專利名稱：作為cxc－和cc－趨化因子受體配體的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的噻二唑二氧化物和噻二唑單氧化物、包含所述化合物的藥用組合物、以及所述化合物和制劑在治療CXC和CC-趨化因子介導(dǎo)性疾病中的用途。
背景技術(shù)：
趨化因子是是趨化細(xì)胞因子，它被許多細(xì)胞釋放以吸引巨噬細(xì)胞、T-細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞至炎癥位置和腫瘤生長(zhǎng)位置。有兩類主要的趨化因子CXC-趨化因子和CC-趨化因子。這種分類主要取決于最初兩個(gè)胱氨酸是由一個(gè)氨基酸分隔(CXC-趨化因子)，還是相鄰的(CC-趨化因子)。CXC-趨化因子包括但不限于白介素-8(IL-8)、嗜中性白細(xì)胞激活性蛋白-1(NAP-1)、嗜中性白細(xì)胞激活性蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趨化因子包括但不限于RANTES、MIP-1α、MIP-2β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3、CCL19、CCL21和嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白。已知趨化因子家族各個(gè)體單元結(jié)合至少一個(gè)趨化因子受體，通常CXC-趨化因子結(jié)合CXCR類受體，CC-趨化因子結(jié)合CCR類受體。舉例來講，IL-8結(jié)合CXCR-1和CXCR-2受體。
由于CXC-趨化因子促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞的累積活化，這些趨化因子涉及許多急性和慢性炎癥疾病，包括牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Baggiolini等，F(xiàn)EBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
ELRCXC趨化因子包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78(Strieter等，1995 JBC 270 p.27348-57)，涉及誘導(dǎo)腫瘤血管生成(新血管生長(zhǎng))。所有這些趨化因子被認(rèn)為通過結(jié)合7跨膜G-蛋白偶合的受體CXCR2(也稱為IL-8RB)發(fā)揮作用，而IL-8也結(jié)合CXCR1(也稱為IL-8RA)。因此，它們的血管生成活性是由于結(jié)合并活化CXCR2(對(duì)于IL-8可能結(jié)合CXCR1)產(chǎn)生，CXCR2在周圍血管的血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)表面表達(dá)。
已經(jīng)證實(shí)很多類型的腫瘤產(chǎn)生ELRCXC趨化因子，它們的產(chǎn)生與更具攻擊性的表型(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6 p.2104-2119)以及預(yù)后較差(Yoneda等，1998J Nat Cancer Inst 90 p.447-454)有關(guān)。已經(jīng)證實(shí)ELRCXC趨化因子引起EC趨化作用。因此，這些趨化因子可能引起內(nèi)皮細(xì)胞朝向腫瘤中其產(chǎn)生位置的趨化作用。這可能是誘導(dǎo)腫瘤血管生成的關(guān)鍵步驟。CXCR2抑制劑或者CXCR2和CXCR1的雙重抑制劑將抑制ELRCXC趨化因子的血管生成活性，由此阻止腫瘤生長(zhǎng)。這種抗腫瘤活性已被IL-8(Arenberg等，1996J Clin Invest 97p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg等，1998J Clin Invest 102 p.465-72)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 200067p.53-62)的抗體證實(shí)。
還證實(shí)許多腫瘤細(xì)胞表達(dá)CXCR2，由此當(dāng)腫瘤細(xì)胞分泌ELRCXC趨化因子時(shí)也刺激它們自己的生長(zhǎng)。因此，隨著血管生成減少，CXCR2抑制劑可以直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
因此，CXC-趨化因子受體是開發(fā)新的抗炎藥物和抗腫瘤藥物的潛在靶。
仍然需要具有CXC-趨化因子受體調(diào)節(jié)活性的化合物。舉例來講，抑制IL-8受體結(jié)合的化合物有助于改善與IL-8產(chǎn)量提高(它是嗜中性白細(xì)胞和T-細(xì)胞子集進(jìn)入炎癥位置和腫瘤生長(zhǎng)位置的趨化作用的原因)相關(guān)的疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新的式IA化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽(例如鈉或鈣)和溶劑化物，其中A和B為以下定義。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的趨化因子介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的CXCR1和/或CXCR2介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的CCR7介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的卡波濟(jì)氏肉瘤、黑素瘤、胃癌和非小細(xì)胞癌的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的黑素瘤、胃癌和非小細(xì)胞癌的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的抗癌藥物(a)抗微管藥、(b)抗腫瘤藥、(c)抗血管生成藥、(d)VEGF受體激酶抑制劑、(e)抗VEGF受體抗體、(f)干擾素和g)放療。式IA化合物可以與所述抗癌藥物同時(shí)或序貫給藥。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括給予所述患者至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種(通常1種)選自以下的抗腫瘤藥吉西他濱、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺和長(zhǎng)春新堿。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，同時(shí)或序貫給予抗微管藥例如紫杉醇。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的以下化合物(a)至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種(通常1種)選自以下的藥物(1)抗腫瘤藥、(2)抗微管藥以及(3)抗血管生成藥。
本發(fā)明還提供一種對(duì)需要這種治療的患者抑制血管生成的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的血管原性眼病(例如眼部炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型黃斑變性)和角膜血管生成)的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的趨化因子介導(dǎo)性(例如CXCR1和/或CXCR2、或CCR7)疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自急性疼痛、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反應(yīng)(即移植物抗宿主病)、同種異體移植物排斥反應(yīng)(例如急性同種異體移植物排斥和慢性同種異體移植物排斥)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松癥、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)氏肉瘤性病毒(即卡波濟(jì)氏肉瘤)、腦膜炎、囊腫性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、銀屑病關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS血管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型黃斑變性)、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管阻塞、氣管過度反應(yīng)(即氣管反應(yīng)過度)、支氣管擴(kuò)張癥、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎(即閉塞性細(xì)支氣管炎綜合癥)、慢性支氣管炎、中心肺病(cor pulmonae)、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術(shù)性肺減容、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒細(xì)胞性埃立克體病、結(jié)節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、癌癥、移植物再灌注損傷、早期移植排斥(例如急性同種異體移植物排斥)、氣管活動(dòng)過強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、斑禿、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性耳聾(包括例如梅尼埃爾氏病)、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少、大皰性類天皰瘡、慢性同種異體移植血管病變、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、肝硬化、中心肺炎(cor pneumoniae)、冷球蛋白血癥、皮肌炎、糖尿病、藥物誘發(fā)性自身免疫性疾病、獲得性大皰性表皮松解癥、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、胃炎、古德帕斯丘綜合征、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、Gullain-Barre病、橋本甲狀腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性綜合征和血液疾病、垂體炎(hypophytis)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytic pupura)、間質(zhì)性膀胱炎、青少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥(Langerhans’cell histiocytitis)、扁平苔蘚、金屬性自身免疫性疾病、重癥肌無力、骨髓發(fā)育異常綜合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經(jīng)病(包括例如IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和特發(fā)性神經(jīng)病)、腎炎綜合征、視神經(jīng)炎、胰腺炎、血紅蛋白血癥(hemoglobulinemia)、天皰瘡、多肌痛、感染后自身免疫反應(yīng)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、雷諾氏現(xiàn)象、萊特爾綜合征、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液表現(xiàn)(例如貧血癥)、與硅酮移植物相關(guān)的自身免疫性疾病、Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少、橫貫性脊髓炎、小管間質(zhì)性腎炎、葡萄膜炎、血管炎綜合癥(例如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、貝切特氏綜合征和韋格內(nèi)氏肉芽腫癥)和白斑，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的CXCR1和/或CXCR2介導(dǎo)性疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自急性疼痛、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反應(yīng)(即移植物抗宿主病)、同種異體移植物排斥反應(yīng)(例如急性同種異體移植物排斥和慢性同種異體移植物排斥)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松癥、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)氏肉瘤性病毒(即卡波濟(jì)氏肉瘤)、腦膜炎、囊腫性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、銀屑病關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS血管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型黃斑變性)、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管阻塞、氣管過度反應(yīng)(即氣管反應(yīng)過度)、支氣管擴(kuò)張癥、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、中心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術(shù)性肺減容、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒細(xì)胞性埃立克體病、結(jié)節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、癌癥、移植物再灌注損傷、早期移植排斥(例如急性同種異體移植物排斥)，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的CCR7介導(dǎo)性疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自急性炎癥、慢性炎癥、急性炎性疼痛、急性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、急性同種異體移植物排斥、急性呼吸窘迫綜合征、成人呼吸道疾病、氣管活動(dòng)過強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、斑禿、阿耳茨海默氏病、血管原性眼病、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性耳聾(包括例如梅尼埃爾氏病)、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合癥、大皰性類天皰瘡、燒傷療法、癌癥、腦缺血、心臟缺血、慢性同種異體移植物排斥、慢性同種異體移植血管病變、慢性支氣管炎、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、慢性竇炎、肝硬化、CNS血管炎、COPD、中心肺炎、克羅恩氏病、冷球蛋白血癥、晶體性關(guān)節(jié)炎、遲延型過敏反應(yīng)、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、藥物誘發(fā)性自身免疫性疾病、呼吸困難、肺氣腫、獲得性大皰型表皮松解癥、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、胃炎、腎小球腎炎、古德帕斯丘綜合征、移植物抗宿主病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、Gullain-Barre病、橋本甲狀腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性綜合征和血液疾病、高氧癥誘發(fā)性炎癥、高碳酸血癥、充氣過度、垂體炎、缺氧、特發(fā)性血小板減少性紫癜、炎性腸病、間質(zhì)性膀胱炎、間質(zhì)性肺炎、青少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥、扁平苔蘚、金屬性自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、骨髓發(fā)育異常綜合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經(jīng)病(包括例如IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和特發(fā)性神經(jīng)病)、腎炎綜合征、眼部炎癥、視神經(jīng)炎、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、天皰瘡、多肌痛、多肌炎、感染后自身免疫反應(yīng)、肺纖維化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、牛皮癬、搔癢癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、雷諾氏現(xiàn)象、萊特爾綜合征、再灌注損傷、再狹窄、結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液表現(xiàn)(例如貧血癥)、與硅酮移植物相關(guān)的自身免疫性疾病、Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少、血栓形成、橫貫性脊髓炎、小管間質(zhì)性腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、血管炎和血管炎綜合癥(例如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、貝切特氏綜合征和韋格內(nèi)氏肉芽腫癥)以及白斑，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的趨化因子(例如CXC或CC趨化因子)介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種(通常1種)用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病的其它藥物(例如藥物或療法)。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的趨化因子介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種(通常1種)選自以下的其它藥物(例如藥物或療法)a)改善疾病的抗風(fēng)濕藥；b)非固醇類抗炎藥；c)COX-2選擇性抑制劑；d)COX-1抑制劑；e)免疫抑制劑；f)類固醇；g)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；h)用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病的其它抗炎藥物或治療劑。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的肺病(例如COPD、哮喘或囊腫性纖維化)的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種(通常1種)選自以下的化合物糖皮質(zhì)激素、5-脂肪氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿M1拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2激動(dòng)劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酰白三烯拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動(dòng)劑、腺苷A2激動(dòng)劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動(dòng)劑、傷害感受肽激動(dòng)劑、祛痰藥、粘液溶解劑、減充血?jiǎng)?、抗氧劑、抗IL-8抗體、抗IL-5抗體、抗IgE抗體、抗TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑以及生長(zhǎng)激素。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的化合物醋酸格拉默、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、趨化因子抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特(leflunimide)、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的化合物COX-2抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDEIV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑以及用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它類型的化合物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的中風(fēng)及心臟再灌注性損傷的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的化合物溶血栓藥(thrombolitics)(例如替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板劑(例如gpIIb/IIIa)、拮抗劑(例如阿昔單抗和eftiifbatide)、抗凝血?jiǎng)?例如肝素)以及用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它化合物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的中風(fēng)及心臟再灌注性損傷的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的化合物替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔單抗、eftiifbatide和肝素。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的牛皮癬的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松)和抗TNF-α化合物(例如etonercept和英夫利昔單抗)。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的COPD的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的急性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的急性炎性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的慢性炎性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的神經(jīng)源性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的骨關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，其包含至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供一種藥用組合物，其包含至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，至少一種(例如1-3種，通常1種)以上公開的其它藥物、抗體和/或抑制劑以及藥學(xué)上可接受的載體。
發(fā)明詳述任何變量在任何部分出現(xiàn)不止一次時(shí)，各個(gè)存在的變量的定義獨(dú)立于其它位置存在的變量的定義。此外，取代基和/或變量的組合只有在這樣的組合構(gòu)成穩(wěn)定的化合物時(shí)才被允許。
除非另有說明，否則以下定義適用于整個(gè)說明書和權(quán)利要求書。這些術(shù)語無論是單獨(dú)使用還是結(jié)合其它術(shù)語使用，以下定義都適用。舉例來講，“烷基”的定義也適用于“烷氧基”的“烷基”部分。
“有效量的”是指治療上可見接受的量(即提供所需治療效果的用量)。
“至少一種”是指一種或多種(例如1-3種、1-2種或1種)。
“Bu”為丁基。
“Bn”為芐基。
“組合物”包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及由特定量的特定成分組合而直接或間接獲得的產(chǎn)品。
“Et”為乙基。
在本發(fā)明治療方法中使用“以及”描述給予式IA化合物和其它藥物時(shí)，是指序貫或同時(shí)給予式IA化合物和其它藥物的獨(dú)立劑型，或者同時(shí)給予同一劑型。
“哺乳動(dòng)物”包括人，優(yōu)選人。
“患者”包括人和其它哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。
本文結(jié)構(gòu)中使用的“Ph”為苯基。
“Pr”為丙基。
“前體藥物”是在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化(例如通過血液中水解)為以上結(jié)構(gòu)式的母體化合物的化合物。以下文獻(xiàn)對(duì)前體藥物進(jìn)行了詳細(xì)闡述T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.專題論文集系列，Vol.14；Edward B.Roche主編，Bioreversible Carriersin Drug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987，兩種文獻(xiàn)均通過引用結(jié)合到本文。
“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其具有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基為以上的定義。烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧連接到母體部分。
“烯基”是指直鏈或支鏈脂肪烴基，其具有至少一個(gè)碳碳雙鍵以及2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指直鏈或支鏈脂肪烴基，其具有至少一個(gè)碳碳三鍵以及2-15個(gè)碳原子，優(yōu)選2-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選2-4個(gè)碳原子。炔基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)，包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子。合適的芳基的非限制性例子包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基、茚滿基、蒽基和芴基。
“芳基烷基”是指以上定義的芳基結(jié)合以上定義的烷基，其中烷基結(jié)合到母體部分。合適的芳基烷基的非限制性例子包括芐基、苯乙基和亞萘基甲基。
“Bn”為芐基。
“環(huán)烷基”是指飽和碳環(huán)，其含有3-10個(gè)(例如3-7個(gè))碳原子、優(yōu)選5-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選5-7個(gè)碳原子，并且有1-3個(gè)環(huán)。環(huán)烷基的非限制性例子包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降莰烷基和金剛烷基。
“環(huán)烷基烷基”是指通過烷基結(jié)合到母體部分的環(huán)烷基。非限制性例子包括環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基。
“環(huán)烯基”是指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含3-10個(gè)碳原子(優(yōu)選5-10個(gè)碳原子)以及至少一個(gè)碳碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)含有5-7個(gè)碳原子。環(huán)烷基的非限制性例子包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和降冰片烯基。
“Et”為乙基。
“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。優(yōu)選氟代、氯代或溴代，更優(yōu)選氟代或氯代。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
“鹵代烷基”是指以上定義的烷基，其中烷基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被以上定義的鹵代基團(tuán)取代。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”或“雜環(huán)烷基”是指非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系(即飽和的碳環(huán)或碳環(huán)環(huán)系)，其包含3-10個(gè)環(huán)原子(例如3-7個(gè)環(huán)原子)，優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)原子，環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子(不是碳元素)是例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。在所述環(huán)系中沒有相鄰的氧原子和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)含有5-6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少存在氮、氧或硫的環(huán)原子。雜環(huán)基的氮或硫原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫噻喃基。
術(shù)語雜環(huán)酸性官能團(tuán)包括例如吡咯、咪唑、三唑、四唑等。
“雜芳基”是指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其包含5-14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子(不是碳元素)是例如單獨(dú)或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含5-6個(gè)環(huán)原子。在雜芳基根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少存在氮、氧或硫的環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。雜芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基。
“雜芳基烷基”是指以上定義的雜芳基連接到以上定義的烷基，其通過烷基連接到母體部分。
N-氧化物可以在R取代基的叔氮上形成，或者在雜芳環(huán)取代基的＝N-上形成，均包括在式IA化合物中。
本領(lǐng)域眾所周知在特定原子上繪制的化學(xué)鍵時(shí)，在鍵的末端沒有描繪基團(tuán)，則是指甲基通過該鍵連接到所述原子。例如 表示 表示 表示 表示 表示
表示 本發(fā)明化合物由式IA表示 以及其藥學(xué)上可接受的鹽(例如鈉鹽或鈣鹽)和溶劑化物，其中A選自以下基團(tuán)(1)


和 (2)
和 其中上述A基團(tuán)環(huán)被1-6個(gè)各自獨(dú)立選自R9的取代基取代；
(3)
和 其中上述A基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)被1-6個(gè)各自獨(dú)立選自R9的取代基取代；(4) 和 其中上述A基團(tuán)苯環(huán)被1-3個(gè)各自獨(dú)立選自R9的取代基取代；(5)
和 B選自以下基團(tuán)
和 n為0-6；p為1-5；X為O、NR18或S；Z為1-3；R2選自以下基團(tuán)氫、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)和取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)；其中在所述取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、氰基、鹵素、烷基、被1-4個(gè)獨(dú)立選定的獨(dú)立選定的烷基(優(yōu)選C1-C6烷基)取代的環(huán)烷基、未取代的環(huán)烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、 和 其中在所述取代的芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；其中在所述取代的雜芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；或者在以下苯基B中R3和R4與它們所連接的碳原子一起 構(gòu)成下式稠合環(huán) 或 (優(yōu)選Z1)其中Z1或Z2為未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選4-7元雜環(huán))，所述Z1或Z2環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S和NR18的雜原子；其中在所述Z1或Z2環(huán)上有1-3個(gè)取代基，并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)烯基(即在環(huán)中含有至少一個(gè)(優(yōu)選一個(gè))雙鍵的雜環(huán)基，例如 稠合環(huán)部分的例子包括但不限于 各個(gè)R5和R6是相同或不同的獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基以及未取代或取代的雜芳基；其中在所述取代的芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；其中在所述取代的雜芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和環(huán)烯基；其中在所述取代的R7和R8上有一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè))取代基，其中各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)a)鹵素，b)-CF3，c)-COR13，d)-OR13，e)-NR13R14，f)-NO2，g)-CN，h)-SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中各個(gè)烷基是獨(dú)立選定的，j)-Si(芳基)3，其中各個(gè)烷基是獨(dú)立選定的，k)-(R13)2R14Si，其中各個(gè)R13是獨(dú)立選定的，l)-CO2R13，m)-C(O)NR13R14，n)-SO2NR13R14，o)-SO2R13，p)-OC(O)R13，q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，s)-NR13CO2R14；(氟代烷基是被鹵素取代的烷基的一個(gè)非限制性例子)；R8a選自以下基團(tuán)氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；各個(gè)R9獨(dú)立選自以下基團(tuán)a)-R13，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，o) p)被一個(gè)或多個(gè)(例如1個(gè))-OH取代的烷基(例如-(CH2)qOH，其中q為1-6，通常為1-2，優(yōu)選1)，q)被一個(gè)或多個(gè)(例如1個(gè))-NR13R14取代的烷基(例如-(CH2)qNR13R14，其中q為1-6，通常為1-2，優(yōu)選1)，r)-N(R13)SO2R14(例如R13為H，R14為烷基如甲基)；
R10和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)R13(例如氫和烷基(例如C1-C6烷基如甲基))、鹵素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12選自以下基團(tuán)氫、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基以及未取代或取代的雜芳基烷基；其中在取代的R12上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R13和R14各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、未取代或取代的雜環(huán)、未取代或取代的氟代烷基以及未取代或取代的雜環(huán)烷基烷基(其中“雜環(huán)烷基”是指雜環(huán))；其中在所述取代的R13和R14上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、鹵素和-NHC(O)NR15R16；或者在基團(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中R13和R14與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元雜環(huán))，所述環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S和NR18的雜原子；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1-3個(gè)取代基(即當(dāng)R13和R14與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成環(huán)時(shí)，在該環(huán)上有1-3個(gè)取代基)并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)烯基(即在環(huán)中含有至少一個(gè)(優(yōu)選一個(gè))雙鍵的雜環(huán)基，例如 R15和R16各自獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17選自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基和-SO2雜芳基；R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，前提條件是R15不為H；各個(gè)R31獨(dú)立選自以下基團(tuán)未取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基以及未取代或取代的環(huán)烷基；其中在所述取代的R31上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、鹵素和-CF3；各個(gè)R40獨(dú)立選自H、烷基和環(huán)烷基；g為1或2(優(yōu)選1)；t為0、1或2。
對(duì)于式IA化合物，當(dāng)R3為-SO(t)NR13R14(例如-SO2NR13R14)時(shí)，優(yōu)選R13和R14獨(dú)立選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)。例子包括但不限于(1)-SO2NH2和(2)R13和R14是相同或不同烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)的-SO2NR13R14，例如是相同烷基，例如-SO2N(CH3)2。
對(duì)于式IA化合物，當(dāng)R3為-C(O)NR13R14時(shí)，優(yōu)選R13和R14獨(dú)立選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)。例子包括但不限于R13和R14是相同或不同烷基的-C(O)NR13R14，例如是相同烷基，例如-C(O)N(CH3)2。
對(duì)于式IA化合物，取代基A優(yōu)選以下基團(tuán)(1)未取代的或取代的 和 和(2) 其中所有取代基為用于式IA的定義。
對(duì)于式IA化合物，取代基A最優(yōu)選 其中呋喃環(huán)未被取代或被1-2個(gè)烷基(例如C1-C3烷基)取代，其中各個(gè)烷基是獨(dú)立選定的，R7選自-CF3、烷基(例如C1-C4烷基)和環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，R8為H。更優(yōu)選取代的呋喃環(huán)。
對(duì)于式IA化合物，取代基A更優(yōu)選 其中呋喃環(huán)未被取代或被1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基、乙基和異丙基的烷基取代，R7選自-CF3、乙基、異丙基、叔丁基和環(huán)丙基，R8為H。更優(yōu)選取代的呋喃環(huán)。
對(duì)于式IA化合物，取代基A更優(yōu)選 其中呋喃環(huán)被1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基、乙基和異丙基的烷基取代，R7選自乙基、異丙基和叔丁基，R8為H。
式IA中取代基A的例子包括但不限于


和 式IA中取代基A最優(yōu)選以下基團(tuán)
和 式IA中取代基A更優(yōu)選以下基團(tuán) 和 式IA中取代基A更優(yōu)選以下基團(tuán)
和 式IA中取代基B優(yōu)選以下基團(tuán) 和 其中所有取代基為用于式IA的定義。
式IA中取代基B最優(yōu)選以下基團(tuán) 和 式IA中取代基B更優(yōu)選以下基團(tuán)
和 式IA中取代基B更優(yōu)選以下基團(tuán) 和 式IA中取代基B更優(yōu)選以下基團(tuán) 和 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)的趨化因子介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
趨化因子介導(dǎo)性(例如CXCR1和/或CXCR2、或CCR7)疾病或病癥的例子包括但不限于急性疼痛、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反應(yīng)(即移植物抗宿主病)、同種異體移植物排斥反應(yīng)(例如急性同種異體移植物排斥和慢性同種異體移植物排斥)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松癥、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)氏肉瘤性病毒(即卡波濟(jì)氏肉瘤)、腦膜炎、囊腫性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、銀屑病關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS血管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型黃斑變性)、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管阻塞、氣管過度反應(yīng)(即氣管反應(yīng)過度)、支氣管擴(kuò)張癥、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、中心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術(shù)性肺減容、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒細(xì)胞性埃立克體病、結(jié)節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、癌癥、移植物再灌注損傷、早期移植排斥(例如急性同種異體移植物排斥)、氣管活動(dòng)過強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、斑禿、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性耳聾(包括例如梅尼埃爾氏病)、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少、大皰性類天皰瘡、慢性同種異體移植血管病變、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、肝硬化、中心肺炎、冷球蛋白血癥、皮肌炎、糖尿病、藥物誘發(fā)性自身免疫性疾病、獲得性大皰性表皮松解癥、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、胃炎、古德帕斯丘綜合征、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、Gullain-Barre病、橋本甲狀腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性綜合征和血液疾病、垂體炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、間質(zhì)性膀胱炎、青少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥、扁平苔蘚、金屬性自身免疫性疾病、重癥肌無力、骨髓發(fā)育異常綜合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經(jīng)病(包括例如IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和特發(fā)性神經(jīng)病)、腎炎綜合征、視神經(jīng)炎、胰腺炎、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、天皰瘡、多肌痛、感染后自身免疫反應(yīng)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、雷諾氏現(xiàn)象、萊特爾綜合征、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液表現(xiàn)(例如貧血癥)、與硅酮移植物相關(guān)的自身免疫性疾病、Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少、橫貫性脊髓炎、小管間質(zhì)性腎炎、葡萄膜炎、血管炎綜合癥(例如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、貝切特氏綜合征和韋格內(nèi)氏肉芽腫癥)和白斑。
CXCR1和/或CXCR2介導(dǎo)性疾病或病癥的例子包括但不限于急性疼痛、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反應(yīng)(即移植物抗宿主病)、同種異體移植物排斥反應(yīng)(例如急性同種異體移植物排斥和慢性同種異體移植物排斥)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松癥、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)氏肉瘤性病毒(即卡波濟(jì)氏肉瘤)、腦膜炎、囊腫性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、銀屑病關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS血管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型黃斑變性)、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管阻塞、氣管過度反應(yīng)(即氣管反應(yīng)過度)、支氣管擴(kuò)張癥、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、中心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術(shù)性肺減容、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒細(xì)胞性埃立克體病、結(jié)節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、癌癥、移植物再灌注損傷、早期移植排斥(例如急性同種異體移植物排斥)。
CCR7介導(dǎo)性疾病或病癥的例子包括但不限于急性炎癥、慢性炎癥、急性炎性疼痛、急性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、急性同種異體移植物排斥、急性呼吸窘迫綜合征、成人呼吸道疾病、氣管活動(dòng)過強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、斑禿、阿耳茨海默氏病、血管原性眼病、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性耳聾(包括例如梅尼埃爾氏病)、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合癥、大皰性類天皰瘡、燒傷療法、癌癥、腦缺血、心臟缺血、慢性同種異體移植物排斥、慢性同種異體移植血管病變、慢性支氣管炎、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、慢性竇炎、肝硬化、CNS血管炎、COPD、中心肺炎、克羅恩氏病、冷球蛋白血癥、晶體性關(guān)節(jié)炎、遲延型過敏反應(yīng)、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、藥物誘發(fā)性自身免疫性疾病、呼吸困難、肺氣腫、獲得性大皰型表皮松解癥、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、胃炎、腎小球腎炎、古德帕斯丘綜合征、移植物抗宿主病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、Gullain-Barre病、橋本甲狀腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性綜合征和血液疾病、高氧癥誘發(fā)性炎癥、高碳酸血癥、充氣過度、垂體炎、缺氧、特發(fā)性血小板減少性紫癜、炎性腸病、間質(zhì)性膀胱炎、間質(zhì)性肺炎、青少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥、扁平苔蘚、金屬性自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、骨髓發(fā)育異常綜合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經(jīng)病(包括例如IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和特發(fā)性神經(jīng)病)、腎炎綜合征、眼部炎癥、視神經(jīng)炎、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、天皰瘡、多肌痛、多肌炎、感染后自身免疫反應(yīng)、肺纖維化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、牛皮癬、搔癢癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、雷諾氏現(xiàn)象、萊特爾綜合征、再灌注損傷、再狹窄、結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液表現(xiàn)(例如貧血癥)、與硅酮移植物相關(guān)的自身免疫性疾病、Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少、血栓形成、橫貫性脊髓炎、小管間質(zhì)性腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、血管炎和血管炎綜合癥(例如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、貝切特氏綜合征和韋格內(nèi)氏肉芽腫癥)以及白斑。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的上述CXCR1和/或CXCR2介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的化合物，其選自實(shí)施例56、201.1、201.9的最終化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的上述CCR7介導(dǎo)性疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的化合物，其選自實(shí)施例2065、2066、2105、2106的最終化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的卡波濟(jì)氏肉瘤、黑素瘤、胃癌和非小細(xì)胞癌的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者的黑素瘤、胃癌和非小細(xì)胞癌的方法，該方法包括給予所述患者有效量的至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者(例如哺乳動(dòng)物如人)的癌癥的方法，該方法包括同時(shí)或序貫給予所述患者治療有效量的(a)至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及(b)至少一種(例如1、2或3種)選自以下的抗癌藥物(1)抗微管藥、(2)抗腫瘤藥、(3)抗血管生成藥、(4)VEGF受體激酶抑制劑、(5)抗VEGF受體抗體、(6)干擾素和(7)放療。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及癌癥的治療方法，該方法包括給予至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種(例如1或2種，或1種)選自以下的抗腫瘤藥吉西他濱、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝和長(zhǎng)春新堿。
本發(fā)明另一實(shí)施方案提供一種治療需要這種治療的的患者(例如哺乳動(dòng)物，例如人)的癌癥方法，該方法包括同時(shí)或序貫給予有效量的(a)至少一種(例如1-3種，通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及(b)至少一種(例如1-3種，通常1種)抗微管藥(例如紫杉醇)。
在治療肺病(例如COPD、哮喘或囊腫性纖維化)的方法中，給予至少一種(通常1種)式IA化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及至少一種選自以下的化合物糖皮質(zhì)激素、5-脂肪氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿M1拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2激動(dòng)劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酰白三烯拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動(dòng)劑、腺苷A2激動(dòng)劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動(dòng)劑、傷害感受肽激動(dòng)劑、祛痰藥、粘液溶解劑、減充血?jiǎng)?、抗氧劑、抗IL-8抗體、抗IL-5抗體、抗IgE抗體、抗TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑和生長(zhǎng)激素。屬于以上類型的藥物包括但不限于倍氯米松、莫美他松、環(huán)索奈德、布地奈德、氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、氯雷他定、地洛他定、噻托溴銨、MSI-異丙托溴銨、孟魯司特、茶堿、西洛司特、羅氟司特、色甘酸、ZD-4407、他奈坦、LTB-019、瑞伐托酯、普馬芬群、CP-955、AR-C-89855、BAY-19-8004、GW-328267、QAB-149、DNK-333、YM-40461和TH-9506或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
以下介紹本發(fā)明新化合物的代表性實(shí)施方案。對(duì)這些實(shí)施方案進(jìn)行了編號(hào)以對(duì)其引用。
實(shí)施方案1涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案2涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案3涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案4涉及的式IA新化合物中B為
所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案5涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案6涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案7涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案8涉及的式IA新化合物中B為
所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案9涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案10涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案11涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案12涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案13涉及的式IA新化合物中B為
所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案14涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案15涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案16涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案17涉及的式IA新化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案18涉及的式IA新化合物中B為
所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案19涉及的式IA化合物中B選自以下基團(tuán)(1) B基團(tuán)中R3選自-C(O)NR13R14、 和 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案20涉及的式IA化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案21涉及的式IA化合物中B為 R13和R14獨(dú)立選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案22涉及的式IA化合物中B為
其中(1)R2為-OH，所有其它取代基為式IA中的定義，或者(2)R2為-OH，R13和R14獨(dú)立選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，或者(3)R2為-OH，R13和R14是相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，例如相同的烷基如甲基，(4)所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案23涉及的式IA化合物中B為 R3選自以下基團(tuán) 和 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案24涉及的式IA化合物中B為 R3選自以下基團(tuán)
和 R2為-OH，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案25涉及的式IA化合物中B為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案26涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案27涉及的式IA化合物中B為 R2為用于式IA化合物的定義，R13和R14獨(dú)立選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，所有其它取代基為式IA中的定義。例如R13和R14是相同或不同的烷基。此外例如R13和R14是相同的烷基。此外例如R13和R14為甲基。
實(shí)施方案28涉及的式IA新化合物中B為 R2為-OH，R13和R14獨(dú)立選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，所有其它取代基為式IA中的定義。例如R13和R14是相同或不同的烷基。此外例如R13和R14是相同的烷基。此外例如R13和R14為甲基。
實(shí)施方案29涉及的式IA新化合物中B為實(shí)施方案23的B，R4為H，R5為H，R6為H，所有其它取代基為用于式IA化合物的定義。
實(shí)施方案30涉及的式IA新化合物中B為為實(shí)施方案24的B，R4為H，R5為H，R6為H，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案31涉及的式IA新化合物中B為實(shí)施方案21、22、25和26的B，除了R13和R14各自為甲基外，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案32涉及的式IA化合物中B為 R11為H或甲基(優(yōu)選H)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案33涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案34涉及的式IA化合物中B為 R3為-C(O)NR13R14，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案35涉及的式IA化合物中B為
R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案36涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，所有其它取代基為式IA中的定義。
本發(fā)明實(shí)施方案37涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案38涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H或甲基(優(yōu)選H)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案39涉及的式IA化合物中B為
R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，R11為H或甲基(優(yōu)選H)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案40涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H或甲基(優(yōu)選H)，R13和R14獨(dú)立選自H、烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基，所有其它取代基為式IA中的定義。例如R13或R14之一為烷基(例如甲基)。一個(gè)取代的雜芳基例子為 實(shí)施方案41涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，R11為H或甲基(優(yōu)選H)，R13和R14獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)、未取代的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基，所有其它取代基為式IA中的定義。例如R3為(1)-SO2NH2或(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14是相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，例如相同的烷基，例如-SO2N(CH3)2。
實(shí)施方案42涉及的式IA化合物中B為
R11為H，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案43涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案44涉及的式IA化合物中B為 R3為-C(O)NR13R14，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案45涉及的式IA化合物中B為 R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案46涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，所有其它取代基為式IA中的定義。
本發(fā)明實(shí)施方案47涉及的式IA化合物中B為
R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案48涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案49涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，R11為H，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案50涉及的式IA化合物中B為 R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H，R13和R14獨(dú)立選自烷基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基，所有其它取代基為式IA中的定義。例如R13或R14之一為烷基(例如甲基)。一個(gè)取代的雜芳基例子為 實(shí)施方案51涉及的式IA化合物中B為
R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14(例如t為2)，R11為H，R13和R14獨(dú)立選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，所有其它取代基為式IA中的定義。例如R3為(1)-SO2NH2和(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14是相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，例如相同的烷基，例如-SO2N(CH3)2。
實(shí)施方案52涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2-R6以及R10-R14為上述用于式IA化合物的定義。
實(shí)施方案53涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2選自以下基團(tuán)H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3選自-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和-C(O)OR13；R4選自H、-NO2、氰基、-CH3、鹵素和-CF3；R5選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6選自H、烷基和-CF3；R10和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)R13、氫、鹵素、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、甲基、乙基和異丙基；或者R13和R14與它們?cè)诨鶊F(tuán)-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中所連接的氮原子一起構(gòu)成未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元環(huán))，所述環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S或NR18的雜原子；其中R18選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1-3個(gè)取代基(即當(dāng)R13和R14與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成環(huán)時(shí)，在該環(huán)上存在的取代基)并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16和鹵素；其中R15和R16各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案54涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán)
和 其中R2選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3選自以下基團(tuán)-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；R4選自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6選自H、烷基和-CF3；R11選自H、鹵素和烷基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、甲基、乙基和異丙基；或者R13和R14與它們?cè)诨鶊F(tuán)-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中所連接的氮原子一起構(gòu)成未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元環(huán))，所述環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S和NR18的雜原子，其中R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基，其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1-3個(gè)取代基(即當(dāng)R13和R14與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成環(huán)時(shí)，取代基在該環(huán)上)并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16和鹵素；其中R15和R16各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案55涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán)
和 其中R2選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3選自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；R4選自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6選自H、烷基和-CF3；R11選自H、鹵素和烷基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、甲基和乙基。
實(shí)施方案56涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2為-OH；R3選自-SO2NR13R14和-CONR13R14；R4選自H、-CH3和-CF3；R5選自H和氰基；R6選自H、-CH3和-CF3；R11為H；R13和R14獨(dú)立選自H和甲基(例如對(duì)于-SO2NR13R14，R13和R14均為H，或者R13和R14均為甲基，此外例如對(duì)于-CONR13R14，R13和R14均為甲基)。
實(shí)施方案57涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán)
和 其中所有取代基為用于式IA的定義。
實(shí)施方案58涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán) 實(shí)施方案59涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán) 和 實(shí)施方案60涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán) 和
實(shí)施方案61涉及的式IA化合物中取代基B選自以下基團(tuán) 和 實(shí)施方案62涉及的式IA化合物中取代基B為 實(shí)施方案63涉及的式IA化合物中取代基B為 實(shí)施方案64涉及的式IA化合物中取代基B為 實(shí)施方案65涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)
(a) 和 其中以上環(huán)如式IA中的描述未被取代或被取代，
(b) 和 和其中在(a)和(b)中R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、烯基和環(huán)烯基，其中在所述取代的R7和R8基團(tuán)上的取代基選自a)氰基、b)-CO2R13、c)-C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R14、e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、h)-NR13R14、i)-OC(O)R13、j)-OC(O)NR13R14和k)鹵素；R8a和R9為式IA中的定義。
實(shí)施方案66涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)(a)
和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和異丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基和環(huán)己基)和環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)；R9選自以下基團(tuán)H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；(b) 和 其中R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和異丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基和環(huán)己基)和環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)；其中R8a為式IA中的定義，其中R9選自以下基團(tuán)H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和異丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基和環(huán)己基)和環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)。
實(shí)施方案67涉及的式IA新化合物中取代基A選自以下基團(tuán)
(a) ，和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代H、F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3；R7選自H、氟代烷基、烷基和環(huán)烷基；R8選自H、烷基、-CF2CH3和-CF3；R9選自H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；(b) 其中R7選自H、氟代烷基、烷基和環(huán)烷基；R8選自H、烷基、-CF2CH3和-CF3；R8a為式IA中的定義。
實(shí)施方案68涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)(a) 和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代H、F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3；R7選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；(b) 其中R7選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；R8a為式IA中的定義。
實(shí)施方案69涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)(a)
和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3；R7選自以下基團(tuán)H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；(b) 其中R7選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；R8a為式IA中的定義；實(shí)施方案70涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)(1)未取代的或取代的 和 和(2) 其中所有取代基為用于式IA的定義。
實(shí)施方案71涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)
和 實(shí)施方案72涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)
和 實(shí)施方案73涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)
和 實(shí)施方案74涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán) 和 實(shí)施方案75涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán)
和 實(shí)施方案76涉及的式IA化合物中取代基A為 實(shí)施方案77涉及的式IA化合物中取代基A為 實(shí)施方案78涉及的式IA化合物中取代基A為 實(shí)施方案79涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán) 和
取代基B選自以下基團(tuán) 和 實(shí)施方案80涉及的式IA化合物中取代基A選自以下基團(tuán) 和 取代基B選自以下基團(tuán) 和 實(shí)施方案81涉及的式IA新化合物中g(shù)為1。
實(shí)施方案82涉及實(shí)施方案1-80任一方案介紹的新化合物，其中g(shù)為1。
實(shí)施方案83涉及的式IA新化合物中g(shù)為2。
實(shí)施方案84涉及實(shí)施方案1-80任一方案介紹的新化合物，其中g(shù)為2。
實(shí)施方案85涉及的式IA新化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為實(shí)施方案65-78任一方案定義的A。
實(shí)施方案86涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為
所有其它取代基為用于式IA的定義。
實(shí)施方案87涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為 其中R7為H，R8為烷基(例如甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基)，所有其它取代基為用于式IA的定義。
實(shí)施方案88涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為 所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案89涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為 其中呋喃環(huán)未被取代或被取代，如同式IA中A的定義的描述，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案90涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為 其中呋喃環(huán)被取代，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案91涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為 其中呋喃環(huán)被至少一個(gè)(例如1-3個(gè)，或1-2個(gè))烷基取代，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案92涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為 其中呋喃環(huán)被一個(gè)烷基取代，所有其它取代基為式IA中的定義。
實(shí)施方案93涉及的式IA化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為 其中呋喃環(huán)被一個(gè)C1-C3烷基(例如甲基或異丙基)取代，所有其它取代基為用于式IA的定義。
實(shí)施方案94涉及的式IA新化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為實(shí)施方案89-93任一方案定義的A，但是R7和R8是相同或不同的基團(tuán)并且各自選自H和烷基。
實(shí)施方案95涉及的式IA新化合物中B為實(shí)施方案1-64任一方案介紹的B，A為實(shí)施方案89-93任一方案定義的A，但是R7為H，R8為烷基(例如乙基或叔丁基)。
實(shí)施方案96涉及的式IA化合物中(1)式IA的取代基A選自以下基團(tuán)(a) 和 其中以上環(huán)未被取代或被取代，如同式IA中的介紹
(b) 和 和其中在以上(a)和(b)中R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代的或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代烷基、炔基、烯基和環(huán)烯基，其中所述取代的R7和R8基團(tuán)的取代基選自a)氰基、b)-CO2R13、c)-C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R14、e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、h)-NR13R14、i)-OC(O)R13、j)-OC(O)NR13R14和k)鹵素；R8a和R9為式IA中的定義；(2)式IA的取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2-R6和R10-R14為以上式IA新化合物中的定義。
實(shí)施方案97涉及的式IA化合物中(1)式IA的取代基A選自以下基團(tuán)
(a) 和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、環(huán)烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8各自獨(dú)立選自H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和異丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基和環(huán)己基)和環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)；R9選自以下基團(tuán)H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；
(b) 和 其中R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和異丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基和環(huán)己基)和環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)；其中R8a為式IA中的定義，其中R9選自以下基團(tuán)H、鹵素、烷基、環(huán)烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和異丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基和環(huán)己基)和環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)；(2)式IA的取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3選自-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和-C(O)OR13；R4選自H、-NO2、氰基、-CH3、鹵素和-CF3；R5選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6選自H、烷基和-CF3；R10和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)R13、氫、鹵素、-CF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、甲基、乙基和異丙基；或者R13和R14與它們?cè)诨鶊F(tuán)-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中所連接的氮原子一起構(gòu)成未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元環(huán))，所述環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S或NR18的雜原子；其中R18選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1-3個(gè)取代基(即當(dāng)R13和R14與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成環(huán)時(shí)，在該環(huán)上存在的取代基)并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16和鹵素；其中R15和R16各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案98涉及的式IA化合物中式IA的取代基A更優(yōu)選以下基團(tuán)
(a) 和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代H、F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3；R7選自H、氟代烷基、烷基和環(huán)烷基；R8選自H、烷基、-CF2CH3和-CF3；R9選自H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；(b) 其中R7選自以下基團(tuán)H、氟代烷基、烷基和環(huán)烷基；R8選自H、烷基、-CF2CH3和-CF3；R8a為式IA中的定義。
實(shí)施方案99涉及的式IA化合物中(1)式IA的取代基A選自以下基團(tuán)(a) 和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代H、F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3；R7選自以下基團(tuán)H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；(b) 其中R7選自以下基團(tuán)H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；R8a為式IA中的定義。
(2)式IA的取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2選自以下基團(tuán)H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3選自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；R4選自H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和鹵素；R5選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6選自H、烷基和-CF3；R11選自H、鹵素和烷基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、甲基、乙基和異丙基；或者R13和R14與它們?cè)诨鶊F(tuán)-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14中所連接的氮原子一起構(gòu)成未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元環(huán))，所述環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S或NR18的雜原子，其中R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，其中R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基，其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1-3個(gè)取代基(即當(dāng)R13和R14與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成環(huán)時(shí)，取代基在該環(huán)上)并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16和鹵素；其中R15和R16各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
實(shí)施方案100涉及的式IA化合物中(1)式IA的取代基A選自以下基團(tuán)
(a) 和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3；R7選自以下基團(tuán)H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；(b) 其中R7選自以下基團(tuán)H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；R8a為式IA中的定義；(2)式IA的取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3選自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；R4選自H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和鹵素；R5選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；
R6選自H、烷基和-CF3；R11選自H、鹵素和烷基；R13和R14各自獨(dú)立選自H和未取代的烷基(例如甲基和乙基)。
實(shí)施方案101涉及的式IA化合物中(1)式IA的取代基A選自以下基團(tuán) 和 和(2)式IA的取代基B選自以下基團(tuán)
和 其中R2為-OH；R3選自-SO2NR13R14和-CONR13R14；R4選自H、Br、-CH3、乙基和-CF3；R5選自H和氰基；R6選自H、-CH3和-CF3；R11為H；R13和R14獨(dú)立選自H和甲基(例如對(duì)于-SO2NR13R14，R13和R14均為H，或者R13和R14均為甲基，此外例如對(duì)于-CONR13R14，R13和R14均為甲基)。
實(shí)施方案102涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案70中的定義，取代基B為實(shí)施方案57中的定義。
實(shí)施方案103涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案70中的定義，取代基B為實(shí)施方案58中的定義。
實(shí)施方案104涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案70中的定義，取代基B為實(shí)施方案59中的定義。
實(shí)施方案105涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案71中的定義，取代基B為實(shí)施方案57中的定義。
實(shí)施方案106涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案71中的定義，取代基B為實(shí)施方案58中的定義。
實(shí)施方案107涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案71中的定義，取代基B為實(shí)施方案59中的定義。
實(shí)施方案108涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案72中的定義，取代基B為實(shí)施方案57中的定義。
實(shí)施方案109涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案72中的定義，取代基B為實(shí)施方案58中的定義。
實(shí)施方案110涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案72中的定義，取代基B為實(shí)施方案59中的定義。
實(shí)施方案111涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案73中的定義，取代基B為實(shí)施方案57中的定義。
實(shí)施方案112涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案73中的定義，取代基B為實(shí)施方案58中的定義。
實(shí)施方案113涉及的式IA化合物中取代基A為實(shí)施方案73中的定義，取代基B為實(shí)施方案59中的定義。
實(shí)施方案114涉及實(shí)施方案1-113任一方案，其中式IA化合物為藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施方案115涉及實(shí)施方案1-113任一方案，其中式IA化合物為鈉鹽。
實(shí)施方案116涉及實(shí)施方案1-113任一方案，其中式IA化合物為鈣鹽。
實(shí)施方案117涉及本發(fā)明下述任一代表性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施方案118涉及本發(fā)明下述任一代表性化合物的鈉鹽。
實(shí)施方案119涉及本發(fā)明下述任一代表性化合物的鈣鹽。
實(shí)施方案120涉及一種藥用組合物，其包含至少一種(例如1-3種，通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案介紹的式IA化合物以及藥學(xué)上可接受的載體(或稀釋劑)。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案121涉及一種治療本文介紹的任何一種疾病(即趨化因子介導(dǎo)性疾病)的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的(例如治療有效量的)實(shí)施方案1-119任一方案介紹的式IA化合物。
實(shí)施方案122涉及一種治療本文介紹的任何一種疾病(即趨化因子介導(dǎo)性疾病)的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的(例如治療有效量的)實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案123涉及一種治療需要這種治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案124涉及一種治療需要這種治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案125涉及一種治療需要這種治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物以及至少一種選自以下的化合物COX-2抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、以及用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它化合物。使用實(shí)施方案1-119的一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自各個(gè)所述實(shí)施方案。
實(shí)施方案126涉及一種治療需要這種治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物以及至少一種選自以下的化合物COX-2抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑(例如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、類固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、以及用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它類型的化合物。
實(shí)施方案127涉及一種治療需要這種治療的患者的COPD的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案128涉及一種治療需要這種治療的患者的COPD的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案129涉及一種治療需要這種治療的患者的急性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案130涉及一種治療需要這種治療的患者的急性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案131涉及一種治療需要這種治療的患者的急性炎性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案132涉及一種治療需要這種治療的患者的急性炎性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案133涉及一種治療需要這種治療的患者的慢性炎性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案134涉及一種治療需要這種治療的患者的慢性炎性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案135涉及一種治療需要這種治療的患者的神經(jīng)源性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案136涉及一種治療需要這種治療的患者的神經(jīng)源性疼痛的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案137涉及一種治療需要這種治療的患者的關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案138涉及一種治療需要這種治療的患者的關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
實(shí)施方案139涉及一種治療需要這種治療的患者的骨關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種(通常1種)實(shí)施方案1-119任一方案的化合物。使用一種以上化合物時(shí)，各化合物獨(dú)立選自實(shí)施方案1-119。
實(shí)施方案140涉及一種治療需要這種治療的患者的骨關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的實(shí)施方案120介紹的藥用組合物。
本發(fā)明代表性化合物包括但不限于









它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自







它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自





它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自








它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式IA化合物，其選自下式的化合物




它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
本發(fā)明某些化合物可能存在不同的立體異構(gòu)型(例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。本發(fā)明包括所有這樣的異構(gòu)體的純凈形式和混合物形式，包括外消旋混合物。各種異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法制備。
某些化合物為酸性化合物，例如含有羧基或酚式羥基的化合物。這些化合物可以形成藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的鹽的例子可包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。還包括與藥學(xué)上可接受的胺形成的鹽，例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。
某些堿性化合物也可形成藥學(xué)上可接受的鹽，例如酸加成鹽。例如吡啶氮原子可以與強(qiáng)酸形成鹽，而具有堿性取代基例如氨基的化合物也可與弱酸形成鹽。生成鹽的合適酸的例子有鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸以及本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的其它無機(jī)酸和羧酸。按照常規(guī)方法使游離堿與足量的所需酸接觸制備所述鹽。將鹽用合適的稀堿水溶液例如NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉的稀水溶液處理可以重新得到游離堿形式。游離堿形式與其鹽形式在某些物理性質(zhì)方有些不同，例如在極性溶劑中的溶解度，但是所述酸鹽堿鹽在用于本發(fā)明目的時(shí)與其游離堿形式在其它方面是等價(jià)的。
所有這樣的酸鹽和堿鹽都是藥學(xué)上可接受的鹽，屬于本發(fā)明范圍。在用于本發(fā)明目的時(shí)所有的酸鹽和堿鹽與相應(yīng)化合物的游離形式是等價(jià)的。
式IA化合物可能存在非溶劑化物和溶劑化物形式，包括水合物形式。通常用于本發(fā)明目的時(shí)，與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化物形式等價(jià)于非溶劑化物形式。
本發(fā)明還包括本發(fā)明新化合物的前體藥物。本文使用的術(shù)語“前體藥物”是在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化(例如通過血液中水解)為以上結(jié)構(gòu)式的母體化合物的化合物。以下文獻(xiàn)對(duì)前體藥物進(jìn)行了詳細(xì)闡述T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.專題論文集系列，Vol.14；Edward B.Roche主編，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，兩種文獻(xiàn)均通過引用結(jié)合到本文。
本發(fā)明還包括單獨(dú)的本發(fā)明化合物純凈形式。
為了用本發(fā)明化合物制備藥用組合物，藥學(xué)上可接受的惰性載體可以為固體或液體。固體制劑包括散劑、片劑、分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可以包含約5％至約95％活性成分。合適的固體載體在本領(lǐng)域是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體例子以及制備各種組合物的方法可以參見A.Gennaro(編輯)，RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy、第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD.。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如用于胃腸外注射的水溶液劑或水-丙二醇溶液劑，或者加入甜味劑和遮光劑用作口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體制劑還可包括鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入給藥的氣霧劑可以包括溶液劑和粉末形式的固體制劑，它可以結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體，例如惰性壓縮氣體如氮。
還包括在臨用前可轉(zhuǎn)化為口服或胃腸外給藥的液體制劑的固體制劑。這樣的液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可透皮給藥。透皮組合物可以采用乳膏、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，可以包括在基質(zhì)型或貯庫型透皮貼劑中，這種貼劑是用于此目的的本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。
優(yōu)選口服給予本發(fā)明化合物。
優(yōu)選所述藥用制劑為單位劑型。在這樣的劑型中，所述制劑分為包含適量活性成分(例如達(dá)到所需目的的有效量)的適當(dāng)大小的單位劑量。
在單位劑量的制劑中，活性化合物的劑量可以根據(jù)具體的應(yīng)用在以下范圍調(diào)整約0.01mg至約1000mg，優(yōu)選從約0.01mg至約750mg，更優(yōu)選從約0.01mg至約500mg，最優(yōu)選從約0.01mg至約250mg。
所使用的實(shí)際劑量可根據(jù)患者的需要以及所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)可以確定具體情況下的合適劑量。為了方便用藥，可以分割總劑量，在一天內(nèi)根據(jù)需要分次用藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給予劑量和頻率由臨床醫(yī)師在考慮諸如患者的年齡、身體狀況和體形大小以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素后判斷調(diào)整?？诜o藥的典型推薦日劑量范圍從約0.04mg/天至約4000mg/天，分為2-4個(gè)分劑量。
可以用作化療藥物(抗腫瘤藥)的各類化合物包括烷基化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)品及其衍生物、激素和類固醇(包括合成類似物)以及合成物質(zhì)。以下給出這些類型的化合物的例子。
烷基化劑(包括氮芥、氮丙啶衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲和三氮烯)尿嘧啶氮芥、甲川氯、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、雙溴丙基哌嗪、三乙撐蜜胺、三胺硫磷、白消安、卡氮芥、羅氮芥、鏈脲霉素、達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷、阿糖孢苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁和吉西他濱。
天然產(chǎn)品及其衍生物(包括長(zhǎng)春花屬生物堿、抗癌性抗生物質(zhì)、酶類、淋巴因子和表鬼臼脂素)長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、黃膽素、紫杉醇(紫杉醇是市售的Taxol，在以下“抗微管藥”部分有更詳細(xì)的介紹)、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和類固醇(包括合成類似物)17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、丙酸甲雄烷醇酮、睪內(nèi)脂、醋酸甲地孕酮、他莫西芬、甲基強(qiáng)的松龍、甲基-睪酮、強(qiáng)的松龍、氟羥強(qiáng)的松龍、三對(duì)甲氧苯氯乙烯、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、諾雷德。
合成物質(zhì)(包括無機(jī)絡(luò)合物例如鉑絡(luò)合物)順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
安全有效給予上述化療藥物的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。此外，標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)介紹了它們的給藥方法。例如“Physicians’Desk Reference”(PDR)，例如2002年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ07645-1742，USA)介紹了許多化療藥物的給藥方法，通過引用將文獻(xiàn)公開的內(nèi)容結(jié)合到本文。
此處使用的抗微管藥是通過影響微管形成和/或作用干擾細(xì)胞有絲分裂(即具有抗有絲分裂作用)的化合物。舉例來講，這樣的藥物可以為微管穩(wěn)定劑或干擾微管形成的藥物。
可用于本發(fā)明的抗微管藥是本領(lǐng)域眾所周知的，包括但不限于別秋水仙堿(allocolchicine)(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC609395)、秋水仙堿(NSC 757)、秋水仙堿衍生物(例如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根膽酸(NSC332598)、紫杉醇(Taxol、NSC 125973)、Taxol衍生物(例如衍生物(例如NSC 608832)、硫秋水仙堿(thiocolchicine)(NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸長(zhǎng)春堿(NSC 49842)、硫酸長(zhǎng)春新堿(NSC 67574)、埃坡霉素A、埃坡霉素和discodermolide(參見Service，(1996)Science，2742009)雌莫司汀、諾考達(dá)唑、MAP4等?？茖W(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)也介紹了這樣的藥物例子，參見例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
特別優(yōu)選的藥物是具有紫杉樣活性的化合物。包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇樣化合物)和類似物。紫杉醇及其衍生物可購買獲得。另外，制備紫杉醇以及紫杉醇衍生物和類似物的方法在本領(lǐng)域眾所周知(參見例如美國專利5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；5,296,506)。
更具體地講，本文使用的術(shù)語“紫杉醇”是指市售藥物Taxol(NSC號(hào)碼125973)。Taxol通過提高微管蛋白聚合為穩(wěn)定的微管束而抑制真核細(xì)胞復(fù)制，所述微管束不能重構(gòu)為用于有絲分裂的合適結(jié)構(gòu)。在眾多有用的化療藥物中，因?yàn)樽仙即加行в糜诎殉材[瘤和乳腺腫瘤的藥物難治性腫瘤，所以被廣泛關(guān)注(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
其它抗微管藥可以用本領(lǐng)域已知的許多分析方法中的一種評(píng)價(jià)，例如檢測(cè)紫杉醇類似物的微管聚合活性的半自動(dòng)分析法以及檢測(cè)這些化合物阻止細(xì)胞有絲分裂的效能的細(xì)胞分析法(參見Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，使細(xì)胞與化合物接觸，確定細(xì)胞周期是否被中斷(特別是通過對(duì)有絲分裂進(jìn)程的抑制)確定受試化合物活性。這樣的抑制作用可以通過破壞有絲分裂裝置(例如破壞正常的紡錘體形成)介導(dǎo)。有絲分裂中斷的細(xì)胞可以通過改變的形態(tài)表征(例如微管致密化、染色體數(shù)量增多等)。
具有合理微管聚合活性的化合物可以在體外篩選。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(用69-2 wap-ras小鼠品系得到)檢測(cè)增殖的抑制作用和/或變化的細(xì)胞形態(tài)(尤其是微管致密化)來篩選化合物。然后，有效的受試化合物的體內(nèi)篩選可以在含WR21腫瘤細(xì)胞的裸小鼠上進(jìn)行。此篩選方法的具體方案在Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150中介紹。
對(duì)化合物所需活性篩選的其它方法是本領(lǐng)域眾所周知的。通常，這樣的分析方法涉及測(cè)定微管裝配和/或拆卸的抑制作用。例如Gaskin等(1974)J.Molec.Biol.，89737-758介紹了微管裝配的分析方法。美國專利5,569,720還提供具有紫杉醇樣活性化合物的體外和體內(nèi)分析方法。
安全有效給予上述抗微管藥的方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知的。此外，標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)介紹了它們的給藥方法。例如“Physicians′ DeskReference”(PDR)，例如1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)介紹了許多化療藥物的給藥方法，文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
式IA化合物以及化療藥物和/或放療的用藥劑量和頻率由臨床醫(yī)師在考慮諸如患者的年齡、身體狀況和體形大小以及所治療疾病的嚴(yán)重程度等因素后判斷調(diào)整。式IA化合物的劑量方案可以是分為2-4次(優(yōu)選2次)口服10mg-2000mg/天(優(yōu)選10-1000mg/天，更優(yōu)選50-600mg/天)以阻止腫瘤生長(zhǎng)?？梢圆捎瞄g歇療法(例如每三周治療一周，或者每四周治療三周)。
化療藥物和/或放療可以根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的治療方案給予。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是化療藥物和/或放療的給予方法可能根據(jù)所治療的疾病以及化療藥物和/或放療對(duì)該疾病的已知效果而變化。此外，根據(jù)熟練臨床醫(yī)師的知識(shí)，治療方案(例如給藥劑量和給藥時(shí)間)可以根據(jù)所給予治療藥物(即抗腫瘤藥或放射)對(duì)患者的效果以及所觀察到的疾病對(duì)給予的治療藥物的反應(yīng)而變化。
在本發(fā)明方法中，式IA化合物與化療藥物和/或放療同時(shí)或序貫給予。因此，例如化療藥物和式IA化合物、或放療和式IA化合物不一定同時(shí)或基本同時(shí)給予。熟練的臨床醫(yī)師很容易判斷同時(shí)或基本同時(shí)給予的優(yōu)點(diǎn)。
此外，通常式IA化合物和化療藥物不一定必須在同一藥用組合物中給予，可能因?yàn)樗鼈兊牟煌奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，必須通過不同的途徑給藥。例如可以口服給予式IA化合物以在血液中達(dá)到并保持有效濃度，而化療藥物可以靜脈注射給藥。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易確定有關(guān)給藥模式以及用同一藥用組合物(在可能的情況下)給藥的合理性。最初給藥可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方案進(jìn)行，然后熟練臨床醫(yī)師可以基于所觀察到的效果對(duì)劑量、給藥模式和給藥時(shí)間進(jìn)行調(diào)整。
對(duì)式IA化合物以及化療藥物和/或放療的具體選擇將取決于臨床醫(yī)師的診斷、他們對(duì)患者身體狀況以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨傅呐袛唷?br> 式IA化合物以及化療藥物和/或放療可以同時(shí)(例如同時(shí)、基本同時(shí)或在同一治療方案內(nèi))或序貫給予，這取決于增殖疾病的性質(zhì)、患者的身體狀況、實(shí)際選擇的與式IA化合物結(jié)合(即單一治療方案內(nèi)的)給予的化療藥物和/或放療。
如果式IA化合物、化療藥物和/或放療不是同時(shí)或基本同時(shí)給予，則給予式IA化合物、化療藥物和/或放療的最初次序可能并不重要。由此，可以首先給予式IA化合物，然后給予化療藥物和/或放療；或者可以首先給予化療藥物和/或放療，然后給予式IA化合物。這種交替給藥方法可以在單一治療方案中重復(fù)。熟練臨床醫(yī)師在評(píng)估所治療疾病以及患者身體狀況后，很容易確定在治療方案中的給藥順序、給予各種治療藥物的重復(fù)次數(shù)。
例如可以首先給予化療藥物和/或放療，尤其是為細(xì)胞毒素藥物時(shí)，然后繼續(xù)給予式IA化合物，確定有益時(shí)，接著給予化療藥物和/或放療等等，直到完成治療方案。
因此，臨床醫(yī)師根據(jù)其經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，可以在治療過程中根據(jù)個(gè)體患者的需要，調(diào)整各個(gè)方案中給予的治療組分(治療藥物--即式IA化合物、化療藥物或放療)。
臨床醫(yī)師在判斷所給予劑量是否有效時(shí)，必須考慮患者的一般健康狀況以及更確切的病征，例如疾病相關(guān)癥狀的緩解、腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用、腫瘤實(shí)際收縮率或轉(zhuǎn)移抑制作用。腫瘤大小可以用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量，例如放射學(xué)研究，例如CAT或MRI掃描，可以連續(xù)測(cè)量以判斷腫瘤生長(zhǎng)是否被延遲，甚至逆轉(zhuǎn)。疾病相關(guān)癥狀(例如疼痛)的緩解以及整個(gè)身體狀況的改善也可輔助判斷治療效果。
生物學(xué)實(shí)施例本發(fā)明化合物可用于治療CXC-趨化因子介導(dǎo)性病癥和疾病。這種作用表現(xiàn)為抑制IL-8和GRO-α趨化因子的能力，由以下體外分析證實(shí)。
受體結(jié)合分析CXCR1 SPA分析對(duì)于96孔板的各孔，用CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)制備10μg hCXCR1-CHO過度表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反應(yīng)混合物。0.4nM配體[125I]-IL-8(NEN)母液用CXCR1分析緩沖液制備。20X受試化合物母液用DMSO(Sigma)制備。6X IL-8(R&D)母液用CXCR2分析緩沖液制備。如下將以上溶液加入96-孔分析板(PerkinElmer)10μl受試化合物或DMSO、40μl CXCR1分析緩沖液或IL-8母液、100μl反應(yīng)混合物、50μl配體母液(最終[配體]＝0.1nM)。在板振蕩器上將分析板振蕩5min，然后溫育8h，然后用Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)檢測(cè)cpm/孔。確定全部結(jié)合-NSB(250nM IL-8)的抑制百分?jǐn)?shù)得到IC50值。
其它CXCR1 SPA分析用Biosignal Packard的CXCR1表達(dá)膜的方案對(duì)于每50μl反應(yīng)物，用CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，100mM NaCl)(Sigma)制備0.25μg/μl比活0.05pmol/mg的hCXCR1-CHO過度表達(dá)膜(Biosignal Packard)和25μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合物在冰上溫育30min，然后以2500rpm離心5min。將所述珠和膜重新懸浮于CXCR1分析緩沖液至與原混合物相同的濃度。0.125nM配體[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)母液用CXCR1分析緩沖液制備。受試化合物首先用DMSO(Sigma)半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋，然后用CXCR1分析緩沖液稀釋20倍。如下將以上溶液加入Corning NBS(非結(jié)合表面)96-孔分析板20μl受試化合物或5％DMSO(最終[DMSO]＝2％)、20μl膜和SPA珠混合物(最終[膜]＝5μg/反應(yīng)物；最終[SPA珠]＝500μg/反應(yīng)物)，10μl配體母液(最終[125I-IL-8]＝0.025nM)。將分析板溫育4h，然后用Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer LifeSciences)檢測(cè)cpm/孔。用GraphPad Prism進(jìn)行非線性回歸分析確定IC50值。
其它CXCR1 SPA分析用Euroscreen的CXCR1表達(dá)膜的方案對(duì)于每50μl反應(yīng)物，用CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl)(Sigma)制備0.025μg/μl比活3.47pmol/mg的hCXCR1-CHO過度表達(dá)膜(Euroscreen)和5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合物在冰上溫育5min。0.125nM配體[125I]-IL-8(Perkin Elmer LifeSciences)母液用CXCR1分析緩沖液制備。受試化合物首先用DMSO(Sigma)半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋，然后用CXCR1分析緩沖液稀釋13.3倍。如下將以上溶液加入Corning NBS(非結(jié)合表面)96-孔分析板20μl受試化合物或7.5％DMSO(最終[DMSO]＝3％)、20μl膜和SPA珠混合物(最終[膜]＝0.5μg/反應(yīng)物；最終[SPA珠]＝100μg/反應(yīng)物)，10μl配體母液(最終[125I-IL-8]＝0.025nM)。將分析板溫育4h，然后用Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer Life Sciences)檢測(cè)cpm/孔。用GraphPad Prism進(jìn)行非線性回歸分析確定IC50值。
對(duì)于CXCR1分析，本發(fā)明化合物IC50＜20μM。最優(yōu)選的化合物(a1)-(a21)的Ki為4nM-3000nM。實(shí)施例56的化合物(即(a9))的Ki為4nM，實(shí)施例201.1的化合物(即(a20))的Ki為123nM，實(shí)施例201.9的化合物(即(a21))的Ki為50nM。
CXCR2 SPA分析對(duì)于96孔板的各孔，用CXCR2分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)制備4μg hCXCR2-CHO過度表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反應(yīng)混合物。0.4nM配體[125I]-IL-8(NEN)母液用CXCR2分析緩沖液制備。20X受試化合物母液用DMSO(Sigma)制備。6X GRO-α(R&D)母液用CXCR2分析緩沖液制備。如下將以上溶液加入96-孔分析板(PerkinElmer或Corning)10μl受試化合物或DMSO、40μl CXCR2分析緩沖液或GRO-α母液、100μl反應(yīng)混合物、50μl配體母液(最終[配體]＝0.1nM)。制備40X受試化合物的DMSO母液時(shí)，使用以上方案，但是使用5μl受試化合物或DMSO和45μl CXCR2分析緩沖液。在板振蕩器上將分析板振蕩5min，然后溫育2-8h，然后用Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(PerkinElmer)檢測(cè)cpm/孔。確定全部結(jié)合數(shù)減非特異性結(jié)合數(shù)(250nM Gro-α或50μM拮抗劑)的抑制百分?jǐn)?shù)，計(jì)算IC50值。本發(fā)明化合物的IC50＜5μM。
其它CXCR2 SPA分析用CXCR2 50μl的分析方案對(duì)于每50μl反應(yīng)物，用CXCR2分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)制備0.031μg/μl比活0.4pmol/mg的hCXCR2-CHO過度表達(dá)膜(Biosignal Packard)和2.5μg/μlWGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合物在冰上溫育5min。0.50nM配體[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)母液用CXCR2分析緩沖液制備。受試化合物首先用DMSO(Sigma)半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋，然后用CXCR2分析緩沖液稀釋13.3倍。如下將以上溶液加入Corning NBS(非結(jié)合表面)96-孔分析板20μl受試化合物或7.5％DMSO(最終[DMSO]＝3％)、20μl膜和SPA珠混合物(最終[膜]＝0.625μg/反應(yīng)物；最終[SPA珠]＝100μg/反應(yīng)物)，10μl配體母液(最終[125I-IL-8]＝0.10nM)。將分析板溫育2h，然后用Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer Life Sciences)檢測(cè)cpm/孔。用GraphPad Prism進(jìn)行非線性回歸分析確定IC50值。
其它CXCR2 SPA分析用CXCR2 200μl的分析方案對(duì)于每200μl反應(yīng)物，用CXCR2分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)制備0.02μg/μl比活0.6pmol/mg的hCXCR2-CHO過度表達(dá)膜(Biosignal Packard)和2μg/μlWGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合物在冰上溫育5min。0.40nM配體[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)母液用CXCR2分析緩沖液制備。受試化合物首先用DMSO(Sigma)半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋，然后用CXCR2分析緩沖液稀釋20倍。如下將以上溶液加入Corning NBS(非結(jié)合表面)96-孔分析板50μl受試化合物或10％DMSO(最終[DMSO]＝2.5％)、100μl膜和SPA珠混合物(最終[膜]＝2μg/反應(yīng)物；最終[SPA珠]＝200μg/反應(yīng)物)，50μl配體母液(最終[125I-IL-8]＝0.10nM)。將分析板溫育2h，然后用Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer Life Sciences)檢測(cè)cpm/孔。用GraphPad Prism進(jìn)行非線性回歸分析確定IC50值。
對(duì)于CXCR2分析，最優(yōu)選的化合物(a1)-(a21)的Ki為2nM-36nM。實(shí)施例56的化合物(即(a9))的Ki為7nM，實(shí)施例201.1的化合物(即(a20))的Ki為3.5nM，實(shí)施例201.9的化合物(即(a21))的Ki為2.7nM。
鈣熒光分析(FLIPR)將hCXCR2和Gαι/q穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK 293細(xì)胞以10,000細(xì)胞/孔接種到多聚-D-賴氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)，在5％CO2、37℃下溫育48h。然后將培養(yǎng)物用4mM fluo-4，AM(Molecular Probes)在Dye Loading Buffer(1％FBS，HBSS w.Ca&Mg，20mM HEPES(Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma))中溫育1h。將培養(yǎng)物用洗滌緩沖液(HBSS w Ca，&Mg，20mM HEPES，Probenicid(2.5mM))洗滌3次，然后加入100μl/孔洗滌緩沖液。
在溫育時(shí)，各種化合物制備為0.4％DMSO(Sigma)和洗滌緩沖液的4X母液，加入到它們各自的第一加料板孔中。IL-8或GRO-α(R&D Systems)4X濃縮液在洗滌緩沖液+0.1％BSA中制備，將其加入它們各自的第二加料板孔中。
將培養(yǎng)板和兩塊加料板放入FLIPR成像系統(tǒng)檢查鈣熒光在加入化合物后以及加入配體后的變化。簡(jiǎn)要地講，將50μl化合物溶液或DMSO溶液加入相應(yīng)的孔中，用FLIPR檢測(cè)鈣熒光變化1min。在儀器內(nèi)溫育3min后，然后加入50μl配體，用FLIPR儀器內(nèi)檢測(cè)鈣熒光變化1min。確定各刺激曲線下的面積，所得值用于確定化合物(激動(dòng)劑)的刺激百分?jǐn)?shù)以及對(duì)配體的總鈣反應(yīng)(0.3nM IL-8或GRO-α)的抑制百分?jǐn)?shù)，得到受試化合物的IC50值。
293-CXCR2的趨化分析用293-CXCR2細(xì)胞(過度表達(dá)人CXCR2的HEK-293細(xì)胞)的Fluorblok小室(insert)(Falcon)進(jìn)行趨化分析。此處使用的標(biāo)準(zhǔn)方案如下1.在37℃用膠原IV(2μg/ml)包被小室2h。
2.除去所述膠原，讓小室風(fēng)干過夜。
3.用10μM鈣黃綠素AM(Molecular Probes)標(biāo)記細(xì)胞2h。標(biāo)記在含2％FBS的完全培養(yǎng)基中完成。
4.在基本培養(yǎng)基(0.1％BSA)中制備化合物的稀釋物，放置到所述小室內(nèi)，所述小室位于24孔板的孔內(nèi)。在所述孔中有含0.25nM IL-8的基本培養(yǎng)基。洗滌細(xì)胞，重新懸浮于基本培養(yǎng)基，以50,000細(xì)胞/小室加入小室。
5.將板溫育2h，取出小室，放入新的24孔。
在激發(fā)＝485nM和發(fā)射＝530nM檢測(cè)熒光。
細(xì)胞毒性分析用293-CXCR2細(xì)胞進(jìn)行CXCR2化合物的細(xì)胞毒性分析。測(cè)試多個(gè)濃度的化合物得到在高濃度時(shí)的毒性，以確定它們是否可以在結(jié)合分析以及基于細(xì)胞的分析中進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
方案如下1.將293-CXCR2細(xì)胞以5000細(xì)胞/孔濃度接種到完全培養(yǎng)基過夜。
2.用基本培養(yǎng)基w/0.1％BSA制備化合物的稀釋物。傾出完全培養(yǎng)基，加入化合物的稀釋物。將板溫育4、24和48h。用10uM鈣黃綠素AM標(biāo)記細(xì)胞15min以檢測(cè)細(xì)胞存活率。檢測(cè)方法同上。
軟瓊脂分析將10,000SKMEL-5細(xì)胞/孔加入1.2％瓊脂與含不同稀釋度化合物的完全培養(yǎng)基的混合物。瓊脂的終濃度為0.6％。在21天后，將存活細(xì)胞群用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后將板掃描檢測(cè)群落數(shù)量和大小。對(duì)照整個(gè)區(qū)域?qū)衔餄舛却_定IC50值。
制備CCR7膜按照以前介紹的方法制備Ba/F3-CCR7膜(Hipkin等，J.Biol.Chem.，272，1997，13869-76)。離心沉淀出細(xì)胞，在冰冷卻下于均化緩沖液(10mM Tris-HCl，5mM EDTA，3mM EGTA，pH7.6)和1μMPMSF中溫育30min。然后用Dounce均化器溶解細(xì)胞，均化器采用RZR3型polytron攪拌勻槳器(Caframo，Wiarton，Ont.)，以900RPMstroke 12次。以500Xg離心5min除去完整的細(xì)胞和細(xì)胞核。以100,000Xg離心30min沉淀出上清液的細(xì)胞膜。然后將所述膜重新懸浮于glygly緩沖液(20mM雙甘氨肽、1mM MgCl2、250mM蔗糖，pH7.2)，等分，快速冷凍，在-80℃貯存。
CCR7[35S]GTPγS交換分析按照以前介紹的方法，用閃爍接近分析(SPA)測(cè)量鳥苷5’-[γ-35S]三磷酸([35S]GTPγS，三乙銨鹽；比活＝1250Ci/mmol；NEN Boston，MA)的交換(Cox等，Mol.Pharmacol.，59，2001，707-15)。對(duì)于每個(gè)分析點(diǎn)，用含200μg麥胚凝集素包被的SPA珠(WGA-SPA；Amersham，Arlington Heights，IL)的SPA結(jié)合緩沖液(50mM HEPES，10mM MgCl2，1mM EDTA，100mM NaCl，0.1％BSA，pH7.6)將2μg膜在室溫預(yù)溫育30min。將所述珠和膜轉(zhuǎn)移到96-孔Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)，在2nM MIP-3β和/或化合物存在或不存在下，用10μM鳥苷5’-二磷酸(GDP)在室溫溫育60min。在加入0.1nM[35S]GTPγS后繼續(xù)溫育60min。。用1450MicrobetaTrilux計(jì)數(shù)器(Wallac，Gaithersburg，MD)測(cè)量結(jié)合膜的[35S]GTPγS。
本發(fā)明化合物的EC50＜10μM。實(shí)施例2065的化合物的EC50為13nM，實(shí)施例2066的化合物的EC50為16nM，實(shí)施例2105的化合物的EC50為3nM，實(shí)施例2106的化合物的EC50為12nM。
式IA化合物可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法、以下反應(yīng)流程以及下述制備方法和實(shí)施例制備。
一種制備式IA化合物常規(guī)方法如下 如下制備本發(fā)明化合物使胺(A-NH2或B-NH2)與二甲氧基噻二唑二氧化物縮合得到單甲氧基-噻二唑二氧化物中間體，隨后將此中間體與市售或制備的胺(A-NH2或B-NH2)縮合得到所需趨化因子拮抗劑。
開始用二甲氧基噻二唑氧化物類似地制備噻二唑氧化物。用胺A-NH2或B-NH2按照以上說明連續(xù)縮合得到所需拮抗劑。
本發(fā)明通過以下制備方法和實(shí)施例說明，這些制備方法和實(shí)施例不應(yīng)該解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。其它機(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言是顯而易見的。
制備實(shí)施例1 將3-硝基水楊酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯(10mL)混合并攪拌10min。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27mL)，將所得懸浮液在室溫?cái)嚢柽^夜。濾出固體，濾液用1N NaOH洗滌。將水相酸化，用EtOAc萃取。所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用制備型板色譜提純殘余物(硅膠，含飽和AcOH的5％MeOH/CH2Cl2)得到產(chǎn)物(338mg，46％，MH+＝267)。
制備實(shí)施例2 步驟A將3-硝基水楊酸(9.2g)、六氟磷酸溴化三吡咯烷基磷鎓(PyBroP，23g)和N，N-二異丙基乙胺(DIEA，26mL)在無水CH2Cl2(125mL)中混合，在25℃攪拌30min。在25min內(nèi)加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(8.7g)的CH2Cl2(25mL)溶液，將所得懸浮液在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉?MNaOH(aq)萃取，丟棄有機(jī)相。水相用1M HCl(aq)酸化，用EtOAc萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮獲得粗產(chǎn)物(7g)，直接使用無需再提純。
步驟B將以上步驟A的粗產(chǎn)物與含10％Pd/C(0.7g)的MeOH(100mL)一起在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，柱色譜(硅膠，含飽和NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2)提純所得殘余物得到產(chǎn)物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制備實(shí)施例2.1 溶于CH2Cl2(10mL)的N-BOC-3-(氨基)哌啶(0.5g)中加入異氰酸芐基酯(3mmol)。在攪拌2h后，加入胺清除樹脂(1.9mmol)，攪拌混合物過夜，過濾，樹脂再用二氯甲烷和甲醇洗滌，真空濃縮有機(jī)物。攪拌粗產(chǎn)物的4N HCl/二噁烷(40mL)溶液2.5h，然后真空濃縮得到標(biāo)題化合物(41％，MH+＝369)。
制備實(shí)施例2.2-2.6按照制備實(shí)施例2.1的方法，但是使用下表指出的異氰酸酯(或氯甲酸酯)，得到胺，直接使用無需再提純。
制備實(shí)施例2.7 溶于CH2Cl2(30mL)的N-BOC-3-(氨基)哌啶(5mmol)中加入三氟甲磺酸酐(5mmol)，攪拌混合物過夜。真空濃縮混合物，用CH2Cl2(10mL)稀釋，用三氟乙酸(10mL)處理。在攪拌2h后，真空濃縮混合物得到標(biāo)題化合物(43％，MH+＝233.1)。
制備實(shí)施例2.8 步驟A將3-硝基水楊酸(5mmol)和N-羥基丁二酰亞胺(5mmol)加入2％DMF/CH2Cl2溶液，然后加入DCC(5mmol)。在攪拌2h后，過濾混合物，真空濃縮，殘余物直接用于步驟B。
步驟B將以上步驟A的產(chǎn)物懸浮于DMF，向其加入嗎啉-2-甲酸HCl(5mmol)的CH2Cl2(10mL)/DMF(5mL)溶液和二異丙基乙胺(10mmol)。攪拌混合物過夜，過濾，用1N NaOH(50mL)堿化，用CH2Cl2洗滌，用5N HCl酸化，用EtOAc萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到所需化合物，在步驟C中直接使用(MH+＝296)。
步驟C按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(23％，MH+＝267)。
制備實(shí)施例2.9 步驟A將2-哌嗪甲酸和2-氯-1，3-嘧啶與三乙胺和MeOH一起攪拌。在回流下攪拌過夜后，過濾混合物，真空濃縮得到所需化合物，在步驟B中直接使用(MH+＝209)。
步驟B按照制備實(shí)施例2.8步驟B的類似方法，但是使用以上制備實(shí)施例2.9步驟A的產(chǎn)物獲得所需化合物(41％，MH+＝374)。
步驟C按照實(shí)施例2步驟B的類似方法制備，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物獲得所需化合物(99％，MH+＝344)。
制備實(shí)施例2.10 步驟A按照制備實(shí)施例2.8步驟A的類似方法，但是使用3-硝基苯甲酸獲得所需化合物，在步驟B中直接使用。
步驟B按照制備實(shí)施例2.8步驟B的類似方法，但是使用制備實(shí)施例2.9步驟A和制備實(shí)施例2.10步驟A的產(chǎn)物獲得所需化合物(86％)。
步驟C按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物獲得所需化合物(67％，MH+＝331)。
制備實(shí)施例2.11 步驟A將N-芐基哌啶酮(2g，HCl鹽，水合物)與THF(20mL)一起攪拌，濃縮至干，放置在高真空下。殘余物用THF(20mL)稀釋，用注射器加入甲基鋰(2.5eq 1.6N Et2O溶液)。在攪拌3h后，真空濃縮混合物，用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥。過濾并真空濃縮得到所需產(chǎn)物(50％，MH+＝205)。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法，但是使用以上步驟A的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(95％，MH+＝118)。
制備實(shí)施例2.12
步驟A溶于丙酮(50mL)的N-芐基-N-甲基胺(20mmol)中加入濃HCl(20mmol)、多聚甲醛(30mmol)和2-丙醇(2mL)。在回流下攪拌過夜后，真空濃縮混合物，用水稀釋，堿化至pH 14，用乙醚萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到所需產(chǎn)物(98％)，在步驟B中直接使用。
步驟B將以上步驟A的產(chǎn)物(500mg)溶于MeOH(20mL)，向其加入NaBH4(50mg)。在攪拌10min后，真空濃縮溶液得到所需化合物，在步驟C中直接使用無需再提純。
步驟C以上步驟B的產(chǎn)物用MeOH(20mL)稀釋，向其加入AcOH(0.1mL)，催化量Pd/C(10％)，將混合物在氫氣氛(氣罐)下攪拌過夜。過濾混合物，加入4N HCl/二噁烷(1mL)，真空濃縮混合物得到所需化合物，直接使用無需再提純。
制備實(shí)施例2.13 步驟A按照實(shí)施例2步驟A的類似方法制備，但是使用甘氨酸甲酯獲得所需酯。將混合物傾入200mL 1N NaOH，然后用二氯甲烷萃取。將pH調(diào)節(jié)至1，加入NaCl直到飽和。在幾小時(shí)后，濾出所得沉淀，用冷水洗滌得到所需產(chǎn)物(42％)。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法，但是使用以上步驟A的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(95％)。
制備實(shí)施例2.14 步驟A按照制備實(shí)施例2.13步驟A的類似方法，但是使用N-甲基甘氨酸甲酯獲得所需產(chǎn)物(18％)。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法，但是使用以上步驟A的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(95％，MH+＝225)。
制備實(shí)施例2.16 將以上n-氧化物(2g)與H2NMe/H2O(15cm3)混合，加熱至140℃過夜。加入碳酸鉀(1.3g)，真空濃縮混合物。用EtOH萃取，真空濃縮濾液得到1.56g粗制胺(MH+＝125)。
制備實(shí)施例3-10.50按照制備實(shí)施例1-2的方法，但是使用下表所列的羧酸、胺和偶合劑[DCC(制備實(shí)施例1)或PyBrop(制備實(shí)施例2)]，獲得指出的酰胺產(chǎn)物，直接使用無需再提純。












制備實(shí)施例10.55制備實(shí)施例3的其它方法步驟A 在室溫向溶于二氯甲烷(150mL)的硝基水楊酸(3g)加入乙二酰氯(4.3mL)和DMF(0.01eq.)。在攪拌1天后，真空濃縮混合物得到半固體，在步驟B中直接使用。
步驟B 步驟A產(chǎn)物用二氯甲烷(50mL)稀釋，冷卻至0℃，向其加入二甲胺的THF溶液(2N溶液，24.6mL)和三乙胺(4eq.)。在室溫?cái)嚢?4h后，真空濃縮混合物，用1M氫氧化鈉(30mL)稀釋，在半小時(shí)后，用二氯甲烷洗滌。水相用6M HCl(aq)酸化，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(3.2g，93％)。
步驟C 將以上步驟B產(chǎn)物(6g)、10％Pd/C(0.6g)和EtOH(80mL)的混合物在氫氣氛(40psi)、室溫下于parr振蕩器中攪拌2天。通過硅藻土過濾，真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物(5.1g，99％，MH+＝181)。
制備實(shí)施例11 步驟A按照制備實(shí)施例1的類似方法，但是用二甲胺(2M THF溶液，33mL)和5-甲基水楊酸(5g)制備所需產(chǎn)物(6.5g)。
步驟B將含硝酸(0.8mL)的H2SO4加入以上步驟A產(chǎn)物(3g)的H2SO4(25mL)冷(-20℃)懸浮液?；旌衔镏械渭?0％NaOH(aq)，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到粗制固體產(chǎn)物(2.1g，44％，MH+＝225)。
步驟C按照制備實(shí)施例2步驟B的相同方法制備產(chǎn)品(0.7g，99％，MH+＝195)。
制備實(shí)施例11.1 步驟A按照制備實(shí)施例2步驟A的方法，以上胺與酸反應(yīng)獲得所需酰胺(54％)。
步驟B將Na2S2O4(1.22g)溶于水(4ml)，接著加入NH3/H2O(300ul)。然后將溶液加入步驟A產(chǎn)物(200mg)的二噁烷(4ml)溶液，攪拌30min。粗產(chǎn)物用快速柱色譜(CH2Cl2/MeOH，20∶1)提純得到100mg產(chǎn)物(56％，MH+＝251)。
制備實(shí)施例11.2 按照制備實(shí)施例11.1步驟A和B的方法，但是使用N-甲基甲氧基胺獲得標(biāo)題化合物(86％，MH+＝181)。
制備實(shí)施例11.10 步驟A按照制備實(shí)施例1的方法，但是使用N-羥基丁二酰亞胺和2％DMF/CH2Cl2獲得所需酰胺(33％，MH+＝297)。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟B的方法制備所述胺(99％，MH+＝267)。
制備實(shí)施例11.11-11.18按照制備實(shí)施例11.11的方法，但是使用指出的羧酸、胺和偶合劑DCC，獲得指出的酰胺產(chǎn)物，直接使用無需再提純。

制備實(shí)施例12
步驟A按照制備實(shí)施例2步驟A的類似方法，但是用二甲胺替代R-(+)-3-吡咯烷醇制備所需產(chǎn)物。
步驟B將以上步驟A的產(chǎn)物(8g)與碘(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200.mL)和水(20mL)混合，攪拌過夜。過濾，濃縮濾液，重新溶于CH2Cl2，用1M HCl(aq)洗滌得到有機(jī)溶液，將其用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得產(chǎn)物(7.3g，57％，MH+＝337)。
步驟C將以上步驟B的產(chǎn)物(3.1g)與DMF(50mL)和MeI(0.6mL)混合。逐量加入NaH(60％分散于礦物油，0.4g)，攪拌混合物過夜。真空濃縮得到殘余物，將其用CH2Cl2稀釋，用1M NaOH(aq)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠柱提純(EtOAc/Hex，1∶1)得到所需化合物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步驟D將以上步驟D產(chǎn)物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg)和DMF(5mL)在80℃加熱48h，然后冷卻至室溫，用EtOAc和2MNH4OH稀釋。在充分振蕩后，有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，用制備型板色譜(硅石，EtOAc/Hex，1∶1)提純得到所需化合物(62mg，44％，MH+＝250)。
步驟E將BBr3(1.3mL，1M二氯甲烷溶液)加入以上步驟D產(chǎn)物(160mg)的CH2Cl2溶液(5mL)，攪拌30min。混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到所需化合物(158mg，MH+＝236)。
步驟F將以上步驟E產(chǎn)物(160mg)、氧化鉑(83％，19mg)和EtOH(20mL)的混合物在氫氣氛下(25-40psi)攪拌1.5h。通過硅藻土過濾，真空濃縮得到產(chǎn)物(165mg，MH+＝206)。
制備實(shí)施例12.1 步驟A按照實(shí)施例2步驟A的類似方法制備，但是使用3-(甲基氨基甲基)吡啶和3-硝基水楊酸制備所需化合物(41％)。
步驟B以上步驟A的化合物(0.3g)用氯仿(15mL)稀釋，與mCPBA(0.4g)一起攪拌2h。柱色譜提純(硅石，10％MeOH/CH2Cl2)得到吡啶基N-氧化物(0.32g，100％，MH+＝303.9)。
步驟C按照制備實(shí)施例11.1步驟B的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物獲得所需化合物(15％，MH+＝274)。
制備實(shí)施例12.2 步驟A將3-硝基水楊酸(4g)的MeOH(100mL)溶液、濃H2SO4(1mL)在回流下攪拌過夜，真空濃縮，用CH2Cl2稀釋，用硫酸鈉干燥。柱色譜提純(硅石，5％MeOH/CH2Cl2)得到甲基酯(2.8g，65％)。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法，但是使用以上步驟A的產(chǎn)物獲得所需化合物(95％，MH+＝167.9)。
制備實(shí)施例12.3 在0℃，嗎啉-2-甲酸(200mg)的EtOH(40mL)溶液中加入乙酰氯(3mL)，回流攪拌混合物過夜。真空濃縮，用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3(aq)洗滌得到標(biāo)題化合物(99％，MH+＝160.1)。
制備實(shí)施例12.4 在0℃，N-Boc嗎啉-2-甲酸(2g)的THF(5ml)溶液中加入硼烷.THF絡(luò)合物溶液(1N，10.38ml)，在0℃攪拌混合物30min，在室溫?cái)嚢?h。將水(200ml)加入反應(yīng)物，混合物用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到490mg產(chǎn)物(26％)。然后將產(chǎn)物在4N HCl/二噁烷中攪拌得到胺鹽。
制備實(shí)施例13 步驟A按照制備實(shí)施例1的類似方法，但是使用二甲胺(2M THF溶液，50mL)和4-甲基水楊酸(15g)制備所需化合物(6.3g，35％)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(1.5g)與碘(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40mL)和水(10mL)混合，攪拌過夜。過濾，濃縮濾液，重新溶于二氯甲烷溶液，用1M HCl(aq)洗滌得到有機(jī)溶液，將其用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用快速柱色譜提純(硅膠，0.5-0.7％MeOH/CH2Cl2)得到產(chǎn)物(0.5g，20％，MH+＝306)。
步驟C將硝酸(3.8mL)的AcOH(10mL)溶液加入以上步驟B的產(chǎn)物(0.8g)，攪拌混合物40min?；旌衔镉盟♂專枚燃淄檩腿?，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到橙色固體產(chǎn)物(0.8g，92％，MH+＝351)。
步驟D將以上步驟C產(chǎn)物(800mg)、10％Pd/C(100mg)和EtOH/MeOH(40mL)的混合物在氫氣氛下(45psi)于parr振蕩器中攪拌1.5h。通過硅藻土過濾，真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，在用制備型板色譜(硅石，10％MeOH/CH2Cl2，含飽和NH4OH)提純后得到產(chǎn)物(92mg，22％，MH+＝195)。
制備實(shí)施例13.1 步驟A按照實(shí)施例2步驟A的類似方法，但是用二甲胺(2M THF溶液，23ml)和5-溴水楊酸(5g)制備所需化合物(4.2g，75％，MH+＝244)。
步驟B將含硝酸(10ml)的AcOH(100ml)加入以上步驟A的產(chǎn)物(2g)，攪拌混合物20min?；旌衔镉盟♂?，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到黃色固體產(chǎn)物(1.9g，80％，MH+＝289)。
步驟C將以上步驟B產(chǎn)物(1.9g)部分溶于EtOH(50ml)。依次加入濃HCl/EtOH(5ml/40ml)、SnCl2.2H2O(5.74g)，在室溫?cái)嚢柽^夜。真空濃縮粗制反應(yīng)物，用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到固體產(chǎn)物(185mg，9％，MH+＝259)。
制備實(shí)施例13.2 步驟A按照實(shí)施例2步驟A的類似方法，但是使用二甲胺(2M THF溶液，29ml)和5-氯水楊酸(5g)制備所需化合物(4.5g，78％，MH+＝200)。
步驟B將含硝酸(10ml)的AcOH(100ml)加入以上步驟A的產(chǎn)物(2g)，攪拌混合物20min?；旌衔镉盟♂?，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到固體產(chǎn)物(2.2g，88％，MH+＝245)。
步驟C將以上步驟B的產(chǎn)物(2.2g)部分溶于EtOH(50ml)。依次加入濃HCl/EtOH(5ml/40ml)、SnCl2.2H2O(5.74g)，在室溫?cái)嚢柽^夜。真空濃縮粗制反應(yīng)物，用二氯甲烷稀釋，用NaOH中和。全部乳狀液通過硅藻土過濾，分離各層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到固體(540mg，22％，MH+＝215)。
制備實(shí)施例13.3 步驟A將3-硝基水楊酸(10g)、PyBroP(20.52g)和DIEA(28ml)在無水CH2Cl2(200ml)中混合，在室溫?cái)嚢?0min。加入二甲胺(2M THF溶液，55ml)，攪拌反應(yīng)物過周末。混合物用1N NaOH(aq)萃取，丟棄有機(jī)相。水相用1N HCl(aq)酸化，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將油狀物溶于乙醚，析出固體，用乙醚研磨得到4.45g固體(39％，MH+＝211)。
步驟B將步驟A產(chǎn)物(2.99g)、K2CO3(9.82g)和碘甲烷(8.84ml)在丙酮中混合，加熱回流過夜。過濾反應(yīng)物，真空濃縮。將油狀物溶于二氯甲烷溶液，用1N NaOH洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到3.3g油狀物(99％，MH+＝225)。
步驟C將步驟B粗產(chǎn)物(3.3g)與含10％Pd/C(350mg)的EtOH(50ml)一起在20psi氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液得到2.34g固體(85％，MH+＝195)。
步驟D將步驟C產(chǎn)物(469mg)溶于AcOH(6ml)。將1.95M Br2/AcOH(1.23ml)滴加到反應(yīng)物，在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。在0℃將50％NaOH加入反應(yīng)物，混合物用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。粗制混合物用制備型板色譜提純(硅石，5％MeOH/CH2Cl2)得到所需產(chǎn)物(298mg，23％，MH+＝273)。
步驟E將BBr3(2.14ml，1M CH2Cl2溶液)加入以上步驟D產(chǎn)物(290mg)的CH2Cl2溶液(8ml)，攪拌過夜。形成固體后濾出，溶于MeOH/CH2Cl2，用制備型板色譜提純(硅石，5％MeOH/CH2Cl2)得到所需產(chǎn)物(137mg，49％，MH+＝259)。
制備實(shí)施例13.4
步驟A制備實(shí)施例13.3步驟D的產(chǎn)物(200mg)中加入苯基硼酸(98mg)、PdCl2(PPh3)2(51mg)以及Na2CO3(155mg)的THF/H2O(4ml/1ml)溶液。將溶液在80℃加熱過夜。將EtOAc加入反應(yīng)物，用1N NaOH洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。粗制混合物用制備型板色譜提純(5％MeOH/CH2Cl2)得到128mg油狀物(65％，MH+＝271)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.3步驟E的類似方法，用以上步驟A的產(chǎn)物制備所需化合物(0.1g，69％，MH+＝257.1)。
制備實(shí)施例13.5-13.7按照制備實(shí)施例13.4的方法，但是使用下表指出的硼酸獲得所需胺產(chǎn)物。

制備實(shí)施例13.8 步驟A將2-氰基苯酚(500mg)、疊氮化鈉(819mg)和三乙胺鹽酸鹽(1.73g)在無水甲苯中混合，加熱至99℃過夜。在反應(yīng)物冷卻后，產(chǎn)物用水萃取。滴加濃HCl酸化水層得到沉淀，過濾得到產(chǎn)物(597mg，87％，MH+＝163)。
步驟B將硝酸(0.034ml)的AcOH(5ml)溶液加入以上步驟A產(chǎn)物(100mg)的AcOH溶液，攪拌混合物1h。將CH2Cl2和H2O加入反應(yīng)物。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到油狀物。用乙醚研磨得到固體產(chǎn)物(12mg，9％，MH+＝208)。
步驟C將步驟C產(chǎn)物(56mg)與含10％Pd/C(20mg)的EtOH/MeOH(15ml)一起在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液得到29mg固體(62％，MH+＝178)。
制備實(shí)施例13.9 以上胺按照WO 01/68570公開的方法制備，文獻(xiàn)公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
制備實(shí)施例13.10 以上胺按照WO 01/68570公開的方法制備，文獻(xiàn)公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
制備實(shí)施例13.11 步驟A按照實(shí)施例88.2步驟A的方法制備制備以上酮(6.4g，36％)。
步驟B在室溫下，酮(1g)和2-R-甲基芐基胺(0.73ml)的無水甲苯(20ml)溶液中加入1N TiCl4/甲苯(3ml)1.5h。濾出沉淀，真空濃縮濾液，用快速柱色譜提純(Hex/EtOAc，18/1)得到800mg產(chǎn)物(71％)。
步驟C將以上胺(760mg)和DBU(800ul)在無溶劑下攪拌4h。真空濃縮粗制反應(yīng)物，用快速柱色譜提純(Hex/EtOAc，8/1)得到600mg產(chǎn)物(79％)。
步驟D將步驟C的亞胺(560mg)溶于乙醚(8ml)。加入3N HCl(5ml)，在室溫?cái)嚢柽^夜。分離出乙醚層，真空濃縮得到400mg胺鹽酸鹽產(chǎn)物(93％)。
制備實(shí)施例13.12 標(biāo)題化合物按照制備實(shí)施例13.11的類似方法制備，但是使用2-S-甲基芐基胺替代2-R-甲基芐基胺(69％)。
制備實(shí)施例13.13 步驟A在室溫下，將CsF(60mg)加入糠醛(1.3ml)和TMS-CF3(2.5g)的混合物，在室溫?cái)嚢?24h)，再回流12h。加入3N HCl(40ml)，在4h后，混合物用乙醚萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到產(chǎn)物(2.6g，100％)。
步驟B在室溫下，以上醇(2.6g)的CH2Cl2溶液中逐量加入Dess-Martin試劑(10g)和1滴水。在室溫?cái)嚢?h后，加入10％Na2S2O3(60ml)，在攪拌過夜后，濾除固體，濾液用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將乙醚/己烷(1∶2；30ml)加入殘余物，過濾，真空濃縮濾液得到產(chǎn)物(2g，78％)。
步驟C按照制備實(shí)施例13.11步驟B、C和D的方法制備胺鹽。
制備實(shí)施例13.15-13.17按照制備實(shí)施例13.13的方法，但是使用制備的或市售的醛，獲得下表的旋光性純凈胺產(chǎn)物。
制備實(shí)施例13.18 按照制備實(shí)施例13.11步驟B、C和D的方法，用三氟苯基酮制備標(biāo)題化合物(68％)。
制備實(shí)施例13.19 步驟A將3-羥基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶于250mL丙酮。依次加入碳酸鉀(30.0g，217.4mmol)、碘甲烷溶液(14.5mL，233.0mmol)。將混合物連續(xù)加熱回流6h。在冷卻至室溫后，過濾混合物，固體產(chǎn)物用丙酮(～200mL)沖洗。將濾液和沖洗液減壓濃縮至固體，進(jìn)一步高真空干燥獲得13.7g(100％)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(MH+＝251.0)。
步驟B將3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(13.7g，步驟A)溶于75mLTHF，加入1.0M氫氧化鈉水溶液(65mL，65.0mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?4h。將1.0M氯化氫水溶液滴加到混合物直到pH為約2。酸性混合物用二氯甲烷(100mL×2，50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(40mL)洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮為固體，10.0g(兩個(gè)步驟的總收率100％)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(MH+＝237.0)。
步驟C攪拌下的步驟B的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(6.5g，27.4mmol)的140mL CH2Cl2溶液中加入六氟磷酸溴化三吡咯烷基磷鎓(PyBrop，12.8g，27.5mmol)、2.0M二甲胺的THF溶液(34.5mL，69.0mmol)和二異丙基乙胺(12.0mL，68.7mmol)。在3天后，混合物用100mLCH2Cl2稀釋，用1.0M氫氧化鈉水溶液(30mL×3)和鹽水(30mL)洗滌。有機(jī)溶液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮為油狀物。此粗制油狀產(chǎn)物用快速柱色譜提純，用CH2Cl2-己烷(1∶1，v/v)洗脫。除去溶劑得到固體，進(jìn)一步高真空干燥獲得6.76g(93％)N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步驟D將烘箱干燥的三頸圓底燒瓶裝上回流冷凝器，依次加入醋酸鈀(95mg，0.42mmol)、(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)、碳酸銫(9.2g，28.33mmol)和N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(3.74g，14.2mmol，步驟C)。固體混合物中通入氮?dú)?。將甲?95mL)加入固體混合物，然后加入二苯甲酮亞胺(3.6mL，21.5mmol)。將混合物連續(xù)加熱回流10h。加入第二批醋酸鈀(95mg，0.42mmol)和(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)的5mL甲苯溶液。連續(xù)回流14h。加入第三批醋酸鈀(30mg，0.13mmol)和(R)-BINAP(88mg，0.14mmol)，在110℃連續(xù)反應(yīng)24h。冷卻混合物至室溫，用乙醚(50mL)稀釋，通過Celite層過濾，用乙醚沖洗。將濾液和沖洗液減壓濃縮至油狀物，用快速柱色譜提純兩次(用CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(200∶1)作為洗脫劑)。除去溶劑得到4.1g(79％)酰氨基-噻吩二苯基亞胺固體產(chǎn)物(MH+＝365.1)。
步驟E在-78℃，攪拌下的噻吩亞胺(5.09g，13.97mmol，步驟D)的140mL CH2Cl2溶液中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。攪拌混合物3h，同時(shí)冷卻浴溫度從-78℃緩慢升至-15℃。加入100mL H2O，在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min，然后分離兩層。有機(jī)層(A)用H2O(30mL×2)萃取?；旌纤畬雍退暂腿∫?，用CH2Cl2(30mL)洗滌，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH～8。中和的水溶液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮為淺黃色固體，1.49gN，N’-二甲基-3-羥基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第一批)。將前面分離的有機(jī)層A和有機(jī)洗滌液混合，與30mL 1.0M HCl水溶液攪拌1h。分離兩層，水層用CH2Cl2(30mL)洗滌，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH～8，將分離的有機(jī)層和有機(jī)洗滌液混合為有機(jī)層B。中和的水溶液用二氯甲烷(30mL×4)萃取，萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到0.48g第二批固體標(biāo)題產(chǎn)物。以上的有機(jī)層B用鹽水洗滌，濃縮為油狀物，用制備型TLC分離(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)獲得第三批固體標(biāo)題產(chǎn)物0.45g。產(chǎn)物N，N’-二甲基-3-羥基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺的總產(chǎn)量為2.32g(89％)(MH+＝187.0)。
制備實(shí)施例13.20 步驟A制備實(shí)施例13.19步驟D的產(chǎn)物(1.56g)的CH2Cl2(55ml)溶液中加入碳酸鉀(1.8g)，然后滴加溴(0.45ml)。在混合5h后，將水(100ml)加入反應(yīng)物，分離各層。水層用二氯甲烷萃取，然后將其依次用鹽水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用快速柱色譜提純(CH2Cl2)獲得1.6g產(chǎn)物(83％)。
步驟B以上產(chǎn)物按照制備實(shí)施例13.19步驟C的方法反應(yīng)得到胺。
制備實(shí)施例13.21 步驟A在-78℃，制備實(shí)施例13.20步驟A的產(chǎn)物(300mg)的THF(7ml)溶液中加入n-BuLi溶液(1.6M己烷溶液，0.54ml)。在1h后，滴加碘甲烷(0.42ml)。在-78℃攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)物升至室溫過夜。將飽和氯化銨和水加入反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型板色譜提純(CH2Cl2-MeOH＝70∶1-50∶1)獲得產(chǎn)物(111mg，43％)。
步驟B以上產(chǎn)物按照制備實(shí)施例13.19步驟E的方法反應(yīng)得到胺。
制備實(shí)施例13.22 步驟A制備實(shí)施例13.19步驟D的產(chǎn)物(400mg)的CH2Cl2-吡啶(14ml)溶液中加入N-氯丁二酰亞胺(220mg)。攪拌混合物5h，然后用二氯甲烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型板色譜提純(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)得到180mg產(chǎn)物(64％)。
步驟B以上產(chǎn)物(274mg)按照制備實(shí)施例13.19步驟E的方法反應(yīng)得到胺(89mg，58％)。
制備實(shí)施例13.23 步驟A攪拌下的酸(630mg，制備實(shí)施例13.19步驟B)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入乙二酰氯(235ul)，然后加入催化量DMF(10ul)。攪拌混合物1h，依次加入碳酸鉀(1.8g)、3-氨基-5-甲基異噁唑(443mg)。攪拌反應(yīng)物過夜，用水(25ml)猝滅。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型板色譜提純(CH2Cl2)獲得產(chǎn)物(580mg，78％，MH+＝317，319)。
步驟B以上酸(750mg)按照制備實(shí)施例13.3步驟B的方法反應(yīng)獲得625mg產(chǎn)物(80％，MH+＝331)。
步驟C以上產(chǎn)物按照制備實(shí)施例13.19步驟D的方法反應(yīng)獲得365mg產(chǎn)物(53％)步驟D以上產(chǎn)物按照制備實(shí)施例13.19步驟E的方法反應(yīng)得到胺產(chǎn)物(MH+＝254)。
制備實(shí)施例13.25 步驟A在-78℃，2-甲基呋喃(1g)的乙醚(30ml)溶液中加入n-BuLi(5.32ml)。反應(yīng)物升至室溫，然后在38℃回流1h。將反應(yīng)物冷卻至-78℃，其中的呋喃基鋰用三氟丁醛猝滅，在室溫?cái)嚢柽^夜。加入飽和氯化銨，用乙醚萃取。用快速柱色譜提純獲得純凈產(chǎn)物(2g，80％)步驟B用制備實(shí)施例75.75步驟B的方法和以上醇(1g)制備疊氮化物，以下步驟C中直接使用粗產(chǎn)物。
步驟C用制備實(shí)施例75.75步驟C的方法制備胺獲得400mg油狀物(53％)。
制備實(shí)施例13.26 步驟A將全氟化碘化物(Perfluoroiodide)(3.6ml)在-78℃冷凝。依次加入乙醚(125ml)、甲基鋰。溴化鋰絡(luò)合物(1.5M乙醚溶液，18.4ml)。在15min后，滴加5-甲基糠醛(2.5ml)的乙醚溶液。使反應(yīng)物升至-45℃，攪拌2h。加入飽和氯化銨(30ml)和水(30ml)，在室溫?cái)嚢?h。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到5.86g產(chǎn)物(100％)。
步驟B按照制備實(shí)施例75.75步驟B的方法，使以上醇反應(yīng)生成疊氮化物。
步驟C按照制備實(shí)施例75.75步驟C的方法，使以上的疊氮化物反應(yīng)生成外消旋胺。
制備實(shí)施例13.27 步驟A按照制備實(shí)施例13.26步驟A的方法制備醇(100％)。
步驟B以上步驟A的醇(500mg)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-甲基-嗎啉一水合物(575mg)和催化量四丙基過釕酸銨(76mg)。在3h后，混合物用己烷(10ml)稀釋，通過硅石墊過濾，用己烷∶CH2Cl2(200ml)沖洗。真空濃縮濾液得到350mg產(chǎn)物(70.7％)步驟C將步驟B酮(1.19g)溶于THF(9.5ml)，冷卻至0℃。將S-甲基噁吖硼雜茂啶溶液(1M甲苯溶液，1ml)、絡(luò)合二甲基硫的硼烷溶液(9.5ml，2M THF溶液)依次加入以上溶液。在0℃攪拌混合物30min，在室溫繼續(xù)攪拌5h。冷卻混合物至0℃，將甲醇(15ml)滴加到混合物。在30min后，真空濃縮混合物得到油狀殘余物。
將殘余物溶于CH2Cl2，用1N HCl、水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純(Hex/CH2Cl2，1∶1)獲得1.14g油狀物(67％)。
步驟D按照制備實(shí)施例75.75步驟B的方法，使以上的醇(1.14g)反應(yīng)生成疊氮化物。
步驟E將以上疊氮化物(1.11g)與含10％Pd/C(280mg)的EtOH(40ml)一起在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，真空濃縮濾液得到700mg產(chǎn)物(70％)。
制備實(shí)施例13.28 Ms為甲磺?；襟EA在0℃，向攪拌下的1-(2-噻吩基)-1-丙酮(3g)的醋酸酐(6ml)溶液滴加發(fā)煙硝酸/乙酸(2ml/10ml)溶液。在30min后，使反應(yīng)物升至室溫，攪拌5h，析出固體。將冰加入反應(yīng)物，濾出固體。固體用快速柱色譜提純(Hex/CH2Cl2，3∶1和2∶1)獲得800mg所需產(chǎn)物(20％)。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟B的方法還原以上硝基-噻吩化合物(278mg)得到54mg產(chǎn)物(23％)。
步驟C將以上胺(395mg)、TEA(1ml)和甲磺酰氯(0.5ml)在CH2Cl2(35ml)中混合，在室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(15ml)猝滅。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮獲得產(chǎn)物(854mg，100％)。
步驟D以上產(chǎn)物(854mg)的THF(25ml)溶液中滴加四丁基氟化銨溶液(1M THF溶液，2.8ml)。攪拌混合物過夜，然后用二氯甲烷(30ml)稀釋，用氯化銨和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮獲得產(chǎn)物(2.36g，＞100％)。
步驟E按照制備實(shí)施例88.2步驟B的方法，使以上酮(2.36g)反應(yīng)獲得547mg產(chǎn)物(86.6％)。
步驟F步驟E產(chǎn)物(310mg)的二甲氧基乙烷(12ml)溶液中滴加LAH溶液(1M乙醚溶液，3.8ml)。將混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入SiO2并滴加水(1ml)，攪拌15min。過濾混合物，真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物用制備型板色譜提純(MeOH/CH2Cl2，15∶1)得到胺產(chǎn)物(40mg，14％)。
制備實(shí)施例13.29 步驟A在-78℃，3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中滴加氯磺酸(8.5mL)。在-78℃攪拌混合物15min，在室溫?cái)嚢?.5h。然后，將混合物小心傾入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，通過1-英寸硅膠墊過濾。真空濃縮濾液得到所需化合物(4.2g)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三乙胺(8.8mL)、二乙胺/THF(2M，21mL)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜。混合物依次用鹽水、飽和碳酸氫鈉(aq)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過1-英寸硅膠墊過濾。真空濃縮濾液得到所需化合物(4.4g)。
步驟C將以上步驟B產(chǎn)物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，冷卻至-78℃。加入三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，24.3mL)。攪拌混合物4h，同時(shí)溫度從-78℃緩慢升至10℃。加入水，分離兩層，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層和萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到3.96g所需羥基-化合物。
步驟D將以上步驟C產(chǎn)物(3.96g)溶于125mL二氯甲烷，依次加入碳酸鉀(6.6g)、溴(2mL)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，用100mL H2O猝滅。用0.5N氯化氫水溶液將水性混合物調(diào)節(jié)至pH～5，用二氯甲烷萃取。萃取液用10％Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過硅膠墊過濾。真空濃縮濾液獲得4.2g所需溴代-化合物。
步驟E將步驟D產(chǎn)物(4.2g)溶于100mL丙酮，依次加入碳酸鉀(10g)、碘甲烷(9mL)。將混合物連續(xù)加熱回流3.5h。在冷卻至室溫后，通過硅藻土墊過濾混合物。真空濃縮濾液為深褐色殘余物，用快速柱色譜提純，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脫得到2.7g所需產(chǎn)物。
步驟F按照制備實(shí)施例13.19步驟D的類似方法，將步驟E產(chǎn)物(2.7g)轉(zhuǎn)化為所需亞胺化合物(3g)。
步驟G將步驟F的亞胺產(chǎn)物(3g)溶于80mL二氯甲烷，冷卻至-78℃。滴加三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，9.2mL)。從-78℃至5℃攪拌混合物4.25h。加入H2O(50mL)，分離各層。水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層和萃取液，用鹽水洗滌，濃縮為油狀殘余物。將殘余物溶于80mL甲醇，在室溫與醋酸鈉(1.5g)和羥胺鹽酸鹽(0.95g)攪拌2h。將混合物傾入氫氧化鈉(1.0M aq，50mL)和乙醚(100mL)的水性混合物中。分離兩層。水層用乙醚洗滌三次。合并的乙醚洗滌液用H2O再萃取一次?；旌纤畬?，用二氯甲烷洗滌一次，用3.0M和0.5M氯化氫水溶液調(diào)節(jié)至pH～6，用二氯甲烷萃取?；旌嫌袡C(jī)萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到1.2g所需胺化合物。
制備實(shí)施例13.30-13.32-A按照實(shí)施例13.29的方法，但是使用市售的胺獲得下表的羥基-氨基-噻吩產(chǎn)物。

制備實(shí)施例13.33 步驟A按照制備實(shí)施例13.29步驟B的方法，用乙基芐基-胺將制備實(shí)施例13.29步驟A產(chǎn)物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩(4.0g，18.8mmol)轉(zhuǎn)化為3-甲氧基-2-乙基芐基磺酰基-噻吩(5.5g，94％，MH+＝312.1)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.29步驟C的方法，將以上步驟A產(chǎn)物(5.5g，17.70mmol)脫甲基化獲得醇產(chǎn)物4.55g(87％，MH+＝298.0)。
步驟C按照制備實(shí)施例13.29步驟D的方法，將以上步驟B產(chǎn)物(4.55g，15.30mmol)溴化獲得相應(yīng)的溴化物4.85g(84％)。
步驟D按照制備實(shí)施例13.29步驟E的方法，將以上步驟C的溴代-醇(4.84g，12.86mmol)甲基化獲得產(chǎn)物4.82g(96％)。
步驟E在室溫將以上步驟D產(chǎn)物(4.82g，12.36mmol)與濃硫酸(5mL)一起攪拌3h。將冰水(30mL)加入混合物，然后加入CH2Cl2(50mL)。用1.0M NaOH水溶液將水性混合物調(diào)節(jié)至pH～6。分離各層。水層用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮為深褐色油狀物，用快速柱色譜提純(用CH2Cl2-己烷(1∶1，v/v)洗脫)。除去溶劑得到3.03g(82％)脫芐基化產(chǎn)物(M+＝300.0，M+2＝302.0)。
步驟F按照制備實(shí)施例13.29步驟E的方法，將步驟E產(chǎn)物(1.34g，4.45mmol)甲基化獲得所需產(chǎn)物1.36g(97％，M+＝314.1，M+2＝316.0)。
步驟G按照制備實(shí)施例13.29步驟F的方法，將步驟F產(chǎn)物(1.36g，4.33mmol)轉(zhuǎn)化為亞胺產(chǎn)物(1.06g，55％，MH+＝415.1)。
步驟H按照制備實(shí)施例13.29步驟G的方法，將步驟G亞胺產(chǎn)物(1.06g，2.56mmol)轉(zhuǎn)化為所需羥基-氨基噻吩化合物(0.26g，43％)。
制備實(shí)施例13.34 步驟A將制備實(shí)施例13.29步驟A產(chǎn)物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩(3.8g，17.87mmol)溶于100mL CH2Cl2和20mL吡啶。加入3-氨基-5-甲基-異噁唑(3.5g，35.68mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0h，用100mLCH2Cl2稀釋，用0.5N HCl水溶液(50mL×2)、H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，真空濃縮為褐色油狀物。將此油狀物溶于100mL CH2Cl2，用0.5M HCl水溶液(30mL×3)和鹽水再次洗滌。用硫酸鈉干燥后，真空濃縮有機(jī)溶液為黃色固體4.48g(91％，MH+＝275.0)所需產(chǎn)物。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(4.48g，16.33mmol)溶于丙酮(100mL)，加入碳酸鉀(5.63g，40.80mmol)和碘甲烷(10.1mL，163.84mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h，用100mL己烷和50mL CH2Cl2稀釋，通過1-英寸硅膠墊過濾，用CH2Cl2沖洗。減壓濃縮濾液得到4.23g(90％，MH+＝289.0)所需淺黃色固體產(chǎn)物。
步驟C在室溫下，攪拌下的氫化鈉(130mg，95％，5.4mmol)的8mL N，N’-二甲基甲酰胺懸浮液中滴加乙硫醇(0.45mL，6.0mmol)。在5min后，混合物變?yōu)槌吻迦芤海尤朐趫A底燒瓶中攪拌的以上步驟B產(chǎn)物(0.45g，1.56mmol)的2mL N，N’-二甲基甲酰胺溶液。將燒瓶用圓玻璃塞密封，將混合物在90-95℃加熱4h。在冷卻至室溫后，將混合物傾入20mL 1.0M NaOH水溶液中，用20mL H2O進(jìn)一步?jīng)_洗。水性混合物用乙醚(30mL×2)洗滌，用0.5M HCl水溶液調(diào)節(jié)至PH～5，用二氯甲烷(50mL×4)萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮為深黃色溶液。將其溶于50mL乙酸乙酯，用H2O(30mL×2)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到0.422g醇產(chǎn)物(99％，MH+＝275.0)。
步驟D按照制備實(shí)施例13.29步驟D的方法，將以上步驟C的醇(0.467g，1.70mmol)溴化獲得相應(yīng)的溴化物0.607g(100％)。
步驟E按照制備實(shí)施例13.29步驟E的方法，將步驟D的溴化物(0.607g，1.72mmol)甲基化得到所需產(chǎn)物0.408g(65％，M+＝367，M+2＝369.1)。
步驟F按照制備實(shí)施例13.29步驟F的方法，將以上步驟E產(chǎn)物(0.405g，1.103mmol)轉(zhuǎn)化為亞胺化合物(0.29g，56％)。
步驟G按照以上步驟C的方法，將步驟F亞胺產(chǎn)物(0.29g，0.61mmol)脫甲基化得到相應(yīng)的深黃色油狀醇，將其溶于5mL甲醇，加入醋酸鈉(0.12g，1.46mmol)和羥胺鹽酸鹽(0.075g，1.08mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?h，傾入10mL 1.0M NaOH水溶液中。用30mL H2O沖洗，合并到水層。水性混合物用乙醚(40mL×3)洗滌，用1.0M HCl水溶液調(diào)節(jié)至pH～6，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。有機(jī)萃取液用H2O(20mL×2)、鹽水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到0.112g所需羥基-氨基噻吩磺酰胺(64％，MH+＝290)。
制備實(shí)施例13.35 步驟A在-78℃，2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38mL)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃，用環(huán)丙酰胺1猝滅，在-78℃攪拌2h，緩慢升至室溫。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3h，加入飽和氯化銨溶液猝滅。將混合物加入分液漏斗，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，除去溶劑得到粗制酮，將其用柱色譜提純獲得淡黃色油狀酮3.0g(87％)。
步驟B在0℃，酮(1.0g)的THF(5.0mL)溶液中滴加R-甲基噁吖硼雜茂啶(1.2M1，1M甲苯溶液)，然后加入絡(luò)合二甲基硫的硼烷溶液(1.85mL，2M THF溶液)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物30min，在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心加入MeOH。攪拌混合物20min，減壓濃縮。殘余物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10mL)、飽和碳酸氫鈉(10.0mL)、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到粗制醇，將其用硅膠色譜提純獲得純凈的黃色油狀醇0.91g(91％)。
制備實(shí)施例13.36 步驟A將2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)的等摩爾混合物與SnCl4(0.05mL)混合，在100℃加熱3h。在冷卻反應(yīng)混合物后，加入水(10mL)，然后加入飽和碳酸鈉溶液直至變?yōu)閴A性。反應(yīng)混合物用乙醚萃取幾次，合并的乙醚層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，除去溶劑得到粗制酮，將其用硅膠色譜提純獲得黃色油狀酮0.9g(43％)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.35步驟B的類似方法獲得步驟B醇。
制備實(shí)施例13.37
步驟A5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30mL)溶液中加入銦粉(1.66g)和碘化鋰(50.0mg)。攪拌反應(yīng)混合物過夜，用水稀釋，用乙醚萃取。乙醚層用水、鹽水洗滌，用硅膠色譜提純獲得純凈的醇2.8g(92％)。
制備實(shí)施例13.38-13.45按照制備實(shí)施例13.25和13.35的類似方法，使用列出的呋喃和親電子試劑制備下表中的醇。

制備實(shí)施例13.50-13.61按照制備實(shí)施例13.25的類似方法，使用列出的醇制備下表的胺。


制備實(shí)施例13.70 步驟A按照制備實(shí)施例13.19的方法，用為黃色固體的已知溴代酯(1.0g)制備步驟A的亞胺獲得1.1g(79％)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.19的方法，使步驟A產(chǎn)物(0.6g)反應(yīng)得到胺產(chǎn)物0.19g(64％)。
步驟C按照制備實(shí)施例13.19的方法，使步驟B產(chǎn)物(1.0g)反應(yīng)得到黃色固體酸0.9g(94％)步驟D按照制備實(shí)施例13.19的方法，使步驟C產(chǎn)物(0.35g)反應(yīng)得到黃色固體氨基酸0.167g(93％)。
制備實(shí)施例13.71 按照制備實(shí)施例13.33步驟E的類似方法，但是使用制備實(shí)施例13.32的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(121mg，69％收率，MH+＝223.0)。
制備實(shí)施例14 步驟A將3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亞硝酸鈉(5.4g)和乙酸(20mL)在60℃加熱過夜，然后真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。從有機(jī)相析出固體產(chǎn)物(5.7g)，在步驟B中直接使用。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(2.8g)與含10％Pd/C(0.3g)的MeOH(75mL)一起在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液得到產(chǎn)物(2.2g，MH+＝135)。
制備實(shí)施例15 步驟A按照已知方法制備N-甲基-4-溴吡唑-3-甲酸，參見Yu.A.M.；Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.；Dubrovskaya，V.A.；Seraya，V.I.，Zh.Obs.Khim，(Journal of General Chemistry of theUSSR)1982，52，2592(以及其中引用的文獻(xiàn))，文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
步驟B在25℃，N-甲基-4-溴吡唑-3-甲酸(2.0g，步驟A)的65mL無水DMF溶液中加入六氟磷酸溴化三吡咯烷基磷鎓(PyBrop，4.60g)、二甲胺(10mL，2.0M THF溶液)和二異丙基乙胺(5.2mL)。攪拌混合物26h，減壓濃縮為油狀殘余物。此殘余物用1.0M NaOH水溶液處理，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑獲得油狀物，將其用制備型薄層色譜提純(用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脫)得到1.09g酰胺產(chǎn)物(48％，MH+＝232.0)。
步驟C在0℃，酰胺(0.67g，步驟B)的8mL濃硫酸溶液中加入分為小批量的硝酸鉀(1.16g)。撤去冷卻浴，將混合物在110℃加熱6h。在冷卻至25℃后，將混合物傾入80mL H2O中，再用20mL H2O沖洗。水性混合物用二氯甲烷(100mL×4)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)、sat.NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑獲得油狀物，靜置固化。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純，用CH2Cl2-MeOH(1∶0、50∶1和40∶1)洗脫。除去溶劑得到0.521g(65％)固體產(chǎn)物(MH+＝277.1)步驟D將步驟C產(chǎn)物(61mg)溶于3mL THF。在-78℃沿?zé)績(jī)?nèi)壁向此溶液滴加1.6M n-丁基鋰的己烷溶液。在45min后，加入硼酸甲酯(0.1mL)的THF(1.0mL)溶液。在1.5h后，將乙酸的THF溶液(0.25mL，1∶10v/v)加入冷混合物。連續(xù)攪拌10min，加入30wt％過氧化氫水溶液(0.1mL)。20min后，再次加入過氧化氫水溶液(0.05mL)。撤去冷卻浴，在25℃攪拌混合物36h。將混合物傾入30mL H2O中，水性混合物用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。合并萃取液，用鹽水(10mL)、5％NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮為殘余物，然后將其用制備型薄層色譜提純(用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脫)得到羥基化產(chǎn)物(5mg，10％，MH+＝215.3)。
步驟E在含10％鈀碳的乙醇中，用H2處理步驟E羥基化產(chǎn)物獲得所需羥基-氨基化合物。
制備實(shí)施例16 步驟A按照制備實(shí)施例13步驟C的類似方法，但是使用已知化合物4-甲基-嘧啶-5-醇可以制備所需產(chǎn)物。
步驟B按照制備實(shí)施例15步驟A的類似氧化方法，但是使用以上步驟A的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
步驟C按照制備實(shí)施例11步驟A的類似方法，但是使用以上步驟B的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
步驟D按照制備實(shí)施例12步驟F的類似方法，但是使用以上步驟C的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
制備實(shí)施例17 步驟A按照制備實(shí)施例11步驟A的類似方法，但是使用已知4-羥基煙酸可以制備所需產(chǎn)物。
步驟B按照制備實(shí)施例13步驟C的類似方法，但是使用以上步驟A的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
步驟C按照制備實(shí)施例12步驟F的類似方法，但是使用以上步驟C的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
制備實(shí)施例18 步驟A按照制備實(shí)施例13步驟C的類似方法，但是使用以上步驟A的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
步驟B在氫氣氛下(1-4atm)，攪拌以上步驟A的化合物、合適的Pt或Pd催化劑和EtOH的溶液，可以制備所需產(chǎn)物。
制備實(shí)施例19 按照WO 01/68570的方法制備所需胺，文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
制備實(shí)施例19.1 按照WO 01/68570的方法制備所需胺，文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
制備實(shí)施例20 按照制備實(shí)施例1的方法，但是使用4-硝基水楊酸制備標(biāo)題化合物(57％，MH+＝181)。
制備實(shí)施例21 按照The Journal of Organic Chemistry，1975，40(19)，2743-2748的方法制備以上化合物，文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文。
制備實(shí)施例22 將制備實(shí)施例21的化合物(250mg)和制備實(shí)施例3的化合物(252mg)在MeOH(15ml)中混合，攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)物，直接使用粗產(chǎn)物(450mg，99％，MH+＝327)。
制備實(shí)施例22.1 將3，4-二乙氧基-1，2-5-噻二唑-1，1-氧化物(226mg，1.4mmol)(按照已知方法制備，參見J.Am.Chem.Soc.，1982，p.1375，公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)加入3-氨基-2-羥基-N，N-二甲基苯甲酰胺(252mg，1.4mmol)的甲醇(15mL)溶液。攪拌反應(yīng)混合物過夜。沉淀出所需產(chǎn)物，過濾回收。將母液濃縮至一半體積得到第二批沉淀產(chǎn)物。合并兩批產(chǎn)物得到293mg(收率65％)具有足夠純度直接用于下一步驟的產(chǎn)物。MH+＝346.9。
制備實(shí)施例22.2 將3，4-二乙氧基-1，2-5-噻二唑-1，1-氧化物(226mg，1.4mmol)(按照已知方法制備，參見J.Am.Chem.Soc.，1982，p.1375，公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)加入R-2-苯基丙基胺(0.195mL，1.4mmol)的甲醇(15mL)溶液。攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)溶劑得到無定形固體(390mg，99％)，產(chǎn)物純度足以直接用于隨后的步驟。MH+＝279.9。
制備實(shí)施例22.3-22.7按照制備實(shí)施例22.1的類似方法，但是使用下表指出的市售(或制備的)胺，可以獲得以下噻二唑氧化物中間體。
制備實(shí)施例22.8-22.38按照制備實(shí)施例22.1的類似方法，但是使用下表指出的市售(或制備的)胺，可以獲得以下噻二唑氧化物中間體。




制備實(shí)施例22.39-22.51按照制備實(shí)施例22.1的類似方法，但是使用下表指出的市售(或制備的)胺，可以獲得以下噻二唑氧化物中間體。



制備實(shí)施例23.1-23.9按照制備實(shí)施例22的類似方法，但是使用下表指出的市售(或制備的)胺，獲得以下噻二唑二氧化物中間體。


制備實(shí)施例23.30-23.41按照制備實(shí)施例22的類似方法，但是使用下表指出的市售(或制備的)胺，可以獲得以下噻二唑二氧化物中間體。

制備實(shí)施例24 步驟A在室溫下，N-保護(hù)的氨基酸(1.5g，6.9mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和PyBrop(3.4g，6.9mmol)，然后加入MeNH2(6.9mL，13.8mmol，2.0M二氯甲烷溶液)。在室溫?cái)嚢杷萌芤?8h(直到TLC分析顯示反應(yīng)完全為止)。將所得混合物依次用10％檸檬酸(3×20mL)、sat.aq.NaHCO3(3×20mL)和鹽水(3×20mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜提純(用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脫)獲得1.0g(收率63％)固體。
步驟B裝有N-保護(hù)的酰胺(1.0g，4.35mmol)(步驟A)的圓底燒瓶中加入4N HCl/二噁烷(10mL)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。混合物用乙醚(20mL)稀釋，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用乙醚(2×20mL)處理，減壓濃縮獲得0.72g(～100％收率)粗制HCl鹽產(chǎn)物。無需進(jìn)一步提純或表征直接使用此產(chǎn)物。
制備實(shí)施例25-33.1按照制備實(shí)施例24的方法，但是使用下表的市售N-保護(hù)的氨基酸和胺，獲得胺鹽酸鹽產(chǎn)物。

制備實(shí)施例33.2 步驟A將BOC-纈氨酸(45mg)和PS-碳化二亞胺(200mg)懸浮于CH2Cl2(4ml)。在加入CH2Cl2-胺溶液(0.138N，1ml)后，振蕩混合物過夜。過濾溶液，樹脂再用CH2Cl2洗滌，真空濃縮濾液獲得產(chǎn)物，直接用于步驟B。
步驟B將步驟A粗產(chǎn)物溶于4N HCl/二噁烷(2.5ml)，攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)物獲得所需胺鹽酸鹽，直接用于下一步驟。
制備實(shí)施例33.3-33.47按照實(shí)施例33.2的方法，但是使用下表的市售N-保護(hù)的氨基酸，可以獲得下表的胺鹽酸鹽產(chǎn)物。





制備實(shí)施例34 在0℃，3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)的THF(5mL)溶液中滴加LiN(TMS)2(17.0ml，1.0M THF溶液)，攪拌所得溶液20min。滴加EtMgBr(6.0mL，3.0M的乙醚溶液)，將混合物回流24h。冷卻混合物至室溫，傾入飽和氯化銨水溶液(50mL)中，然后用二氯甲烷(3×50體積)萃取。合并有機(jī)層，減壓濃縮。將粗制殘余物與3M HCl(25mL)一起攪拌30min，水層用二氯甲烷(3×15mL)萃取，丟棄有機(jī)層。將水層冷卻至0℃，用固體NaOH顆粒處理直到pH＝10。水層用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水(1×25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮獲得1.6g(收率66％)粗制油狀胺(MH+170)。測(cè)得此產(chǎn)物純度＞90％，直接使用無需再提純。
制備實(shí)施例34.1 將醛(3.5g)和濃HCl(20ml)混合，在40℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入冷水中，用乙醚萃取，用satd.NaHCO3和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到1.76g產(chǎn)物(55％)制備實(shí)施例34.2 在10℃將氯氣通入100mL CH2Cl2。醛(3.73ml)中加入50mlCHCl3，然后冷卻至0℃。逐量加入AlCl3，然后加入以上氯氣溶液，在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)物傾入150mL冰和50ml 3N HCl中，攪拌30min。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純(Hex/EtOAc 40/1)獲得1.5g純凈產(chǎn)物。
制備實(shí)施例34.3 步驟A按照制備實(shí)施例88.2步驟B的方法，使酮(3.25g)反應(yīng)得到肟(3.5g，99％)。
步驟B將步驟A產(chǎn)物(1.2g)與AcOH(3ml)和含Pd/C(10％，300mg)的EtOH(40ml)一起在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶于乙醚，用2N NaOH洗滌，有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到產(chǎn)物(960mg，86％)。
制備實(shí)施例34.4 步驟A在氮?dú)夥铡?℃下，NaH(1.45g)的DMF(25ml)懸浮液中加入對(duì)溴苯酚(5g)。在攪拌20min后，加入BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)，將反應(yīng)物加熱回流過夜。冷卻溶液，傾入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。乙醚層用1N NaOH和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到8.4g粗制產(chǎn)物(100％)。
步驟B步驟A產(chǎn)物(8.4g)的苯(50ml)溶液中加入多磷酸(10g)。將混合物回流加熱4h。冷卻反應(yīng)物至0℃，傾入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。乙醚層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到4.9g粗制產(chǎn)物(85％)。
步驟C在-78℃，步驟B產(chǎn)物(2g)的乙醚(20ml)溶液中滴加t-BuLi。在攪拌20min后，滴加DMF(950mg)，在-25℃攪拌混合物3h，然后升至室溫過夜。加入飽和氯化銨，溶液用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到980mg粗制產(chǎn)物(67％)。
步驟D在0℃，醛(400g)的乙醚(10ml)溶液中滴加LiN(TMS)2(1M THF溶液，3.3ml)。在0℃攪拌溶液30min，滴加EtMgBr(3M THF溶液，1.83ml)。將反應(yīng)物回流過夜，冷卻至0℃，用飽和氯化銨猝滅，用乙醚萃取。將乙醚與3N HCl(20ml)一起攪拌，然后水層用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到220mg產(chǎn)物(46％)。
制備實(shí)施例34.5 按照制備實(shí)施例34.4步驟A-D的方法，但是使用間溴苯酚(8g)，生成兩種胺，通過制備型板色譜分離(63-65％，MH+＝175)。
制備實(shí)施例34.6 3-甲基-噻吩(5g)的乙醚(50ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液，32ml)溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h。然后加入DMF(5.1ml)，攪拌過夜。將混合物傾入飽和氯化銨中，用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純(EtOAc/Hex 20∶1)獲得5.27g油狀物(84％)。
制備實(shí)施例34.7 步驟A4-溴-2-糠醛(4g)的MeOH(75ml)溶液中加入原甲酸三甲酯(3.8ml)。催化量對(duì)甲苯磺酸(195mg)，將混合物加熱回流3.5h。冷卻反應(yīng)物，加入碳酸鉀。通過硅膠墊過濾混合物。真空濃縮濾液，溶于CH2Cl2，過濾。再次真空濃縮濾液得到4.03g產(chǎn)物(80％)。
步驟B在-78℃，步驟A產(chǎn)物(2.02g)的THF(80ml)溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M己烷溶液，4.4ml)，攪拌1.5h。加入碘甲烷溶液(1.7ml)，在-60℃攪拌2.5h。撤去冷卻浴，加入飽和氯化銨，攪拌10min。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得1.34g粗制產(chǎn)物。
步驟C將步驟B產(chǎn)物(1.43g)溶于丙酮(50ml)，用催化量對(duì)甲苯磺酸(80mg)處理。將混合物加熱回流2h。冷卻反應(yīng)物，加入固體碳酸鉀。通過硅膠墊過濾混合物，真空濃縮濾液得到1.246g粗制產(chǎn)物。
制備實(shí)施例34.8 步驟A攪拌下的叔丁氧基鉀(2.5g)的HMPA(20ml)溶液中滴加2-硝基丙烷(2ml)。在5min后，將5-硝基-2-糠酸甲酯(3.2g)的HMPA(8ml)溶液加入混合物，攪拌16h。加入水，水性混合物用EtOAc萃取。EtOAc層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純(Hex/EtOAc，6∶1)獲得3.6g產(chǎn)物(90％)。
步驟B步驟A產(chǎn)物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中加入三丁基氫化錫(5.4ml)，然后加入AIBN(555mg)。將混合物加熱至85℃3.5h。在冷卻后，將混合物通過快速柱色譜分離(Hex/EtOAc，7∶1)獲得2.06g產(chǎn)物(73％)。
步驟C在0℃，步驟B產(chǎn)物(2.05g)的THF(60ml)溶液中加入LAH溶液(1M乙醚溶液，12.8ml)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30min。加入水和1M NaOH直到形成沉淀，用EtOAc稀釋，攪拌30min，然后通過硅藻土墊過濾。真空濃縮有機(jī)濾液得到1.56g產(chǎn)物(93％)。
步驟D步驟C產(chǎn)物(2.15g)的CH2Cl2(100mol)溶液中加入Dess-Martin氧化劑(7.26g)的CH2Cl2(45ml)，攪拌30min?；旌衔镉靡颐?200ml)稀釋。有機(jī)層用1N NaOH、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到油狀物和固體。產(chǎn)物用乙醚萃取，過濾。從濾液中結(jié)晶出部分固體，再次過濾，真空濃縮濾液得到2.19g產(chǎn)物。
制備實(shí)施例34.9 步驟A在0℃，甲酸(5g)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入N(OCH3)CH3.HCl(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)和NMM(43ml)，攪拌14h?；旌衔镉枚燃淄?100ml)稀釋，有機(jī)層用10％HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得5.74g粗制產(chǎn)物(85％)。
步驟B在-78℃，碘乙烷(0.56ml)的乙醚(5ml)溶液中滴加t-BuLi溶液(1.7M戊烷溶液，8.3ml)。將混合物升至室溫1h，在-78℃轉(zhuǎn)移到裝有步驟A的產(chǎn)物(1g)的THF(12ml)溶液的100ml圓底燒瓶。在-78℃攪拌混合物1h，在0℃再攪拌2h。滴加1M HCl，然后加入CH2Cl2。分離各層，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得620mg產(chǎn)物(76％)。
步驟C在0℃，步驟B產(chǎn)物(620mg)的THF/MeOH(10∶1)溶液中一次性加入NaBH4(250mg)。在0℃攪拌混合物過夜，真空濃縮，將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，用1N NaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得510mg產(chǎn)物。
步驟D以上產(chǎn)物按照制備實(shí)施例75.75步驟B和C的方法反應(yīng)獲得170mg胺產(chǎn)物(28％)。
制備實(shí)施例34.10 以上胺按照類似專利WO96/22997p.56(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的方法制備，但是在DCC偶合中使用乙基甘氨酸替代芐基甘氨酸。
制備實(shí)施例34.11 步驟A硝基化合物(3.14g)和環(huán)己基甲醇(1.14g)的THF(50ml)溶液中加入PPH3(4.72g)，冷卻至0℃。滴加偶氮二甲酸二異丙酯(3.15ml)，攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)物，用快速柱色譜提純(Hex/EtOAc，30∶1)得到產(chǎn)物(3.3g)，直接用于下一步驟。
步驟B在55psi氫氣氛下，步驟A產(chǎn)物(3.3g)的EtOH(50ml)溶液中加入10％Pd/C(1.7g)，攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，真空濃縮得到3.2g產(chǎn)物。
制備實(shí)施例34.12 步驟A在0℃，將酸(2g)的乙醚(20ml)溶液滴加到LiAlH4(350mg)的乙醚(15ml)懸浮液。將溶液回流3h，在室溫?cái)嚢柽^夜。加入5％KOH，過濾反應(yīng)物，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到產(chǎn)物(1.46g，79％，MH+＝166)。
步驟B在室溫下，以上醇(1.46g)的CH2Cl2溶液中逐量加入Dess-Martin試劑(5.6g)和一滴水，在室溫?cái)嚢柽^周末。加入10％Na2S2O3，攪拌20min，用CH2Cl2萃取，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得1.1g產(chǎn)物(76％)。
制備實(shí)施例34.13 按照EP 0 555 153 A1(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的方法制備以上化合物。
制備實(shí)施例34.14 使以上的醛(500mg)按照制備實(shí)施例13.4步驟A的方法反應(yīng)獲得372mg產(chǎn)物(76％)。
制備實(shí)施例34.15-34.16按照制備實(shí)施例34.8的方法，但是使用下表指出的硝基烷制備所需醛。

制備實(shí)施例34.17 步驟A在室溫下，攪拌下的5-溴-2-呋喃甲酸(15.0g，78.54mmol)的225mL CH2Cl2懸浮液中加入乙二酰氯，然后加入催化量N，N’-二甲基甲酰胺。在1h后，依次加入乙醇(20mL)、三乙胺(22mL)。繼續(xù)反應(yīng)15h。將混合物減壓濃縮為殘余物，用過量己烷和己烷-CH2Cl2(3∶1，v/v)萃取。過濾萃取液，將濾液濃縮為黃色油狀物，高真空干燥獲得17.2g(93％)所需酯。
步驟B用文獻(xiàn)方法將以上步驟A的酯產(chǎn)物(17.2g，73.18mmol)轉(zhuǎn)化為4-叔丁基-5-溴-糠酸2-乙酯(7.9g，37％)J.Am.Chem.Soc.，1939，61，473-478(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
步驟C按照制備實(shí)施例34.8步驟C的方法將以上步驟B的酯產(chǎn)物(7.9g，27.13mol)還原為醇(6.32g)。
步驟D將以上步驟C的產(chǎn)物(6.32g)溶于140mL THF，冷卻至-78℃。沿?zé)總?cè)壁滴加2.5Mn-丁基鋰的己烷溶液(22mL，55.0mmol)。在15min后，加入H2O(～70mL)。撤去冷卻浴，再攪拌混合物1h。加入鹽水(50mL)和CH2Cl2(300mL)，分離兩層，水層用二氯甲烷(100mL)萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到5.33g(粗制的)紅棕色油狀脫溴產(chǎn)物。
步驟E按照制備實(shí)施例34.8步驟D的方法將以上步驟D的醇產(chǎn)物(5.33g)氧化為相應(yīng)的醛(3.06g，三步總收率74％)。
制備實(shí)施例34.18 步驟A在-78℃，攪拌下的環(huán)丙基溴(4.0mL，50mmol)的120mL乙醚溶液中滴加1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液(44.5mL，75.7mmol)。在10min后，撤去冷卻浴，連續(xù)攪拌1.5h。將混合物在-78℃浴再次冷卻，加入3-糠醛(3.5mL，41.9mmol)。繼續(xù)反應(yīng)1h，用飽和NH4Cl水溶液猝滅。水性混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到5.3g(91％)黃色油狀醇產(chǎn)物。
步驟B將氯代三甲基硅烷(27.2mL，214.2mmol)滴加到劇烈攪拌下的碘化鈉(32g，213.5mmol)的100mL乙腈懸浮液。在5min后，滴加以上步驟A的醇(4.93g，35.68mmol)的100mL乙腈溶液。連續(xù)攪拌5min。加入H2O(100mL)，分離各層，水層用乙醚(100mL×2)萃取。合并有機(jī)層，用10％Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到深褐色油狀物，通過5-英寸硅膠柱過濾，用CH2Cl2-己烷(1∶3.5，v/v)洗脫。除去溶劑得到4.22g(47％)淺黃色油狀碘代產(chǎn)物。
步驟C將以上步驟B的碘代產(chǎn)物(2.2g，8.8mmol)溶于60mL乙醚，在-78℃浴中攪拌。滴加1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液(10.4mL，17.7mmol)。在20min后，撤去冷卻浴。繼續(xù)反應(yīng)2.5h，用H2O(20mL)猝滅。將水性混合物攪拌過夜，分離。水層用乙醚(30mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過硅膠墊過濾。除去溶劑得到1.10g(100％)紅黃色油狀3-丁基呋喃。
步驟D將以上步驟C的3-丁基呋喃(1.1g，8.8mmol)溶于60mL乙醚，在-78℃浴中攪拌。沿?zé)總?cè)壁滴加1.7M叔丁基鋰的戊烷溶液(6.0mL，10.2mmol)。從-78℃到0℃攪拌混合物3h，在室溫繼續(xù)攪拌1h。加入N，N’-二甲基甲酰胺溶液(1.1mL，14.23mmol)。繼續(xù)反應(yīng)過夜，用飽和NH4Cl水溶液猝滅。分離兩層，水層用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮為油狀物，用制備型TLC(CH2Cl2-己烷＝1∶1.5，v/v)提純得到0.48g(36％)醛(被部分3-丁基-2-糠醛污染)。
制備實(shí)施例34.19 步驟A按照文獻(xiàn)方法用3-羥基甲基呋喃制備3-乙基呋喃J.Org.Chem.，1983，48，1106-1107(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
步驟B按照制備實(shí)施例34.32步驟D的方法將以上步驟A的3-乙基呋喃轉(zhuǎn)化為4-乙基-2糠醛。
制備實(shí)施例35-51.20按照制備實(shí)施例34的方法，但是使用下表所列的市售醛和Grignard試劑獲得以下胺產(chǎn)物。




制備實(shí)施例51.25-51.31按照實(shí)施例34的方法，但是使用下表所列的市售醛和Grignard試劑獲得胺產(chǎn)物。


制備實(shí)施例52 步驟A將2-(三氟乙?；?噻吩(2mL，15.6mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.2g，2eq)、二異丙基乙胺(5.5mL，2eq)和MeOH(50mL)的混合物在回流下攪拌48-72h，然后真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋，用10％KH2PO4洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得到所需肟(2.9g，96％)，在步驟B中直接使用無需再提純。
步驟B在30min內(nèi)，向以上步驟A產(chǎn)物的TFA(20mL)混合物逐量加入Zn粉(3g，3eq)，在室溫?cái)嚢柽^夜。濾出固體，真空減少混合物。加入NaOH水溶液(2M)，將混合物用CH2Cl2萃取幾次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮獲得所需產(chǎn)物(1.4g，50％)。
制備實(shí)施例53-61按照實(shí)施例52的方法制備，但是使用下表所列的市售酮獲得以下胺。

制備實(shí)施例62 L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(0.5g)和LiBH4(2M THF溶液，3.8mL)的無水THF(10mL)冷(0-5℃)懸浮液中緩慢加入碘(0.8g)的THF(5mL)溶液。在室溫?cái)嚢?5min后，回流攪拌混合物過夜。在冷卻至室溫后，滴加MeOH直到停止釋放氣體，在30min后，蒸發(fā)混合物。將油性殘余物在20mL KOH中攪拌4h，用鹽水稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得粗制混合物。用快速柱色譜提純(50％EtOAc/CH2Cl2，硅石)得到產(chǎn)物(0.3g，63％，MH+＝144)。
制備實(shí)施例63 將CeCl3-7H2O在140-150℃干燥22h。此固體中加入THF(80mL，無水的)，在攪拌2h后，將懸浮液冷卻至-78℃，在30min內(nèi)向其加入甲基鋰。再攪拌30min后，加入溶于無水THF(4.5mL)的2-噻吩甲腈，在-78℃再攪拌所得混合物4.5h。加入濃NH3水溶液(25mL)，混合物升至室溫，通過硅藻土過濾。濾液用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮獲得粗制混合物。用快速柱色譜提純(5％MeOH，CH2Cl2，硅石)得到所需產(chǎn)物(1.2g，62％)。
制備實(shí)施例64 步驟A在0℃，(D)-纈氨醇(4.16g，40.3mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入MgSO4(20g)，然后滴加3-氟苯甲醛(5.0g，40.3mmol)。在0℃攪拌非均相溶液2h，讓其升至室溫，攪拌過夜(14h)。過濾混合物，干燥劑用CH2Cl2(2×10mL)洗滌。減壓濃縮濾液獲得8.4g(100％)油狀物，將其直接用于下一步驟無需再提純。
步驟B在室溫下，步驟A亞胺(8.4g，40.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入Et3N(6.2mL，44.5mmol)，然后滴加TMSCl(5.7mL，44.5mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，濾出由此形成的沉淀，用CH2Cl2(2×10mL)洗滌。減壓濃縮合并的濾液，溶于乙醚/己烷(1∶1/150mL)。濾出沉淀，減壓濃縮濾液獲得10.1g(89％)受保護(hù)的油狀亞胺。將此產(chǎn)物直接用于下一步驟無需再提純。
步驟C在-78℃，EtI(4.0g，25.6mmol)的乙醚(40mL)溶液中加入t-BuLi(30.1mL，51.2mmol，1.7M戊烷溶液)，攪拌混合物10min。將混合物升至室溫，攪拌1h，冷卻至-40℃。用滴液漏斗滴加步驟B亞胺(6.0g，21.4mmol)的乙醚(30mL)溶液獲得鮮橙色混合物。在-40℃攪拌反應(yīng)混合物1.5h，然后加入3M HCl(50mL)，讓混合物升至室溫。加入水(50mL)，分離各層。水層用乙醚(2×30mL)萃取，合并有機(jī)層，丟棄。冷卻水層至0℃，用固體NaOH顆粒小心處理直到pH＝12。水層用乙醚(3×30mL)萃取，合并的層用鹽水(1×30mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮獲得4.8g(94％收率)油狀胺。將此粗產(chǎn)物直接用于下一步驟無需再提純。
步驟D在室溫下，步驟C的胺(4.5g，18.8mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入MeNH2(25mL，40％水溶液)，然后加入H5IO6(14.0g，61.4mmol)的H2O(25mL)溶液。將非均相混合物攪拌1.5h(直到TLC顯示反應(yīng)完全為止)，濾除沉淀。所得濾液用水(50mL)稀釋，混合物用乙醚(4×60mL)萃取。合并的有機(jī)層濃縮至～30mL，然后加入3M HCl(75mL)。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜(12h)，此后濃縮混合物除去揮發(fā)分。水層用乙醚(3×40mL)萃取，丟棄有機(jī)層。冷卻水層至0℃，用固體NaOH顆粒小心處理直到pH～12。水層用乙醚(3×60mL)萃取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層。減壓濃縮有機(jī)層獲得2.8g(97％收率)所需油狀胺[MH+154]。1H NMR證實(shí)此化合物純度＞85％，在隨后的偶合步驟直接使用粗產(chǎn)物。
制備實(shí)施例65-75.10J按照制備實(shí)施例64的方法，但是使用下表的制備或市售的醛、氨基醇和有機(jī)鋰試劑，獲得下表的旋光性純凈胺產(chǎn)物。




制備實(shí)施例75.11-75.59按照制備實(shí)施例64的方法，但是使用下表的制備或市售的醛、氨基醇和有機(jī)鋰試劑并且使用粗制的胺，獲得下表的旋光性純凈胺產(chǎn)物。






制備實(shí)施例75.75
步驟A在0℃，醛(2.5g)的乙醚(50ml)溶液中滴加EtMgBr(4.56ml)。在0℃將非均相混合物攪拌2h，然后傾入中裝有飽和氯化銨(25ml)、冰和CH2Cl2(30ml)的燒杯中。在攪拌兩相混合物10min后，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮獲得產(chǎn)物(2.41g，95％)步驟B在室溫下，以上步驟A的醇(1g)的甲苯溶液中加入DPPA。將混合物冷卻至0℃，加入DBU，在室溫?cái)嚢?2h。分離各層，有機(jī)層用水、1N HCl洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。用制備型板色譜提純(己烷/EtOAc 20/1)得到產(chǎn)物(840mg，75％)。
步驟C以上步驟B的疊氮化物(730mg)的THF(7ml)溶液中加入PPh3(1g)。攪拌非均相溶液12h，加入水(1.5ml)。將混合物回流過夜，冷卻至室溫，真空濃縮。將乙醚和1N HCl加入殘余物。將水層冷卻至0℃，用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得產(chǎn)物(405mg，62％)。
步驟D在-10℃，疊氮化物的THF溶液中逐量加入LiAlH4。在室溫?cái)嚢璺蔷嗳芤?h，然后回流4h。將溶液冷卻至0℃，將水、2M NaOH和乙醚加入反應(yīng)物。通過硅藻土墊過濾混合物。濾液用3N HCl處理。將水層冷卻至0℃，用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得產(chǎn)物。
制備實(shí)施例75.76-75.90按照制備實(shí)施例75.75的類似方法，使用所介紹的還原方法獲得以下胺。


制備實(shí)施例75.200 按照制備實(shí)施例64的類似方法，但是使用制備實(shí)施例1004A的醛并且用環(huán)戊基鋰替代乙基鋰可以制備標(biāo)題醛。
制備實(shí)施例75.201 按照制備實(shí)施例75.200的類似方法，但是使用5-甲基呋喃醛替代制備實(shí)施例1004A的醛可以制備標(biāo)題醛。
制備實(shí)施例76 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物J.Med.Chem.1996，39，3319-3323(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例76.1 步驟A在0℃，制備實(shí)施例75.90的胺(2.22g)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入TEA(3.03ml)，然后加入BOC2O(2.85g)。將非均相混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將10％檸檬酸加入反應(yīng)物，分離各層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純(Hex/EtOAc 10∶1)獲得2.7g油狀物(81％)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.4步驟A的方法，但是使用以上步驟A產(chǎn)物(450mg)和3-噻吩硼酸(284mg)制備所需產(chǎn)物(325mg，71％)。
步驟C步驟B產(chǎn)物(325g)中加入4M HCl/二噁烷(1.31ml)，攪拌1h。真空濃縮反應(yīng)物，溶于二氯甲烷，再次真空濃縮。重復(fù)此操作5次獲得半固體(89％)。
制備實(shí)施例76.2-76.3按照制備實(shí)施例76.1的方法，但是使用市售硼酸制備指出的胺。
制備實(shí)施例76.10 步驟A制備實(shí)施例75.75步驟A產(chǎn)物(2.5g)通過制備實(shí)施例13.11步驟B的方法反應(yīng)得到酮(1.93g，78％)。
步驟B在0℃，以上步驟A的酮(500mg)的THF(5ml)溶液中滴加S-2-甲基-CBS-噁吖硼雜茂啶(0.98ml)，然后加入BH3.Me2S(1.48ml)。在0℃攪拌混合物2h，讓其升至室溫，攪拌過夜。冷卻混合物至0℃，用MeOH(10ml)處理。在攪拌20min后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘余物溶于CH2Cl2，用1M HCl、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型板色譜提純(Hex/EtOAc 4∶1)獲得650mg油狀物(89％)。
步驟C以上步驟B的手性醇通過制備實(shí)施例75.75步驟B的方法反應(yīng)得到疊氮化物。
步驟D以上步驟C的疊氮化物通過制備實(shí)施例75.75步驟C的方法反應(yīng)得到胺產(chǎn)物。
制備實(shí)施例76.11 按照制備實(shí)施例76.10的方法制備所需化合物，但是在步驟B使用R-2-甲基噁吖硼雜茂啶。
制備實(shí)施例77 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物J.Med.Chem.1996，39，3319-3323(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例78 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例78.1 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物J.OrganometallicChem.1998，567，31-37(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例79 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例80 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物(a)Synthesis 1987，998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646，(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186(所有文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例81 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物(a)Synthesis 1987，998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646，(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186(所有文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例82 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物J.Med.Chem.1988，31，2176-2186(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例83 在0℃，甲酸(1.5g，7.89mmol)的H2O/丙酮(1∶10/總共12mL)溶液中加入Et3N(1.43mL，10.3mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(0.83mL，8.68mmol)。將所得混合物攪拌30min，此后滴加NaN3(0.77g，11.8mmol)的H2O(2mL)溶液。在0℃攪拌所得非均相混合物1h，然后加入冷水(5mL)和乙醚(10mL)。分離各層，水層用乙醚(2×10mL)萃取。合并有機(jī)層，加入甲苯(20mL)，干燥有機(jī)層(硫酸鎂)，減壓濃縮至20mL。加入t-BuOH(5mL)，將混合物回流12h。減壓濃縮混合物，將粗制殘余物溶于3M HCl(30mL)，回流加熱12h。冷卻混合物至室溫，用乙醚(3×15mL)萃取。冷卻水層至0℃，加入固體NaOH顆粒直到pH～12。水層用乙醚(3×30mL)萃取，干燥合并的有機(jī)層(硫酸鎂)，減壓濃縮獲得0.78g(收率61％)油狀物[MH+162]。將此產(chǎn)物直接使用無需再提純。
制備實(shí)施例84 按照制備實(shí)施例83的方法制備相應(yīng)的環(huán)丙基類似物。
制備實(shí)施例85 按照制備實(shí)施例83的方法制備相應(yīng)的環(huán)己基類似物。
制備實(shí)施例86 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物J.Org.Chem.1978，43，892-898(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例88.2
步驟A將2-甲基噻吩(3g)溶于THF，冷卻至-40℃。滴加N-丁基鋰(2.5M己烷溶液，12.24ml)，在-40℃攪拌30min。加入CuBr.(CH3)2S(6.29g)，升至-25℃，加入三氟醋酸酐(4.32ml)。在-15℃攪拌反應(yīng)物過周末。反應(yīng)物用飽和氯化銨猝滅，用EtOAc萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到4.59g油狀物(78％)。
步驟B將步驟A產(chǎn)物(4.58g)、羥胺鹽酸鹽(3g)、醋酸鈉(4.4g)、EtOH(75ml)和H2O(7.5ml)混合，加熱至75℃過夜。真空濃縮反應(yīng)物，溶于1NHCl，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到4.58g產(chǎn)物(93％，MH+＝210)。
步驟C將以上步驟B產(chǎn)物(4.5g)溶于TFA(40ml)，冷卻至0℃。逐量加入Zn粉(4.2g)，讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)物，溶于1N NaOH，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到3.43g產(chǎn)物(80％)。
制備實(shí)施例89 在室溫下，KH(0.45g，11.3mmol)的THF(15mL)溶液中逐量加入胺鹽酸鹽(0.85g，5.1mmol)獲得非均相反應(yīng)混合物。讓混合物靜置過夜(12h)，滴加MeI(0.32mL，5.1mmol)。攪拌混合物6h，此后將混合物小心傾入冷鹽水(125mL)中?；旌衔镉靡颐?3×25mL)萃取，合并有機(jī)層。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮獲得油狀粗產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物直接用于偶合步驟無需再提純或表征。
制備實(shí)施例89.1 在室溫下，KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中滴加(R)-2-氨基-1-丁醇48ml)獲得非均相混合物。讓混合物靜置過夜(18h)，然后滴加MeI(1.59ml)。攪拌混合物4h，此后加入鹽水。用乙醚萃取，用K2CO3干燥，過濾，真空濃縮獲得1.75g油狀物。
制備實(shí)施例89.2 在室溫下，KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中滴加(S)-2-氨基-1-丁醇48ml)獲得非均相混合物。讓混合物靜置過夜(18h)，然后滴加MeI(1.59ml)。攪拌混合物4h，此后加入鹽水。用乙醚萃取，用K2CO3干燥，過濾，真空濃縮獲得1.75g油狀物。
制備實(shí)施例90 按照制備實(shí)施例89的類似方法制備相應(yīng)的順式類似物。此產(chǎn)物也直接使用無需再提純。
制備實(shí)施例91 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物J.Org.Chem.1987，52，4437-4444(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例92 按照以前文獻(xiàn)介紹的方法制備所需化合物Bull.Chem.Soc.Jpn.1962，35，11-16(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例93 按照以前介紹的標(biāo)準(zhǔn)方法，用相應(yīng)的酮制備所需胺(a)Synthesis1987，998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646和(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186(所有文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例94 按照以前介紹的標(biāo)準(zhǔn)方法，用相應(yīng)的酮制備所需胺(a)Synthesis1987，998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646和(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186(所有文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)。
制備實(shí)施例95 步驟A將六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(34mL，1M THF溶液)滴加到異丁腈(2.8mL)的-78℃THF(20mL)溶液。在40min后，加入環(huán)丙基-甲基溴(5g)，混合物升至25℃并攪拌過夜。在冷卻至0℃后，加入1MHCl(aq)，混合物用乙醚萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，在0℃真空濃縮得到所需產(chǎn)物(4.5g)。
步驟B在0℃，將甲基鋰(17mL，1.4M乙醚溶液)加入以上步驟A產(chǎn)物(1.5g)的乙醚(無水的)溶液。在0-25℃攪拌混合物過夜，然后用3MHCl(aq)稀釋，用二氯甲烷萃取，用無水Na2SO4干燥，過濾，在0℃真空濃縮，在步驟C中直接使用。
步驟C在0℃將以上步驟B產(chǎn)物加入NaBH4(1.4g)的異丙醇(50mL)漿狀物，然后回流攪拌混合物8h，在室溫下攪拌48h。加入水，攪拌混合物30min，然后用乙醚萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋，用3M HCl萃取。丟棄有機(jī)相，水相用NaOH(aq)堿化，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮獲得所需化合物(0.5g)。
制備實(shí)施例96 步驟A將2-噻吩羰基氯(2.0mL，18.7mmol)溶于100mL二氯甲烷。在加入二異丙基乙胺(4.1mL，23.4mmol)和Boc-哌嗪(3.66g，19.7mmol)后，在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。將所得混合物加入水(500mL)中，用3N HCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥得到足夠純凈的產(chǎn)物，直接用于下一步驟無需再提純。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)，3.69(dd，4H)，7.23(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H)。
步驟B將步驟A的粗產(chǎn)物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)。在攪拌2h后，將反應(yīng)混合物加入1N氫氧化鈉(400mL)。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥得到足夠純凈的產(chǎn)物，在步驟C中直接使用無需再提純。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.82(d，1H)。
步驟C將步驟B的粗產(chǎn)物(3.50g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。在加入二異丙基乙胺(18.7mL，107mol)、3-硝基水楊酸(3.3g，18.0mmol)和PyBrOP(10.4g，22.3mmol)后，將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1N氫氧化鈉(200mL)中。用二氯甲烷(2×200mL)萃取除去所有PyBrOP副產(chǎn)物。水相用3N HCl酸化，隨后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合并的酸性萃取的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，最后用柱色譜提純(二氯甲烷/甲醇＝10/1)獲得所需產(chǎn)物(2.31g，三個(gè)步驟的總收率34％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由于E/Z-異構(gòu)體有雙倍信號(hào)，6H)，10.82(s，1H)。
步驟D將步驟C的硝基-化合物(2.3g，6.4mmol)溶于甲醇(50mL)，在氫氣氛下與10％Pd/C攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用甲醇充分洗滌。最后，真空濃縮濾液，柱色譜法提純(二氯甲烷/甲醇＝10/1)獲得所需產(chǎn)物(1.78g，84％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H)。
制備實(shí)施例97 步驟A將吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)懸浮于SOCl2(15mL)。在加入二甲基甲酰胺(5滴)后，攪拌反應(yīng)混合物4h。蒸發(fā)溶劑獲得相應(yīng)的酰氯HCl鹽。無須進(jìn)一步提純，將固體懸浮于120mL二氯甲烷。在加入二異丙基乙胺(12.7mL，73mmol)和Boc-哌嗪(4.8g，25.5mmol)后，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜。將所得混合物加入水(500mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用硫酸鈉干燥得到足夠純凈的產(chǎn)物，在步驟B中直接使用無須再提純。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，7.57(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H)。
步驟B將步驟A的粗產(chǎn)物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)。在攪拌2天后，將反應(yīng)混合物加入1N氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥得到足夠純凈的產(chǎn)物，在步驟C中直接使用無需再提純。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.64(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.67(d，1H)。
步驟C將步驟B的粗產(chǎn)物(1.35g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。在加入二異丙基乙胺(3.7mL，21.2mmol)、3-硝基水楊酸(1.36g，7.41mmol)和PyBrOP(3.62g，7.77mmol)后，將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1N氫氧化鈉(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有PyBrOP產(chǎn)物。水相用3N HCl酸化。用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至近中性，所需化合物從溶液中析出。隨后將水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的中性萃取的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，最后用柱色譜提純(二氯甲烷/甲醇＝20/1)獲得所需產(chǎn)物(1.35g，3個(gè)步驟的總收率16％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m，1H)，7.73(d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H)。
步驟D將步驟C的硝基-化合物(1.35g，3.79mmol)溶于甲醇(60mL)，在氫氣氛下與10％Pd/C攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用甲醇充分洗滌。最后，真空濃縮濾液，柱色譜法提純(二氯甲烷/甲醇＝20/1)獲得所需產(chǎn)物(1.10g，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd 1H)，6.74(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H)。
制備實(shí)施例98 步驟A將1-甲基-2-吡咯甲酸(2.5g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。在加入PyBrOP(16.3g，35.0mmol)、二異丙基乙胺(14.0mL，73.0mmol)和Boc-哌嗪(5.5g，30.0mmol)后，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜，然后加入1N氫氧化鈉(200mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有PyBrOP副產(chǎn)物。水相用3N HCl酸化。用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至近中性，析出所需化合物。隨后將水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的中性萃取的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到足夠純凈的產(chǎn)物，在步驟B中直接使用無須再提純。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，9H)3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，3.74(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.33(d，1H)，7.01(d，1H)。
步驟B將步驟A粗產(chǎn)物溶于三氟醋酸/二氯甲烷(75mL，4/1)。在攪拌3h后，將反應(yīng)混合物加入1N氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(3×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥得到足夠純凈的產(chǎn)物，在步驟C中直接使用無需再提純。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.79(dd，4H)，3.62(dd，4H)，3.76(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.96(d，1H)。
步驟C將步驟B的粗產(chǎn)物(3.15g，16.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。在加入二異丙基乙胺(8.5mL，49.0mmol)、3-硝基水楊酸(3.13g，17.1mmol)和PyBrOP(9.11g，19.6mmol)后，將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1N氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有PyBrOP產(chǎn)物。水相用3N HCl小心酸化直到溶液顏色從橙色變?yōu)辄S色，所需化合物從溶液中析出。隨后將水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的酸性萃取的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得所需產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.35-3.85(m，8H)，3.79(s，3H)，6.13(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.16(d，1H)，10.83(s，2H)。
步驟D將步驟C的粗制硝基-化合物懸浮于甲醇(60mL)，在氫氣氛下與10％Pd/C攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用甲醇充分洗滌。真空濃縮濾液，柱色譜法提純(二氯甲烷/甲醇＝10/1)獲得所需產(chǎn)物(2.61g，4個(gè)步驟的總收率40％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.45-4.80(m，8H)，3.79(s，3H)，6.17(dd，1H)，6.45(m，2H)，6.78(m，2H)，7.01(d，1H)。
制備實(shí)施例99 步驟A將2-溴吡啶N-氧化物鹽酸鹽(1.13g，5.37mml)和Boc-哌嗪(1.50g，8.06mmol)在吡啶(10mL)中加熱至80℃過夜。將反應(yīng)混合物加入水(300mL)中，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，最后用柱色譜提純(二氯甲烷/甲醇＝10/1)獲得所需產(chǎn)物(500mg，33％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)1.60(s，9H)，3.46(dd，4H)，3.78(dd，4H)，6.99(m，2H)，7.37(dd，1H)，8.33(d，1H)。
步驟B將純化產(chǎn)物(500mg，1.79mmol)與4N HCl/二噁烷(15mL)一起攪拌30min。蒸發(fā)溶劑獲得粗制胺的多HCl鹽(465mg)，將其在步驟C直接使用無需再提純。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.38(m，4H)，4.81(m，4H)，7.34(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.55(d，1H)。
步驟C將步驟B的粗產(chǎn)物(370mg，1.48mmol)懸浮于二氯甲烷(20mL)。在加入二異丙基乙胺(2.6mL，14.8mmol)、3-硝基水楊酸(406mg，2.22mol)和PyBrOP(1.21g，2.59mmol)后，在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜，然后加入1N氫氧化鈉(50mL)中。用二氯甲烷(2×50mL)萃取除去所有PyBrOP產(chǎn)物。水相用3N HCl小心酸化(pH～4-5)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的酸性萃取的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，柱色譜法提純(二氯甲烷/甲醇＝10/1)獲得所需產(chǎn)物(330mg，65％)。
LCMS計(jì)算值344.1，實(shí)測(cè)值(M+1)+345.1步驟D將亞硫酸氫鈉(1.05g)溶于水(3.0mL)獲得1.5N溶液。加入二噁烷3.0mL)，然后注射濃氫氧化銨(0.60mL，濃度為1.0N)。在加入硝基化合物(100mg，0.29mol)后，攪拌反應(yīng)混合物0.5h。隨后，除去溶劑，將殘余物懸浮于二氯甲烷/甲醇(10/1)。通過硅藻土過濾除去大部分鹽。最后用柱色譜提純(二氯甲烷/甲醇＝5/1)獲得所需產(chǎn)物(68mg，75％)。
LCMS計(jì)算值314.14，實(shí)測(cè)值(M+1)+315.1制備實(shí)施例100 步驟A將4-溴吡啶鹽酸鹽(3.0g，15.4mmol)溶于水(15mL)。在加入N-芐基哌嗪(14.8mL，85.0mmol)和500mg硫酸銅后，將反應(yīng)混合物加熱到140℃過夜。所得產(chǎn)物用乙醚(5×75mL)萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮。最后用柱色譜提純(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)獲得所需產(chǎn)物(2.16g，55％)。1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.68(dd，4H)，3.45(dd，4H)，6.76(d，2H)，7.40(m，5H)，8.38(d，2H)。
步驟B將步驟A的芐基胺(2.16g，8.54mmol)、甲酸銨(2.71g，43.0mmol)和Pd(C)(10％，1.0g)懸浮于甲醇(50mL)，回流3h。濾除鈀，濃縮濾液。足夠純凈的產(chǎn)物在步驟C中直接使用無需再提純。1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.48(bs，1H)，3.13(dd，4H)，3.41(dd，4H)，7.78(d，2H)，8.39(d，2H)。
步驟C將步驟B的粗產(chǎn)物(1.15g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。在加入二異丙基乙胺(4.7mL，42.4mmol)、3-硝基水楊酸(1.94g，10.6mmol)和PyBrOP(5.78g，12.3mmol)后，將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1N氫氧化鈉(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有PyBrOP產(chǎn)物。水相用3N HCl小心酸化至pH～5-6，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的中性萃取的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，最后用柱色譜提純(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)獲得所需產(chǎn)物(850mg，2個(gè)步驟的總收率37％)。
步驟D將步驟C的硝基-化合物(850mg，2.59mmol)溶于甲醇(40mL)，在氫氣氛下與10％Pd/C攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用甲醇充分洗滌。最后，真空濃縮濾液，用柱色譜法提純(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)獲得所需產(chǎn)物(650g，84％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.40-3.75(bm，8H)，6.49(dd，1H)，6.76(m，2H)，6.93(d，2H)，8.28(d，2H)。
制備實(shí)施例101 步驟1將N，N’-二芐基-乙烷-1，2-二胺(20mL，0.0813mol)，三乙胺(22.66mL，0.1626mol)和苯(100mL)在圓底燒瓶中混合。滴加2，3-二溴-丙酸乙酯(11.82mL，0.0813mol)的苯(50mL)溶液。將溶液回流過夜，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(20％乙酸乙酯/己烷)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后過濾，用苯洗滌。濃縮濾液，然后用柱色譜提純(15％乙酸乙酯/己烷)。分離出油狀產(chǎn)物(25.42g，0.0752mol，92％)。MS計(jì)算值338.20，實(shí)測(cè)值339.21H NMR(300MHz，CDCl3)1.23(t，3H)，2.48(m，3H)，2.62(m，1H)，2.73(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(m，1H)，3.42(d，1H)，3.56(m，2H)，3.91(d，1H)，4.17(m，2H)，7.27(m，10H)。
步驟2在Parr振蕩容器中，將以上酯(25.43g，0.075mol)和甲醇(125mL)混合。容器中通入氬氣，加入鈀催化劑(5％載于碳，2.5g)。在氫氣氛下振蕩所述系統(tǒng)過夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)證實(shí)反應(yīng)完成。通過Celite墊過濾反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌。濃縮濾液，分離出固體產(chǎn)物(11.7g，0.074mol，98％)。
MS計(jì)算值158.11，實(shí)測(cè)值159.21H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.70(m，4H)，2.96(m，1H)，3.13(dd，1H)，3.43(dd，1H)，4.18(m，2H)。
制備實(shí)施例102 將哌嗪-2-甲酸乙酯(3.11g，0.01 97mol)、二異丙基乙胺(5.15mL，0.0296mol)和二氯甲烷(200mL)在圓底燒瓶中混合。在室溫?cái)嚢杵陂g，滴加N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.81mL，0.0197mol)的二氯甲烷(20mL)溶液。攪拌反應(yīng)物1h。此后，濃縮反應(yīng)物，將其直接用于下一步驟無需再提純。(收率99％)。
MS計(jì)算值229.14，實(shí)測(cè)值230.11H NMR(300MHz，CDCl3)1.30(t，3H)，2.85(s，6H)，3.10(m，3H)，3.31(m，2H)，3.60(m，2H)，4.21(q，2H)。
制備實(shí)施例103-104按照制備實(shí)施例102的方法，下表所列的產(chǎn)物用市售的氯化物和制備實(shí)施例101的哌嗪-2-甲酸乙酯制備。

制備實(shí)施例105 步驟1將3-硝基水楊酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol)和乙酸乙酯(130mL)在圓底燒瓶中混合，攪拌15min。加入4-二甲基氨基甲?；?哌嗪-2-甲酸乙酯(4.51g，0.0197g)，攪拌反應(yīng)物72h。濃縮反應(yīng)混合物，然后溶于二氯甲烷。有機(jī)相用0.1N氫氧化鈉洗滌一次。水相再用二氯甲烷萃取一次。酸化水相，用乙酸乙酯洗滌三次。濃縮水相，柱色譜法提純(5％甲醇/DCM)。
MS計(jì)算值394.15，實(shí)測(cè)值395.01HNMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)，3.51(m，4H)，4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)，10.86(bs，1H)。
步驟2將4-二甲基氨基甲?；?1-(2-羥基-3-硝基-苯甲?；?-哌嗪-2-甲酸乙酯(0.80g，0.002mol)和甲醇(50mL)在圓底燒瓶中混合。通入氬氣。溶液中加入5％鈀碳(～100mg)。燒瓶中通入氫，攪拌過夜。通過Celite墊過濾反應(yīng)物，用甲醇洗滌。濃縮產(chǎn)物，然后用柱色譜提純(6％甲醇/DCM)。分離的產(chǎn)物(0.74g，0.002mol，100％)。
MS計(jì)算值364.17，實(shí)測(cè)值365.11H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45(m，3H)，4.19(m，3H)，3.90(m，3H)步驟3將1-(3-氨基-2-羥基-苯甲?；?-4-二甲基氨基甲?；?哌嗪-2-甲酸乙酯(0.74g，0.002mol)懸浮于二噁烷(10mL)和水(10mL)溶液。加入氫氧化鋰(0.26g，0.0061mol)，攪拌混合物2h。用3N HCl將溶液酸化至pH＝6，然后用丁醇萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，濃縮。
MS計(jì)算值336.14，實(shí)測(cè)值337.11H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)，6.92(m，2H)，7.23(m，1H)。
制備實(shí)施例106-107按照實(shí)施例105的方法，用指出的制備實(shí)施例的胺和3-硝基水楊酸制備下表所列的產(chǎn)物。

制備實(shí)施例108 步驟A將3-硝基水楊酸(1.0g，5.5mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)。加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(0.568g，2.8mmol)，攪拌混合物約10min，冷卻至0℃。在此期間形成沉淀。加入氮雜環(huán)丁烷(0.39mL，5.8mmol)，攪拌反應(yīng)物過夜，讓其升至室溫。此后，冷卻反應(yīng)物至0℃，過濾。收集的固體用冷凍的乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，柱色譜法提純(80％EtOAc/Hex)得到產(chǎn)物(476mg，39.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(m，2H)，4.38(m，4H)，6.97(m，1H)，7.62(d，1H)，8.12(d，1H)，12.88(m，1H)ppm。
步驟B 將制備實(shí)施例32步驟A硝基化合物(0.48g，2.1mmol)溶于甲醇(25ml)，與10％Pd/C在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液得到產(chǎn)物(344mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.52(m，2H)，4.57(bs，4H)，6.75(m，1H)，6.90(m，2H)，12.71(bs，1H)ppm。
制備實(shí)施例109
按照制備實(shí)施例108的基本相同的方法獲得嗎啉代-胺產(chǎn)物。
制備實(shí)施例110 將哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室溫將N，N’-二甲基氨基甲酰氯(1.0mL，0.011mol)滴加到溶液。攪拌反應(yīng)物1h。此后，加入1N氫氧化鉀(200mL)。分離各層，水層用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)部分，用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮獲得油狀產(chǎn)物，無需再提純(1.16g，13％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.95(s，1H)，2.83(s，6H)，2.86(m，4H)，3.20(m，4H)。
MS計(jì)算值157.12，實(shí)測(cè)值158.1.
制備實(shí)施例111 將哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于1N HCl(100mL)。在室溫將苯基磺酰氯(1.45mL ，0.011mol)的乙腈(25mL)溶液滴加到以上溶液。攪拌反應(yīng)物30min。此后，反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取兩次。將溶液用1N氫氧化鉀堿化，用二氯甲烷萃取三次?；旌隙燃淄椴糠郑昧蛩徭V干燥。過濾，濃縮獲得固體產(chǎn)物，無需再提純(1.22g，9.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.94(m，8H)，7.56(m，3H)，7.76(m，2H)。
MS計(jì)算值226.08，實(shí)測(cè)值227.1.
制備實(shí)施例112 將哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室溫將甲磺酰氯(0.85mL，0.011mol)滴加到溶液。攪拌反應(yīng)物30min。此后，加入1N氫氧化鉀(200mL)。分離各層，水層用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)部分，用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮獲得固體產(chǎn)物，無需再提純(1.07g，11％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.75(s，1H)，2.78(s，3H)，2.97(m，4H)，3.20(m，4H)。
MS計(jì)算值164.06，實(shí)測(cè)值165.1.
制備實(shí)施例113 步驟A將Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室溫將異氰酸丙基酯(1.51mL，0.0161mol)加入溶液。攪拌反應(yīng)物過夜。此后，反應(yīng)物用1N氫氧化鉀(200mL)稀釋，用二氯甲烷萃取六次。合并有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮獲得固體產(chǎn)物。
步驟B將步驟A產(chǎn)物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，攪拌過夜。此后，將1N氫氧化鉀溶液(200mL)加入反應(yīng)物。水層用二氯甲烷萃取總共六次。合并有機(jī)部分，用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮獲得產(chǎn)物(1.37g，50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.92(t，3H)，1.52(m，2H)，2.89(m，4H)，3.01(s，1H)，3.18(m，2H)，3.37(m，4H)，4.61(bs，1H)。
MS計(jì)算值171.14，實(shí)測(cè)值172.0.
制備實(shí)施例114 將哌嗪(4.9g，0.0569mol)溶于1N HCl(70mL)。在室溫將氯甲酸苯基酯(1.43mL，0.0114mol)的乙腈(25mL)溶液滴加到以上溶液。攪拌反應(yīng)物30min。此后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯萃取兩次。將溶液用1N氫氧化鉀堿化，用二氯甲烷萃取三次?；旌隙燃淄椴糠?，用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮獲得固體產(chǎn)物，無需再提純(2.12g，18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.78(s，1H)，2.91(m，4H)，3.59(m，4H)，7.11(2H)，7.19(m，1H)，7.36(m，2H)。
MS計(jì)算值206.24，實(shí)測(cè)值207.1.
制備實(shí)施例115-117按照實(shí)施例112的方法，用市售的氯甲酸酯和哌嗪制備下表所列的產(chǎn)物。
制備實(shí)施例118 步驟A將Boc-哌嗪(3.01g，0.0161mol)以及二異丙基乙胺(5.61mL，0.0322mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室溫將苯甲酰氯(1.87mL，0.0161mol)滴加到溶液。攪拌反應(yīng)物幾小時(shí)。此后，濃縮反應(yīng)物，產(chǎn)物用柱色譜提純(10％MeOH/DCM)。分離出Boc-保護(hù)的固體產(chǎn)物(5.21g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，3.45(m，8H)，7.41(m，5H)。
MS計(jì)算值290.16，實(shí)測(cè)值290.8.
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，攪拌過夜。此后，反應(yīng)物用1N氫氧化鉀(200mL)稀釋，分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷萃取六次。合并有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮獲得產(chǎn)物(2.93g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.92(s，1H)，2.87(m，4H)，3.52(m，4H)，7.39(s，5H)。
MS計(jì)算值190.11，實(shí)測(cè)值191.1.
制備實(shí)施例119 步驟A將Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)以及二異丙基乙胺(3.1mL，0.0177mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室溫將N，N’-二甲基氨磺酰氯(1.73mL，0.0161mol)滴加到溶液。攪拌反應(yīng)物幾小時(shí)。此后，反應(yīng)物用水(100ml)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷萃取六次。合并有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮獲得固體產(chǎn)物，無需再提純(4.53g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，2.84(s，6H)，3.21(m，4H)，3.48(m，4H)。
MS計(jì)算值293.14，實(shí)測(cè)值194.1(M-Boc)+。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，攪拌過夜。此后，反應(yīng)物用水稀釋，用1N氫氧化鉀使水層變?yōu)槿鯄A性。水層用二氯甲烷萃取總共七次。合并有機(jī)部分，用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮獲得產(chǎn)物(2.96g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.03(s，1H)，2.83(s，6H)，2.92(m，4H)，3.23(m，4H)。
MS計(jì)算值193.09，實(shí)測(cè)值194.1.
制備實(shí)施例120步驟A 按照制備實(shí)施例105步驟1的基本相同的方法，用3-硝基苯甲酸替代3-硝基水楊酸制備甲基酯產(chǎn)物。
步驟B 在室溫將以上步驟A的甲基酯(1.79g，6.1mmol)溶于二噁烷/水(20mL/15mL)。將氫氧化鋰(0.258g，6.2mmol)加入溶液。在幾小時(shí)后，再次加入氫氧化鋰(0.128g，3.0mmol)，攪拌反應(yīng)物1h。此后，濃縮反應(yīng)物，然后溶于水。溶液用乙醚萃取兩次。酸化水相，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)部分用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。用柱色譜分離(95％EtOAc/Hex，0.05％HOAc)得到產(chǎn)物(1.66g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.49(m，2H)，1.68(m，1H)，1.82(m，2H)，2.44(m，1H)3.32(m，1H)，3.58(m，1H)，5.57(m，1H)，7.65(m，1H)，7.80(m，1H)，8.32(m，2H)，10.04(bs，1Hppm)。
步驟C 將硝基化合物溶于過量甲醇(20mL)，處于氬氣氛中。加入5％鈀碳(催化量)，氫氣罐連接到燒瓶。真空凈化體系的氣氛，用氫氣取代。此步驟重復(fù)總共三次。然后在氫氣氛下攪拌反應(yīng)物過夜。此后，撤去氣罐，通過硅藻土過濾溶液，用甲醇沖洗幾次。濃縮濾液，真空干燥獲得所需苯胺產(chǎn)物(1.33g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.40(m，2H)，1.50(m，1H)，1.68(m，2H)，2.33(m，1H)3.18(m，1H)，3.62(m，1H)，5.39(m，1H)，6.12(bs，2H)，6.75(m，2H)，7.12(m，1H)ppm。
質(zhì)譜計(jì)算值248，實(shí)測(cè)值249.1(M+1)+制備實(shí)施例121-123按照制備實(shí)施例120的方法，但是使用所指出的市售胺和苯甲酸，獲得下表的中間體產(chǎn)物。

制備實(shí)施例124 步驟A將3-硝基水楊酸(500mg，2.7mmol)、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(563mg)和乙酸乙酯(10mL)混合并攪拌10min。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27mL)，將所得懸浮液在室溫?cái)嚢柽^夜。濾除固體，將濾液濃縮并直接提純或者用1N NaOH洗滌。將水相酸化，用EtOAc萃取。所得有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用制備型板色譜提純(硅膠，含飽和AcOH的5％MeOH/CH2Cl2)獲得所需化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物與10％Pd/C一起在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，柱色譜(硅膠，NH4OH飽和的4％MeOH/CH2Cl2)提純所得殘余物得到產(chǎn)物(129mg，43％，MH+＝237)。
制備實(shí)施例125-145按照制備實(shí)施例124的方法，但是使用市售胺或制備實(shí)施例指出的胺以及3-硝基水楊酸獲得下表的產(chǎn)物。



制備實(shí)施例146 步驟A在0℃，在20min內(nèi)向甲苯磺?；?J.Am.Chem.Soc.1998，120，6844-6845，公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)(0.5g，2.1mmol)和Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)的THF(5mL)溶液滴加用THF(8mL)稀釋的PhMgBr(3.5ml，3.0M THF溶液)。讓所得溶液逐步升至室溫，攪拌12h。加入Sat.aq.NH4Cl(5mL)，混合物用乙醚(3×15mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(1×10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗制殘余物用制備型TLC提純(用己烷/EtOAc(4∶1)洗脫)獲得0.57g(收率86％)固體。純化的甲苯磺酰胺直接用于下一步驟。
步驟B在-78℃，甲苯磺酰胺(0.55g，1.75mmol)的NH3(20mL)溶液中加入鈉(0.40g，17.4mmol)。在-78℃攪拌所得溶液2h，混合物用固體NH4Cl處理，讓其升至室溫。一旦蒸去NH3，使混合物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)間分配。分離各層，水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮至～20mL。加入4N HCl/二噁烷(5mL)，攪拌混合物5min。將混合物減壓濃縮，所得粗制殘余物用EtOH/乙醚重結(jié)晶獲得0.30g(收率87％)固體。
制備實(shí)施例147-156.10按照制備實(shí)施例146的方法，但是使用下表所列的所需甲苯磺?；ず虶rignard試劑，獲得以下外消旋的胺鹽酸鹽產(chǎn)物。


制備實(shí)施例156.11 步驟A制備實(shí)施例148的胺(118mg)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三乙胺(120ul)、R-扁桃酸(164mg)、DCC(213mg)和DMAP(8.8mg)，攪拌40h?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，用飽和氯化銨洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型板色譜提純(Hex/EtOAc 4∶1)獲得兩種異構(gòu)體(A，86mg，45％)(B，90mg，48％)。
步驟B以上異構(gòu)體B(90mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入6M H2SO4(5ml)。將反應(yīng)物加熱至80℃過周末。加入2M NaOH堿化反應(yīng)物，用乙醚萃取。乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物在4N HCl/二噁烷中攪拌30min，真空濃縮，在EtOH/乙醚中重結(jié)晶獲得55mg產(chǎn)物(98％)。
步驟C按照以上步驟B的方法使異構(gòu)體A(86mg)反應(yīng)得到胺鹽。
制備實(shí)施例156.12 按照制備實(shí)施例2步驟B的方法還原以上硝基化合物。
制備實(shí)施例156.13 在0℃，1，2-苯二胺(1.5g)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入TEA(2.91ml)，然后滴加MeSO2Cl(1.07ml)。讓混合物升至室溫，攪拌過夜。加入1M HCl，分離各層。用固體NaOH將水層調(diào)節(jié)至pH＝11，用二氯甲烷萃取。用3N HCl中和堿化的水層，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到1.8g產(chǎn)物(71％)。
制備實(shí)施例156.14
按照制備實(shí)施例156.13的方法制備以上化合物，但是使用PhSO2Cl。
制備實(shí)施例156.15 按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法還原硝基化合物。
制備實(shí)施例156.16 步驟A按照制備實(shí)施例2步驟A的方法使以上已知酸(410mg)(J.Med.Chem.1996，34，4654，公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)反應(yīng)獲得380mg油狀物(80％)。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟B的方法使以上酰胺(200mg)反應(yīng)獲得170mg油狀物(100％)。
制備實(shí)施例156.17
步驟A在室溫下，酮(500mg)的EtOH/水(3∶1，4ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(214mg)，然后加入NaOH獲得非均相混合物。反應(yīng)不完全，因此再加入1當(dāng)量羥胺鹽酸鹽，回流過夜。冷卻反應(yīng)物至0℃，用3N HCl處理，用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到500mg產(chǎn)物(92％)。
步驟B在0℃，肟(300mg)的THF(5ml)溶液中逐量加入LiAlH4(266mg)。在室溫?cái)嚢璺蔷嗳芤?4h，然后回流8h。將溶液冷卻至0℃，將水、2M NaOH、水和乙醚加入反應(yīng)物。通過硅藻土墊過濾混合物。濾液用3N HCl處理。冷卻水層至0℃，用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮獲得產(chǎn)物(143mg，69％)。
制備實(shí)施例156.18 步驟A甲氧基乙酸(14mL)的CH2Cl2(120mL)溶液在冰水浴中冷卻，將其用DMF(0.9mL)和乙二酰氯(21mL)處理。在室溫?cái)嚢柽^夜后，真空濃縮混合物，重新溶于CH2Cl2(120mL)。加入N-甲基-N-甲氧基胺(20g)，在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。過濾，真空濃縮得到所需酰胺(21g，89％)。
步驟B在-78℃，以上酰胺(260mg)的THF(5ml)溶液中加入2-噻吩基鋰溶液(1M THF溶液，2.15ml)。在-78℃攪拌溶液2h，升至-20℃攪拌2h。反應(yīng)物用飽和氯化銨猝滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到250mg產(chǎn)物(82％)。
步驟C以上的酮(250mg)按照制備實(shí)施例156.17步驟A和B的方法反應(yīng)獲得176mg胺(79％)。
制備實(shí)施例156.19 步驟A在-10℃，3-氯噻吩(1.1 6ml)的乙醚(20ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，5ml)。在-10℃攪拌溶液20min后，滴加丙醛(0.82ml)的乙醚(20ml)溶液，讓其緩慢升至室溫。反應(yīng)物用飽和氯化銨猝滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到1.37g產(chǎn)物(62％)。
步驟B以上步驟A的醇通過制備實(shí)施例75.75步驟B和C的方法反應(yīng)得到所需胺。
制備實(shí)施例156.20 步驟A在0℃，在20min內(nèi)向鎂金屬(360mg)的THF(15ml)溶液滴加2-溴噻吩(1.45ml)的THF(10ml)溶液。溶液升至室溫3h，再冷卻至0℃，用注射器滴加環(huán)丙基乙腈(1g)的乙醚(30ml)溶液，讓其升至室溫，攪拌過夜。加入3M HCl，用二氯甲烷洗滌。水層用NaOH顆粒堿化，用乙醚萃取，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到625mg產(chǎn)物(68％)。
步驟B酮按照制備實(shí)施例156.17步驟A的方法反應(yīng)得到所需肟。
步驟C以上的肟按照制備實(shí)施例156.17步驟B的方法反應(yīng)得到所需胺。
制備實(shí)施例156.21 步驟A在0℃，CH3ONHCH3.HCl(780mg)和酰氯(1g)的CH2Cl2溶液中加入無水吡啶(1.35ml)獲得非均相混合物。將溶液升至室溫，攪拌過夜。將1M HCl加入反應(yīng)物，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到1g產(chǎn)物(85％)。
步驟B在-78℃，EtI(614ul)的乙醚(5ml)溶液中滴加t-BuLi(1.7M戊烷溶液，9ml)。將混合物升至室溫1h，冷卻至-78℃，加入步驟A酰胺(1g)的THF(4ml)溶液，讓其升至0℃2h。將1M HCl加入反應(yīng)物，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到500mg產(chǎn)物(63％)。
步驟C在0℃，酮(800mg)的THF/水(10∶1，20ml)溶液中逐量加入硼氫化鈉(363mg)。在0℃攪拌溶液2h。真空濃縮混合物，將殘余物溶于CH2Cl2，用1N NaOH和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到560mg產(chǎn)物(69％)。
步驟D以上醇按照制備實(shí)施例75.75步驟B和C的方法反應(yīng)得到胺(176mg，59％)。
制備實(shí)施例156.22 步驟A環(huán)丙基乙腈(12mmol)的乙醚(50mL)溶液在0℃用PhMgBr(14mmol)處理，在0℃攪拌混合物2h，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。加入鹽酸(3M)，在攪拌12h后，混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到所需酮(1.34g，70％)。
步驟B按照制備實(shí)施例156.20步驟B和C的方法制備所需胺。
制備實(shí)施例156.23 按照WO98/11064(公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的方法制備以上胺。
制備實(shí)施例157 步驟A將已知羧酸(J.Med.Chem.1996，39，4654-4666，文獻(xiàn)公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)置于制備實(shí)施例112介紹的條件，可以制備所需產(chǎn)物。
步驟B按照制備實(shí)施例2步驟A的類似方法，但是使用二甲胺和以上步驟A的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
步驟C按照制備實(shí)施例2步驟B的類似方法，但是使用以上步驟B的化合物可以制備所需產(chǎn)物。
制備實(shí)施例158 按照制備實(shí)施例157步驟A-C的類似方法，但是使用以上步驟A的三氟甲基磺酰氯可以制備所需產(chǎn)物。
制備實(shí)施例500.1 步驟A使用制備實(shí)施例13.3步驟A的硝基-酰胺，按照TetrahedronLett.，2000，41(11)，1677-1680(公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法可以制備所需的脒結(jié)構(gòu)。
步驟B使用步驟A產(chǎn)物以及制備實(shí)施例2步驟B的方法，可以獲得所需胺-脒。
候選制備實(shí)施例500.2 步驟A按照本領(lǐng)域已知方法，將制備實(shí)施例13.3步驟B的硝基-酰胺依次用POCl3、MeNH2處理獲得所需化合物。
步驟B按照制備實(shí)施例13.3步驟E的方法處理步驟A產(chǎn)物可以獲得所需化合物。
步驟C使用步驟B產(chǎn)物和制備實(shí)施例2步驟B的方法獲得所需化合物。
制備實(shí)施例500.3 步驟A按照Zh.Obshch.Khim.，27，1957，754，757(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法，但是替代使用2，4-二氯苯酚和二甲基次膦酰氯獲得所需化合物。
步驟B按照J(rèn).Organomet.Chem.；317，1986，11-22(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的類似方法獲得所需化合物。
步驟C按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法獲得所需化合物。
步驟D按照J(rèn).Med.Chem.，27，1984，654-659(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法獲得所需化合物。
候選制備實(shí)施例500.4 步驟A按照Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991，119-129(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法，但是替代使用4-氯苯酚獲得所需化合物。
步驟B按照Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991，119-129(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的類似方法，但是替代使用MeMgBr制備所需化合物。
步驟C按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法獲得所需化合物。
步驟D按照J(rèn).Med.Chem.，27，1984，654-659(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法獲得所需化合物。
制備實(shí)施例500.5 按照J(rèn).Org.Chem.1998，63，2824-2828(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)介紹的類似方法，但是使用CH3CCMgBr可獲得所需化合物。
制備實(shí)施例500.6 步驟A按照制備實(shí)施例13.1步驟B的方法，用3-甲氧基噻吩可以獲得所需產(chǎn)物。
步驟B使用步驟A產(chǎn)物以及制備實(shí)施例13.19步驟E的方法，可獲得所需化合物。
步驟C使用步驟B產(chǎn)物和制備實(shí)施例13.29步驟D的方法，可以獲得所需化合物。
步驟D使用步驟C產(chǎn)物和制備實(shí)施例13.3步驟B的方法，可獲得所需化合物。
步驟E按照標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法，在-78℃將步驟D產(chǎn)物用n-BuLi在THF中處理，用CO2猝滅所得陰離子，用酸水溶液處理后可獲得所需化合物。
步驟F使用步驟E產(chǎn)物和制備實(shí)施例13.19步驟C的方法，可以獲得所需化合物。
步驟G使用步驟F產(chǎn)物和制備實(shí)施例13.19步驟E的方法，可獲得所需化合物。
步驟H使用步驟G產(chǎn)物和制備實(shí)施例2步驟B的方法，可獲得所需化合物。
制備實(shí)施例500.7 步驟A按照制備實(shí)施例13.3步驟B的類似方法，但是使用Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9)，1996，1043(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的羥基酸可獲得所需甲氧基化合物。
步驟B按照制備實(shí)施例13.19步驟B的類似方法，但是使用以上步驟A產(chǎn)物可獲得所需化合物。
步驟C按照Synth.Commun.1980，10，p.107(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物和叔丁醇可獲得所需化合物。
步驟D按照Synthesis，1986，1031(公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文)的類似方法，但是使用以上步驟C產(chǎn)物可獲得所需磺酰胺化合物。
步驟E按照制備實(shí)施例13.19步驟E的類似方法，但是使用以上步驟D產(chǎn)物可獲得所需化合物。
制備實(shí)施例500.8 步驟A將實(shí)施例1125步驟C產(chǎn)物用BuLi(2.2eq.)的THF溶液處理，然后用N，N-二甲基氨磺酰氯(1.1eq.)猝滅反應(yīng)混合物，可獲得所需化合物。
步驟B使用步驟A產(chǎn)物和制備實(shí)施例500.7步驟E的方法，可獲得標(biāo)題化合物。
制備實(shí)施例500.9 步驟A在-78℃，3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中滴加氯磺酸(8.5mL)。在-78℃攪拌混合物15min，在室溫?cái)嚢?.5h。然后，將混合物小心傾入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，通過1-英寸硅膠墊過濾。真空濃縮濾液得到所需化合物(4.2g)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三乙胺(8.8mL)、二乙胺/THF(2M，21mL)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜?；旌衔镉名}水、飽和碳酸氫鈉(aq)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過1-英寸硅膠墊過濾。真空濃縮濾液得到所需化合物(4.4g)。
步驟C將以上步驟B產(chǎn)物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，冷卻至-78℃。加入三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，24.3mL)。攪拌混合物4h，同時(shí)溫度從-78℃緩慢升至10℃。加入水，分離兩層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層和萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到3.96g所需羥基-化合物。
步驟D將以上步驟C產(chǎn)物(3.96g)溶于125mL二氯甲烷，依次加入碳酸鉀(6.6g)、溴(2mL)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，用100mL H2O猝滅。用0.5N氯化氫水溶液將水性混合物調(diào)節(jié)至pH～5，用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過硅膠墊過濾。真空濃縮濾液獲得4.2g所需溴代-化合物。
步驟E將步驟D產(chǎn)物(4.2g)溶于100mL丙酮，依次加入碳酸鉀(10g)、碘甲烷(9mL)。將混合物連續(xù)加熱回流3.5h。在冷卻至室溫后，通過硅藻土墊過濾混合物。真空濃縮濾液至深褐色殘余物，用快速柱色譜提純(用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脫)得到2.7g所需產(chǎn)物。
步驟F按照制備實(shí)施例13.19步驟D的類似方法將步驟E產(chǎn)物(2.7g)轉(zhuǎn)化為所需亞胺化合物(3g)。
步驟G將步驟F亞胺產(chǎn)物(3g)溶于80mL二氯甲烷，冷卻至-78℃。滴加三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，9.2mL)。從-78℃至5℃攪拌混合物4.25h。加入H2O(50mL)，分離各層。水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層和萃取液，用鹽水洗滌，濃縮為油狀殘余物。將殘余物溶于80mL甲醇，與醋酸鈉(1.5g)和羥胺鹽酸鹽(0.95g)在室溫?cái)嚢?h。將混合物傾入氫氧化鈉(1.0M aq，50mL)和乙醚(100mL)的水性混合物中。分離兩層。水層用乙醚洗滌三次。合并的乙醚洗滌液再用H2O萃取一次。合并水層，用二氯甲烷洗滌一次，用3.0M和0.5M氯化氫水溶液調(diào)節(jié)至pH～6，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到1.2g所需胺化合物。
制備實(shí)施例600 步驟A按照制備實(shí)施例13.19步驟D的方法，用已知的溴代酯(1.0g)制備亞胺獲得1.1g(79％)黃色固體。
步驟B步驟A產(chǎn)物(0.6g)按照制備實(shí)施例13.19步驟E的方法反應(yīng)得到胺產(chǎn)物0.19g(64％)。
步驟C步驟B產(chǎn)物(1.0g)按照制備實(shí)施例13.19步驟B的方法反應(yīng)得到黃色固體酸0.9g(94％)。
步驟D步驟C產(chǎn)物(0.35g)按照制備實(shí)施例13.19步驟E的方法反應(yīng)得到黃色固體氨基酸0.167g(93％)。
制備實(shí)施例601 步驟A在-78℃，2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38mL)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃，用環(huán)丙基酰胺1猝滅，在-78℃攪拌2h，緩慢升至室溫。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3h，加入飽和氯化銨溶液猝滅。將混合物加入分液漏斗，用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，除去溶劑得到粗制酮，將其用柱色譜提純獲得淡黃色油狀酮3.0g(87％)。
步驟B在0℃，以上步驟A的酮(1.0g)的THF(5.0mL)溶液中滴加R-甲基噁吖硼雜茂啶(1.2MI，1M甲苯溶液)，然后加入絡(luò)合二甲基硫的硼烷溶液(1.85mL，2M THF溶液)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物30min，在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心加入MeOH。攪拌混合物20min，減壓濃縮。殘余物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10mL)、飽和碳酸氫鈉(10.0mol)、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去溶劑得到粗制醇，將其用硅膠色譜提純獲得純凈的黃色油狀醇0.91g(91％)。
制備實(shí)施例601.A 步驟A按照制備實(shí)施例601的方法，但是使用環(huán)戊基酰胺替代環(huán)丙基酰胺(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備)，可獲得所需醇。
步驟B按照制備實(shí)施例13.25的方法，但是替代使用以上步驟A的醇可獲得標(biāo)題胺。
制備實(shí)施例601.B 步驟A按照制備實(shí)施例601.A的方法，但是使用4-異丙基呋喃替代5-甲基呋喃可獲得所需醇。
步驟B按照制備實(shí)施例13.25的方法，但是替代使用以上步驟A的醇，可獲得標(biāo)題胺。
制備實(shí)施例602 步驟A將2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)的等摩爾混合物與SnCl4(0.05mL)混合，在100℃加熱3h。在冷卻反應(yīng)混合物后，加入水(10mL)，然后加入飽和碳酸鈉溶液直至變?yōu)閴A性。反應(yīng)混合物用乙醚萃取幾次，合并的乙醚層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾，除去溶劑得到粗制酮，將其用硅膠色譜提純獲得黃色油狀酮0.9g(43％)。
步驟B按照制備實(shí)施例601的類似方法獲得標(biāo)題醇。
制備實(shí)施例603 5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30mL)溶液中加入銦粉(1.66g)和碘化鋰(50.0mg)。攪拌反應(yīng)混合物過夜，用水稀釋，用乙醚萃取。乙醚層用水、鹽水洗滌，用硅膠色譜提純獲得純凈的醇2.8g(92％)。
制備實(shí)施例603A和603D按照制備實(shí)施例64的方法，用表中的醛、氨基醇和有機(jī)鋰可獲得下表的旋光性純凈胺產(chǎn)物。

制備實(shí)施例604-611按照制備實(shí)施例13.25或601的類似方法制備以下醇。

制備實(shí)施例620-631按照制備實(shí)施例13.25的類似方法，用相應(yīng)的醇制備以下胺。


制備實(shí)施例1001 步驟A將乙二酰氯(3mL，34.27mmol)滴加到2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酸(1.5g，6.81mmol)(按照已知方法制備，參見EP0897904B1)、N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物，同時(shí)在室溫下攪拌。攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)溶劑和過量乙二酰氯，真空干燥得到固體2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯，直接使用無需再提純。
步驟B將以上步驟A的2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(約6.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到4-(二甲基氨基)吡啶(42mg，0.34mmol)、三乙胺(2.8mL，20.09mmol)和2M二甲胺溶液在四氫呋喃(7mL，14mmol)和二氯甲烷(30mL)中的混合物，同時(shí)在室溫下攪拌。攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入二氯甲烷和水的混合物。分離出有機(jī)相，用1N HCl溶液、水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，濃縮。殘余物用柱色譜提純(乙酸乙酯∶己烷，3∶1v/v)得到白色固體產(chǎn)物(1.24g，兩個(gè)步驟的總收率74％)。
步驟C將以上步驟B的酰胺(1.8g，7.28mmol)、四氯化碳(25mL)和鐵粉(305mg，5.46mmol)的混合物冷卻至0℃。在攪拌下滴加溴(0.94mL，18.34mmol)。加入完畢后，在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，在50℃攪拌3h。冷卻混合物至室溫，用二氯甲烷稀釋，緩慢傾入10％NaHSO3冷溶液中。在室溫?cái)嚢?.5h后，分離有機(jī)層，濃縮得到白色固體產(chǎn)物(2.26g，95％)。
步驟D在0℃攪拌下，將濃硫酸(10mL)滴加到裝有步驟C溴化物(600mg，1.84mmol)的燒瓶。然后滴加硝酸(0.2mL，4.76mmol)、濃硫酸(0.3mL)的混合物。加入完畢后，在室溫?cái)嚢杌旌衔?h。將混合物加入冰水，用15％NaOH溶液中和至pH7，用二氯甲烷萃取。濃縮有機(jī)層得到白色固體產(chǎn)物(621mg，91％)。mp 92℃，m/e 371(MH+)。
步驟E將步驟D化合物(1.2g，3.23mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷卻至-75℃。在攪拌下滴加1M BBr3的二氯甲烷溶液(7.5mL，7.5mmol)。在-75℃攪拌混合物2h。將混合物加入冰水。在室溫?cái)嚢?.5h后，混合物用二氯甲烷萃取。濃縮有機(jī)物，殘余物用柱色譜提純(二氯甲烷-甲醇，9∶1v/v)得到黃色固體產(chǎn)物(1.05g，91％)。m/e 357(MH+)。
步驟F將以上步驟E化合物(1.08g，3.02mmol)、甲醇(30mL)和10％Pd-C(250mg)的混合物在50psi、室溫下氫化6h。通過Celite層過濾混合物。濃縮濾液得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(930mg，96％)。mp132℃，m/e 249。
制備實(shí)施例1002 步驟A3-溴噻吩(3.8mL)的冷(-70℃)乙醚(45mL無水)溶液中滴加BuLi(30mL 1.6M己烷溶液)，在-70℃攪拌混合物20min。在-70℃、攪拌下滴加乙酰苯(4.6mL)的乙醚(6mL)溶液。在3h后，使混合物升至室溫，加入sat.NH4Cl(aq)，混合物用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到標(biāo)題化合物，在步驟B直接使用無需再提純。
步驟B將以上步驟A的粗產(chǎn)物與草酸(0.375g)一起在70℃、減壓下攪拌3h，然后冷卻至室溫，用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到產(chǎn)物淡黃色液體(5.7g，步驟A-B 78％)。
步驟C用二氯甲烷(30mL)稀釋并且包含三乙基甲硅烷(6mL)的以上步驟B產(chǎn)物(4.2g)中加入TFA(3mL)的二氯甲烷(7.5mL)溶液。在室溫?cái)嚢?0min后，真空濃縮混合物得到無色液體產(chǎn)物(4.61g，80％)。
步驟D以上步驟C的噻吩產(chǎn)物(1.5g)的乙醚(3.5mL無水)溶液中加入BuLi(3.2mL 2.5M)，將混合物回流加熱15min，冷卻至室溫，滴加DMF(0.8mL)的乙醚(3.5mL)溶液。在攪拌30min后，加入sat.NH4Cl(aq)，混合物用乙醚萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到標(biāo)題化合物(1.71g，98％)。
制備實(shí)施例1003 步驟A將醛(0.50g)與乙二醇(1mL)、苯(40mL)和pTSA一水合物(30mg)混合，在回流下攪拌20h。冷卻至室溫，加入EtOAc和sat.NaHCO3(aq)溶液，分離出有機(jī)相，真空濃縮，硅膠色譜提純(EtOAc-Hex，1∶4)得到無色液體(60mg)步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(0.607g)與1N NaOH(aq)在45℃攪拌過夜，然后冷卻至室溫，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌，真空濃縮獲得固體(5.0g)。
步驟C按照制備實(shí)施例1的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物和二甲胺的THF溶液(2M)獲得產(chǎn)物(1.21g粗制的)。
步驟D將步驟C產(chǎn)物溶于THF，與0.3N HCl(aq)攪拌，在室溫?cái)嚢?h。真空濃縮獲得淡黃色油狀物(1.1g，67％)。
制備實(shí)施例1004 步驟A甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(1g)的冷(-78℃)溶液中加入DIBAL(30mL，1M THF溶液)。在攪拌20min后，讓混合物升至室溫，攪拌4h，然后傾入sat.NH4Cl(aq)(35mL)中。在室溫?cái)嚢?0min后，加入6MHCl(aq)，混合物用EtOAc萃取，干燥有機(jī)相，然后真空濃縮。硅膠色譜提純(EtOAc-己烷，3∶7)得到醇固體(0.4g，97％)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(0.9g)、EtOAc(50mL)和MnO2(5.2g)的混合物在室溫?cái)嚢?2h，然后過濾，真空濃縮。將固體重新溶于EtOAc(50mL)，加入MnO2(5.2g)，再攪拌混合物4h。過濾，濃縮，硅膠純化(EtOAc-己烷，1∶3)得到固體標(biāo)題化合物(0.60g，67％)。
制備實(shí)施例1004A 步驟A攪拌下的叔丁氧基鉀(2.5g)的HMPA(20ml)溶液中滴加2-硝基丙烷(2ml)。在5min后，將5-硝基-2-糠酸甲酯(3.2g)的HMPA(8ml)溶液加入混合物，攪拌16h。加入水，水性混合物用EtOAc萃取。EtOAc層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純(Hex/EtOAc，6∶1)獲得3.6g產(chǎn)物(90％)。
步驟B步驟A產(chǎn)物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中加入三丁基氫化錫(5.4ml)，然后加入AIBN(555mg)。將混合物加熱至85℃3.5h。在冷卻后，將混合物通過快速柱色譜分離(Hex/EtOAc，7∶1)獲得2.06g產(chǎn)物(73％)。
步驟C在0℃，步驟B產(chǎn)物(2.05g)的THF(60ml)溶液中加入LAH溶液(1M乙醚溶液，12.8ml)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30min。加入水和1M NaOH直到形成沉淀，用EtOAc稀釋，攪拌30min，然后通過硅藻土墊過濾。真空濃縮有機(jī)濾液得到1.56g產(chǎn)物(93％)。
步驟D步驟C產(chǎn)物(2.15g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入Dess-Martin氧化劑(7.26g)的CH2Cl2(45ml)溶液，攪拌30min。混合物用乙醚(200ml)稀釋。有機(jī)層用1N NaOH、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到油狀物和固體。產(chǎn)物用乙醚萃取，過濾。從濾液中結(jié)晶出部分固體，再次過濾，真空濃縮濾液得到2.19g產(chǎn)物。
制備實(shí)施例1004B 步驟A在室溫5-溴-2-呋喃甲酸(15g)的CH2Cl2(275ml)懸浮液中加入乙二酰氯(6.9ml)，然后加入催化量N，N’-二甲基甲酰胺((0.3ml)。攪拌混合物1h，加入EtOH(20ml)和TEA(22ml)，然后攪拌過夜。真空濃縮混合物，用己烷和己烷/CH2Cl2萃取。真空濃縮萃取液得到油狀物(17.2g，93％)。
步驟B將步驟A產(chǎn)物(17.2g)、三氯化鋁(19.52g)和二硫化碳(150ml)在燒瓶中混合。在45min內(nèi)滴加正十八烷基溴(24.4g)的二硫化碳(50ml)溶液。攪拌反應(yīng)物2.5h，加入300mL碎冰和水。分離各層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜提純(己烷/CH2Cl2，3∶1)獲得7.91g產(chǎn)物(37％)。
步驟C在-10℃，步驟B產(chǎn)物(7.9g)的THF(140ml)溶液中加入LAH溶液(1M THF溶液，28.5ml)。在15℃攪拌溶液2.5h。將水和1M NaOH小心加入混合物，然后加入EtOAc，攪拌1.5h。通過硅石墊過濾反應(yīng)物，真空濃縮濾液獲得6.48g粗制產(chǎn)物(100％)。
步驟D將步驟C產(chǎn)物(6.32g)溶于THF(140ml)，冷卻至-78℃。滴加t-BuLi(2.5M己烷溶液，22ml)溶液，攪拌15min。然后加入過量水(70ml)，攪拌反應(yīng)物1h。加入CH2Cl2(300ml)和鹽水(50ml)，分離各層。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到5.33g粗制產(chǎn)物。
步驟E步驟D產(chǎn)物(5.33g)的CH2Cl2(100mol)溶液中加入Dess-Martinperiodinane的二氯甲烷溶液(15wt％，12.6g)。攪拌混合物1.5h，然后用乙醚(400ml)稀釋，用1N NaOH、水和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，通過硫酸鎂/硅石墊過濾。真空濃縮濾液，用快速柱色譜提純(hex/EtOAc，50∶1，25∶1)獲得3.06g油狀物(74％)。
制備實(shí)施例1005 按照制備實(shí)施例1004介紹的類似方法，但是使用5-氯苯并呋喃-2-甲酸(1.5g)獲得標(biāo)題化合物(固體，0.31g，24％)。
制備實(shí)施例1006
步驟A在20℃將制備實(shí)施例13.29步驟A的磺酰氯(1.5g)與AlCl3和苯攪拌15min。用NaOH處理，用乙醚萃取，真空濃縮，柱色譜提純(硅石，己烷-EtOAc，5∶2)獲得苯基砜(1.5g，84％，MH+＝255)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.29步驟C-G的類似方法，但是使用以上步驟A的砜制備標(biāo)題化合物(0.04g，27％，MH+＝256)。
制備實(shí)施例1030 步驟A在室溫下，將制備實(shí)施例34.18步驟B產(chǎn)物(2g，8mmol)與嗎啉(0.9mL，10.29mmol)和K2CO3(2.2g，15.9mmol)在50mL丙酮中攪拌獲得嗎啉代丁基呋喃衍生物(1.22g，73％)。
步驟B按照制備實(shí)施例34.18步驟D的類似方法，但是使用以上步驟A的產(chǎn)物(1.2g)制備標(biāo)題醛(0.9g，66％，1∶0.7位置異構(gòu)體混合物)。
制備實(shí)施例1030-A 按照制備實(shí)施例1030步驟A-B的類似方法，但是使用N-甲基哌嗪替代嗎啉制備標(biāo)題醛。
制備實(shí)施例1030-B 按照制備實(shí)施例1030步驟A-B的類似方法，但是使用N，N-二甲胺替代嗎啉制備標(biāo)題醛。
制備實(shí)施例1031 將5-溴苯并呋喃(950mg，4.82mmol)的無水乙醚(12mL)溶液冷卻至-78℃。在氬氣氛下滴加1.7Mt-BuLi的戊烷溶液(6ml，10.2mmol)。加入完畢后，在-78℃攪拌混合物20min，，然后加入DMF(0.8mL)和乙醚(1mL)的混合物。讓混合物升至室溫，攪拌0.5h。加入乙酸乙酯。將混合物傾入飽和氯化銨溶液中。分離出有機(jī)層，濃縮。殘余物用柱色譜提純(乙酸乙酯-己烷，1∶5v/v)得到淡黃色固體標(biāo)題化合物(490mg，70％)。
制備實(shí)施例1040-1054按照制備實(shí)施例64的方法，但是使用下表的市售(或制備的)醛、氨基醇和有機(jī)鋰試劑獲得下表的旋光性純凈胺產(chǎn)物。


制備實(shí)施例1100-1126按照制備實(shí)施例34的方法，但是使用下表所列的市售醛和Grignard試劑/有機(jī)鋰試劑獲得胺產(chǎn)物。





制備實(shí)施例1200A-1203A按照制備實(shí)施例13.29的方法，但是使用市售的胺、羥基氨基噻吩獲得下表所列的產(chǎn)物。

制備實(shí)施例1300 制備實(shí)施例13.32的標(biāo)題化合物(0.35g)用濃硫酸(3mL)處理6h，然后傾在冰上，用NaOH將pH調(diào)節(jié)至4。用EtOAc萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相得到標(biāo)題化合物(159mg，64％，MH+＝223)。
制備實(shí)施例1301
步驟A按照制備實(shí)施例605的方法，但是使用市售的氟代異丙酯獲得醇產(chǎn)物(1.2g，84％，M-OH＝155)。
步驟B按照制備實(shí)施例625的方法，但是使用以上步驟A的醇獲得胺產(chǎn)物(350mg，35％，M-NH2＝155)。
制備實(shí)施例1302 步驟A按照制備實(shí)施例13.29步驟B的類似方法，但是使用市售的芳基磺酰氯(0.15g)和二乙胺(2.2eq)獲得所需二甲基磺酰胺(0.12g，71％，MH+＝323)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.29步驟C的類似方法，但是使用以上步驟A產(chǎn)物(0.12g)獲得所需苯酚(0.112g，98％)。
步驟C按照制備實(shí)施例10.55步驟C的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物(0.112g)獲得標(biāo)題化合物(0.1g，99％，MH+＝245)。
制備實(shí)施例1303 按照制備實(shí)施例1302步驟A-C的類似方法，但是使用步驟A哌啶(0.078g)替代二乙胺獲得標(biāo)題化合物(0.070g，35％，MH+＝257)。
制備實(shí)施例1304 按照制備實(shí)施例1302步驟A-C的類似方法，但是在步驟A使用二甲胺(2M THF溶液)替代二乙胺獲得標(biāo)題化合物(1.92g，72％，MH+＝217)。
制備實(shí)施例1305 步驟A按照制備實(shí)施例1302步驟A的類似方法，但是使用圖示苯乙胺(4.99g)獲得產(chǎn)物(5.96g，86％，MH+＝210)。
步驟B在150℃將以上步驟A的化合物(5.0g)加入30g PPA，攪拌所得混合物20min，然后傾在冰上，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，用硅膠色譜提純(EtOAc∶MeOH，95∶5)得到產(chǎn)物(0.5g，9％)。
步驟C按照制備實(shí)施例13.3步驟D的類似方法，但是使用以上步驟B的化合物(0.14g)獲得產(chǎn)物(0.18g，87％，MH+＝256)。
步驟D按照制備實(shí)施例11步驟B的類似方法，但是使用以上步驟C的化合物(0.18g)獲得產(chǎn)物(0.17g)。
步驟E按照制備實(shí)施例13.3步驟B的類似方法，但是使用以上步驟D化合物(0.17g)獲得產(chǎn)物(0.17g，95％，MH+＝315)。
步驟F按照制備實(shí)施例13.29步驟C的類似方法，但是使用以上步驟E產(chǎn)物(0.17g)獲得所需硝基苯酚(0.165g，99％，MH+＝303)。
步驟G按照制備實(shí)施例10.55步驟C的類似方法，但是使用步驟F產(chǎn)物(0.165g)獲得標(biāo)題化合物(0.128g，86％，MH+＝193)。
制備實(shí)施例1306 步驟A按照制備實(shí)施例11步驟B的類似方法，但是使用內(nèi)酰胺(0.179g)獲得標(biāo)題化合物(0.25g，25％)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.29步驟C的類似方法，但是使用以上步驟A產(chǎn)物(0.055g)獲得所需酚(0.045g，99％)。
步驟C按照制備實(shí)施例10.55步驟C的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物(0.045g)獲得標(biāo)題化合物(0.022g，57％，MH+＝179)。
制備實(shí)施例1307 按照制備實(shí)施例2的類似方法，但是使用3(R)-羥基吡咯烷HCl(1.36g)獲得標(biāo)題化合物(2.25g，89％)。
制備實(shí)施例1308 按照制備實(shí)施例2的類似方法，但是使用嗎啉獲得標(biāo)題化合物(3.79g)。
制備實(shí)施例1309 步驟A按照制備實(shí)施例13.29步驟B的類似方法，但是使用市售硝基苯基磺酰氯和二乙胺(2.2eq)獲得所需二甲基磺酰胺(90％，MH+＝231)。
步驟B按照制備實(shí)施例10.55步驟C的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(45％，MH+＝201)。
制備實(shí)施例1310 步驟A按照制備實(shí)施例13.29步驟B的類似方法，但是使用市售的硝基苯甲酰氯和圖示市售胺獲得所需苯甲酰胺(13％，MH+＝253)。
步驟B按照制備實(shí)施例10.55步驟C的類似方法，但是使用以上步驟A產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(94％，MH+＝223)。
制備實(shí)施例1311 步驟A在室溫下，甲氧基噻吩磺酰氯(1.5g)的苯(20mL)溶液中加入AlCl3(2.0g)。在15min后，將混合物加入攪拌下的0.1N HCl(aq)，然后用乙醚萃取。洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，硅膠色譜提純(己烷∶EtOAc，5∶2)得到標(biāo)題化合物(1.5g，84％)。
步驟B按照制備實(shí)施例13.29步驟C-G的類似方法，但是使用以上步驟A產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(3％，MH+＝380)。
制備實(shí)施例1312 步驟A按照制備實(shí)施例1311步驟A的類似方法，但是使用市售的磺酰氯獲得所需二苯基砜(880mg，80％)。
步驟B按照制備實(shí)施例11步驟B的類似方法，但是使用以上步驟A產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(0.90g，97％)。
步驟C按照制備實(shí)施例10.55步驟C的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物(0.16g)獲得標(biāo)題化合物(0.106g，95％)。
制備實(shí)施例1313 步驟A按照制備實(shí)施例1311步驟A的類似方法，但是使用市售的苯酚(2g)獲得所需硝基酸(～13mmol)。
步驟B將乙二酰氯(3.5mL)和兩滴DMF加入溶于二氯甲烷(100mL)的步驟A產(chǎn)物(～13mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，真空濃縮混合物，用二氯甲烷(50mL)稀釋，冷卻至0℃。加入二甲胺的THF(20mL 2N)和TEA(8mL)溶液。在攪拌3h后，真空濃縮混合物，加入aq NaOH(1M)，混合物用二氯甲烷萃取。用6N HCl(aq)將水層pH調(diào)節(jié)至pH＝2，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥，真空濃縮，產(chǎn)物用硅膠色譜提純(700mL二氯甲烷/20mL MeOH/1mL AcOH)得到標(biāo)題化合物(800mg，兩個(gè)步驟的總收率27％)。
步驟C按照制備實(shí)施例10.55步驟C的類似方法，但是使用以上步驟B的產(chǎn)物(780mg)獲得標(biāo)題化合物(0.46g，68％)。
制備實(shí)施例1314 步驟A將4-溴-3-羥基-2-噻吩甲酸甲酯(20g，84.36mmol)溶于400mL丙酮。依次加入碳酸鉀(58g，420.3mmol)、碘甲烷(45mL，424mmol)。將所得混合物回流加熱4.5h。在冷卻后，通過薄Celite墊過濾混合物，用二氯甲烷沖洗。真空濃縮濾液得到22.5g深綠色固體4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸甲酯(粗制的，100％，MH+＝251.0)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(22.5g，84.36mmol)溶于60mL四氫呋喃，加入125mL 1.0M NaOH水溶液。在室溫?cái)嚢杌旌衔?d，然后用乙醚(60mL×2)洗滌，用1.0M HCl水溶液酸化至pH～2。在酸化后析出固體，過濾收集。將固體溶于二氯甲烷-乙酸乙酯(～4∶1，v/v)。有機(jī)溶液用H2O和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮為淺黃色固體，進(jìn)一步高真空干燥獲得17.95g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸(90％，MH+＝237.0)。
步驟C以上步驟B的羧酸(3.26g，13.75mmol)用30mL濃硫酸處理。將混合物密封在一頸圓底燒瓶中，在65℃加熱4.5h。在冷卻至室溫后，將混合物傾入200mL碎冰中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用H2O(50mL×2)、sat.NaHCO3(50mL×3)和鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，真空濃縮為深褐色油狀物，用快速柱色譜提純(biotage，SiO2柱，用己烷-二氯甲烷(3∶1，v/v)作洗脫劑)。除去溶劑得到1.83g淺黃色油狀3-溴-4-甲氧基噻吩(69％)。
步驟D在-78℃，沿?zé)績(jī)?nèi)壁向攪拌下的3-溴-4-甲氧基噻吩(550mg，2.85mmol，步驟C)的30mL二氯甲烷溶液滴加氯磺酸(0.48mL，7.21mmol)。在-78℃攪拌混合物10min，在室溫繼續(xù)攪拌1h，通過1-英寸硅膠墊過濾，用二氯甲烷沖洗。真空濃縮濾液得到270mg淺黃色油狀4-溴-3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(33％)。
步驟E在室溫，向攪拌下的噻吩磺酰氯(270mg，0.926mmol，步驟D)的15mL二氯甲烷溶液中加入三乙胺，然后加入N-甲基-叔丁基胺(0.25mL，2.094mmol)。在20h后，混合物用50mL二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮為油狀殘余物，用制備型TLC提純(二氯甲烷作洗脫劑)獲得73mg接近無色的油狀標(biāo)題溴代-磺酰胺(23％)。
步驟F一頸圓底燒瓶中裝入溴代-磺酰胺(73mg，0.2133mmol，步驟E)、醋酸鈀(5mg，0.0223mmol)、binap(0.03212mmol)、碳酸銫(139mg，0.4266mmol)和二苯甲酮亞胺(0.06mL，0.358mmol)。將燒瓶通過室內(nèi)真空(house vacuum)抽空，重新充入氮?dú)狻＜尤?mL無水甲苯。將混合物再次抽空，重新充入氮?dú)?，回流加?.5天。在冷卻至室溫后，加入二氯甲烷(50mL)，通過硅藻土墊過濾混合物，用二氯甲烷沖洗。將濾液真空濃縮得到205mg(粗制的，MH+＝443.1)所需深褐色油狀亞胺產(chǎn)物，直接用于下一步驟無需再提純。
步驟G將步驟F的亞胺(205mg，粗制的，0.2133mmol)溶于5mL甲醇，加入醋酸鈉(81mg，0.9873mmol)，然后加入羥胺鹽酸鹽(68mg，0.98mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5h，加入10mL 1.0M NaOH水溶液猝滅。水性混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至深黃色油狀物，用制備型TLC提純(二氯甲烷-甲醇＝100∶1，v/v)得到34mg(57％兩個(gè)步驟的總收率，MH+＝279.0)淺黃色油狀甲氧基-噻吩氨磺酰胺，靜置固化。
步驟H攪拌下的氫化鈉(60％，45mg，1.13mmol)的3mL無水N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)懸浮液中滴加乙硫醇(0.1mL，1.34mmol)。在10min后，混合物變?yōu)槌吻迦芤?，用注射器抽?mL溶液，滴加到攪拌下的甲氧基-噻吩氨磺酰胺的1mL DMF溶液中。將混合物加熱到95℃，連續(xù)加熱3.5h。在冷卻后，將混合物傾入20mL 1.0M NaOH水溶液中。水性混合物用二氯甲烷(30mL×3)洗滌。混合有機(jī)洗滌液，再用1.0M NaOH水溶液(15mL)和H2O(15mL)萃取?；旌纤畬雍退暂腿∫?，用1.0M HCl水溶液調(diào)節(jié)至pH～6，用二氯甲烷(75mL×3)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮為深黃色油狀物。將此油狀物溶于乙酸乙酯(50mL)，用H2O(10mL×2)和鹽水(10mL)洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得36mg(100％，MH+＝265.0)黃色油狀羥基-噻吩氨磺酰胺。
制備實(shí)施例1315 步驟A按照制備實(shí)施例1314步驟E的方法，將4-溴-3-甲氧基-2-噻吩-磺酰氯(190mg，0.65mmol，制備實(shí)施例1314步驟D)用三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和叔丁胺(0.15mL，1.43mmol)的10mL二氯甲烷溶液處理而轉(zhuǎn)化為標(biāo)題叔丁基磺酰胺(56mg，26％，MH+＝328.1)。
步驟B按照制備實(shí)施例1314步驟F的方法，將以上步驟A的叔丁基磺酰胺(98mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為亞胺產(chǎn)物(296mg，粗制的，MH+＝429.1)。
步驟C按照制備實(shí)施例1314步驟G的方法，將亞胺產(chǎn)物(296mg，粗制的，～0.3mmol)轉(zhuǎn)化為所需噻吩-胺(23mg，兩個(gè)步驟的總收率30％，MH+＝265.0)。
步驟D按照制備實(shí)施例1314步驟H的方法，但是使用以上步驟C的噻吩胺獲得標(biāo)題羥基噻吩氨磺酰胺。
制備實(shí)施例1316 步驟A按照制備實(shí)施例13.29步驟B-F的方法，但是使用二乙胺，將3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(制備實(shí)施例13.29步驟A)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題的二乙基氨磺?；绶詠啺?MH+＝429.1)步驟B將以上步驟A的噻吩-亞胺(1.5g，3.5mmol)溶于30mL CH2Cl2，加入碳酸鉀(1.2g，8.70mmol)，然后滴加溴(0.32mL，6.25mml)。在攪拌2天后，加入水。分離兩層。水層用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有機(jī)層，用10％Na2S2O3水溶液(40mL×2)和鹽水(40mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮為深褐色油狀物。通過制備型TLC分離此油狀物(CH2Cl2作洗脫劑)，得到0.96g(54％)所需淺黃色油狀溴代-亞胺(M+＝507，M+2＝509)步驟C將以上步驟B的溴代-亞胺(0.95g，1.87mmol)溶于15mL無水THF，在-78℃浴冷卻，沿?zé)總?cè)壁滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(1.2mL，3.0mmol)。在30min后，滴加碘甲烷(0.35mL，5.62mmol)。繼續(xù)反應(yīng)5h，在此期間讓冷卻浴緩慢升至0℃。將混合物用H2O(25mL)猝滅，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到0.93g(粗制的，＞100％)所需深黃色油狀甲基化亞胺(MH+＝443.1)步驟D按照制備實(shí)施例13.29步驟G的方法，將步驟C的粗制甲基-亞胺(0.93g)轉(zhuǎn)化為所需甲基-羥基-胺(0.21g，41％，MH+＝265.0)。
制備實(shí)施例1203-1234按照制備實(shí)施例22的類似方法，但是使用下表指出的市售的或制備實(shí)施例制備的胺獲得以下噻二唑二氧化物中間體。





實(shí)施例1 將制備實(shí)施例22的噻二唑中間體(65mg，0.2mmol)、異丙基胺(17ul，0.2mmol)和DIEA(100ul)在MeOH(2ml)中混合，在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)物用液相色譜提純獲得產(chǎn)物(22mg，31％，MH+＝31％)。
實(shí)施例2-71按照實(shí)施例1的類似方法，但是使用下表指出的市售(或制備的)胺和制備實(shí)施例的噻二唑二氧化物中間體，在室溫至回流溫度攪拌反應(yīng)混合物，獲得以下噻二唑二氧化物產(chǎn)物。
















實(shí)施例100-188按照實(shí)施例2的類似方法，但是使用下表指出的市售(或制備的)胺和制備實(shí)施例的噻二唑二氧化物中間體，在室溫至回流溫度攪拌反應(yīng)混合物，獲得下表的噻二唑二氧化物產(chǎn)物。












實(shí)施例200 將制備實(shí)施例22.1的噻二唑氧化物(55mg，0.17mmol)加入R-2-苯基丙基胺(0.024mL，0.17mmol)的甲醇(2ml)和二異丙基乙胺(100μL)溶液。將反應(yīng)混合物用100W微波處理4h，然后用制備型HPLC提純。濃縮所需部分得到純凈產(chǎn)物(12.4mg，18％)。MH+＝413.9。
實(shí)施例201 將制備實(shí)施例22.2的噻二唑氧化物(56mg，0.2mmol)加入2-氨基-6-氰基苯酚(27mg，0.2mmol)的甲醇(2ml)和二異丙基乙胺(100μl)溶液。將反應(yīng)混合物用100W微波處理24h，然后用制備型HPLC提純。濃縮所需部分得到純凈產(chǎn)物(11mg，15％)。MH+＝367.9。
實(shí)施例201A 制備實(shí)施例22.1的噻二唑單氧化物中間體(100mg，0.3086mmol)和制備實(shí)施例75.1的呋喃基胺(43mg，0.3086mol)的甲醇(2mL)溶液中加入三氟醋酸鈉(84mg，0.6172mmol)，然后滴加二異丙基乙胺(80mg，0.6172mol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜，減壓除去溶劑，產(chǎn)物用制備型薄層色譜提純(二氯甲烷-甲醇20∶1)獲得白色固體化合物。(產(chǎn)量98mg，74％，m.p.＝140℃)實(shí)施例201.1-201.9按照實(shí)施例201的類似方法，但是使用下表指出的制備實(shí)施例的胺和噻二唑氧化物中間體制備下表的噻二唑氧化物產(chǎn)物。


實(shí)施例202-245按照實(shí)施例201A的類似方法，但是使用市售(或制備的)胺和下表指出的制備實(shí)施例的噻二唑氧化物中間體，在室溫至回流溫度攪拌反應(yīng)混合物獲得下表的噻二唑氧化物產(chǎn)物。







實(shí)施例246-373按照實(shí)施例201A的類似方法，但是使用下表指出的制備實(shí)施例的胺(或下表指出的市售胺)、下表指出的制備實(shí)施例的噻二唑氧化物中間體，在室溫至回流溫度攪拌反應(yīng)混合物獲得下表的噻二唑氧化物產(chǎn)物。






























實(shí)施例2001-2113
按照實(shí)施例1介紹的類似方法，但是使用下表指出的市售胺或制備實(shí)施例制備的胺，獲得以下噻二唑二氧化物產(chǎn)物。




















雖然結(jié)合上述具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了介紹，但是它們的許多替代、改進(jìn)及變化方案對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。所有這樣的替代、改進(jìn)及變化方案屬于本發(fā)明實(shí)質(zhì)范圍。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中A選自以下基團(tuán)(1) 和 (2) 和 其中上述A基團(tuán)環(huán)被1-6個(gè)各自獨(dú)立選自R9的取代基取代；(3) 和 其中上述A基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)被1-6個(gè)各自獨(dú)立選自R9的取代基取代；(4) 和 其中上述A基團(tuán)苯環(huán)被1-3個(gè)各自獨(dú)立選自R9的取代基取代；(5) 和 B選自以下基團(tuán) 和 n為0-6；p為1-5；X為O、NR18或S；Z為1-3；R2選自以下基團(tuán)氫、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)和取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)；其中在所述取代的雜環(huán)酸性官能團(tuán)上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)氫、氰基、鹵素、烷基、烷氧基、被1-4個(gè)獨(dú)立選定的烷基取代的環(huán)烷基、未取代的環(huán)烷基、被1-4個(gè)烷基取代的環(huán)烷基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、 和 其中在所述取代的芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；其中在所述取代的雜芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；或者在以下苯基B中R3和R4與它們所連接的碳原子一起 構(gòu)成下式稠合環(huán) 或 其中Z1或Z2為未取代或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選4-7元雜環(huán))，所述Z1或Z2環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S和NR18的雜原子；其中在所述Z1或Z2環(huán)上有1-3個(gè)取代基，并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)烯基；各個(gè)R5和R6是相同或不同的獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基以及未取代或取代的雜芳基；其中在所述取代的芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；其中在所述取代的雜芳基上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R7和R8各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和環(huán)烯基；其中在所述取代的R7和R8上有一個(gè)或多個(gè)取代基，其中各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)a)鹵素，b)-CF3，c)-COR13，d)-OR13，e)-NR13R14，f)-NO2，g)-CN，h)-SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中各個(gè)烷基是獨(dú)立選定的，j)-Si(芳基)3，其中各個(gè)烷基是獨(dú)立選定的，k)-(R13)2R14Si，其中各個(gè)R13是獨(dú)立選定的，l)-CO2R13，m)-C(O)NR13R14，n)-SO2NR13R14，o)-SO2R13，p)-OC(O)R13，q)-OC(O)NR13R14，r)-NR13C(O)R14，s)-NR13CO2R14；(氟代烷基是被鹵素取代的烷基的一個(gè)非限制性例子)；R8a選自以下基團(tuán)氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；各個(gè)R9獨(dú)立選自以下基團(tuán)a)-R13，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，o) p)被一個(gè)或多個(gè)-OH取代的烷基，q)被一個(gè)或多個(gè)-NR13R14取代的烷基，r)-N(R13)SO2R14；R10和R11各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)R13、鹵素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；R12選自以下基團(tuán)氫、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基以及未取代或取代的雜芳基烷基；其中在取代的R12上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自R9基團(tuán)；R13和R14各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基烷基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、未取代或取代的雜環(huán)、未取代或取代的氟代烷基以及未取代或取代的雜環(huán)烷基烷基(其中“雜環(huán)烷基”是指雜環(huán))；其中在所述取代的R13和R14上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、鹵素和-NHC(O)NR15R16；或者在基團(tuán)-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中R13和R14與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成未取代或取代的飽和雜環(huán)，所述環(huán)任選還包含一個(gè)選自O(shè)、S和NR18的雜原子；其中在取代的環(huán)化R13和R14基團(tuán)上有1-3個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提條件是R15不為H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)烯基；R15和R16各自獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17選自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基和-SO2雜芳基；R18選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；R19和R20各自獨(dú)立選自烷基、芳基和雜芳基；R30選自烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，前提條件是R15不為H；各個(gè)R31獨(dú)立選自以下基團(tuán)未取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基以及未取代或取代的環(huán)烷基；其中在所述取代的R31上有1-6個(gè)取代基并且各個(gè)取代基獨(dú)立選自烷基、鹵素和-CF3；各個(gè)R40獨(dú)立選自H、烷基和環(huán)烷基；g為1或2；t為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自以下基團(tuán)(1)未取代的或取代的 和 和(2)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中取代基A為 其中呋喃環(huán)未被取代或者被1-2個(gè)獨(dú)立選定的烷基取代，R7選自-CF3、烷基和環(huán)烷基，R8為H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中取代基A為 其中呋喃環(huán)被1-2個(gè)獨(dú)立選自甲基、乙基和異丙基的烷基取代，R7選自乙基、異丙基和叔丁基，R8為H。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自以下基團(tuán) 和
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A選自以下基團(tuán) 和
7.權(quán)利要求1的化合物，其中取代基A選自以下基團(tuán) 和
8.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自以下基團(tuán) 和
9.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自以下基團(tuán) 和
10.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自以下基團(tuán) 和
11.權(quán)利要求1的化合物，其中B選自以下基團(tuán) 和
12.權(quán)利要求1的化合物，其中B為
13.權(quán)利要求1的化合物，其中B為 其中R2為-OH。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中B為 其中R2為-OH，R13和R14獨(dú)立選自H和烷基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中B為
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R11為H。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R2為-OH。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R3為-C(O)NR13R14。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R3為-S(O)tNR13R14。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中B為 其中R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H或甲基，R13和R14獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、未取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中B為 其中R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14，R11為H或甲基，R13和R14獨(dú)立選自H、烷基、未取代的環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中B為
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R11為H。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R2為-OH。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R3為-C(O)NR13R14。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中R3為-S(O)tNR13R14。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中B為 其中R2為-OH，R3為-C(O)NR13R14，R11為H，R13和R14獨(dú)立選自H、烷基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中B為 其中R2為-OH，R3為-S(O)tNR13R14，R11為H，R13和R14獨(dú)立選自H和烷基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中(1)式IA的取代基A選自以下基團(tuán)(a) 和 其中以上環(huán)未被取代或者被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3；R7選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；(b) 其中R7選自以下基團(tuán)H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8為H；R8a為權(quán)利要求1的定義；(2)式IA的取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3選自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；R4選自H、-NO2、氰基、烷基、鹵素和-CF3；R5選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6選自H、烷基和-CF3；R11選自H、鹵素和烷基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、未取代的烷基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中(1)式IA的取代基A選自以下基團(tuán) 和 和(2)式IA的取代基B選自以下基團(tuán) 和 其中R2為-OH；R3選自-SO2NR13R14和-CONR13R14；R4選自H、Br、-CH3、乙基和-CF3；R5選自H和氰基；R6選自H、-CH3和-CF3；R11為H；R13和R14獨(dú)立選自H和甲基。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中取代基A選自以下基團(tuán) 和 取代基B選自以下基團(tuán) 和
32.權(quán)利要求1的化合物，其中取代基A選自以下基團(tuán) 和 取代基B選自以下基團(tuán) 和
33.權(quán)利要求1的化合物，其中g(shù)為1。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中g(shù)為2。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中g(shù)為1。
36.權(quán)利要求32的化合物，其中g(shù)為2。
37.一種權(quán)利要求1的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
38.一種權(quán)利要求1的化合物的鈉鹽。
39.一種權(quán)利要求1的化合物的鈣鹽。
40.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下的化合物它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
41.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下的化合物 (a1) (a2) (a3)(a4) (a5)(a6) (a7) (a8) (a9) (a10) (a11) (a12) (a13) (a14) (a15)(a16) (a17) (a18) (a19) (a20) (a21)(a22) (a23) (a24) (a25) (a26) (a27)(a28) (a29) (a30) (a31) (a32) (a33) (a34) (a35)(a36) (a37) (a38) (a39) (a40) (a41) (a41) (a42) (a43)(a44) (a45)(a46) (a47) (a48) (a49) (a50) (a51) (a52)它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
42.權(quán)利要求1的化合物，其選自下式的化合物 (a20) (a21)(a22) (a23) (a24) (a25) (a26) (a27) (a28) (a29) (a30) (a31) (a32) (a33) (a34) (a35) (a36) (a37) (a38) (a39) (a40) (a41) (a41) (a42) (a43) (a44) (a45) (a46) (a47)(a48) (a49) (a50) (a51) (a52)它們的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
43.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
44.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
45.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
46.權(quán)利要求42的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
47.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
48.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
49.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
50.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
51.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
52.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
53.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
54.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
55.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
56.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
57.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
58.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
59.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
60.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
61.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
62.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
63.權(quán)利要求41的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
64.權(quán)利要求1的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
65.權(quán)利要求1的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
66.權(quán)利要求1的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
67.權(quán)利要求1的化合物，其為下式結(jié)構(gòu)化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
68.權(quán)利要求1的化合物，其選自實(shí)施例1-201、201A、201.1-201.9、202-204、206-241、241.1、241.2、241.3、241.4、242-373-394、2001-2060以及2062-2113的最終化合物。
69.權(quán)利要求1-68任一項(xiàng)的化合物，其為分離的純凈形式。
70.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的載體。
71.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；至少一種用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病的其它物質(zhì)、藥物、抗體和/或抑制劑；以及藥學(xué)上可接受的載體。
72.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病。
73.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥。
74.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的抗癌藥物(a)抗微管藥，(b)抗腫瘤藥，(c)抗血管生成藥，(d)VEGF受體激酶抑制劑，(e)抗VEGF受體抗體，(f)干擾素和g)放療。
75.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的抗腫瘤藥吉西他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺和長(zhǎng)春新堿。
76.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥，所述治療包括同時(shí)或序貫給予所述藥物和抗微管藥。
77.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥，所述治療包括同時(shí)或序貫給予所述藥物和(a)至少一種選自以下的藥物(1)抗腫瘤藥，(2)抗微管藥和(3)抗血管生成藥。
78.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制血管生成。
79.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療血管原性眼病。
80.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自以下的疾病急性疼痛、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥反應(yīng)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松癥、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)氏肉瘤性病毒、腦膜炎、囊腫性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、銀屑病關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS血管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性而優(yōu)選濕型黃斑變性、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管阻塞、氣管過度反應(yīng)、支氣管擴(kuò)張癥、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、中心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術(shù)性肺容積減少、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒細(xì)胞性埃立克體病、結(jié)節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、癌癥、移植物再灌注損傷、早期移植排斥、氣管活動(dòng)過強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、斑禿、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性耳聾、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少、大皰性類天皰瘡、慢性同種異體移植血管病變、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、肝硬化、中心肺炎、冷球蛋白血癥、皮肌炎、糖尿病、藥物誘發(fā)性自身免疫性疾病、獲得性大皰型表皮松解癥、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、胃炎、古德帕斯丘綜合征、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、Gullain-Barre病、橋本甲狀腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性綜合征和血液疾病、垂體炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、間質(zhì)性膀胱炎、青少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥、扁平苔蘚、金屬性自身免疫性疾病、重癥肌無力、骨髓發(fā)育異常綜合征、心肌炎、肌炎、神經(jīng)病、腎炎綜合征、視神經(jīng)炎、胰腺炎、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、天皰瘡、多肌痛、感染后自身免疫反應(yīng)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、雷諾氏現(xiàn)象、萊特爾綜合征、再灌注損傷、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液表現(xiàn)、與硅酮移植物相關(guān)的自身免疫性疾病、Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少、橫貫性脊髓炎、小管間質(zhì)性腎炎、葡萄膜炎、血管炎綜合癥和白斑。
81.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病的其它藥物。
82.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的其它藥物a)改善疾病的抗風(fēng)濕藥；b)非固醇類抗炎藥；c)COX-2選擇性抑制劑；d)COX-1抑制劑；e)免疫抑制劑；f)類固醇；g)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；h)用于治療趨化因子介導(dǎo)性疾病的其它抗炎藥物或治療劑。
83.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療肺病，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的化合物糖皮質(zhì)激素、5-脂肪氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、毒蕈堿M1拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2激動(dòng)劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酰白三烯拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動(dòng)劑、腺苷A2激動(dòng)劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動(dòng)劑、傷害感受肽激動(dòng)劑、祛痰藥、粘液溶解劑、減充血?jiǎng)?、抗氧劑、抗IL-8抗體、抗IL-5抗體、抗IgE抗體、抗TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑以及生長(zhǎng)激素。
84.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療多發(fā)性硬化，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的化合物醋酸格拉默、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、趨化因子抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
85.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療多發(fā)性硬化，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來氟米特、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干擾素、醋酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
86.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
87.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的化合物COX-2抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、PDE IV抑制劑、抗TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑以及其它類型的適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
88.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療中風(fēng)及心臟再灌注性損傷，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的化合物溶血栓藥、抗血小板劑、拮抗劑、抗凝血?jiǎng)┮约捌渌m用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。
89.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療中風(fēng)及心臟再灌注性損傷，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的化合物替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔單抗、eftiifbatide和肝素。
90.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療牛皮癬，所述治療包括給予所述藥物以及至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、類固醇和抗TNF-α化合物。
91.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療COPD。
92.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療急性疼痛。
93.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療急性炎性疼痛。
94.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療慢性炎性疼痛。
95.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療神經(jīng)源性疼痛。
96.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療關(guān)節(jié)炎。
97.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療骨關(guān)節(jié)炎。
98.權(quán)利要求80的用途，其中(a)同種異體移植排斥反應(yīng)選自急性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植排斥，(b)早期移植排斥是急性同種異體移植排斥，(c)自身免疫性耳聾是梅尼埃爾氏病，(d)心肌炎是病毒性心肌炎，(e)神經(jīng)病選自IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和特發(fā)性神經(jīng)病，(f)自身免疫性疾病是貧血癥，(g)血管炎綜合癥選自巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、貝切特氏綜合征和韋格內(nèi)氏肉芽腫病。
99.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自以下的CXCR1和/或CXCR2介導(dǎo)性疾病或病癥急性疼痛、急性炎癥、慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、中風(fēng)、心臟再灌注損傷、腎臟再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥反應(yīng)、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合征、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血、心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松癥、齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)氏肉瘤性病毒、腦膜炎、囊腫性纖維化、早產(chǎn)、咳嗽、搔癢癥、多器官功能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、銀屑病關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、CNS血管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、CNS腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、過敏、晶體性關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管原性眼病、眼部炎癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性而優(yōu)選濕型黃斑變性、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣管阻塞、氣管過度反應(yīng)、支氣管擴(kuò)張癥、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、中心肺病、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、充氣過度、低氧血癥、高氧癥誘發(fā)性炎癥、缺氧、手術(shù)性肺容積減少、肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大、連續(xù)非臥床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒細(xì)胞性埃立克體病、結(jié)節(jié)病、小氣管疾病、通氣與血流灌注比例失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、癌癥、移植物再灌注損傷和早期移植排斥。
100.至少一種權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療選自以下的CCR7介導(dǎo)性疾病或病癥急性炎癥、慢性炎癥、急性炎性疼痛、急性疼痛、慢性炎性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、急性同種異體移植排斥、急性呼吸窘迫綜合征、成人呼吸道疾病、氣管活動(dòng)過強(qiáng)、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、斑禿、阿耳茨海默氏病、血管原性眼病、抗磷脂綜合征、再生障礙性貧血、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性耳聾、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經(jīng)病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合癥、大皰性類天皰瘡、燒傷療法、癌癥、腦缺血、心臟缺血、慢性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植血管病變、慢性支氣管炎、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、慢性竇炎、肝硬化、CNS血管炎、COPD、中心肺炎、克羅恩氏病、冷球蛋白血癥、晶體性關(guān)節(jié)炎、遲延型過敏反應(yīng)、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、藥物誘發(fā)性自身免疫性疾病、呼吸困難、肺氣腫、獲得性大皰性表皮松解癥、子宮內(nèi)膜異位、纖維變性疾病、胃炎、腎小球腎炎、古德帕斯丘綜合征、移植物抗宿主病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、Gullain-Barre病、橋本甲狀腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性綜合征和血液疾病、高氧癥誘發(fā)性炎癥、高碳酸血癥、充氣過度、垂體炎、缺氧、特發(fā)性血小板減少性紫癜、炎性腸病、間質(zhì)性膀胱炎、間質(zhì)性肺炎、青少年關(guān)節(jié)炎、朗格罕氏細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥、扁平苔蘚、金屬性自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、骨髓發(fā)育異常綜合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神經(jīng)病、腎炎綜合征、眼部炎癥、視神經(jīng)炎、骨關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、天皰瘡、多肌痛、多肌炎、感染后自身免疫反應(yīng)、肺纖維化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、牛皮癬、搔癢癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、雷諾氏現(xiàn)象、萊特爾綜合征、再灌注損傷、再狹窄、結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的繼發(fā)性血液表現(xiàn)、與硅酮移植物相關(guān)的自身免疫性疾病、Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少、血栓形成、橫貫性脊髓炎、小管間質(zhì)性腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、血管炎和血管炎綜合癥以及白斑。
101.權(quán)利要求99的用途，其中(a)同種異體移植排斥反應(yīng)選自急性同種異體移植排斥和慢性同種異體移植排斥，(b)早期移植排斥為急性同種異體移植排斥。
102.權(quán)利要求100的用途，其中(a)自身免疫性耳聾是梅尼埃爾氏病，(b)心肌炎是病毒性心肌炎，(c)神經(jīng)病選自IgA神經(jīng)病、膜性神經(jīng)病和特發(fā)性神經(jīng)病，(d)自身免疫性疾病是貧血癥，(e)血管炎綜合癥選自巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、貝切特氏綜合征和韋格內(nèi)氏肉芽腫病。
全文摘要
本發(fā)明公開式(IA)新化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。取代基A的例子包括雜芳基、芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基、炔基、烯基、氨基烷基、烷基或氨基。取代基B的例子包括芳基和雜芳基。本發(fā)明還公開了用式(IA)化合物治療例如以下趨化因子介導(dǎo)性疾病的方法癌癥、血管生成、血管原性眼病、肺病、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、心臟再灌注性損傷、急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛以及神經(jīng)源性疼痛。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1720240SQ200380105139
公開日2006年1月11日 申請(qǐng)日期2003年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月9日
發(fā)明者A·G·塔維拉斯, J·曹, P·J·彼駒, Y·余, J·S·費(fèi)娜, W·希金, C·J·阿奇, J·R·梅里特, G·李, J·J·巴德溫, G·賴, M·吳, E·A·赫科爾 申請(qǐng)人:先靈公司, 法馬科皮亞藥物研發(fā)公司