shí)測(cè)值C，53.41；H，3.66；N，10.92。
實(shí)施例202 4-[4-乙基-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14-甲氧基-3-甲基苯基丙基酮的制備于0℃，向氯化鋁(10.3g，77.2mmol)的二氯甲烷(40ml)懸浮液中滴加2-甲基苯甲醚(5.0ml，35.3mmol)和丁酸酐(5.8ml，35.3mmol)溶液，將反應(yīng)溶液于0℃下保持2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)溶液傾入濃HCl(9ml)和冰水(80ml)中，反應(yīng)物用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用2N NaOH和鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(5.2g，77％)。
步驟2和34-[4-乙基-5-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例201步驟1和2中所述方法，由步驟1中所得苯基丙基酮制得所述標(biāo)題化合物mp 135-136℃；元素分析C20H20N3O3SF3，計(jì)算值C，54.66；H，4.59；N，9.56。實(shí)測(cè)值C，54.11；H，4.38；N，9.43。
實(shí)施例203 4-[4-環(huán)丙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟12-環(huán)丙基苯乙酮的制備于60℃下，向氰化鈉(1.8g，37.0mmol)的二甲亞砜(20ml)懸浮液中滴加(溴甲基)環(huán)丙烷(5.0g，37.0mmol)，以保持反應(yīng)溫度在60℃的速度加料。加料完成后，將反應(yīng)混合物于80℃下加熱15分鐘。將混合物冷卻并于乙醚和水之間配分。有機(jī)溶液用1N HCl和水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物溶于乙醚(5ml)并加入苯基溴化鎂(25ml，3M乙醚溶液)的乙醚(20ml)和苯(25ml)溶液，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20小時(shí)，然后傾入1N HCl溶液中并攪拌1.5小時(shí)。分出有機(jī)溶液，水溶液用二氯甲烷萃取。將有機(jī)溶液干燥并濃縮，殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(2.0g，34％)。
步驟2和34-[4-環(huán)丙基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備用實(shí)施例201)步驟1和2中所述方法，由步驟1中所得苯乙酮制得所述標(biāo)題化合物mp 173-174℃；元素分析C19H16N3O2SF3，計(jì)算值C，56.01；H，3.96；N，10.31。實(shí)測(cè)值C，55.85；H，3.78；N，10.19。
實(shí)施例204 4-[4-羥甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺步驟14-[4-溴甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向?qū)嵤├?01中所制得的4-[4-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(500mg，1.3mmol)的四氯化碳(9ml)和苯(4ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(285mg，1.6mmol)，混合物用日光燈照射3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物于二氯甲烷和水之間配分，將有機(jī)溶液干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物412mg(69％)。
步驟24-[4-甲酰基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備向步驟1中所制備的化合物(362mg，0.79mmol)的二甲亞砜(7ml)溶液中加入可力丁(0.14ml，1.0mmol)，將溶液于120℃下加熱3小時(shí)，然后于室溫下保持過(guò)夜。反應(yīng)溶液于乙酸乙酯和水之間配分，有機(jī)溶液用水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行色譜分離(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(205mg，66％)。
步驟34-[4-羥甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制備于0℃下，向步驟2中所制備的醛(165mg，0.41mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入硼氫化鈉(16mg，0.41mmol)，反應(yīng)溶液于0℃下保持2.5小時(shí)。加入1M KHSO4水溶液(3ml)使反應(yīng)中止，混合物用二氯甲烷萃取并將有機(jī)溶液干燥并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(36mg，46％)m.p.179-180℃；1H NMR d7.91(m，2H)，7.53-7.40(m，5H)，6.75(s，2H)，4.53(d，2h，J＝5.0Hz)，4.30(t，1H，J＝5.0Hz)。
實(shí)施例205 4-[4-氯-3-異丁基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺于室溫下，向?qū)嵤├?75中所制備的吡唑(0.15g，0.42mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中緩慢地加入過(guò)量的硫酰氯，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，用水中止反應(yīng)并將水層用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并濃縮，得到一油狀物。將其于硅膠上進(jìn)行閃式色譜純化，用70∶30己烷/乙酸乙酯作洗脫劑，得到所需化合物HRMS m/z 389.0970(C19H20ClN3SO2，計(jì)算值389.0965)。
用適宜的原料替代，按照實(shí)施例197-205中所述相似方法制得下列表X中的化合物。
表X 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析206Cl H4-F 175-178計(jì)算值C，51.22；H，3.15；N，11.94實(shí)測(cè)值C，51.43；H，3.10；N，11.82207Br H4-Cl209-210計(jì)算值C，43.66；H，2.69；N，10.18實(shí)測(cè)值C，43.74；H，2.70；N，10.23208Cl HH 172-174計(jì)算值C，53.98；H，3.62；N，12.59Cl，10.62；S，9.60實(shí)測(cè)值C，54.17；H，3.64，N，12.45Cl，10.46；S，9.42209Cl H3，5-二-Cl，4-OCH3211-212計(jì)算值C，44.41；H，2.80；N，9.71實(shí)測(cè)值C，44.72；H，3.04，N，9.72210Br H4-CH3ND HRMS391.0003
表X(續(xù).) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析211 Cl H 4-CH3160-163計(jì)算值C，55.25；H，4.06；N，12.08實(shí)測(cè)值C，55.06；H，4.03，N，12.02212 Cl H 3-Cl，4-OCH3ND 計(jì)算值C，48.25；H，3.29；N，10.55Cl，17.80；S，8.05實(shí)測(cè)值C，48.10；H，3.31，N，10.52Cl，17.70；S，7.98213 Cl H 4-OCH3155-156計(jì)算值C，52.82；H，3.88；N，11.55實(shí)測(cè)值C，52.18；H，3.93，N，11.41214 Br H 4-OCH3130-132215 CN H 4-OCH3216-219HRMS355.0860
表X(續(xù)) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析216 Cl H3，5-二-F，4-OCH3198-199計(jì)算值C，48.07；H，3.03；N，10.51實(shí)測(cè)值C，48.45；H，3.55，N，10.10217 SO2CH3HCl 182-185計(jì)算值C，46.66；H，3.43；N，10.20實(shí)測(cè)值C，46.57；H，3.49，N，10.39218 C2H5CF3H 177-178計(jì)算值C，54.68；H，4.08；N，10.62實(shí)測(cè)值C，54.61；H，4.10；N，10.54219 CH3CF34-OCH3158-159計(jì)算值C，52.55；H，3.92；N，10.21實(shí)測(cè)值C，52.27；H，4.00；N，10.16220 CH3CF34-Cl 154-155計(jì)算值C，49.10；H，3.15；N，10.10實(shí)測(cè)值C，49.05；H，3.02；N，9.96221 CH3CF34-F103-104計(jì)算值C，51.13；H，3.28；N，10.52實(shí)測(cè)值C，51.09；H，3.26；N，10.34
表X(續(xù).) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析222 C2H5CF34-ClND 計(jì)算值C，50.30；H，3.52；N，9.77實(shí)測(cè)值C，50.40；H，3.51；N，9.72223 CH3CF34-CH3144-145計(jì)算值C，54.68；H，4.08；N，10.62實(shí)測(cè)值C，54.38；H，3.87；N，10.31224 C2H5CF34-CH3142-143計(jì)算值C，55.74；H，4.43；N，10.26實(shí)測(cè)值C，55.60；H，4.37；N，10.17225 C2H5CF34-OCH3160161 計(jì)算值C，53.64；H，4.26；N，9.87實(shí)測(cè)值C，53.55；H，4.23；N，9.65226 C2H5CF33-F，4-OCH3156-157計(jì)算值C，51.46；H，3.86；N，9.47實(shí)測(cè)值C，51.27；H，3.75；N，9.33227BrCHF24-Cl 224-226計(jì)算值C，41.53；H，2.40；N，9.08實(shí)測(cè)值C，41.50；H，2.38；N，9.00
表X(續(xù).) 實(shí)施例 R3R2AMP(℃) 元素分析228Cl CHF23，5-二-Cl，4-OCH392-102(dec)計(jì)算值C，42.30；H，2.51；N，8.70實(shí)測(cè)值C，42.50；H，2.67，N，8.56229Cl CHF2H174-176計(jì)算值C，50.07；H，3.15；N，10.95實(shí)測(cè)值C，50.07；H，3.18，N，10.98230Br CHF2H184-186計(jì)算值C，44.87；H，2.82；N，9.81實(shí)測(cè)值C，44.98；H，2.81，N，9.64231Cl CHF24-OCH3171-172HRMS413.0351232Cl CN H 174-177(sub) 計(jì)算值C，53.56；H，3.09；N，15.61；Cl，9.98；S，8.94實(shí)測(cè)值C，53.81；H，3.18；N，15.43；Cl，9.78；S，8,91
表X(續(xù).) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析233ClCN 4-Cl ND 計(jì)算值C，48.87；H，2.56；N，14.25；Cl，18.03；S，8.15實(shí)測(cè)值C，48.99；H，2.55；N，14.30；Cl，17.96；S，8.08234ClCN 4-F ND 計(jì)算值C，51.00；H，2.68；N，14.87；Cl，9.41；S，8.51實(shí)測(cè)值C，51.19；H，2.73；N，14.98；Cl，9.22；S，8.56235BrCN 4-F ND 計(jì)算值C，45.62；H，2.39；N，13.30；Br，18.97；S，7.61實(shí)測(cè)值C，45.51；H，2.36；N，13.21；Br，19.09；S，7.51
表X(續(xù)) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析236Br CN H ND計(jì)算值C，47.66；H，2.75；N，13.89；Br，19.81；S，7.95實(shí)測(cè)值C，47.62；H，2.77；N，13.77；Br，19.74；S，8.04237Br CO2C2H54-ClNDHRMS482.9707238Cl CO2CH3H NDHRMS342.0495239Cl CO2CH34-ClNDHRMS426.0128240Cl CO2C2H54-ClNDHRMS440.0207241Cl CO2CH34-F NDHRMS410.0391242Br CO2CH34-F NDHRMS453.9880
表X(續(xù).) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃)元素分析243Cl CO2CH34-OCH3，3-Cl ND計(jì)算值C，47.38；H，3.31；N，9.21；Cl，15.54；S，7.03實(shí)測(cè)值C，47.10；H，3.26；N，9.01；Cl，15.74；S，6.92244Cl CO2CH34-OCH3，3，5-二-Cl 198-199 計(jì)算值C，44.06；H，2.88；N，8.56.
實(shí)測(cè)值C，43.59；H，2.77；N，8.44245Cl CO2CH34-OCH3，3-Br ND計(jì)算值C，43.18，H，3.02；N，8.39；S，6.40實(shí)測(cè)值C，43.25；H，2.97；N，8.40；S，6.59246Cl CONH2H ND HRMS377.0539247Cl CONH24-ClND HRMS411.0115
表X(續(xù).) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析248 ClCONH24-FND HRMS395.0397249 BrCONH24-FND 計(jì)算值C，43.75，H，2.75；N，12.75；Br，18.19；S，7.30實(shí)測(cè)值C，43.65；H，2.78；N，12.66；Br，18.13；S，7.21250 BrCONH2H ND HRMS419.9920251 ClCO2H H ND HRMS 377.0249252 ClCO2H 4-Cl ND 計(jì)算值C，46.62，H，2.69；N，10.19；Cl，17.20；S，7.78實(shí)測(cè)值C，46.59，H，2.68；N，10.21；Cl，17.25；S，7.73
表X(續(xù).) 實(shí)施例 R3R2A MP(℃) 元素分析253 ClCO2H 4-OCH3，3，5-二-Cl 220(分解) 計(jì)算值C，42.83；H，2.54；N，8.81實(shí)測(cè)值C，43.65；H，2.52；N，8.78254 ClCH3H ND 計(jì)算值C，55.25；H，4.06；N，12.08實(shí)測(cè)值C，55.24；H，4.26；N，12.17255 ClCH2OH H 195-197HRMS363.0431256 ClCH2OH 4-Cl203-204計(jì)算值C，48.25；H，3.29；N，10.55實(shí)測(cè)值C，48.36；H，3.27；N，10.50257 Cl(CH2)2CO2H 4-Cl212-214計(jì)算值C，49.10；H，3.43；N，9.54實(shí)測(cè)值C，49.23；H，3.45；N，9.49258 OCH3CF3H 137-138計(jì)算值C，51.38；H，3.55；N，10.57實(shí)測(cè)值C，51.40；H，3.47；N，10.47
實(shí)施例259 4-[4-氯-3-氰基-5-[4-(氟)苯基]-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亞甲基]苯磺酰胺將實(shí)施例234純化過(guò)程中所用洗脫劑極性提高至60％乙酸乙酯，此后將適宜級(jí)份濃縮，得到4-[4-氯-3-氰基-5-[4-(氟)苯基]-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亞甲基]苯磺酰胺(0.485g，15％)高分辨率質(zhì)譜(MLi+)計(jì)算值438.0779。實(shí)測(cè)值438.0714。元素分析C19H15N5O2FClS，計(jì)算值C，52.84；H，3.50；N，16.22；Cl，8.21；S，7.42。實(shí)測(cè)值C，52.76；H，3.52；N，16.12；Cl，8.11；S，7.35。
實(shí)施例260 4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亞甲基]苯磺酰胺同樣地，由實(shí)施例235純化過(guò)程中分離得到4-[4-溴-3-氰基-5-苯基-1H-吡唑-1-基]-N-[(二甲氨基)亞甲基]苯磺酰胺(0.153g，28％)高分辨率質(zhì)譜(M+)計(jì)算值457.0208。實(shí)測(cè)值457.0157。元素分析C19H16N5O2BrS，計(jì)算值C，49.79；H，3.52；N，15.28；Br，17.43；S，6.99。實(shí)測(cè)值C，49.85；H，3.56；N，15.10；Br，17.52；S，6.87。
實(shí)施例261 4-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺步驟1N，N-二(4-甲氧基芐基)-4-(氨基磺?；?苯乙酮的制備向4-(氨基磺酰基)苯乙酮(2.0g，9.0mmol)的二甲亞砜(25ml)溶液中加入氫化鈉(450mg，19.0mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后經(jīng)套管加入4-甲氧基芐基溴(3.5g，19.0mmol)的二甲亞砜(5ml)溶液。將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)并于乙酸乙酯和pH 7緩沖液之間配分，水溶液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(815mg，21％)。
步驟2N，N-二(4-甲氧基芐基)-4-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺的制備向25％甲醇鈉的甲醇(0.2ml)溶液中加入三氟乙酸乙酯(75mg，0.53mmol)和步驟1中所得被保護(hù)的苯乙酮(235mg，0.53mmol)，加入THF(0.5ml)并將反應(yīng)混合物于回流狀態(tài)下加熱2小時(shí)，然后于室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉谝颐押?N HCl溶液之間配分，將有機(jī)溶液干燥并濃縮，得到所述二酮粗品(279mg)。將其用無(wú)水乙醇(2.5ml)稀釋?zhuān)虼藵{狀物中加入吡啶(49mg，0.62mmol)和4-氟苯肼鹽酸鹽(80mg，0.50mmol)，將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)并真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷并用1N HCl洗滌，將有機(jī)溶液干燥并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到被保護(hù)的吡唑化合物(159mg，51％)。步驟34-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺的制備向被保護(hù)的吡唑(50mg，0.08mmol)的乙腈(1ml)和水(0.3ml)溶液中加入硝酸銨高鈰(360mg，0.65mmol)，反應(yīng)溶液于室溫下保持16小時(shí)。將溶液傾入水(15ml)中并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，將合并的萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物于硅膠上進(jìn)行色譜分離(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(13mg，42％)1HNMR(CD3OD)7.88(d，2H)，7.46(d，2H)，7.39(dd，2H)，7.21(t，2H)，7.06(s，1H)。
實(shí)施例262 4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺用實(shí)施例261中所述方法制得所述標(biāo)題化合物HRMS m/z397.0702(C17H14N3O3SF3，計(jì)算值397.0708)。
生物學(xué)評(píng)價(jià)大鼠角叉菜膠足墊水腫試驗(yàn)使用基本上如Winter等人所述的材料、試劑和方法進(jìn)行角叉菜膠足水腫試驗(yàn)(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))。挑選雄性Sprague-Dawley大鼠，使每組中大鼠的平均體重盡可能一樣。試驗(yàn)前，將大鼠禁食多達(dá)16小時(shí)，可以飲水。給大鼠口服(1ml)懸浮于含有0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑的賦形劑中的化合物，或者只口服賦形劑。1小時(shí)后，由足底下注射0.1ml 1％角叉菜膠/0.9％無(wú)菌生理鹽水溶液并用與帶有數(shù)字指示器的壓力換能器相連的器官移位充滿(mǎn)度測(cè)量器(displacement plethysmometer)測(cè)定注射了藥物的腳的體積。注射角叉菜膠后3小時(shí)，再次測(cè)定腳的體積。將經(jīng)藥物處理的一組動(dòng)物的腳腫脹平均值與安慰劑處理的一組動(dòng)物進(jìn)行比較并確定水腫抑制作用百分比(Otterness和Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDs，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino版，1985))。所述百分抑制作用說(shuō)明了在此過(guò)程中測(cè)定的與對(duì)照腳體積相比的降低百分比，本發(fā)明所選化合物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總于表I中。
由角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠痛覺(jué)缺失試驗(yàn)用基本上如Hargreaves等人(Pain，32，77(1988))所述的材料、試劑和方法進(jìn)行角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠痛覺(jué)缺失試驗(yàn)。如上述鼠角叉菜膠足墊水腫試驗(yàn)中所述處理雄性Sprague-Dawley大鼠。在注射角叉菜膠后3小時(shí)，將大鼠放于帶有透明底板的有機(jī)玻璃容器中，在所述底板下面位置放有一高強(qiáng)度電燈作為輻射熱源。在最初的20分鐘內(nèi)，熱刺激開(kāi)始作用于注射了藥物的腳上，或者作用于對(duì)側(cè)未注射藥物的腳上。當(dāng)光線被回縮的爪子打斷時(shí)，關(guān)掉電燈和計(jì)時(shí)器電源，測(cè)定大鼠回縮其爪子的時(shí)間。以秒為單位確定對(duì)照組和藥物治療組的回縮潛伏期并確定對(duì)所述痛覺(jué)過(guò)敏的腳回縮的百分抑制作用。結(jié)果如表XI所示。
表XI.
大鼠足水腫 痛覺(jué)缺失百分抑制作用 百分抑制作用實(shí)施例144 94235 3858 36 6559 25 4160 49 3982 22*86 42*98 2*117 32129 47*170 18*171 14 37188 32*197 45*27199 35*以30mg/kg體重進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)COX I和COX II的體外活性評(píng)估本發(fā)明化合物具有體外抑制COX II的活性。實(shí)施例中所述本發(fā)明化合物的COX II抑制活性可通過(guò)下述方法測(cè)定。
a.重組體COX桿狀病毒的制備按照D.R.O′Reilly等人(Baculovirus Expression VectorsA LaboratoryManual(1992))所述相似方法，將2.0kb含有人或鼠COX-I或者人或鼠COX-II編碼區(qū)的片斷克隆到桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體pVL1393(Invitrogen)的BamH1部位，以生成COX-I和COX-II桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體。用磷酸鈣法通過(guò)將4μg桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體DNA與200ng線性桿狀病毒質(zhì)粒DNA一起轉(zhuǎn)染到SF9昆蟲(chóng)細(xì)胞(2×10e8)中，分離出桿狀病毒重組體。參見(jiàn)M.D.SummerS和G.E.Smith，A Manual of Methods forBaculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures，TexasAgric.Exp.Station Bull.1555(1987)。通過(guò)三周噬菌斑純化，純化重組體病毒并制得高效價(jià)(10E7-10E8 pfu/ml)病毒貯液。為了進(jìn)行大規(guī)模的制備，將SF9昆蟲(chóng)細(xì)胞感染到含有所述重組體桿狀病毒貯液的10升發(fā)酵罐(0.5×106ml)中，以使傳染的多重性為0.1。72小時(shí)后，將所述細(xì)胞離心并將所述細(xì)胞沉淀物于含有1％3-[(3-膽酰氨基(cholamido)丙基)二甲銨基]-1-丙磺酸鹽(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM25％，pH8.0)中進(jìn)行勻漿。將所述勻漿液于10,000×G下離心30分鐘并在進(jìn)行COX活性試驗(yàn)之前，將所得上清液于-80℃下保存。
b.COX I和COX II活性試驗(yàn)用ELISA，以所形成的PGE2/μg蛋白質(zhì)/時(shí)間來(lái)測(cè)試COX活性，檢測(cè)所釋放出的前列腺素。將含有適宜COX酶的CHAPS-加溶昆蟲(chóng)細(xì)胞膜于加有花生四烯酸(10μM)含腎上腺素、苯酚和血紅素的磷酸鉀緩沖液(50mM，pH8.0)中進(jìn)行孵育。在加入花生四烯酸之前，將化合物與所述酶預(yù)孵育10-20分鐘。在37℃/室溫下10分鐘后，通過(guò)將40μl反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到160μl ELISA緩沖液和25μM消炎痛中，使花生四烯酸與所述酶之間的任何反應(yīng)全部停止。用常規(guī)ELISA法(CaymanChemical)測(cè)定所形成的PGE2。結(jié)果如表XII所示。
表XII.
人 COX II 人 COX I實(shí)施例 IC50μM IC50μM1＜.1182＜.115.03＜.1＞1004.6 37.55＜.16.36.2 78.7714 ＞100837.7＞1009.1 55.210 2.7 ＞10012 20 ＞10055 22 77.956 ＜.111.757 47.9＞10058 ＜.15.759 ＜.126.860 ＜.1.882 ＜.11.184 ＜.165.585 73.6＞10086 .5 ＞10096 6.5 ＞10097 96 ＞10098 ＜.11.7117 .3 ＞100128 1.1 ＞100129 ＜.113.5130 3.6 12.5131 .2 ＞100138 .6 ＜.1170 .1 ＞100171 .8 ＞100172 4.2 ＞100
表XII(續(xù).)人 COX II 人 COX I實(shí)施例 IC50μMIC50μM173 4.7 ＞100174 3.5 100175 66.9＞100176 .3 ＞100187 1.1 13.6188 .2 19.8196 .6 4.1197 ＜.13.4198 4.2 56.5199 ＜.1＜.1200 ＜.1.5201 ＜.12.2202 ＜.191203 27 ＞100204 6.7 ＞100205 ＜.12.1259 1.1 ＞100260 1.1 ＞100261 ＜.1＜.1262 ＜.1＜.1本發(fā)明還包括一類(lèi)藥物組合物，所述藥物組合物含有一種或多種式I化合物和一種或多種無(wú)毒、可藥用的載體和/或稀釋劑和/或賦形劑(在此統(tǒng)稱(chēng)為“載體”材料)，如果需要，還含有其它活性成分。本發(fā)明化合物可以以任何適宜的途徑給藥，優(yōu)選與此途徑適宜的藥物組合物形式，并以治療有效量使用。所述化合物和組合物可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥或局部給藥。
當(dāng)口服給藥時(shí)，所述藥物組合物可以是例如片劑、膠囊劑、懸浮液或液體的形式。所述藥物組合物優(yōu)選是制備成含有一定量活性成分的單元?jiǎng)┝啃问健４藛卧獎(jiǎng)┝啃问降膶?shí)例有片劑或膠囊劑。所述活性成分也可以用例如生理鹽水、葡萄糖或水作適宜的載體以組合物形式注射給藥。
所給治療活性化合物的量以及用所述化合物和/或組合物治療疾病的劑量范圍取決于各種因素，包括患者的年齡、體重、性別及病情，所患疾病的嚴(yán)重程度、用藥方式和頻率以及所用特定的化合物等等各種因素。所述藥物組合物含有活性成分的范圍約為0.1-2000mg，優(yōu)選約為0.5-500mg并且最優(yōu)選約為1-100mg。可選用的日劑量約為0.01-100mg/kg，優(yōu)選約為0.1-50mg/kg并且最優(yōu)選約為1-20mg/kg。所述日劑量可分每日1-4次使用。
為了達(dá)到治療目的，通常將所述本發(fā)明化合物和一種或多種與所述用藥方式相適宜的賦形劑相組合。在口服給藥時(shí)，可以將所述化合物與乳糖、蔗糖、淀粉纖維素鏈烷酸酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇混合，然后制成適于使用的片劑或膠囊劑。此膠囊劑和片劑可含有控釋制劑，所述控釋制劑可以是活性化合物懸浮于羥丙甲基纖維素中的分散體。適于非腸道給藥的制劑可以是水性或非水等滲無(wú)菌注射液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可以由含有一種或多種上述口服給藥制劑中所用載體或稀釋劑的無(wú)菌粉末或顆粒制得。所述化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖液中。其它賦形劑和用藥方式均是藥物領(lǐng)域公知的。
盡管本發(fā)明描述了各種實(shí)施方案，但這些具體描述的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明不具有任何限定作用。
權(quán)利要求
1.下列式I化合物或其可藥用的鹽 其中R2選自氫、C1-C10-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧羰基、氰基、羧基、C1-C6-氰基烷基、氨基羰基、C1-C6-烷氨基羰基、C3-C7-環(huán)烷氨基羰基、芳氨基羰基、C1-C6-羧基烷氨基羰基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基-C1-C10-烷氨基羰基、C1-C6-氨基羰基烷基、C1-C6-羧基烷基、C1-C6-烷氧基羰基氰基-C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基；其中R3選自氫、C1-C10-烷基、氰基、C1-C6-羥基烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C1-C6-烷基磺?；望u代；和其中R4選自C3-C10-環(huán)烷基、C3-C10-環(huán)鏈烯基和雜環(huán)基；其中R4在可取代的位置任意被一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)取代，其中基團(tuán)選自鹵代、C1-C6-烷基硫代、C1-C6-烷基磺?；?、氰基、硝基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基、羥基、C2-C6-鏈烯基、C1-C6-羥基烷基、羧基、C3-C7-環(huán)烷基、C1-C6-烷氨基、C1-C10-二烷氨基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、氨磺酰、五或六環(huán)的雜環(huán)基和氨基，其中任何地方出現(xiàn)的芳基均表示苯基、萘基、四氫萘基、茚滿(mǎn)和聯(lián)苯基；條件是R2和R3不同時(shí)為氫；進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為甲基或羧基時(shí)R4不是三唑基，和進(jìn)一步條件是當(dāng)R2為三氟甲基時(shí)R4不是取代噻吩基，和當(dāng)R4為7-二乙基氨基苯并吡喃-2-酮時(shí)R2不是甲基；其中任何地方出現(xiàn)的芳基均表示包含1、2和3個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳香系統(tǒng)，其中的環(huán)可以以側(cè)基的形式或稠和方式相連在一起；其中任何地方出現(xiàn)的雜環(huán)基包含飽和的、部分飽和的和不飽和的含有雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中雜原子選自氮、硫和氧。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自下列化合物4-[5-(1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(7-氟-1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-環(huán)己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(聯(lián)苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1，4-苯并二氧己環(huán)-6-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基環(huán)己基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(甲基-1-環(huán)己烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲基-1-環(huán)戊烯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(苯并呋喃-2-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-吡嗪基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(嗎啉基)苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-氯-1-甲基-4-環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二溴-4-甲基環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-甲氧基環(huán)己基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，4-二甲基-3-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，5-二氯-3-噻吩基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-溴-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-氯-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-茚滿(mǎn)基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-甲基-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-環(huán)己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-苯并噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3，4-二氫-2H-1-苯并噻喃-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-苯基乙烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-吡嗪基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(聯(lián)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1，2，3，4-四氫萘-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-萘基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-噻唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-噁唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)戊基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(環(huán)庚基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(1-環(huán)戊烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-環(huán)己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-環(huán)己烯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基環(huán)己-4-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-氯-2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(5-溴-2-呋喃基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
3.一種藥物組合物，其含有治療有效量的一種化合物和一種可藥用的載體或稀釋劑，所述化合物選自權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)的化合物族，包括當(dāng)R2為三氟甲基時(shí)、R4是未取代的噻吩基的化合物。
全文摘要
用于治療炎癥或與炎癥有關(guān)的疾病的吡唑基苯磺酰胺類(lèi)化合物。特別令人感興趣的化合物是如下列式(I)定義的化合物或其可藥用鹽，如右式其中R
文檔編號(hào)A61K31/443GK1495170SQ20031011424
公開(kāi)日2004年5月12日 申請(qǐng)日期1994年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月30日
發(fā)明者J·J·塔利, T·D·彭寧, P·W·科林斯, D·J·羅吉爾, J·W·馬列查, J·M·宮白, S·R·貝藤肖, I·K·卡納, M·J·格蘭內(nèi)斯, R·S·羅杰斯, J·S·卡特, S·H·多特, S·S·余, J J 塔利, 余, 卡特, 卡納, 多特, 宮白, 彭寧, 格蘭內(nèi)斯, 科林斯, 羅吉爾, 羅杰斯, 貝藤肖, 馬列查 申請(qǐng)人:G.D.瑟爾公司