專(zhuān)利名稱(chēng)：1－氮雜雙環(huán)[2.2.2]八取代的呋喃并[2,3－c]吡啶基甲酰胺的晶體富馬酸鹽及其組合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及晶體及其組合物，其中所述的晶體包括N-[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺富馬酸鹽。本發(fā)明還涉及制備這類(lèi)晶體的方法。
背景技術(shù)：
煙堿性乙酰膽堿受體(nAChRs)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活動(dòng)中起主要作用。特別地，已知它們涉及認(rèn)知、學(xué)習(xí)、情感、情緒和神經(jīng)保護(hù)。存在幾種類(lèi)型的煙堿性乙酰膽堿受體，它們似乎各自在調(diào)節(jié)CNS功能方面顯示出具有不同的作用。煙堿影響所有這類(lèi)受體，且具有各種活性。令人遺憾的是，并非所有活性都是需要的。實(shí)際上，煙堿最不需要的特性之一在于其成癮性和功效與安全性之間的低比值。本發(fā)明涉及對(duì)α7nAChRs具有的作用大于這一較大配體門(mén)控受體家族中的其它密切相關(guān)成員的分子。因此，本發(fā)明提供了N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的穩(wěn)定富馬酸鹽，它們是具有較低副作用的活性藥物分子。
一般來(lái)說(shuō)，細(xì)胞表面受體是極佳和經(jīng)驗(yàn)證的藥物靶。nAChRs包括控制神經(jīng)元活性和腦功能的配體門(mén)控離子通道的一個(gè)大家族。這些受體具有五聚化結(jié)構(gòu)。在哺乳動(dòng)物中，該基因家族由9個(gè)α和4個(gè)β亞單位組成，這些亞單位共同裝配成具有明顯不同藥理學(xué)特征的多種受體亞型。乙酰膽堿是所有這些亞型的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，而煙堿非選擇性地活化所有的nAChRs。
α7nAChR是證實(shí)為難以使用的測(cè)試靶的一種受體系統(tǒng)。天然α7nAChR在大部分哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中通常不能得到穩(wěn)定表達(dá)(Cooper和Millar，《神經(jīng)化學(xué)雜志》(J.Neurochem.)，1997，68(5)2140-51)。使α7nAChR的功能性試驗(yàn)難于進(jìn)行的另一個(gè)特征在于該受體可被快速(100毫秒)滅活。這種快速滅活明顯限制了可以用于測(cè)定通道活性的功能性試驗(yàn)。
近來(lái)，Eisele等已經(jīng)證實(shí)α7nAChR N-末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Eisele等《自然》(Nature)，366(6454)，p479-83，1993)與5-HT3受體的形成孔的C-末端結(jié)構(gòu)域之間形成的嵌合受體在非洲爪蟾屬卵母細(xì)胞中充分表達(dá)、同時(shí)保持煙堿性激動(dòng)劑敏感性。Eisele等使用了α7nAChR受體的鳥(niǎo)類(lèi)(小雞)型N-末端和5-HT3基因的小鼠型C-末端。然而，在生理?xiàng)l件下，α7nAChR為鈣通道，而5-HT3R為鈉鉀通道。實(shí)際上，Eisele等教導(dǎo)了小雞α7nAChR/小鼠5-HT3R的作用方式明顯不同于天然α7nAChR，其孔成分不傳導(dǎo)鈣，而實(shí)際上被鈣離子阻斷。WO00/73431 A2中報(bào)導(dǎo)了有關(guān)的試驗(yàn)條件，在此條件下，可以使5-HT3R傳導(dǎo)鈣。該試驗(yàn)可用于篩選在該受體上的激動(dòng)劑活性。
發(fā)明概述本發(fā)明公開(kāi)了通式I的富馬酸鹽或其藥物組合物、外消旋混合物或純對(duì)映體 通式I條件是所述的鹽為其富馬酸鹽。通式I的化合物也稱(chēng)作N-[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺。通式I可以為純對(duì)映體，例如、但不限于具有不同程度的對(duì)映體純度的N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺。本發(fā)明包括富馬酸鹽當(dāng)量比例可變的富馬酸鹽。例如，本發(fā)明的一個(gè)方面包括1當(dāng)量的富馬酸鹽，即一富馬酸鹽，但并不限于此。本發(fā)明的另一個(gè)方面包括0.5當(dāng)量的富馬酸鹽，即半富馬酸鹽。優(yōu)選1當(dāng)量的富馬酸鹽。
本發(fā)明包括通式I的富馬酸鹽。令人意外的是，通式I的富馬酸鹽為晶體，相對(duì)不吸濕，且一般具有優(yōu)于其它鹽的物理特性，包括高于游離堿的熔點(diǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)方面包括富馬酸鹽的無(wú)水晶形。本發(fā)明還包括制備通式I的富馬酸鹽的方法。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了制備包括N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一富馬酸鹽在內(nèi)的晶體(例如晶形Ia)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括下列步驟通過(guò)加熱(例如、但不限于使用蒸汽浴加熱)而將游離堿溶解在醇中，加入至少1eq的富馬酸并使該反應(yīng)體系從約室溫冷卻至約-20℃，由此使鹽從溶液中沉淀出來(lái)。另一個(gè)方面包括將游離堿溶于醇(優(yōu)選甲醇或乙醇)而得到約0.04M-約1M的濃度。
制備一-富馬酸鹽的方法包括將游離堿溶于異丙醇而得到約0.1M-約1M的濃度；加入溶于甲醇的至少1eq的富馬酸溶液，使之濃度為約2M-約5M濃度，并向富馬酸溶液中加入丙酮使終濃度為約0.1M-約0.5M；將該反應(yīng)體系攪拌約1-3小時(shí)；加入丙酮而得到約0.05M-約0.2M的終濃度；攪拌約8-24小時(shí)；收集并用新鮮的丙酮洗滌固體，以及干燥該鹽。
制備一-富馬酸鹽的方法還包括將游離堿溶于異丙醇而得到約0.25M-約0.75M的濃度(或其中的任意范圍，例如0.4-0.6)；加入溶于甲醇的至少1eq的富馬酸溶液而得到約3M-約4M濃度，并向富馬酸溶液中加入丙酮而得到約0.25M-約0.35M的終濃度；將該反應(yīng)體系攪拌約2小時(shí)；加入丙酮而得到約0.1M的終濃度；攪拌約12-20小時(shí)(或其中的任意范圍，例如14-16小時(shí))；收集并用新鮮的丙酮洗滌固體，以及干燥該鹽。
該方法還包括將游離堿溶于正丁醇而得到約0.6M-約0.8M的濃度。將含有游離堿的溶液加入到約0.35M-約0.45M在30％水/丙酮中的至少1eq的富馬酸溶液中。然后通過(guò)真空蒸餾將該溶液濃縮至約0.55M-約0.75M。加入正丁醇使游離堿濃度為約0.4M-約0.6M。除去淤漿并用正丁醇沖洗所得的富馬酸鹽，在80℃的真空烘箱內(nèi)干燥約2-5天。
本發(fā)明還包括制備一-富馬酸鹽的方法，包括下列步驟通過(guò)加熱(例如、但不限于用蒸汽浴)加熱將游離堿溶于醇(包括甲醇或乙醇)，使?jié)舛葹榧s0.04M-約1M；加入至少1eq的富馬酸；使該反應(yīng)體系從約室溫冷卻至約-20℃，由此使鹽從溶液中沉淀出來(lái)；并收集和干燥該鹽。
本發(fā)明還包括制備富馬酸鹽的方法，包括將游離堿溶于醇(包括異丙醇)而得到約0.1M-約1M的濃度(或其中的任意范圍，包括約0.4M-約0.8M及其中的范圍，例如約0.5M-0.6M)；加入溶于醇(包括甲醇或乙醇)的至少1eq的富馬酸溶液而得到約2M-約5M濃度(包括約3M-約4M及其中的范圍)，并向該富馬酸溶液中加入丙酮而得到約0.1M-約0.5M的終濃度(包括約0.25M-約0.4M及其中的范圍)；將該反應(yīng)體系攪拌約1-約3小時(shí)；加入丙酮而得到約0.05M-約0.2M的終濃度(包括約0.075M-約0.15M及其中的范圍)；攪拌約8-24小時(shí)；收集并用新鮮的丙酮洗滌固體，干燥該鹽。
本發(fā)明還包括制備一-富馬酸鹽的方法，包括將游離堿溶于醇(包括正丁醇)而得到約0.6M-約0.8M的濃度(包括約0.7M)；將含有游離堿的溶液加入到約0.35M-約0.45M在30％水/丙酮中的至少1eq的富馬酸溶液中(包括0.4M溶液)；濃縮反應(yīng)物至約0.55M-約0.75M(包括使用真空蒸餾)進(jìn)行；再加入醇而得到約0.4M-約0.6M的游離堿濃度；取出所得的固體、用醇沖洗并干燥約2-5天(包括3天)，任選通過(guò)加熱進(jìn)行干燥。加熱可以在約80℃下進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備包括N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的半-富馬酸鹽在內(nèi)的晶體(例如晶形Ib)的方法。對(duì)于每當(dāng)量游離堿而言，半-富馬酸鹽具有0.5當(dāng)量的化學(xué)計(jì)量值。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括通過(guò)加熱(例如、但不限于加熱至約70℃)而將游離堿溶于異丙醇(IPA)至約9wt％。使用約(例如+/-10％)0.5摩爾當(dāng)量的富馬酸、通過(guò)加熱至約70℃制備單獨(dú)的富馬酸在IPA中的溶液(2.8wt％)。然后將IPA/游離堿溶液加入到IPA/富馬酸溶液中或?qū)PA/富馬酸溶液加入到IPA/游離堿溶液中，同時(shí)維持該溫度。添加完成后立即開(kāi)始沉淀。將該體系保持在約70℃下，此后將該體系冷卻至室溫，在此溫度下過(guò)濾淤漿、用IPA洗滌濾餅，然后在約45℃和28英寸Hg下進(jìn)行烘箱干燥。
本發(fā)明還包括治療或使用通式I的富馬酸鹽制備用于治療有此需要的哺乳動(dòng)物中的疾病或疾患的藥物的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物因給予通式I的富馬酸鹽而使癥狀得到緩解。
本發(fā)明還包括治療或使用通式I的富馬酸鹽制備用于治療有此需要的哺乳動(dòng)物中的疾病或疾患的藥物的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式I的富馬酸鹽的步驟，其中所述的疾病或疾患為下列疾病或疾患中的任意一種或多種或其組合阿爾茨海默病的認(rèn)知和注意力缺陷綜合癥；與疾病相關(guān)的神經(jīng)變性，所述的疾病諸如阿爾茨海默??；早老性癡呆(輕度的認(rèn)知缺損)；老年性癡呆；精神分裂癥；精神??；注意力缺陷障礙；注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(attentiondeficit hyperactivity disorder)；抑郁癥；焦慮；一般性焦慮癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；心境和情感障礙；肌萎縮性側(cè)索硬化、邊緣性人格障礙、外傷性腦損傷、一般性和與腦腫瘤相關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題；艾滋病癡呆綜合征；與唐氏綜合征相關(guān)的癡呆；與盧伊體相關(guān)的癡呆；亨廷頓舞蹈??；帕金森?。贿t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；皮克??；進(jìn)食調(diào)節(jié)障礙，包括神經(jīng)性貪食和神經(jīng)性厭食；與停止吸煙和停止依賴(lài)性藥物相關(guān)的戒除癥狀；吉雷斯·德拉圖雷特綜合征；與年齡相關(guān)的黃斑變性；青光眼；與青光眼相關(guān)的神經(jīng)變性；或與疼痛相關(guān)的癥狀。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中包括治療患有精神分裂癥或精神病的哺乳動(dòng)物的方法，通過(guò)給予通式I的富馬酸鹽與抗精神病藥(也稱(chēng)作抗精神病活性劑)來(lái)進(jìn)行。可以同時(shí)或以單獨(dú)的間隔給予本發(fā)明的化合物和抗精神病藥。當(dāng)同時(shí)給藥時(shí)，可以將本發(fā)明的化合物和抗精神病藥混成單一藥物組合物。另一方面，可以同時(shí)給予兩種獨(dú)立的組合物，即一種含有本發(fā)明的化合物，而另一種含有抗精神病藥。
許多因素影響結(jié)晶條件，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。例如，這類(lèi)因素包括、但不限于結(jié)晶溶液中鹽的濃度；結(jié)晶溶液開(kāi)始與最終溫度之間的差別(如果有的話)；冷卻速率(如果有的話)；溶劑汽化率(如果有的話)；放入晶種；過(guò)飽和率；和沉淀劑的存在情況。根據(jù)本文提供的公開(kāi)內(nèi)容的指導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需過(guò)多實(shí)驗(yàn)就可以選擇和/或調(diào)節(jié)一種或多種合適的因素以達(dá)到結(jié)晶條件。例如，用于結(jié)晶溶液的有用溶劑包括、但不限于下列溶劑中的任意一種甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、二甲基酮、水。
根據(jù)下述描述并結(jié)合實(shí)施例和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它方面和實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。盡管允許各種形式的實(shí)施方案，但是下文是本發(fā)明的具體實(shí)施方案，應(yīng)理解本公開(kāi)說(shuō)明書(shū)用于解釋目的而不是旨在將本發(fā)明限定到本文所述的具體實(shí)施方案。
發(fā)明詳述我們令人意外地發(fā)現(xiàn)了通式I的富馬酸鹽或其藥物組合物、外消旋混合物或純對(duì)映體 通式I條件是該鹽為其富馬酸鹽，其中通式I的富馬酸鹽為晶體、相對(duì)不吸濕且一般具有優(yōu)于其它鹽的物理特性。
本發(fā)明還包括制備富馬酸鹽的方法、式I的富馬酸鹽、含有它們的藥物組合物和使用通式I的富馬酸鹽治療所指明的疾病的方法。
通式I的化合物在奎寧環(huán)上有旋光中心。盡管理想的情況是立體化學(xué)純度盡可能高，但是并不需要絕對(duì)純。本發(fā)明包括不同程度立體化學(xué)純度的外消旋混合物和組合物。優(yōu)選進(jìn)行立體選擇性合成和/或使反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行適當(dāng)純化步驟，以得到基本上對(duì)映體純的物質(zhì)。用于生產(chǎn)對(duì)映體純的物質(zhì)的適宜立體選擇性合成步驟是本領(lǐng)域眾所周知的，將外消旋混合物純化成對(duì)映體純級(jí)分的步驟也是本領(lǐng)域眾所周知的。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的縮寫(xiě)(例如″Me″指的是甲基、″Et″指的是乙基、″h″指的是小時(shí)或數(shù)小時(shí)、min指的是分鐘或數(shù)分鐘，″rt″或″RT″指的是室溫)。
所有溫度均按攝氏度計(jì)。
室溫在15-25攝氏度范圍。
早老性癡呆也稱(chēng)作輕度認(rèn)知缺損。
AchR指的是乙酰膽堿受體。
nAChR指的是煙堿性乙酰膽堿受體。
5HT3R指的是5-羥色胺3型受體。
α-btx指的是α-銀環(huán)蛇毒素。
FLIPR指的是Molecular Devices，Inc.銷(xiāo)售的設(shè)計(jì)用于在高流通量完整細(xì)胞試驗(yàn)中精確測(cè)定細(xì)胞熒光的裝置。(Schroeder等，《生物分子篩選雜志》(J.Biomolecular Screening)，1(2)，p75-80，1996)。
TLC指的是薄層色譜法。
HPLC指的是高壓液相色譜法。
MeOH指的是甲醇。
EtOH指的是乙醇。
IPA指的是異丙醇。
THF指的是四氫呋喃。
DMSO指的是二甲亞砜。
DMF指的是二甲基甲酰胺。
EtOAc指的是乙酸乙酯TMS指的是四甲基硅烷。
TEA指的是三乙胺。
DIEA指的是二異丙基乙胺。
MLA指的是甲基牛扁亭(methyllycaconitine)。
Ether指的是乙醚。
HATU指的是0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(tetramethyluronium hexafluorophosphate)。
DBU指的是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。
50％飽和的1∶1NaCl/NaHCO3指的是通過(guò)制備1∶1飽和NaCl/NaHCO3的溶液并加入等體積水制成的溶液。
Na2SO4指的是硫酸鈉。
K2CO3指的是碳酸鉀。
MgSO4指的是硫酸鎂。
當(dāng)Na2SO4、K2CO3或MgSO4用作干燥劑時(shí)，它是無(wú)水的。
NaHCO3指的是碳酸氫鈉。
KHCO3指的是碳酸氫鉀。
(2E)-丁-2-烯二酸與富馬酸鹽可互換使用。兩者指的是相同的鹽。
哺乳動(dòng)物表示人和其它哺乳動(dòng)物和動(dòng)物，諸如可食用動(dòng)物(例如牛、豬、綿羊、山羊、鹿、家禽(poultry)等)、陪伴動(dòng)物(例如狗、貓、馬、鳥(niǎo)和魚(yú))或其它哺乳動(dòng)物。
鹽水指的是飽和氯化鈉水溶液。
Equ指的是摩爾當(dāng)量。
IR指的是紅外光譜。
PSI指的是磅/平方英寸。
NMR指的是核(質(zhì)子)磁共振光譜，化學(xué)位移以來(lái)自TMS的低場(chǎng)ppm(δ)報(bào)導(dǎo)。
MS指的是以m/e或質(zhì)量/電荷單位表示的質(zhì)譜。HRMS指的是以m/e或質(zhì)量/電荷單位表示的高分辨質(zhì)譜。[M+H]+指的是由母體+質(zhì)子組成的離子。[M-H]-指的是由母體-質(zhì)子組成的離子。[M+Na]+指的是由母體+鈉離子組成的離子。[M+K]+指的是由母體+鉀離子組成的離子。EI指的是電子沖擊。ESI指的是電霧化電離。CI指的是化學(xué)電離。FAB指的是快原子轟擊。
本文所用的″過(guò)飽和比″指的是在結(jié)晶溫度下物質(zhì)在溶液中的濃度與物質(zhì)在飽和溶液中的濃度之比。
本文所用的″放入晶種″指的是將″晶″種加入到結(jié)晶溶液中以促進(jìn)晶體形成的技術(shù)。優(yōu)選晶種的組成與所形成的晶體的組成相同。
本文所用的″沉淀劑″指的是當(dāng)加入到結(jié)晶溶液中時(shí)傾向于誘導(dǎo)結(jié)晶的物質(zhì)。例如，有用的沉淀劑包括用于鹽的非溶劑和包括過(guò)量抗衡離子的溶液。本文所用的非溶劑是其中鹽優(yōu)選具有至多約1％重量、更優(yōu)選至多約0.1％重量且最優(yōu)選至多約0.01％重量的溶解度的溶劑。
本文所用的″無(wú)水晶體″指的是未特別結(jié)合水的晶體。無(wú)水晶體優(yōu)選不包括大量水?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中公知的方法測(cè)定水含量，例如，包括卡爾·費(fèi)歇爾滴定。優(yōu)選無(wú)水晶體至多包括約2％重量水、更優(yōu)選至多約0.5％重量水，且最優(yōu)選至多不到約0.3％重量水。
本文所用的″結(jié)晶″指的是具有有序的長(zhǎng)范圍分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì)?？梢酝ㄟ^(guò)許多技術(shù)測(cè)定晶形的結(jié)晶度，包括例如粉末X射線衍射、吸濕、示差掃描量熱法、溶液量熱法和溶解性。
本文所用的″更高程度的結(jié)晶″指的是具有高于與之相比較的物質(zhì)的結(jié)晶度的物質(zhì)。具有較高程度結(jié)晶度的物質(zhì)一般具有高度有序的長(zhǎng)程分子結(jié)構(gòu)，其晶體結(jié)構(gòu)的缺陷比具有較低結(jié)晶度的物質(zhì)少?？梢酝ㄟ^(guò)各種技術(shù)評(píng)價(jià)較高結(jié)晶度，包括例如粉末X射線衍射圖案中反射峰更尖銳、在特定相對(duì)濕度下相似大小顆粒的吸濕性較低、溶解熱較低、熔化熱較高、溶解速率較緩慢及其組合。
本文所用的″較低程度的結(jié)晶″指的是具有低于與之相比較的物質(zhì)的結(jié)晶度的物質(zhì)。具有較低結(jié)晶度程度的物質(zhì)與具有較高結(jié)晶度的物質(zhì)相比一般具有更短程的有序性，其晶體結(jié)構(gòu)的缺點(diǎn)多?？梢酝ㄟ^(guò)多種技術(shù)相對(duì)于其它形式評(píng)價(jià)較低結(jié)晶度，包括例如粉末X射線衍射圖案中反射峰更寬和/或更小、在特定相對(duì)濕度下相似大小顆粒的吸濕性較高、溶解熱較高、熔化熱較低、溶解速率較快及其組合。
在本申請(qǐng)中，在本體藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)中表現(xiàn)″穩(wěn)定″指的是至少約97％重量、優(yōu)選至少約98％重量且更優(yōu)選至少約99％重量的本體藥物在指定條件下儲(chǔ)存指定時(shí)間后保持不變。
粉末X射線衍射(PXRD)
結(jié)晶有機(jī)化合物由大量按照周期性陣列和三維空間方式排列的原子組成。結(jié)構(gòu)周期性一般顯示出不同的物理特性，諸如通過(guò)大部分光譜探頭檢測(cè)到的尖銳而清楚的光譜特征(例如X射線衍射、紅外和固態(tài)NMR)。X射線衍射(XRD)被認(rèn)為是測(cè)定固體結(jié)晶度的最敏感方法之一。晶體產(chǎn)生在與晶格晶面間距一致的特定角度上出現(xiàn)的清楚的衍射畸峰，正如通過(guò)布拉格定律預(yù)測(cè)的。相反，非晶態(tài)不具有長(zhǎng)程有序性。它們通常與液態(tài)中一樣在分子間仍留有額外體積。非晶形固體一般顯示出帶有寬的擴(kuò)散暈圈的無(wú)特色XRD圖案，這是因不存在重復(fù)晶格的長(zhǎng)程有序性所致。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，PXRD已被用于表征有機(jī)化合物的不同晶形(例如可用于藥物組合物的化合物)。例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US 5,504,216(Holohan等)、US 5,721,359(Dunn等)、US 5,910,588(Wangnick等)、US6,066,647(Douglas等)、US 6,225,474(Matsumoto等)、US6,239,141(Allen等)、US 6,251,355(Murata等)、US6,288,057(Harkness)、US 6,316,672(Stowell等)和US6,329,364(Groleau)。
在許多藥物應(yīng)用中優(yōu)選結(jié)晶物質(zhì)。晶形一般比相同物質(zhì)的非晶形在熱力學(xué)上更為穩(wěn)定。這種熱力學(xué)穩(wěn)定性?xún)?yōu)選反映在晶形的溶解度較低和物理穩(wěn)定性得到改善方面。結(jié)晶固體中分子的規(guī)則包裝不允許混入化學(xué)雜質(zhì)。因此，結(jié)晶態(tài)一般具有高于其非晶形配對(duì)物的化學(xué)純度。結(jié)晶固體中的包裝通常將分子局限在充分確定的晶格位置，并減少對(duì)化學(xué)反應(yīng)而言必需的分子運(yùn)動(dòng)。因此，結(jié)晶固體在化學(xué)上比相同分子組成的非晶形固體更為穩(wěn)定，幾乎沒(méi)有明顯的例外。本申請(qǐng)中公開(kāi)的N-[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的富馬酸鹽的晶形優(yōu)選具有本文公開(kāi)的有利化學(xué)和/或物理特性中的一種或多種。
本申請(qǐng)中公開(kāi)的N-[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的富馬酸鹽的晶形優(yōu)選具有不同的粉末X射線衍射特性。在本文中，特征衍射峰是選自所觀察到的衍射圖案中最強(qiáng)峰中的峰。優(yōu)選特征峰選自衍射圖案上最強(qiáng)峰中的約20個(gè)、更優(yōu)選最強(qiáng)峰中的約10個(gè)且最優(yōu)選最強(qiáng)峰中的約4-5個(gè)。
使用Scintag X1或X2高級(jí)衍射操作系統(tǒng)，利用Scintag DMS/NTTM和Microsoft Windows NTTM4.0軟件進(jìn)行PXRD。該系統(tǒng)使用維持在45kV和40mA以提供1.5406的Cu KL3(Kα1)發(fā)射的銅X射線源和固態(tài)珀?duì)栙N冷卻檢測(cè)器。使用管分散和防散射狹縫(2和4mm)以及0.5和0.3mm寬的檢測(cè)器防散射和接收狹縫控制光束孔隙。使用每點(diǎn)0.02°階梯掃描與每點(diǎn)半秒計(jì)數(shù)時(shí)間在2-35°2-θ范圍內(nèi)采集數(shù)據(jù)。將Scintag圓形頂部上樣不銹鋼樣品杯(Part Number 1ZE0-20-0120-01)用于所有分析。將具有12mm腔的鋁間隔室用于容納較小的樣品。在接收或用手研磨后對(duì)樣品進(jìn)行試驗(yàn)。
表1和2分別表示N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-和半-富馬酸鹽的晶形Ia和Ib的粉末X射線衍射圖案。表1含有來(lái)自一-富馬酸鹽在2-35°2-θ之間的PXRD圖案的最強(qiáng)峰的列表。表2含有來(lái)自半-富馬酸鹽在2-35°2-θ之間的PXRD圖案的最強(qiáng)峰的列表。游離堿、晶形Ia和晶形Ib均易于通過(guò)其獨(dú)特PXRD圖案來(lái)區(qū)分(未顯示)。
優(yōu)選無(wú)水晶體、包括N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-富馬酸鹽(例如晶形Ia)在約18.90和24.97°2-θ處、更優(yōu)選在約18.21、18.90、21.74和24.97°2-θ處且具有特征性衍射峰，最優(yōu)選具有如在表1對(duì)晶形Ia所列的特征性衍射峰表1晶形Ia的粉末X射線衍射峰
優(yōu)選N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的半-富馬酸鹽的晶形Ib在約19.84和24.83度2-θ處、更優(yōu)選在約17.59、18.43、19.84、22.74和24.83度2-θ處且具有特征性的衍射峰，最優(yōu)選具有如在表2對(duì)晶形Ib所列的特征性衍射峰表2晶形Ib的粉末X射線衍射峰
吸濕數(shù)據(jù)通過(guò)DMSG在氣壓受控的微量天平上測(cè)定指定相對(duì)濕度(RH)下固體晶格的吸水性。在25℃，從36％到0％RH、然后躍至90％RH并以3％RH的梯度大小返回到0％RH而進(jìn)行掃描。使用8-14mg樣品大小。在每一步時(shí)，當(dāng)5次連續(xù)掃描的質(zhì)量改變低于0.01mg時(shí)，將天平看作平衡。每次掃描之間有120秒。
表3提供了25℃下N-[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的晶形Ia和Ib的吸濕數(shù)據(jù)。更高程度的結(jié)晶多晶形物，即晶形Ia，在高于74％相對(duì)濕度(RH)下的吸濕性低于晶形Ib。
表3晶形Ia和Ib的吸濕性36-0％、0-90％和90-0％相對(duì)濕度(RH)
熱數(shù)據(jù)使用帶有熱分析5000控制器的2920型TA儀組件進(jìn)行DSC。采集數(shù)據(jù)，對(duì)NT Ver.1.3L用TA Instruments Thermal Solutions，而對(duì)NT Ver.2.4F用Universal Analysis進(jìn)行分析。將約1mg樣品精確稱(chēng)入帶蓋的包敷鋁盤(pán)(TA部件號(hào)900779和900786)，使其卷縮以確保盤(pán)與蓋有良好的熱接觸(TA部件號(hào)900796和900790)。使用1℃/min-10℃/min的線性加熱范圍從rt-約300℃評(píng)價(jià)樣品。用50標(biāo)準(zhǔn)立方厘米/分鐘(sccm)的干燥氮?dú)饬鲀艋摇?br> 獲得N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-富馬酸鹽和半-富馬酸鹽的無(wú)水晶形I a的示差掃描量熱數(shù)據(jù)。晶形Ia的熔點(diǎn)為195℃，而晶形Ib的溶點(diǎn)為238℃。
本文提供的術(shù)語(yǔ)化合物的″有效量″指的是無(wú)毒性、但足以提供所需作用的化合物用量。正如下文指出的，所需的確切用量隨受試者與受試者的不同而改變，并取決于受試者的種類(lèi)、年齡和一般情況、所治療疾病的嚴(yán)重程度、所用的特定化合物、給藥方式等。因此，指定確切的″有效量″是不可能的。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以?xún)H使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)測(cè)定合適的有效量。
給予化合物的治療有效量和使用本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的劑量方案取決于各種因素，包括受試者年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)情況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑和頻率以及所用的特定化合物，因此可以廣泛改變。組合物含有眾所周知的載體和賦形劑以及治療有效量的通式I的化合物。對(duì)于成人而言，藥物組合物可以含有約0.001-100mg/kg/天的活性組分，優(yōu)選約0.1-50mg/kg/天的活性組分。約1-1000mg活性組分的每日總劑量對(duì)成人可能是合適的。每日劑量可以通過(guò)每天1-4次劑量的方式給藥。
除通式I的富馬酸鹽外，治療用組合物還可以包括一種或多種無(wú)毒性的藥物上可接受的載體物質(zhì)或賦形劑。本文的術(shù)語(yǔ)″載體″物質(zhì)或″賦形劑″指的是自身并非治療劑的任意物質(zhì)，它們用作載體和/或稀釋劑和/或佐劑，或用于將治療劑遞送至受試者或加入到藥物組合物中以改善其操作或儲(chǔ)存特性或使得組合物的單位劑量形成適合于口服給藥的離散制品、諸如膠囊或片劑或有助于其形成的媒介物。賦形劑可以包括例如稀釋劑、崩解劑、結(jié)合劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、助流劑、掩蔽或抵消不適味道或氣味的物質(zhì)、調(diào)味劑、染料、香料和加入以改善組合物外觀的物質(zhì)，但并不限于此?？山邮艿馁x形劑包括乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈烷酸的纖維素酯類(lèi)、纖維素烷基酯類(lèi)、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后壓片或包囊以便于給藥。這類(lèi)膠囊或片劑可以含有控釋制劑，它可以制成活學(xué)化合物在羥丙基甲基纖維素中的分散體形式，或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法制成。為了口服給藥，藥物組合物可以是例如片劑、膠囊、混懸液或液體形式。如果需要，組合物中可以包括其它活性組分。
除上述的口服給藥外，還可以通過(guò)任意合適的途經(jīng)以適合于這類(lèi)途經(jīng)的藥物組合物形式和用于有效治療的劑量給予本發(fā)明的組合物。例如，可以通過(guò)非腸道、例如通過(guò)血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給予組合物。為了進(jìn)行非腸道給藥，可以將鹽水溶液、葡萄糖溶液或水用作合適的載體。非腸道給藥用制劑可以為含水或非水的等滲無(wú)菌溶液或混懸液?？梢杂珊幸环N或多種上述用于口服給藥制劑的載體或稀釋劑的無(wú)菌粉末或顆粒制備這些溶液和混懸液?？梢詫⒒衔锶苡谒?、聚乙二醇、丙二醇、EtOH、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑。其它佐劑和給藥方式在制藥領(lǐng)域也是充分和廣泛公知的。
5-羥色胺3型受體(5HT3R)是配體門(mén)控離子通道超家族的成員，包括肌肉和神經(jīng)元nAChR；甘氨酸受體；和γ-氨基丁酸A型受體。類(lèi)似于該受體超家族的其它成員，5HT3R表現(xiàn)出與α7 nAChR有很大程度的序列同源性，但在功能上這兩種配體門(mén)控離子通道極為不同。例如，α7 nAChR可被快速滅活、對(duì)鈣高度通透且被乙酰膽堿和煙堿活化。另一方面，5HT3R被緩慢滅活、對(duì)鈣相對(duì)不通透且被5-羥色胺活化。這些實(shí)驗(yàn)提示α7 nAchR和5HT3R蛋白具有一定程度的同源性，但起的作用極為不同。實(shí)際上，這些通道的藥理學(xué)極為不同。例如，高度選擇性的5HT3R拮抗劑昂丹司瓊幾乎對(duì)α7 nAChR沒(méi)有活性。反之亦然。例如，高度選擇性α7 nAChR激動(dòng)劑GTS-21對(duì)5HT3R幾乎沒(méi)有活性。
α7 nAChR是由α7亞單位的同型五聚體形成的配體門(mén)控Ca++通道。早先的研究已經(jīng)確立了α-銀環(huán)蛇毒素(α-btx)選擇性結(jié)合這種同五聚化α7 nAChR亞型，并且α7 nAChR帶有對(duì)α-btx和甲基牛扁亭(MLA)具有高度親合力的結(jié)合位點(diǎn)。α7 nAChR在海馬、腹側(cè)被蓋區(qū)和從下橄欖核(nucleus basilis)到丘腦皮層區(qū)的上行膽堿能投射區(qū)中以高水平得到表達(dá)。α7 nAChR激動(dòng)劑增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放并提高認(rèn)知、激醒、注意力、學(xué)習(xí)和記憶。
從人和動(dòng)物藥理學(xué)研究中獲得的數(shù)據(jù)確立了煙堿性膽堿能神經(jīng)元途經(jīng)控制認(rèn)知功能的許多重要方面，包括注意力、學(xué)習(xí)和記憶(Levin，E.D.，《精神藥理學(xué)》(Psychopharmacology)，108417-31，1992；Levin，E.D.和Simon B.B.，《精神藥理學(xué)》(Psychopha rmacology)，138217-30，1998)。例如，眾所周知煙堿提高人的認(rèn)知和注意力?；罨?β2和α7 nAChR的化合物ABT-418可改善阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)中的認(rèn)知和注意力以及ADHD的無(wú)注意力癥候群(Potter，A.等，《精神藥理學(xué)》(Psychopharmacology)(Ber1).，142(4)334-42，Mar.1999；wilens，T.E.等，《美國(guó)精神病學(xué)雜志》(Am.J.Psychiatry)，156(12)1931-7，Dec.1999)。另外，顯然煙堿和具有選擇性、但較弱的α7 nAChR激動(dòng)劑能提高嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類(lèi)的認(rèn)知和注意力。
精神分裂癥是因產(chǎn)生陽(yáng)性和陰性癥狀興奮叢的遺傳和非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子導(dǎo)致的復(fù)雜多因子疾病。陽(yáng)性癥狀包括妄想幻覺(jué)，而陰性癥狀包括包括感情、注意力、認(rèn)知和信息加工缺陷。在這種疾病中沒(méi)有單一生物元件顯示為顯性致病性因子。實(shí)際上，有可能精神分裂癥是因許多低外顯率風(fēng)險(xiǎn)因素的組合產(chǎn)生的綜合征。藥理學(xué)研究確立了多巴胺受體拮抗劑可有效治療精神分裂癥的明顯精神病特征(陽(yáng)性癥狀)，諸如幻覺(jué)和妄想。″非典型″的抗精神病藥氯氮平在有效治療這種疾病的陽(yáng)性和某些陰性癥狀方面顯得很新穎。氯氮平作為藥物的應(yīng)用受到很大限制，因?yàn)槠涑掷m(xù)使用會(huì)使粒細(xì)胞缺乏癥和癲癇發(fā)作危險(xiǎn)增加。沒(méi)有其它抗精神病藥可以有效治療精神分裂癥的陰性癥狀。這是顯而易見(jiàn)的，因?yàn)檎J(rèn)知功能的恢復(fù)是精神分裂癥患者成功的臨床和功能效果的最佳預(yù)示(Green，M.F.，《美國(guó)精神病學(xué)雜志》(Am.J.Psychiatry)，153321-30，1996)。進(jìn)一步地，顯然需要更好的藥物來(lái)治療精神分裂癥的認(rèn)知障礙，以使患有這種障礙的患者的精神健康能夠恢復(fù)到更好狀態(tài)。
可以通過(guò)使用感覺(jué)門(mén)控的聽(tīng)覺(jué)情況相關(guān)潛能(P50)試驗(yàn)測(cè)定精神分裂癥認(rèn)知缺陷的一個(gè)方面。在該測(cè)試中，將海馬神經(jīng)元活性的腦造影圖(electroencepholographic)(EEG)記錄用于確定受試者對(duì)一系列聽(tīng)覺(jué)″卡嗒音″的反應(yīng)(Adler，L.E.等《生物精神病學(xué)》(Biol.Psychiatry)，468-18，1999)。正常個(gè)體對(duì)第一個(gè)卡嗒音的反應(yīng)強(qiáng)于對(duì)第二個(gè)卡嗒音。一般來(lái)說(shuō)，精神分裂癥和分裂型患者對(duì)兩個(gè)卡嗒音的反應(yīng)接近相同(Cullum，C.M.等，《精神分裂癥研究》(Schizophr.Res.)，10131-41，1993)。這些數(shù)據(jù)反映出精神分裂癥者不能″過(guò)濾″或忽略不重要的信息。這種感覺(jué)門(mén)控缺陷看起來(lái)是這種疾病的關(guān)鍵病理學(xué)特征之一(Cadenhead，K.S.等，《美國(guó)精神病學(xué)雜志》(Am.J.Psychiatry)，15755-9，2000)。多種研究證實(shí)煙堿使精神分裂癥的感覺(jué)缺陷正?；?Adler，L.E.等，《美國(guó)精神病學(xué)雜志》(Am.J.Psychiatry)，1501856-61，1993)。藥理學(xué)研究顯示，煙堿對(duì)感覺(jué)門(mén)控的作用通過(guò)α7 nAChR來(lái)進(jìn)行(Adler，L.E.等，《精神分裂癥通訊》(Schizophr.Bull.)，24189-202，1998)。實(shí)際上，生化數(shù)據(jù)顯示精神分裂癥患者的海馬中的α7 nAChR受體少50％，由此推論α7 nAChR的功能性有部分缺失(Freedman，R.等，《生物精神病學(xué)》(Biol.Psychiatry)，3822-33，1995)。有意思的是，遺傳數(shù)據(jù)顯示在α7 nAChR基因的啟動(dòng)子區(qū)中的多態(tài)性與精神分裂癥中的感覺(jué)門(mén)控缺陷緊密相關(guān)(Freedman，R.等，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Na t′l Acad.Sc i.USA)，94(2)587-92，1997，Myles-Worsley，M.等，《美國(guó)藥物與遺傳雜志》(Am.J.Med.Genet，)88(5)544-50，1999)。迄今為止，尚沒(méi)有鑒定到α7nAChR的編碼區(qū)中的突變。因此，精神分裂癥患者將與非精神分裂癥患者表達(dá)相同的α7 nAChR。
可以使用對(duì)FLIPR的功能性試驗(yàn)尋找選擇性α7 nAChR激動(dòng)劑(參見(jiàn)WO 00/73431 A2)。FLIPR被設(shè)計(jì)成快速地從96或384孔平板的各孔中讀取熒光信號(hào)，速度達(dá)到一秒鐘兩次，持續(xù)達(dá)30分鐘。本試驗(yàn)可以用于精確測(cè)定α7 nAChR和5HT3R的功能性藥理學(xué)特性。為了進(jìn)行這類(lèi)試驗(yàn)，可以使用表達(dá)以α7/5-HT3通道作為藥物靶的α7 nAChR的功能形式的細(xì)胞系和表達(dá)功能性5HT3R的細(xì)胞系。在這兩種情況中，配體門(mén)控離子通道在SH-EP1細(xì)胞中得到表達(dá)。兩種離子通道都可以在FLIPR試驗(yàn)中產(chǎn)生強(qiáng)烈信號(hào)。
本發(fā)明的化合物為α7 nAChR激動(dòng)劑，可以用于治療多種疾病。例如，它們可以用于治療精神分裂癥或精神病。
精神分裂癥是具有多方面的疾病。目前可利用的藥物一般目的在于控制精神分裂癥的陽(yáng)性方面，諸如妄想。一種藥物，即氯氮平，針對(duì)的是與精神分裂癥相關(guān)的廣譜癥狀。這種藥物存在許多副作用，因此不適合于許多患者。因此，需要有可用于治療與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷的藥物。類(lèi)似地，需要有可用于治療與情感分裂癥相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷或在精神分裂癥患者有關(guān)的患者中發(fā)現(xiàn)的類(lèi)似癥狀的藥物。
精神病是特征在于患者對(duì)現(xiàn)實(shí)的感覺(jué)嚴(yán)重受損的精神障礙?；颊呖梢曰加型牒突糜X(jué)，并且可能在講話上語(yǔ)無(wú)倫次。其行為可能沖動(dòng)，且通常令其周?chē)娜速M(fèi)解。在過(guò)去，術(shù)語(yǔ)精神病應(yīng)用于不滿(mǎn)足上述給出的較嚴(yán)格定義的許多疾病。例如，將情感障礙稱(chēng)作精神病。
存在各種抗精神病藥。常用的抗精神病藥包括氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、洛沙平、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸和三氟拉嗪。這些藥物對(duì)多巴胺2受體均具有親合力。
這些常規(guī)的抗精神病藥存在幾種副作用，包括鎮(zhèn)靜、體重增加、震顫、催乳激素水平升高、靜坐不能(運(yùn)動(dòng)性坐立不安)、張力障礙和肌肉強(qiáng)直。這些藥物還可以導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。令人遺憾的是，僅約70％的患有精神分裂癥的患者對(duì)常規(guī)抗精神病藥有反應(yīng)。對(duì)這些患者而言，有非典型抗精神病藥可供利用。
非典型抗精神病藥一般能夠減輕精神病的陽(yáng)性癥狀，同時(shí)也能夠?qū)⒕癫￡幮园Y狀改善至高于常規(guī)抗精神病藥的程度。這些藥物可以改善神經(jīng)認(rèn)知缺陷。使用非典型抗精神病藥不太可能發(fā)生錐體束外(運(yùn)動(dòng))副作用，因此這些非典型抗精神病藥產(chǎn)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)較低。最后，這些非典型抗精神病藥不會(huì)使催乳激素升高或幾乎沒(méi)有升高。令人遺憾的是，這些藥物并非不存在副作用。盡管這些藥物各產(chǎn)生不同的副作用，但是作為一組，這些副作用包括粒細(xì)胞缺乏癥；癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)增加；體重增加；磕睡；頭暈；心動(dòng)過(guò)速；射精量減少；和QTc間隔適度延長(zhǎng)。
在治療諸如精神分裂癥這類(lèi)疾病的多種癥狀的聯(lián)合療法中，可以同時(shí)或間隔給予通式I的化合物和抗精神病藥。當(dāng)同時(shí)給藥時(shí)，可以將通式I的化合物和抗精神病藥混入單一藥物組合物，例如聯(lián)合療法的藥物組合物。另一方面，可以同時(shí)給予兩種獨(dú)立的組合物，即一種含有通式I的化合物，而另一種含有抗精神病藥?？咕癫∷幍膶?shí)例除上述那些外，還包括、但不限于氯丙嗪(Thorazine)、硫利達(dá)嗪(Mellaril)、奮乃靜、替沃噻噸、三氟拉嗪、鹽酸氟奮乃靜制劑(Permitil)、鹽酸氟奮乃靜制劑(Prolixin)、維思通、再普樂(lè)、思瑞康、ZELDOX、醋奮乃靜、卡奮乃靜、氯普噻噸、氟哌利多、洛沙平、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、昂丹司瓊、匹莫齊特、丙氯拉嗪和丙嗪。
聯(lián)合療法的藥物組合物可以包括治療有效量的上述通式I的化合物和治療有效量的抗精神病藥?？梢允褂贸Ｓ觅x形劑、稀釋劑或載體配制這些組合物，并將其壓制成片劑或配成用于便利口服給藥的酏劑或溶液或者通過(guò)肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途經(jīng)給藥?？梢酝ㄟ^(guò)直腸、局部、口服、舌下或非腸道給予所述的化合物，并且可以將其配制成緩釋劑型等。
當(dāng)分別給藥時(shí)，可以根據(jù)不同方案給予治療有效量的含有通式I化合物和抗精神病藥的組合物?？梢韵冉o予一種藥物，再給予另一種藥物，條件是兩次給藥之間的時(shí)間間隔屬于治療上有效的間隔。治療上有效的間隔是在對(duì)人給予(a)通式I的化合物或(b)抗精神病藥之一時(shí)開(kāi)始、并在(a)與(b)組合治療精神分裂癥或精神病中產(chǎn)生有益作用的期限結(jié)束時(shí)的時(shí)間期限。通式I化合物和抗精神病藥的給藥方法可以改變。因此，可以通過(guò)直腸、局部、口服、舌下或非腸道施用各活性劑或兩種活性劑。
如上所述，本發(fā)明的化合物為α7 nAChR激動(dòng)劑。因此，作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，可以將本發(fā)明的化合物用于治療各種疾病，包括阿爾茨海默型的認(rèn)知和注意力缺陷障礙；與疾病諸如阿爾茨海默病、早老性癡呆(也稱(chēng)作輕度的認(rèn)知缺損)和老年性癡呆相關(guān)的神經(jīng)變性。
阿爾茨海默病具有許多方面，包括認(rèn)知和注意力缺陷。目前一般用膽堿酯酶抑制劑治療這些缺陷。這些抑制劑緩慢分解乙酰膽堿，因此使膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性產(chǎn)生一般的非特異性增加。由于藥物是非特異性的，所以它們有多種副作用。因此，需要有能刺激膽堿能途經(jīng)一部分、由此可使與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷得到改善、但沒(méi)有因非特異性刺激膽堿能途經(jīng)而產(chǎn)生的副作用的藥物。
神經(jīng)變性是與諸如阿爾茨海默病這類(lèi)疾病相關(guān)的常見(jiàn)問(wèn)題。盡管目前的藥物治療該病的某些癥狀，但是它們無(wú)法控制該病的基礎(chǔ)病理學(xué)。因此，需要提供可以減緩阿爾茨海默病發(fā)展的藥物。
早老年性癡呆(輕度的認(rèn)知缺損)涉及記憶力受損而非注意力缺陷問(wèn)題，否則的話其認(rèn)知功能作用就未受損。輕度的認(rèn)知缺損與老年性癡呆的區(qū)別在于輕度的認(rèn)知缺損包括對(duì)患者年齡而言更持久和麻煩的記憶力喪失問(wèn)題。目前沒(méi)有特別地鑒定出用于治療輕度認(rèn)知缺損的藥物，這在一定程度上是因?yàn)閷?duì)該病的鑒定較新所致。因此，需要有用于治療與輕度認(rèn)知缺損相關(guān)的記憶力問(wèn)題的藥物。
老年性癡呆并非單一的疾病狀態(tài)。不過(guò)，歸于此名稱(chēng)下的疾病通常包括認(rèn)知和注意力缺陷。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)法治療這些缺陷。因此，需要有可改善與老年性癡呆相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷的藥物。
如上所述，本發(fā)明的化合物為α7 nAChR激動(dòng)劑。因此，可用本發(fā)明化合物治療的其它疾病包括治療認(rèn)知和注意力缺陷以及與下列疾病中的任意一種或多種或其組合相關(guān)的神經(jīng)變性注意力缺陷障礙；注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥；抑郁癥；焦慮；一般焦慮癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；心境和情感障礙；肌萎縮性側(cè)索硬化；邊緣性人格障礙；外傷性腦損傷；與腦腫瘤相關(guān)的認(rèn)知行為和問(wèn)題；艾滋病癡呆綜合征；與唐氏綜合征相關(guān)的癡呆；與盧伊體相關(guān)的癡呆；亨廷頓舞蹈??；帕金森??；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；皮克?。贿M(jìn)食調(diào)節(jié)障礙，包括神經(jīng)性貪食和神經(jīng)性厭食；與停止吸煙和停止依賴(lài)性藥物相關(guān)的戒斷癥狀；吉雷斯德拉圖雷特綜合征；與年齡相關(guān)的黃斑變性；青光眼；與青光眼相關(guān)的神經(jīng)變性；或與疼痛相關(guān)的癥狀。
一般用哌甲酯治療注意力缺陷障礙，該藥是一種存在一定濫用可能性的苯丙胺類(lèi)分子。因此，需要提供可用于治療注意力缺陷障礙、同時(shí)其副作用比目前所使用藥物少的藥物。
注意力缺陷的機(jī)能亢進(jìn)障礙(也稱(chēng)作ADHD)是影響全美兒童3-5％的神經(jīng)行為障礙。ADHD干擾人繼續(xù)工作和實(shí)施與年齡適合的抑制的能力，涉及認(rèn)知本身或認(rèn)知和行為動(dòng)作。存在幾種類(lèi)型的ADHD顯著的無(wú)注意力的亞型；顯著的沖動(dòng)性活動(dòng)過(guò)強(qiáng)亞型；和混合亞型。治療可以包括使用諸如哌甲酯、右旋苯丙胺或匹莫林這類(lèi)起減少?zèng)_動(dòng)性和活動(dòng)過(guò)強(qiáng)并增加注意力作用的藥物。目前沒(méi)有可″治愈″ADHD的方法。患有這種障礙的兒童幾乎無(wú)法克服它；因此，需要合適的藥物。
抑郁癥是具有一般為幾個(gè)月至兩年以上的不同長(zhǎng)度、包括悲哀、絕望和沮喪在內(nèi)的不同程度感覺(jué)的情感障礙。雜環(huán)抗抑郁藥(HCA′s)是目前最大類(lèi)的抗抑郁藥，而單胺氧化酶抑制劑(MAOI′s)已用于特定類(lèi)型的抑郁癥。來(lái)自HCA′s的常見(jiàn)副作用為鎮(zhèn)靜和體重增加。在患有器質(zhì)性腦疾患的年長(zhǎng)患者中，來(lái)自HCA′s的常見(jiàn)副作用還可能包括癲癇發(fā)作和行為癥狀。因使用MAOI′s產(chǎn)生的主要副作用通過(guò)膳食與藥物相互作用而發(fā)生。因此，具有較少副作用的活性劑可能有用。
焦慮癥(帶有顯著焦慮或恐怖性回避的疾患)代表了治療精神病中未能滿(mǎn)足醫(yī)療需求的領(lǐng)域。有關(guān)各種形式的焦慮病，參見(jiàn)《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)指南》(Diagnostic & Statistical manual of MentalDisorders)IV(1994)，pp 393-394。
一般性焦慮癥(GAD)是在人沒(méi)有理由煩惱、但確實(shí)對(duì)有關(guān)事物(諸如家庭、健康或工作)、并且無(wú)法不煩惱時(shí)發(fā)生。約3-4％的美國(guó)人口在一年當(dāng)中存在GAD。GAD主要發(fā)生在兒童或青春期的人，不過(guò)，也可以在成年期開(kāi)始。它對(duì)女性的影響通常超過(guò)對(duì)男性的影響。目前的治療包括認(rèn)知-行為療法、放松技術(shù)和控制肌肉張力的生物反饋以及藥物，諸如苯并二氮雜類(lèi)、丙米嗪和丁螺環(huán)酮。這些藥物是有效的，但均存在副作用傾向。因此，需要有解決所述癥狀而副作用較少的藥物活性劑。
焦慮還包括創(chuàng)傷后緊張性障礙(PTSD)，它是對(duì)直接影響患者或患者目擊的創(chuàng)傷情況的記憶所引發(fā)的焦慮形式。這種障礙通常影響創(chuàng)傷事件的存活者，包括性侵害、身體侵害、戰(zhàn)爭(zhēng)、折磨、天災(zāi)、機(jī)動(dòng)車(chē)意外事故、飛機(jī)墜毀、人質(zhì)事件或死亡場(chǎng)地。這種疾病還可能影響在飛機(jī)墜毀或巨大爆炸物處的援救工人、目擊悲慘事故的某些人或意外失去喜愛(ài)人的某些人。對(duì)PTSD的治療包括認(rèn)知-行為療法、群體精神療法和諸如氯硝西泮、勞拉西泮這類(lèi)藥物以及諸如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和氟伏沙明這類(lèi)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。這些藥物有助于控制焦慮和抑郁癥。各種形式的接觸療法(諸如系統(tǒng)性脫敏療法和想象力充溢)均已應(yīng)用于PTSD患者。對(duì)PTSD的暴露療法包括在受控條件下重復(fù)創(chuàng)傷再生，以有利于創(chuàng)傷處理為目的。因此，需要有治療創(chuàng)傷后精神緊張性障礙的較好藥物活性劑。
心境和情感障礙屬于較大類(lèi)的疾病，包括單極抑郁癥和雙極性情感障礙?？捎萌?lèi)主要的化合物治療這些疾病。第一類(lèi)為雜環(huán)抗抑郁藥(HCA′s)。該類(lèi)中包括眾所周知的三環(huán)抗抑郁藥。用于治療情感障礙的第二類(lèi)化合物為用于特定類(lèi)型疾病的單胺氧化酶抑制劑(MAOI′s)。第三類(lèi)藥物為鋰。HCA′s的常見(jiàn)副作用為鎮(zhèn)靜和體重增加。在患有器質(zhì)性腦疾患的年長(zhǎng)患者中，HCA′s的常見(jiàn)副作用還可能包括癲癇發(fā)作和行為癥狀。因使用MAOI′s產(chǎn)生的主要副作用是因膳食與藥物相互作用而發(fā)生。因使用鋰而發(fā)生的良性副作用包括、但不限于體重增加、惡心、腹瀉、多尿、煩渴和震顫。鋰的毒性副作用可以包括持續(xù)性頭痛、精神錯(cuò)亂且可以發(fā)展到癲癇發(fā)作和心律失常。因此，具有較少副作用或者與食物或其它藥物發(fā)生相互作用較少的活性劑可能有用。
邊緣性人格障礙但卻不如雙相性精神障礙那樣眾所周知。具有邊緣性人格障礙的人患有情感調(diào)節(jié)障礙?？墒褂盟幬锘钚詣┲委熅唧w癥狀，諸如抑郁癥或思想畸變。
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)因感染人免疫缺陷病毒(HIV)所致。這種病毒攻擊選定的細(xì)胞并損害免疫、神經(jīng)和其它系統(tǒng)的正常功能。HIV感染可以導(dǎo)致其它問(wèn)題，諸如、但不限于思維上的困難，也稱(chēng)作艾滋病癡呆綜合征。因此，需要有可緩解患有AIDS的人的意識(shí)錯(cuò)亂和精神減退的藥物。
肌萎縮性側(cè)索硬化，也稱(chēng)作Lou Gehrig′病，屬于稱(chēng)作運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的疾病類(lèi)型，其中腦和脊髓中的特異神經(jīng)細(xì)胞逐步退化而對(duì)自主運(yùn)動(dòng)的控制產(chǎn)生負(fù)面影響。盡管患者可以接受對(duì)其某些癥狀的治療，并且Riluzole已經(jīng)證實(shí)可延長(zhǎng)患者的存活，但是，目前無(wú)法治愈肌萎縮性側(cè)索硬化。因此，需要有可用于治療這種疾病的藥物活性劑。
外傷性腦損傷在大腦因突發(fā)在頭部上的身體侵害而受損時(shí)發(fā)生。外傷性腦損傷的癥狀包括意識(shí)錯(cuò)亂和其它認(rèn)知問(wèn)題。因此，需要解決意識(shí)錯(cuò)亂和認(rèn)知問(wèn)題的癥狀。
腦腫瘤是在顱骨內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的組織異常生長(zhǎng)。腦腫瘤的癥狀包括行為和認(rèn)知問(wèn)題。手術(shù)、放療和化療可用于治療腫瘤，而其它活性劑對(duì)解決相關(guān)癥狀而言必不可少。因此，對(duì)解決行為和認(rèn)知問(wèn)題的癥狀存在需求。
患有唐氏綜合征的人在其全部或至少某些細(xì)胞中存在第21號(hào)染色體額外的關(guān)鍵部分。已知患有唐氏綜合征的成年人有發(fā)展成阿爾茨海默型癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。目前沒(méi)有已證實(shí)可用于治療唐氏綜合征的方法。因此，對(duì)解決與唐氏綜合征相關(guān)的癡呆存在需求。
大腦中某些區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元的遺傳性程序性變性導(dǎo)致亨廷頓舞蹈病。亨廷頓舞蹈病的早期癥狀包括情緒搖擺或厭煩學(xué)習(xí)新事物或記憶事實(shí)。用于治療亨廷頓舞蹈病癥狀的大部分藥物存在副作用，諸如疲勞、坐立不安或興奮性過(guò)度。目前沒(méi)有使亨廷頓舞蹈病發(fā)展停止或使其逆轉(zhuǎn)的治療方法。因此，對(duì)解決這些癥狀并且副作用較少的藥物活性劑存在需求。
帶有盧伊體的癡呆是一種神經(jīng)變性疾病，它涉及在大腦某些區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的稱(chēng)作盧伊體的異常結(jié)構(gòu)。帶有盧伊體的癡呆的癥狀包括、但不限于帶有發(fā)作性譫妄的波動(dòng)性認(rèn)知缺損。目前的治療涉及解決帕金森病和精神病癥狀。然而，控制震顫或肌肉運(yùn)動(dòng)喪失的藥物實(shí)際上可能加重帶有盧伊體的癡呆的潛在疾病。因此，需要有可用于治療帶有盧伊體的癡呆的藥物活性劑。
帕金森病是一種神經(jīng)學(xué)障礙，其特征在于震顫、運(yùn)動(dòng)功能減退和肌肉強(qiáng)直。目前沒(méi)有使該病發(fā)展停止的治療方法。因此，對(duì)解決帕金森病的藥物活性劑存在需求。
遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙與使用常規(guī)抗精神病藥有關(guān)。這種疾病的特征在于大部分通常表現(xiàn)為唇和舌起皺和/或臂或腿扭動(dòng)的非自主運(yùn)動(dòng)。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率在服用常規(guī)抗精神病藥的患者中接觸藥物的每年約為5％。在約2％患有該病的人中，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙為嚴(yán)重的損毀外貌。目前沒(méi)有用于遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的一般性治療方法。此外，由于潛在問(wèn)題，放棄產(chǎn)生影響的藥物并非總是一項(xiàng)選擇。因此，對(duì)解決遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的藥物活性劑存在需求。
皮克病因社交技能的緩慢進(jìn)行性退化和人格改變所致，導(dǎo)致智力、記憶和語(yǔ)言受損的癥狀。常見(jiàn)癥狀包括記憶喪失、自發(fā)性缺乏、思維或精力集中困難和語(yǔ)言障礙。目前沒(méi)有治療或治愈皮克病的特異療法，但可以使用膽堿能和5-羥色胺-強(qiáng)化抗抑郁藥治療某些癥狀。此外，抗精神病藥可以緩解有妄想或幻覺(jué)癥狀FTD患者中的癥狀。因此，需要有可用于治療社交技能進(jìn)行性退化和人格改變并解決這些癥狀而具有較少副作用的藥物活性劑。
與進(jìn)食疾病相關(guān)的進(jìn)食調(diào)節(jié)障礙、包括神經(jīng)性貪食和神經(jīng)性厭食，涉及神經(jīng)生理途經(jīng)。神經(jīng)性厭食因患者不進(jìn)入程序或進(jìn)入程序后不能保持而難以治療。目前無(wú)法有效治療患有嚴(yán)重神經(jīng)性厭食的人。認(rèn)知行為療法有助于患有神經(jīng)性貪食的患者；然而，反應(yīng)率僅約為50％，并且目前的療法無(wú)法充分解決情緒調(diào)節(jié)問(wèn)題。因此，需要有解決進(jìn)食調(diào)節(jié)障礙潛在疾病中的神經(jīng)生理問(wèn)題的藥物活性劑。
長(zhǎng)期以來(lái)已經(jīng)將吸煙看作主要公共健康問(wèn)題。然而，盡管公眾了解吸煙對(duì)健康的危害，但是吸煙習(xí)慣仍然保持得格外持久且難以中斷。存在許多可利用的治療方法，但人們?nèi)匀怀掷m(xù)吸煙。透皮給予煙堿或在口香糖基質(zhì)中提供煙堿是常用的治療方法。然而，煙堿在體內(nèi)具有許多作用，因此可能存在許多副作用。顯然存在對(duì)便利和相對(duì)簡(jiǎn)便的有助于吸煙者減少或消除香煙消耗的方法長(zhǎng)期持續(xù)的需求和要求。可以?xún)H選擇性刺激某些煙堿性受體的藥物可以用于戒煙程序。
戒煙程序可以包括口服給予選擇的藥物。該藥物可以為片劑形式。然而，優(yōu)選在覺(jué)醒的數(shù)小時(shí)過(guò)程中給予每日劑量，通過(guò)在該天的過(guò)程中給予一系列逐步遞增劑量來(lái)進(jìn)行給藥。這類(lèi)給藥的優(yōu)選方法為緩慢溶解錠劑、藥片或口香糖，其中分散有藥物。可用于治療煙堿成癮的另一種藥物為Zyban。它并不象口膠劑和貼劑一樣作為煙堿替代品。而是它對(duì)大腦其它區(qū)域起作用，其有效性有助于在試圖戒煙的人中控制煙堿癮或有關(guān)使用香煙的想法。Zyban并非極為有效，因此需要有效的藥物幫助吸煙者實(shí)現(xiàn)戒煙的愿望?？赏ㄟ^(guò)使用皮膚貼劑透皮給予這些藥物。在某些情況中，可以通過(guò)皮下注射給藥，若使用緩釋制劑則更是如此。
藥物使用和依賴(lài)性是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，單一的定義不能囊括它。不同的藥物具有不同的作用，因此具有不同類(lèi)型的依賴(lài)性。藥物依賴(lài)性有兩個(gè)基本的原因，即耐受性和軀體依賴(lài)性。若使用者必須逐步加大服用劑量以產(chǎn)生在開(kāi)始時(shí)使用較小劑量即可獲得的作用，則存在耐受性。若使用者已經(jīng)發(fā)展成對(duì)藥物的生理適應(yīng)性的狀態(tài)，當(dāng)不再服藥時(shí)存在戒斷(戒癮)綜合征，則存在軀體依賴(lài)性。戒斷綜合征可以在停止服藥或拮抗劑從細(xì)胞受體上的結(jié)合位點(diǎn)處取代藥物、由此阻礙其作用時(shí)發(fā)生。藥物依賴(lài)并非始終要求出現(xiàn)軀體依賴(lài)。
此外，藥物依賴(lài)性通常包括精神依賴(lài)性，即在服藥時(shí)感覺(jué)愉悅或滿(mǎn)足。這些感覺(jué)導(dǎo)致使用者重復(fù)服藥經(jīng)歷或避免缺乏藥物時(shí)的不愉快。諸如煙堿、二醋嗎啡和酒精這類(lèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈軀體依賴(lài)的藥物通常被濫用，其依賴(lài)性模式難以中斷。產(chǎn)生依賴(lài)性的藥物對(duì)CNS起作用，一般會(huì)降低焦慮和緊張、產(chǎn)生情感高漲、欣快或軀體愉快的情感改變、給使用者提供增加精神和軀體能力的感覺(jué)或按照一定愉快方式改變感性知覺(jué)。通常濫用的藥物中有乙醇、阿片樣物質(zhì)、抗焦慮藥催眠藥、大麻(麻利華納)、可卡因、苯丙胺類(lèi)和致幻藥。目前對(duì)藥物成癮人的治療包括行為療法與藥物的組合。諸如美沙酮或LAAM(左旋-α-乙?；?地美庚醇)這類(lèi)藥物可有效抑制病理性戒除癥狀和與麻醉品成癮相關(guān)的藥物渴望，由此減少違法藥物的使用提高個(gè)體堅(jiān)持治療的機(jī)會(huì)。用于麻醉品成癮的初步藥物輔助脫癮方法是使患者轉(zhuǎn)換至使用產(chǎn)生較輕度戒除癥狀的可比藥物，然后逐步停止使用該藥物替代品。最常用的藥物通常為美沙酮，每天口服一次?；颊邚念A(yù)防更嚴(yán)重戒除征兆的最低劑量開(kāi)始，然后逐步減少劑量。還可以使用替代品以便對(duì)鎮(zhèn)靜藥脫癮。患者可以換成使用長(zhǎng)效鎮(zhèn)靜藥，諸如地西泮或苯巴比妥，然后逐步減量。
吉雷斯德拉圖雷特綜合征是一種遺傳性神經(jīng)障礙。這種障礙的特征在于無(wú)法控制的稱(chēng)作抽搐和非自主運(yùn)動(dòng)的語(yǔ)音。這些癥狀一般在18歲以前的個(gè)體中表現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)障礙從單純抽搐開(kāi)始，逐步發(fā)展成多種復(fù)雜的抽搐，包括呼吸和聲音抽搐。聲音抽搐可能從嗯嗯聲或發(fā)噪聲開(kāi)始，并發(fā)展成強(qiáng)迫性發(fā)聲。穢語(yǔ)癥(不隨意的污穢言語(yǔ))在50％的患者中發(fā)生。嚴(yán)重的抽搐和穢語(yǔ)癥可以在軀體和社交方面喪失能力。抽搐似乎比肌陣攣更為復(fù)雜，但其流動(dòng)性比舞蹈病性運(yùn)動(dòng)程度低，必須從中將它們區(qū)分開(kāi)來(lái)?；颊哂锌赡茏灾鞯乜刂扑麄冞_(dá)數(shù)秒或數(shù)分鐘。
目前通常用苯并二氮雜類(lèi)治療單純的抽搐。就單純和復(fù)雜的抽搐而言，可以使用可樂(lè)定。長(zhǎng)期使用可樂(lè)定不會(huì)導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；其有限的不良作用為低血壓。在更嚴(yán)重的情況中，可能需要抗精神病藥，諸如氟哌啶醇，但煩躁不安、帕金森綜合征、靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的副作用可能限制這類(lèi)抗精神病藥的應(yīng)用。對(duì)治療這種綜合征的安全而有效的方法存在需求。
與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)是常見(jiàn)的黃斑眼病，所述的黃斑是有助于產(chǎn)生包括閱讀和駕駛的″直線向前″活動(dòng)所需的銳利中央視覺(jué)的視網(wǎng)膜中的微小區(qū)域?；加蠥MD的人喪失了清晰的中央視覺(jué)。AMD有兩種形式濕性和干性。在干性AMD中，黃斑中感光細(xì)胞有緩慢破壞。目前無(wú)法治愈干性AMD。在濕性AMD中，與干性AMD中一樣生長(zhǎng)在黃斑下的新的脆弱血管惡化，這些血管常常滲血和流體，使斑點(diǎn)快速損傷，從而導(dǎo)致中央視覺(jué)喪失。激光手術(shù)可以治療濕性AMD的某些病例。因此，需要有針對(duì)AMD的藥物活性劑。
青光眼屬于因?qū)е鹿獗P(pán)病理性改變的眼內(nèi)壓升高而發(fā)生的一類(lèi)疾病，對(duì)視野產(chǎn)生負(fù)面影響。治療青光眼的藥物或者會(huì)減少進(jìn)入眼的流體量，或者增加從眼中排出的流體，以便降低眼內(nèi)壓。然而，目前的藥物存在缺陷，諸如無(wú)法隨時(shí)間起作用，或產(chǎn)生副作用，因此眼部護(hù)理專(zhuān)業(yè)人員必需開(kāi)據(jù)其它藥物處方或改變所用藥物的處方。需要有治療表現(xiàn)成青光眼的疾病的安全而有效的方法。
青光眼的局部缺血期導(dǎo)致興奮毒性氨基酸釋放并刺激誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iNOS)，從而導(dǎo)致神經(jīng)變性。α7煙堿樣激動(dòng)劑可以刺激諸如GABA這類(lèi)抑制超興奮性的抑制性氨基酸釋放。α7煙堿樣激動(dòng)劑還直接對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞體具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，α7煙堿樣激動(dòng)劑在青光眼中具有神經(jīng)保護(hù)性潛力。
患有疼痛的人通常具有患有疼痛中所謂的″可怕的三聯(lián)征″，導(dǎo)致失眠和悲哀，它們均對(duì)患病個(gè)體和該個(gè)體的家庭產(chǎn)生劇烈影響。疼痛自身可以以不同形式表現(xiàn)，包括、但不限于所有嚴(yán)重程度的頭痛、背痛、神經(jīng)原性疼痛和因其它疾病、諸如關(guān)節(jié)炎和因其存在或?yàn)楦M(jìn)行的療法導(dǎo)致的疼痛。疼痛可以是慢性的(持續(xù)疼痛數(shù)月或數(shù)年)或急性的(短期的即刻性疼痛，告知該人可能的損傷和需要治療)。患有疼痛的人對(duì)各個(gè)療法有不同的反應(yīng)，成功的程度也各異。對(duì)治療疼痛的安全而有效的方法存在需求。
最后，本發(fā)明的化合物可以用于與典型和非典型抗精神病藥(也稱(chēng)作抗精神病藥)的聯(lián)合療法中。本發(fā)明中的所有化合物均有用，并且還可以彼此組合而制備成藥物組合物。這類(lèi)聯(lián)合療法降低了抗精神病藥的有效劑量，因此減少了抗精神病藥的副作用?？梢杂糜趯?shí)施本發(fā)明的某些典型抗精神病藥包括氟哌啶醇。某些非典型的抗精神病藥包括齊拉西酮、奧氮平、Resperidone和喹硫平。
實(shí)施例1 N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺 通過(guò)使呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸與R-(+)-3-氨基奎寧環(huán)偶聯(lián)獲得實(shí)施例1。存在許多獲得該羧酸的途經(jīng)，包括制備本文所述的酸制備方法，還可以通過(guò)水解酯來(lái)制備，所述酯的制備可參見(jiàn)US6,265,580。在含水甲醇或乙腈-甲醇混合物中，通過(guò)用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理使呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯水解成相應(yīng)的羧酸鹽。酸化至pH 2.5-3.5產(chǎn)生羧酸，將其作為固體分離。還可以通過(guò)使用至少1.5摩爾當(dāng)量的(R)-3-氨基奎寧環(huán)直接縮合并在乙醇或正丁醇中加熱而由呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯直接制備該游離堿。
將2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mol)、NaHCO3(19.5g，0.232mol，1.5equ)和150mL水放入燒瓶。將該燒瓶置于90℃下的油浴中，5分鐘后，按照下列次序分6次不等的劑量加入37％甲醛水溶液(40.5mL，0.541mol，3.5equ)12mL、3×8mL、然后均以90分鐘間隔加入2.2mL，隨后在90℃下將反應(yīng)體系攪拌15小時(shí)后加入最后2.3mL。將該反應(yīng)體系在90℃下再攪拌4小時(shí)，然后通過(guò)將燒瓶放入冰浴中使之冷卻。使用6N HCl將反應(yīng)體系的pH調(diào)節(jié)至1。將該反應(yīng)體系在冰浴中攪拌1.5小時(shí)，使不需要的固體形成。通過(guò)過(guò)濾除去不需要的固體，并用EtOAc將濾液萃取7次。合并有機(jī)萃取物，并在真空中濃縮，向燒瓶中加入甲苯并在真空中與水共沸除去，然后加入CH2Cl2，并在真空中除去而得到2-氯-6-(羥甲基)-3-吡啶醇(C1)，為淡黃色固體(產(chǎn)率81％)，其純度足以進(jìn)行隨后的反應(yīng)。C6H6ClNO2的MS(EI)，m/z159(M)+。
將C1(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入到200mL水中。將該混合物攪拌至均勻，將燒瓶放入冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌整個(gè)周末。用2N NaHSO4將該混合物的pH調(diào)節(jié)至3，并用4×50 mL EtOAc萃取該混合物。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中濃縮濾液而得到黃色固體。用EtOAc洗滌粗固體而得到2-氯-6-(羥甲基)-4-碘-3-吡啶醇(C2)，為黃白色固體(產(chǎn)率62％)，濃縮濾液至小體積，使用250g硅膠(230-400目)進(jìn)行色譜，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脫。合并含有所需化合物的級(jí)分并濃縮，又得到純的C2(產(chǎn)率12％)。C6H5ClINO2的MS(EI)，m/z285(M)+。
在N2環(huán)境中將C2(13.9g，48.6mmol)與三甲代甲硅烷基乙炔(9.6mL，68mmol)、雙(三苯膦)鈀二氯化物(1.02g，1.46mmol)和碘化亞酮(139mg，0.73.mmol)在80 mL CHCl3/40mL THF中合并。加入TEA(21mL，151mmol)，將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌3小時(shí)，用200mL CHCl3稀釋。用2×150 mL 5％HCl洗滌該混合物，并用2×50 mLCHCl3萃取合并的水層。用100mL 50％的飽和NaCl洗滌合并的有機(jī)層、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮至得到琥珀色油狀物。對(duì)粗物質(zhì)使用350g硅膠(230-400目)進(jìn)行色譜，用35％ EtOAc/己烷洗脫。合并含有所需化合物的級(jí)分，并濃縮得到2-氯-6-(羥甲基)-4-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶醇(C3)，為金色固體(產(chǎn)率92％)。C11H14ClNO2Si的MS(EI)，m/z255(M)+。
將在60mL EtOH/60mL TEA中的C3(7.9g，31.2mmol)和碘化亞銅(297mg，1.6mmol)加入到燒瓶中。將該反應(yīng)體系置于70℃的油浴中3.5小時(shí)、冷卻至室溫并在真空中濃縮。使殘余物在100mL 5％HCl與CH2Cl2(4×50mL)之間分配。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到6.5g琥珀色粗固體。對(duì)粗物質(zhì)使用300g硅膠(230-400目)進(jìn)行色譜，用30-40％ EtOAc/己烷洗脫。通過(guò)TLC/UV鑒定了兩批含有兩種不同的所需化合物的級(jí)分。分別洗脫兩種化合物。合并先洗脫下的級(jí)分收集物，并濃縮得到[7-氯-2-(三甲代甲硅烷基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]甲醇(C5)，為白色固體(產(chǎn)率46％)。合并隨后洗脫下的級(jí)分收集物，并濃縮得到(7-氯-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C5)，為白色固體(產(chǎn)率27％)。C8H6ClNO2的MS(EI)，m/z183(M)+(C4)。C11H14ClNO2Si的HRMS(FAB)計(jì)算值m/z255.0482；測(cè)定值255.0481(C5)。
將C5(1.05g，4.1mmol)和10％Pd/C催化劑(1.05g)置于20mL無(wú)水EtOH中。加入環(huán)己烯(4mL，40.1mmol)并將該反應(yīng)體系回流2.5小時(shí)，然后通過(guò)C鹽過(guò)濾。用1∶1 EtOH/CH2Cl2洗滌濾餅并濃縮濾液至得到淡黃色固體。使殘余物在40mL飽和NaHCO3之間分配并用CH2Cl2(4×20mL)萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到灰白色油狀物(1.04g)。對(duì)該灰白色油狀物使用50g硅膠(230-400目)進(jìn)行色譜，用50-70％ EtOAc/己烷洗脫。合并含有所需化合物的級(jí)分并濃縮，得到5-羥甲基-2-三甲代甲硅烷基-呋喃并[2，3-c]吡啶(C6)，為白色固體(產(chǎn)率90％)。C11H15ClNO2Si的MS(EI)，m/z221(M)+。
將C6(770mg，3.48mmol)溶于10mL MeOH。加入2N NaOH(3mL，6mmol)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在真空中濃縮該溶液至得到殘余物。向殘余物中加入水(20mL)并用4×10mL CH2Cl2提取。干燥合并的有機(jī)層(K2CO3)、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(C7)，為白色固體(產(chǎn)率90％)。對(duì)C8H7NO2計(jì)算的分析值C，64.42；H，4.73；N，9.39。測(cè)定值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
或者，利用C3通過(guò)較少的步驟獲得C7在氮?dú)猸h(huán)境中將C3(44.6g，174.4mmol)與碘化亞銅(1.66g，8.72mmol)和二異丙胺(44ml，300mmol)在300ml甲醇中合并。將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂?5-50℃達(dá)6小時(shí)、冷卻至室溫并用100ml飽和NaHCO3處理，隨后用100ml 2N NaOH處理。將該深色混合物攪拌過(guò)夜、通過(guò)C鹽過(guò)濾、在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)并使殘余物在1×500ml水與4×200ml CH2Cl2之間分配(需要進(jìn)行一定程度的過(guò)濾以獲得良好分離效果)。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，并在真空中濃縮而得到C4(25.25g，79％)，為淡橙色固體。對(duì)C8H6ClNO2計(jì)算的分析值C，52.34；H，3.29；N，7.63。測(cè)定值C，52.27；H，3.23；N，7.57。
使用塔頂攪拌器將C4(32.0g，174mmol)與鋅粉(34.2g，523mmol)在無(wú)水乙醇EtOH(900mL)中合并。將該混合物加熱至70℃，緩慢滴加HCl(87.2mL，1.05mol)，并將該混合物加熱至回流1小時(shí)。將該混合物緩慢冷卻、過(guò)濾以除去金屬鋅并濃縮至近干。用H2O(150mL)和EtOAc(950mL)稀釋黃色油狀物并在將混合物溫?zé)嶂粱亓鞯耐瑫r(shí)通過(guò)緩慢滴加20％Na2CO3(310mL)進(jìn)行處理。將劇烈攪拌的(使用塔頂攪拌器)混合物回流1小時(shí)、適度冷卻并在減壓下通過(guò)導(dǎo)管除去有機(jī)層。再加入EtOAc(600mL)，將該混合物加熱至回流1小時(shí)、適度冷卻并如上所述除去有機(jī)層。再加入EtOAc(600mL)，將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜、然后加熱至回流1小時(shí)、適度冷卻并如上所述除去大部分有機(jī)層。將剩余的混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾、用EtOAc漂洗，直到不再有產(chǎn)物洗脫物為止，再分離各層。用EtOAc(2×400mL)進(jìn)一步萃取水層。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)并濃縮成深黃色固體(23.6g)。對(duì)粗物質(zhì)使用900g淤漿填充的硅膠進(jìn)行色譜，用60％ EtOAc/己烷(3L)、70％EtOAc/己烷(2L)、最后用100％EtOAc洗脫。
合并適宜的級(jí)分并在真空中濃縮，得到C7(19.5g，75％)，為白色固體。對(duì)C8H7NO2計(jì)算的分析值C，64.42；H，4.73；N，9.39。測(cè)定值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
在N2環(huán)境中的干燥燒瓶?jī)?nèi)將草酰氯(685μL，7.8mmol)溶于30mLCH2Cl2。將燒瓶放入干冰／丙酮浴中，滴加在5mL CH2Cl2中的DMSO(1.11mL，15.6mmol)，并將該混合物攪拌20分鐘。加入在10mL CH2Cl2中的C7(1.0g，6.7mmol)，并將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌30分鐘。加入TEA(4.7mL，33.5mmol)，將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)并用25mL飽和NaHCO3洗滌。干燥有機(jī)層(K2CO3)、過(guò)濾并在真空中濃縮而得到橙色固體。對(duì)粗物質(zhì)使用50g硅膠(230-400目)進(jìn)行色譜，用33％EtOAc/己烷洗脫。合并含有所需化合物的級(jí)分，并濃縮得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛(C8)，為白色固體(產(chǎn)率86％)。C8H5NO2的MS(EI)，m/z147(M)+。
將C8(850mg，5.8mmol)溶于10 mL DMSO。加入在3mL水中的KH2PO4(221mg，1.6mmol)，然后加入在7mL水中的NaClO2(920mg，8.2mmol)，將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌3小時(shí)。用25mL水稀釋該反應(yīng)體系，用2N NaOH將pH調(diào)節(jié)至10，并用3×20mL乙醚萃取該混合物。潷析合并的醚層。用10％HCl水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至3.5，用13×10mL 10％MeOH/CH2Cl2萃取。干燥MeOH/CH2Cl2有機(jī)層(Na2SO4)、過(guò)濾并在真空中濃縮得到灰白色油狀物。在室溫下和N2氣流中除去殘余的DMSO而得到白色糊狀物。將該糊狀物溶于MeOH并濃縮至干。用乙醚洗滌白色固體并干燥，得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(C9)粗品(產(chǎn)率94％)。C8H5NO3的MS(EI)，m/z162.8(M-H)-。
將酸C9(1.96g，12.0mmol)、DIEA(6.27mL，36.0mmol)和R-(+)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(2.42g，12.1mmol)加入到DMF(60mL)中并將該反應(yīng)體系在冰浴中冷卻。加入HATU(4.57g，12.0mmol)，并將該溶液在2.5小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?，然后在真空中濃縮。將殘余物與飽和NaHCO3(30mL)一起攪拌30分鐘，然后用CHCl3(10×50mL)萃取。干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)并在真空中濃縮。對(duì)粗物質(zhì)使用130g淤漿填充的硅膠進(jìn)行色譜，用在10％MeOH/CHCl3中的0.5％氫氧化銨洗脫。合并適宜的級(jí)分并濃縮得到殘余物。
鹽的形成一富馬酸鹽
實(shí)施例1(a)(i)將游離堿(556mg，2.05mmol)溶于4ml異丙醇。將富馬酸(238mg，2.05mmol)溶于0.5ml MeOH，用5ml丙酮稀釋該溶液，并將該混合物一次性加入游離堿溶液。將該反應(yīng)體系攪拌2小時(shí)，用10ml丙酮稀釋濃稠淤漿，并將該混合物攪拌過(guò)夜。收集固體、用新制的丙酮洗滌，并干燥得到680mg(86％)的實(shí)施例1(a)(i)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.64，1.85，2.00，2.11，3.07，3.25，3.50，4.32，6.48，7.21，8.35，8.41，9.05ppm。對(duì)C19H21N3O6計(jì)算的分析值C，58.91；H，5.46；N，10.85。測(cè)定值C，58.78；H，5.50；N，10.79。
實(shí)施例1(a)(ii)將游離堿(20.5g)和富馬酸(8.93g)與正丁醇(540mL)和水(22mL)合并。將該混合物攪拌并加熱至70-80℃得到溶液，通過(guò)過(guò)濾將其澄清。將該澄清溶液冷卻至25℃-30℃，然后通過(guò)在真空下蒸餾而濃縮至約330mL體積，以沉淀實(shí)施例1(a)(ii)。將該淤漿在70℃-80℃下攪拌14小時(shí)，然后冷卻至23℃。再攪拌1小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集實(shí)施例1(a)(ii)，并用兩部分50ml的正丁醇洗滌。用環(huán)境氮?dú)饬鳌⑷缓笤?0℃的真空中干燥實(shí)施例1(a)(ii)，得到25.4g的實(shí)施例1(a)(ii)(87％)。
半富馬酸鹽實(shí)施例1(b)通過(guò)在100ml夾套式反應(yīng)器中將夾套溫度加熱至約75℃(反應(yīng)器溫度約72℃)將富馬酸(437mg)溶于15克IPA。在單獨(dú)的反應(yīng)器中，將游離堿(19.98克，作為在IPA中10％重量/重量)溶液加熱至約75℃的夾套溫度。將兩個(gè)反應(yīng)器中的攪拌設(shè)定在約145rpm。一旦所有的富馬酸溶解，則將該溶液通過(guò)移液管轉(zhuǎn)入游離堿溶液，同時(shí)將溫度維持在約72℃。轉(zhuǎn)移在10分鐘內(nèi)完成。在轉(zhuǎn)移結(jié)束時(shí)固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。將該淤漿在75℃下保持1小時(shí)，使用線性冷卻臺(tái)在10小時(shí)內(nèi)冷卻至約20℃。將該體系在20℃下保持7小時(shí)，然后倒到60ml中度燒結(jié)玻板漏斗上。用IPA(5ml)洗滌濾餅并風(fēng)干15分鐘。將固體放入45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱內(nèi)24小時(shí)。
對(duì)濾液進(jìn)行的HPLC分析顯示，來(lái)自該工藝的摩爾產(chǎn)率約為87％。對(duì)恰在酸性溶液轉(zhuǎn)移完成后和在75℃下保持1小時(shí)后抽取的固體樣品的分析證實(shí)為半-富馬酸鹽。最終烘箱干燥的固體也令人滿(mǎn)意。最終固體的近似堆積密度為0.28g/cc。
實(shí)施例1(b)(i)通過(guò)在100ml夾套式反應(yīng)器中將夾套溫度加熱至約75℃(反應(yīng)器溫度約72℃)，將富馬酸(437mg)溶于15克IPA。在單獨(dú)的反應(yīng)器中，將游離堿(19.97克，作為在IPA中10％重量/重量)溶液加熱至約75℃的夾套溫度。將兩個(gè)反應(yīng)器中的攪拌設(shè)定在約145rpm。一旦第一個(gè)反應(yīng)器中所有的富馬酸溶解，則將該酸溶液通過(guò)移液管轉(zhuǎn)入游離堿溶液中，同時(shí)將溫度維持在約72℃。轉(zhuǎn)移在10分鐘內(nèi)完成。在轉(zhuǎn)移結(jié)束時(shí)固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。將該淤漿在約75℃下保持約1小時(shí)，并使用線性冷卻臺(tái)在約20小時(shí)內(nèi)冷卻至約20℃。使反應(yīng)器溫度保持在約20℃下約1小時(shí)，然后倒到150ml中度燒結(jié)玻板漏斗上。用10ml IPA洗滌濾餅并風(fēng)干約2小時(shí)。將固體放入45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱內(nèi)約24小時(shí)。
對(duì)濾液進(jìn)行的HPLC分析顯示，來(lái)自該工藝的摩爾產(chǎn)率約為87％。對(duì)恰在酸性溶液加載完成后和在75℃下保持1小時(shí)后抽取的固體樣品的分析證實(shí)它們?yōu)榘?富馬酸鹽。最終烘箱干燥的固體也滿(mǎn)足了半富馬酸鹽的所有特征。實(shí)施例1(b)(i)的近似堆積密度為0.256g/cc。
實(shí)施例1(b)(ii)通過(guò)在100ml夾套式反應(yīng)器中將夾套溫度加熱至約75℃(反應(yīng)器溫度約72℃)而將富馬酸(437mg)溶于15克IPA。在單獨(dú)的反應(yīng)器中，通過(guò)將夾套溫度加熱至約75℃而將2.0克游離堿晶體溶于20克IPA。將兩個(gè)反應(yīng)器中的攪拌設(shè)定在約145rpm。一旦所有的富馬酸溶解，則將該游離堿溶液通過(guò)移液管轉(zhuǎn)入酸溶液中，同時(shí)將反應(yīng)器溫度維持在約72℃。轉(zhuǎn)移在10分鐘內(nèi)完成。在轉(zhuǎn)移完成前固體開(kāi)始沉淀。將該淤漿在約75℃下保持約1小時(shí)，并使用線性冷卻臺(tái)經(jīng)約5小時(shí)冷卻至約20℃。使反應(yīng)器溫度在約20℃下保持約1小時(shí)，然后倒到150ml中度燒結(jié)玻板漏斗上。用10ml IPA洗滌濾餅并風(fēng)干約2小時(shí)。將固體放入約45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱內(nèi)24小時(shí)。
對(duì)濾液進(jìn)行HPLC分析顯示，來(lái)自該工藝的摩爾產(chǎn)率約為95％。對(duì)恰在酸性溶液轉(zhuǎn)移完成后和在75℃下保持1小時(shí)后抽取的固體樣品的分析證實(shí)為半-富馬酸鹽。最終烘箱干燥的固體也符合半富馬酸鹽的所有特征。
實(shí)施例1(b)(iii)通過(guò)在100ml夾套式反應(yīng)器中將夾套溫度加熱至約75℃(反應(yīng)器溫度約72℃)而將富馬酸(399mg)溶于15克IFA。在單獨(dú)的反應(yīng)器中，通過(guò)將夾套溫度加熱至約75℃而將2.0克游離堿晶體溶于20克IPA。將兩個(gè)反應(yīng)器中的攪拌設(shè)定在約145rpm。一旦所有的富馬酸均溶解，則將游離堿溶液通過(guò)移液管在約10分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)入酸性溶液，同時(shí)將反應(yīng)器溫度維持在約72℃。在轉(zhuǎn)移完成前固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。將該淤漿在約75℃下保持約1小時(shí)，并使用線性冷卻臺(tái)經(jīng)約5小時(shí)冷卻至約20℃。使反應(yīng)器溫度保持在約20℃下過(guò)夜，然后倒到150ml中度燒結(jié)玻板漏斗上。用10ml IPA洗滌濾餅并風(fēng)干約2小時(shí)。然后將固體放入約45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱內(nèi)24小時(shí)。
對(duì)濾液進(jìn)行的HPLC分析顯示，來(lái)自該工藝的摩爾產(chǎn)率約為89％。對(duì)恰在酸性溶液轉(zhuǎn)移完成后和在75℃下保持1小時(shí)后抽取的固體樣品的分析證實(shí)它們?yōu)榘?富馬酸鹽。最終烘箱干燥的固體也符合半富馬酸鹽的所有特征。
實(shí)施例1(b)(iv)
通過(guò)在100ml夾套式反應(yīng)器中將夾套溫度加熱至約75℃(反應(yīng)器溫度約72℃)而將富馬酸(485mg)溶于15克IPA。在單獨(dú)的反應(yīng)器中，通過(guò)將夾套溫度加熱至約75℃而將2.0克游離堿晶體溶于20克IPA。將兩個(gè)反應(yīng)器中的攪拌設(shè)定在約145rpm。一旦所有的富馬酸溶解，則將游離堿溶液通過(guò)移液管經(jīng)約10分鐘轉(zhuǎn)入酸性溶液中，同時(shí)將反應(yīng)器溫度維持在約72℃。在轉(zhuǎn)移完成前固體開(kāi)始沉淀出來(lái)。將該淤漿在約75℃下保持約1小時(shí)，并使用線性冷卻臺(tái)經(jīng)約5小時(shí)冷卻至約20℃。使反應(yīng)器溫度保持在約20℃下約1小時(shí)，然后倒到150ml中度燒結(jié)玻板漏斗上。用10ml IPA洗滌濾餅并風(fēng)干約2小時(shí)。然后將固體放入約45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱內(nèi)24小時(shí)。
對(duì)濾液進(jìn)行的HPLC分析顯示，來(lái)自該工藝的摩爾產(chǎn)率約為91.5％。對(duì)恰在酸性溶液轉(zhuǎn)移完成后和在75℃下保持1小時(shí)后抽取的固體樣品的分析證實(shí)它們?yōu)榘?富馬酸鹽。最終烘箱干燥的固體也符合半富馬酸鹽的所有特征。
權(quán)利要求
1.通式I化合物的富馬酸鹽或其藥物組合物、外消旋混合物或純對(duì)映體 通式I條件是所述的鹽為其富馬酸鹽。
2.權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述的化合物為N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-富馬酸鹽。
3.權(quán)利要求2所述的鹽，其中所述的鹽為在粉末X射線衍射圖案中的18.90和24.97度2-θ處進(jìn)一步具有特征衍射峰的結(jié)晶。
4.權(quán)利要求3所述的鹽，其中所述的結(jié)晶在18.21、18.90、21.74和24.97度2-θ處具有特征性粉末X射線衍射峰。
5.權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述的化合物為N-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的半-富馬酸鹽。
6.權(quán)利要求5所述的鹽，其中所述的鹽為在粉末X射線衍射圖案中的19.84和24.83度2-θ處進(jìn)一步具有特征性衍射峰的結(jié)晶。
7.權(quán)利要求5所述的鹽，其中所述的結(jié)晶在粉末X射線衍射圖案中的17.59、18.43、19.84、22.74和24.83度2-θ處具有特征性粉末X射線衍射峰。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的鹽，其中該鹽含有低于0.3％的水。
9.權(quán)利要求8所述的鹽，其中該鹽含有低于0.2％的水
10.權(quán)利要求8所述的鹽，其中該鹽含有低于0.1％的水。
11.一種藥物組合物其中包含權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的富馬酸鹽和任選的抗精神病藥。
12.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)的富馬酸鹽在制備用于治療有此需要的哺乳動(dòng)物中的疾病或疾患的藥物中的應(yīng)用，其中所述的哺乳動(dòng)物可以因給予治療有效量的所述富馬酸鹽而在癥狀上得到緩解。
13.權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或疾患為阿爾茨海默型認(rèn)知和注意力缺陷障礙；與疾病相關(guān)的神經(jīng)變性，所述的疾病諸如阿爾茨海默?。辉缋闲园V呆(輕度的認(rèn)知缺損)；老年性癡呆；精神分裂癥；精神??；注意力缺陷障礙；注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥；心境和情感障礙；肌萎縮性側(cè)索硬化；邊緣性人格障礙；外傷性腦損傷；與腦腫瘤相關(guān)的行為和認(rèn)知問(wèn)題；艾滋病癡呆綜合征；與唐氏綜合征相關(guān)的癡呆；與盧伊體相關(guān)的癡呆；亨廷頓舞蹈病；抑郁癥；一般性焦慮癥；與年齡相關(guān)的黃斑變性、帕金森病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、皮克病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；進(jìn)食調(diào)節(jié)障礙，包括神經(jīng)性貪食和神經(jīng)性厭食；與停止吸煙和停止依賴(lài)性藥物相關(guān)的戒斷癥狀；吉雷斯.德拉圖雷特綜合征；青光眼；與青光眼相關(guān)的神經(jīng)變性；或與疼痛相關(guān)的癥狀。
14.制備一-富馬酸鹽的方法，包括下列步驟通過(guò)加熱將游離堿溶于醇；加入至少1eq的富馬酸；使所述鹽從溶液中沉淀出來(lái)；和收集、任選洗滌所述鹽，并干燥所述鹽。
15.制備半-富馬酸鹽的方法，包括下列步驟將游離堿溶于醇；加入溶于醇所得到的約0.5eq富馬酸的溶液；將所述的酸性溶液加入到游離堿溶液中；收集、任選洗滌所述鹽并干燥所述鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了N－[1－氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛－3－基]呋喃并[2，3－c]吡啶－5－甲酰胺的富馬酸鹽、組合物、外消旋混合物或其純對(duì)映體以及制備方法。該富馬酸鹽可用于治療已知涉及α7 nAChR的疾病或疾患。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK1720248SQ200380105166
公開(kāi)日2006年1月11日 申請(qǐng)日期2003年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月6日
發(fā)明者J·G·塞爾伯, B·D·休伊特, D·W·拉帕斯, D·G·威?？? A·Y·謝赫 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司