專利名稱：新的2,4－二氨基－1,3,5－三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抗菌劑及新的2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物。
背景技術(shù)：
許多傳染病已通過各種殺菌劑/消毒劑、抗生素及合成的抗菌劑的開發(fā)而得以克服，人類的平均壽命由此得到相當?shù)难娱L。然而另一方面，出現(xiàn)了許多對這些藥物具有耐性的細菌，同時對于老年人，由于免疫力下降等，由通常傳染力弱的細菌導(dǎo)致的所謂機會感染增加，以及醫(yī)院感染和其他設(shè)備中的群體感染的增加已成為大的社會問題。特別是近些年，通過常規(guī)藥物不能治療的傳染病快速增長，包括由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)引起的疾病，或者當前由耐萬古霉素MRSA、抗多種藥物的綠膿假單胞菌、肺炎球菌和沙雷氏菌引起的疾病，開發(fā)預(yù)防或治療上述疾病的有效方法現(xiàn)今已是急切所需。
自從五十多年前抗瘧劑氯胍(Proguanil)的活性代謝物4，6-二氨基-1-(對氯苯基)-1，2-二氫-2，2-二甲基-均三嗪(環(huán)氯胍，Cycloguanil)發(fā)現(xiàn)(Journal of Pharmacology 1947，第2卷，161-168頁；BritishH.C.Carrington等，Nature 1951，第168卷，1080頁)以來，已有各種專利申請或研究報道。
例如，E.J.Modest等，Journal of the American Chemical Society1952，第74卷，855-856頁描述了4，6-二氨基-2，2-二甲基-均三嗪衍生物的抗維生素活性和抗瘧活性。E.J.Modest等，Journal of OrganicChemistry 1956，第21卷，1-13頁，14-20頁描述了4，6-二氨基-1，2-二氫-2，2-二甲基-1-苯基-均三嗪關(guān)于抗維生素、抗瘧、抗癌和抗球蟲的活性。美國專利號5,565,451描述了1-(3-苯丙基)-2，4-二氨基-6，6-二甲基-1，6-二氫-1，3，5-三嗪作為殺蟲劑的應(yīng)用。歐洲專利號0504290描述了4，6-二氨基-1，2-二氫-1-苯基-均三嗪具有抑制卡氏肺囊蟲生長的作用。WO 01/53276描述了1-對氯苯基-4，6-二氨基-1，2-二氫-1，3，5-三嗪等作為驅(qū)蟲劑的應(yīng)用(抗瘧劑等等)。然而，上述已知的參考文獻根本沒有提及抗菌活性。
美國專利號3,682,912描述了4，6-二氨基-1，2-二氫-1，3，5-三嗪衍生物作為除抗瘧活性外具有抗菌活性的化合物，美國專利號3,723,429描述了4，6-二氨基-1，2-二氫-1，3，5-三嗪衍生物作為抗瘧/抗菌活性化合物。然而，由于這些已知參考文獻中描述的化合物在1，2-二氫-1，3，5-三嗪環(huán)的1位均具有-O-作為插入基團的取代基，因而上述化合物與本發(fā)明的化合物不同，并且上述文獻中沒有述及抗菌活性的數(shù)據(jù)。
美國專利號3,287,365在實施例5中描述了如下通式(4)表示的具有除草活性的化合物，但該專利根本沒有述及其抗菌活性。
美國專利號3,287,366在實施例3中描述了以如下通式(5)表示的具有除草活性的化合物，但關(guān)于其抗菌活性則毫不知曉。
Andre Rosowsky等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy1995，第39卷，79-86頁描述了如下通式(6)表示的作為去氫葉酸鹽還原酶抑制劑(驅(qū)蟲劑(抗瘧))的化合物。然而，上述已知參考文獻根本沒有述及同一化合物的抗菌活性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供新的抗菌劑，其含有2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽作為活性成分。本發(fā)明的另一目的是提供新的2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其藥理學(xué)上可容許的鹽。
為了達到上述目的，本發(fā)明制造出了新的三嗪衍生物并研究了其生理活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由通式(1)表示的2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或其藥理學(xué)上可容許的鹽具有廣譜的強生長抑制作用和對革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌的抗菌作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及1)抗菌劑，含有以如下通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為活性成分 (其中R1表示(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；
(a)當R1是氫原子時，R1’表示(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(v)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(v)取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或(b)當R1是氫原子之外的基團時，R1’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1位或3位氮原子上的氫原子；R2表示氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基；R3和R4表示R3是氫原子或任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或R3和R4與相鄰碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間)，2)根據(jù)上述1)的抗菌劑，其中R2和R4的任一個為任選被取代的7-16個碳原子的烷基，3)以通式(1a)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽 (其中R1表示(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；a)當R1是氫原子時，R1’表示(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(v)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(v)取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或
b)當R1是氫原子之外的基團時，R1’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1位或3位氮原子上的氫原子；R21表示任選被取代的7-16個碳原子的烷基；R3和R4表示R3是氫原子或任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或R3和R4與相鄰碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間)，4)根據(jù)上述3)的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽，其中R1是(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)任選被取代的萘基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；(a)當R1是氫原子時，R1’是(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，所述基團(i)至基團(iv)取代于二氫三嗪環(huán)的1位，5)根據(jù)上述3)的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽，其中R1是各自任選被取代的苯基或苯基烷基或者1-16個碳原子的烷基；R3是任選被取代的1-3個碳原子的烷基；R4是任選被取代的1-16個碳原子的烷基，6)以如下通式(1b)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽， (其中R11表示(i)氫原子，(ii)任選被取代的苯基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或(v)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；(a)當R11是氫原子時，R11’表示(i)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(ii)各自任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，(iii)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(iv)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(iv)取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或者(b)當R11是氫原子之外的基團時，R11’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1或3位氮原子上的氫原子；R3和R4表示R3是氫原子或1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或1-16個碳原子的烷基，或者R3和R4與相鄰碳原子在一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間，前提是R11’和R4中的至少一個是任選被取代的7-16個碳原子的烷基)，7)據(jù)上述6)的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽，其中R11是任選被取代的苯基，8)以如下通式(1c)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽 (其中n表示13-15的整數(shù))，9)以如下通式(1d)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽 (其中R12表示氫原子或雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或者雜環(huán)氨烷基，后三個基團任選被取代，(a)當R12是氫原子時，R12’表示任選被取代的雜環(huán)基，任選被取代的雜環(huán)基烷基，或任選被取代的雜環(huán)氨烷基，所述基團取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或者
(b)當R12是氫原子之外的基團時，R12’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1或3位氮原子上的氫原子；R2表示氫原子，或任選被取代的1-16個碳原子的烷基；R3和R4表示R3是氫原子或任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或者R3和R4與相鄰碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間)，10)殺菌/消毒劑，含有上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為活性成分，11)化妝品用防腐/保存劑，含有上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為活性成分的，12)治療或預(yù)防細菌感染疾病的方法，包含將治療有效量的上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽施用至需要治療或預(yù)防細菌感染疾病的哺乳動物、鳥或魚，和13)上述1)中所述的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽在制備用于治療或預(yù)防細菌感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
由于作為本發(fā)明活性成分的化合物(1)具有強抗菌活性和殺菌活性，因而將其作為抗菌劑或殺菌劑/消毒劑非常有用。
本發(fā)明的最佳實施方式下面將詳細解述本發(fā)明中使用的以通式(1)表示的化合物及以通式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)表示的化合物。
將對通式(1)中的各取代基進行說明。
取代基R1是(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；此處，“苯基烷基”的實例包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接至苯基的基團，優(yōu)選例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基和3-苯丙基。
“萘基”的實例包括1-萘基和2-萘基。
“萘基烷基”的實例包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接至萘基的基團，優(yōu)選實例包括1-萘甲基、2-萘甲基、1-萘乙基和2-萘乙基。
“雜環(huán)基”的實例包括含1-3個選自氮原子、氧原子和硫原子的原子、其上可以縮合有苯環(huán)的3-6員雜環(huán)基，其實例包括吡啶基如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基；吡嗪基；呋喃基如2-呋喃基；噻唑基如2-噻唑基；哌啶基如1-哌啶基；哌嗪基如1-哌嗪基；四氫呋喃基；2-氧代四氫呋喃基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；咪唑基；異噁唑基；異噻唑基；吡唑基；四氫吡喃基；2-氧代四氫吡喃基；嘧啶基；噠嗪基；嗎啉基；1，3，5-三嗪基；1，2，4-三嗪基；喹啉基如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基和8-喹啉基；以及異喹啉基如1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基和5-異喹啉基。
“雜環(huán)基烷基”的實例包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接至上述雜環(huán)基的基團，優(yōu)選實例包括2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-吡啶基乙基，3-吡啶基乙基，4-吡啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，2-呋喃基甲基，2-呋喃基乙基，2-噻唑基甲基，2-噻唑基乙基，4-哌啶基甲基，2-喹啉基甲基，3-喹啉基甲基，4-喹啉基甲基，5-喹啉基甲基，8-喹啉基甲基，1-異喹啉基甲基，3-異喹啉基甲基，4-異喹啉基甲基和5-異喹啉基甲基。
“雜環(huán)氨烷基”的實例包括1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接至雜環(huán)氨基的基團，優(yōu)選實例包括4-氨基-二氫-1，3，5-三嗪-2-基氨基，4-烷基氨基-二氫-1，3，5-三嗪-2-基氨基和4-苯基烷基氨基-二氫-1，3，5-三嗪-2-基氨基。
“1-16個碳原子的烷基”的實例包括直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正己基，正庚基，正辛基，叔辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基和正十六烷基。
“環(huán)烷基”的實例包括3-6個碳原子環(huán)烷基，其實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
“環(huán)烷基-烷基”的實例包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基連接至上述環(huán)烷基的基團，優(yōu)選實例包括環(huán)己基甲基，1-環(huán)己基乙基和2-環(huán)己基乙基。
苯基或苯基烷基的苯環(huán)；萘基或萘基烷基的萘環(huán)；雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基的雜環(huán)；1-16個碳原子的烷基；環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基的環(huán)烷基可帶有取代基。所述取代基的實例包括鹵原子，羥基，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6鹵烷基，C3-6環(huán)烷基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-6烷氧基，C1-6鹵烷氧基，C3-6環(huán)烷基氧基，C1-7烷?；?，羧基，氨基甲?；?，C2-7烷氧基羰基，C2-7鹵烷氧基羰基，C7-11芳氧基羰基，C4-7環(huán)烷氧基羰基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6鹵烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C1-7烷?；被?，環(huán)氨基，C2-7烷基氨基羰基，巰基，磺酸基，磺酰胺基，C1-6烷硫基，C1-6鹵烷硫基，C1-6烷基磺?；?，C1-6鹵烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氧基，C1-6鹵烷基磺酰氧基，C1-6烷基磺?；被?，以及C1-6鹵烷基磺酰基氨基。大約1-6個，優(yōu)選1-3個取代基可以連接至相同或不同的化學(xué)上可接受的任意位置。
“鹵原子”的實例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6烷基”可以是直鏈或支鏈的，其實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，異戊基，新戊基，正己基和異己基。
“C1-6鹵烷基”的實例包括氯甲基，溴甲基，1-氯乙基和三氟甲基。
“C3-6環(huán)烷基”的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
“C6-10芳基”的實例包括苯基和萘基，優(yōu)選苯基。
“C6-10芳氧基”的實例包括苯氧基和萘氧基，優(yōu)選苯氧基。
“C1-6烷氧基”的實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和異丁氧基。
“C1-6鹵烷氧基”的實例包括三氟甲氧基。
“C3-6環(huán)烷氧基”的實例包括環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
“C1-7烷?；钡膶嵗柞；?、乙?；⒈；?、丁?；惗□；?、戊?；图乎；?br> “C2-7烷氧基羰基”的實例包括通過1-6個碳原子，優(yōu)選1-4碳原子的直鏈或支鏈烷基與羰基之間的酯鍵生成而形成的基團，其實例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丙氧基羰基和異丁氧基羰基。
“C2-7鹵烷氧基羰基”的實例包括氯甲氧基羰基，溴甲氧基羰基和(1-氯)乙氧基羰基。
“C4-7環(huán)烷氧基羰基”的實例包括環(huán)丙氧基羰基和環(huán)戊氧基羰基。
“C7-11芳氧基羰基”的實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“C1-6烷基氨基”的實例包括甲氨基，乙氨基，正丙氨基，異丙氨基，仲丁氨基和正戊氨基。
“二-C1-6烷基氨基”的實例包括二甲氨基，二乙氨基和甲基乙基氨基。
“C1-6鹵烷基氨基”的實例包括三氟甲氨基。
“C1-7烷酰基氨基”的實例包括其中將氨基連接至前述C1-7烷?；玫娜〈?br> “環(huán)氨基”的實例包括嗎啉基。
“C2-7烷基氨基羰基”的實例包括其中將羰基連接至前述C1-6烷基氨基所得的取代基。
“C1-6烷硫基”的實例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，仲丁硫基和正戊硫基。
“C1-6鹵烷硫基”的實例包括三氟甲硫基。
“C1-6烷磺?；钡膶嵗淄榛酋；?，乙烷磺?；酋；?，異丙磺酰基，正丁磺?；?，異丁磺酰基，仲丁磺酰基，叔丁磺酰基，正戊磺?；?，仲戊磺?；?，異戊磺酰基，新戊磺酰基，正己磺酰基和異己磺?；?。
“C1-6鹵烷基磺酰基”的實例包括氯甲基磺?；腿谆酋；?。
“C1-6烷磺酰基氨基”或“C1-6鹵烷磺?；被钡膶嵗ㄆ渲袑被B接至“C1-6鹵烷基磺酰基”或“C1-6鹵烷基磺?；彼玫幕鶊F。
作為取代基R1，優(yōu)選(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)1-16個碳原子的烷基或(iv)環(huán)烷基-烷基。作為苯基烷基，更優(yōu)選芐基或2-苯乙基。苯基或苯基烷基的苯環(huán)上的取代基實例包括鹵原子，更優(yōu)選氟原子和氯原子；羥基；C1-6烷基，更優(yōu)選甲基或叔丁基；C1-6鹵烷基，更優(yōu)選三氟甲基；C1-6烷氧基，更優(yōu)選甲氧基；C1-6鹵烷氧基，更優(yōu)選三氟甲氧基。取代基R1的更優(yōu)選實例包括苯基，芐基，4-氯苯基，2，4-二氟苯基，2，3，4-三氟苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基-4-叔丁基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-羥基芐基，3，4-二氯芐基，2，3，4-三氯芐基，4-甲基芐基，4-三氟甲基芐基，4-甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，2-(4-甲氧基苯基)-乙基，乙基，異丙基，正己基，正庚基，正辛基，正十四烷基和環(huán)己基甲基。
(a)當R1是氫時，則取代基R1’表示(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(v)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(v)取代于二氫三嗪環(huán)的1位。這些取代基如前述取代基R1中所述。
(b)當R1是氫以外的基團時，則取代基R1’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1或3位氮原子上的氫原子。
取代基R2和R4各自表示氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基。此處1-16個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的，其實例包括前述R1中所例示的那些。當R2是氫時，則R1和R4至少之一優(yōu)選為任選被取代的6-16個碳原子的烷基，更優(yōu)選為12-16個碳原子的烷基，最優(yōu)選為13-15個碳原子的烷基。在本發(fā)明中，更優(yōu)選地，R2和R4的任一個是6-16個碳原子的烷基，優(yōu)選為7-16個碳原子的烷基，另一個是氫或1-6個碳原子烷基。更優(yōu)選地，R2和R4的任一個是7-13個碳原子、更優(yōu)選8-12個碳原子的直鏈烷基，另一個是氫或甲基。
取代基R3表示氫原子或任選被取代的1-3個碳原子的烷基。此處，1-3個碳原子的烷基可以是直鏈或支鏈的，其實例包括甲基，乙基，丙基和異丙基。另外，1-3個碳原子的烷基可形成環(huán)如環(huán)丙基。
至于R3和R4，R3和R4可與其連接的碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基。在此情況下，優(yōu)選R2是任選被取代的6-16個碳原子的烷基，優(yōu)選為7-16個碳原子的烷基。對于螺環(huán)烷基，構(gòu)成環(huán)的碳原子數(shù)為3-16，優(yōu)選為3-12，更優(yōu)選為3-8，更優(yōu)選為4-6?！巴榛莪h(huán)烷基”的實例包括帶有一個或多個取代基的那些，其中可取代數(shù)量的1-6個碳原子的烷基連接至上述螺環(huán)烷基的化學(xué)上可容許的任意位置。
當取代基R2，R3和R4是烷基時，上述烷基可帶有取代基。所述烷基的取代基的實例包括鹵原子，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6鹵烷氧基，C1-6鹵烷硫基，羥基，氨基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，C1-7烷?；被柞；?，C1-6烷氧基羰基，C1-6鹵烷氧基羰基，氨基甲酰基，巰基和氰基。取代基的取代位置并不特別受限，只要化學(xué)上可容許即可，取代基的數(shù)量在可取代的數(shù)值范圍之內(nèi)，優(yōu)選為1-6。
另外，當R3和R4不同，且R1和R2不同時，則二氫三嗪環(huán)的6位碳原子存在兩種類型的光學(xué)異構(gòu)體，任一異構(gòu)體均包括在上述化合物范圍之內(nèi)。
在以前述通式(1)表示的化合物中，當R1是氫且R1’取代于二氫三嗪環(huán)的1位時，則以虛線表示的雙鍵位于2與3位之間，或者當二氫三嗪環(huán)的1位未取代時，則雙鍵位于1與2位之間或位于2與3位之間。然而，在以通式(1)表示的化合物中，存在數(shù)種其他互變異構(gòu)體，且雙鍵可根據(jù)其環(huán)境而遷移。本發(fā)明包括所有此類互變異構(gòu)體。
下面將解釋通式(1a)中的每一基團。
通式(1a)中的取代基R1和R1’如前述通式(1)中所解釋。
在本發(fā)明中，優(yōu)選取代基R1是(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)任選被取代的萘基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，且(a)當R1是氫時，則R1’是(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子(更優(yōu)選為7-16個碳原子)的烷基，所述基團(i)至基團(iv)取代于二氫三嗪環(huán)的1位。
R21表示任選被取代的7-16個碳原子的烷基。“7-16個碳原子的烷基”的實例包括直鏈或支鏈7-16個碳原子的烷基，優(yōu)選的此類烷基包括，例如正庚基，正辛基，叔辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基和正十六烷基。任選被取代的7-16個碳原子的烷基可帶有與前述通式(1)中所述相同的取代基。
通式(1a)中的取代基R3和R4如前述通式(1)中所解釋，在通式(1b)中，優(yōu)選取代基R3為任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4為任選被取代的1-16個碳原子的烷基。
通式(1a)中的虛線如前述通式(1)中所解釋。
下面將解釋通式(1b)中的每一基團。
取代基R11表示(i)氫原子，(ii)任選被取代的苯基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或(v)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。這些基團可分別與前述R1所解釋的各基團相同。在本發(fā)明中，優(yōu)選R11是任選被取代的苯基。
(a)當R11是氫時，則R11’表示(i)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(ii)各自任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，(iii)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(iv)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(iv)取代于二氫三嗪環(huán)的1位。這些基團可與前述R1’所解釋的基團相同。
(b)當R11是氫之外的基團時，則取代基R11’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1或3位氮原子上的氫原子。
通式(1b)中的取代基R3和R4如前述通式(1)中所解釋。
通式(1b)中的虛線如前述通式(1)中所解釋。
在通式(1b)中，R11和R4至少之一是任選被取代的7-16個碳原子的烷基?！叭芜x被取代的7-16個碳原子的烷基”與前述通式(1a)中所解釋的基團相同。
下面將解釋通式(1d)中的每一基團。
通式(1d)中的取代基R12表示氫原子、或雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，其中后三種基團任選被取代。
(a)當R12是氫時，則通式(1d)中的取代基R12’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1位的各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，或者(b)當R12是氫之外的基團時，則R12’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1或3位氮原子上的氫原子。上述取代基R12和R12’中的“各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基”如前述通式(1)中所解釋。
通式(1d)中的取代基R2，R3和R4如前述通式(1)中所解釋。通式(1d)中的虛線也如前述通式(1)中所解釋。
前述化合物(1)可生成鹽。所述鹽的實例包括與有機酸生成的鹽，這些有機酸如甲酸，乙酸，丙酸，乳酸，丁酸，異丁酸，三氟乙酸，蘋果酸，馬來酸，丙二酸，富馬酸，琥珀酸，琥珀酸單酰胺，谷氨酸，酒石酸，草酸，檸檬酸，乙醇酸，葡糖醛酸，抗壞血酸，苯甲酸，鄰苯二甲酸，水楊酸，鄰氨基苯甲酸，苯磺酸，對甲苯磺酸和甲磺酸；與無機酸生成的鹽，這些無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，碳酸和硼酸。上述酸加成鹽可通過采用常規(guī)的鹽生成方法制備，例如通過(a)將前述化合物(1)直接與酸混合，(b)將化合物(1)與酸之一溶解于溶劑或含水溶劑中，然后使其混合，或者(c)將化合物(1)與酸置于溶劑或含水溶劑中，然后使其混合。
當上述化合物(1)帶有羧基和磺酸基等的酸性基時，則化合物(1)成為兩性離子鹽，該鹽可以是鈉鹽和鉀鹽等的堿金屬鹽，鈣鹽和鎂鹽等的堿土金屬鹽，以及與鋁鹽和銨鹽等無機堿的鹽；例如，與有機堿生成的堿加成鹽，所述有機堿如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己胺及N，N’-二芐基乙二胺。另外，上述化合物(1)的鹽可以是與精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸等的堿性氨基酸生成的鹽；與天冬氨酸等的酸性氨基酸生成的鹽。
前述化合物(1)的鹽優(yōu)選為藥理學(xué)上容許的鹽，更優(yōu)選酸加成鹽，進一步更優(yōu)選乙酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，甲磺酸鹽，丙二酸鹽或草酸鹽。
當前述化合物(1)用作外用劑或殺菌劑/消毒劑時，化合物(1)可與Ag、Mn和Zn等的金屬生成穩(wěn)定的配位化合物。
以下將說明作為本發(fā)明活性成分的化合物(1)的制備方法。例如可通過如下方式制備化合物(1)或其鹽制備方法1
(其中R2’表示任選被取代的1-16個碳原子的烷基，R1a表示前述R1或R11，其他所有標號均與如上定義相同)以通式(1)表示的其中R2是1-16個碳原子的烷基(R2’)的化合物的制備方法如制備方法1中所示。根據(jù)本方法，首先將化合物(7)轉(zhuǎn)化成酸加成鹽(例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等的鹽)，并在溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺)中與二氰胺鈉(化合物(8))反應(yīng)以制備氰基胍衍生物(化合物(9))。類似地，可不將化合物(7)轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，通過使化合物(7)與化合物(8)在當量的酸(例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸)存在下反應(yīng)而制備化合物(9)。對1摩爾的化合物(7)而言，化合物(8)的用量為約1-2摩爾當量，優(yōu)選為約1-1.3摩爾當量，反應(yīng)溫度通常約60℃至150℃，優(yōu)選約80℃至120℃。所產(chǎn)生的化合物(9)為與所使用的酸的鹽的形式，或者如果必要的話，可通過氫氧化鈉或氫氧化鉀中和而以游離堿的形式回收。
然后，在酸(例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸)存在下使化合物(9)與烷基胺(化合物(10))于溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺)中反應(yīng)，以制備雙胍衍生物(化合物(11))。對每摩爾化合物(9)，酸和化合物(10)的用量為約1-2摩爾當量，優(yōu)選為約1-1.3摩爾當量，反應(yīng)溫度通常為約60℃至170℃，優(yōu)選為約110℃至150℃。所產(chǎn)生的化合物(11)為與所使用的酸的鹽的形式，或者如果必要的話，可通過氫氧化鈉或氫氧化鉀中和而以游離堿的形式回收。
然后，使化合物(11)與化合物(12)反應(yīng)以制備作為目標化合物的化合物(13)或(14)，(14’)或(14”)。化合物(11)可以酸加成鹽或游離堿的形式用于該反應(yīng)中。作為化合物(12)，除酮和醛以外，可采用其等價物例如縮醛。本反應(yīng)在溶劑中完成，所述溶劑是化合物(12)，或者是將其他溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或其混合溶劑)加入至化合物(12)所得到的混合溶劑，或者是存在有酸(如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸)或堿(如哌啶、吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)的溶劑。在本發(fā)明中，根據(jù)R1a的種類和反應(yīng)條件，產(chǎn)物不同。通常，在酸存在下，產(chǎn)生出化合物(14)和化合物(13)的混合物，并且當R1a是苯基時優(yōu)先產(chǎn)生的是化合物(13)。另一方面，在堿存在下，許多情況下優(yōu)先產(chǎn)生的是化合物(14)，而與R1a的種類無關(guān)。相對于1摩爾化合物(11)，酸和堿的使用量為約0.1-3摩爾當量，優(yōu)選約0.3-1.5摩爾當量。當化合物(12)不用作溶劑時，相對于1摩爾的化合物(11)，化合物(12)的使用量為約1-12摩爾當量，優(yōu)選約1-2摩爾當量，反應(yīng)溫度通常為常溫至約150℃，優(yōu)選約60℃至80℃。在酸存在下，所獲得的化合物(13)和化合物(14)為與所使用的酸的鹽的形式，或者如果必要的話，可通過氫氧化鈉或氫氧化鉀等中和而以游離堿的形式回收。可通過硅膠柱層析或重結(jié)晶分離和純化化合物(13)與化合物(14)的酸鹽或游離堿。
另外，所得到的化合物(13)或化合物(13)與化合物(14)的混合物可在水中或含水溶劑(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，四氫呋喃，乙腈等)中加熱，從而轉(zhuǎn)化成化合物(14)。反應(yīng)溫度通常約50℃至100℃，優(yōu)選為約80℃至100℃?；衔?14’)是化合物(14)的互變異構(gòu)體。
當用乙酸酯(如乙酸乙酯)萃取上述獲得的化合物(13)，(14)，(14’)或(14”)的游離堿時，伴隨乙酸酯的水解，所述化合物可轉(zhuǎn)化成乙酸鹽?；蛘撸捎盟?、溶劑(例如乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮等)中或含水溶劑中的上述酸或酸鹽(例如氯化鈉、溴化鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀等)，可將化合物生成合適的有機或無機酸加成鹽，這些酸加成鹽可通過重結(jié)晶或?qū)游龆兓?br> 制備方法2 (其中所有的標號各自均與上述定義相同)制備方法2中示出了以通式(1)表示其中R2是氫原子的化合物的制備方法。根據(jù)本方法，首先，將化合物(7)轉(zhuǎn)化成酸加成鹽(例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等的鹽)，并使其與雙氰胺(化合物(15))于溶劑(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，苯，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等)中反應(yīng)，以制備雙胍衍生物(化合物(16))。類似地，可不將化合物(7)轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，通過使化合物(7)與化合物(15)在當量的酸(例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等)存在下反應(yīng)而制備化合物(16)。相對于1摩爾的化合物(7)，化合物(15)的用量為約1-2摩爾當量，優(yōu)選約1-1.3摩爾當量，反應(yīng)溫度通常約60℃至150℃，優(yōu)選約80℃至100℃。所產(chǎn)生的化合物(16)為與所使用的酸的鹽的形式，或者如果必要的話，可采用氫氧化鈉或氫氧化鉀等中和而以游離堿的形式回收。
然后，使化合物(16)與化合物(12)反應(yīng)，以制備作為目標化合物的化合物(17)，(18)，(18’)或(18”)?；衔?16)與化合物(12)的反應(yīng)可以以前述化合物(11)與化合物(12)反應(yīng)完全相同的方式進行，并且化合物(17)可以與化合物(13)情況下完全相同的方式轉(zhuǎn)移入化合物(18)中?；衔?18’)和化合物(18”)是化合物(18)的互變異構(gòu)體。
在上述化合物(1)中，當二氫三嗪環(huán)的6位含有不對稱碳原子時，可通過常規(guī)光學(xué)拆分將兩種類型的光學(xué)異構(gòu)體分離成各自異構(gòu)體。即，適宜使用通過采用光學(xué)活性羧酸(例如D-和L-乳酸，D-和L-扁桃酸，D-和L-蘋果酸，D-和L-酒石酸，二苯甲?；?D-和L-酒石酸，二甲苯甲?；鵏-和D-酒石酸，酸性氨基酸如L-和D-天冬氨酸，D-和L-谷氨酸，以及N-保護基取代的D-和L-氨基酸衍生物)或磺酸(如樟腦磺酸等)生成非對映異構(gòu)體，然后進行中和的方法；優(yōu)先結(jié)晶法；或者采用光學(xué)活性柱的高效液相色譜法等。在作為本發(fā)明抗菌劑活性成分的化合物(1)中，化合物(1a)，(1b)，(1c)和(1d)是新化合物。
化合物(1)的優(yōu)選實施方案的實例包括通式(1)中的R2和R4至少之一是任選被取代的7-16個碳原子的烷基的化合物。
化合物(1a)的優(yōu)選實施方案的實例包括通式(1a)中的R1是(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)任選被取代的萘基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，并且(a)當R1是氫原子時，則R1’是(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，所述基團(i)至基團(iv)連接至二氫三嗪環(huán)的1位。更優(yōu)選實施方案的實例包括其中前述通式(1a)中的R1是各自任選被取代的苯基或苯基烷基，R3是任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4是任選被取代的1-16個碳原子的烷基的化合物。
另外，化合物(1b)的優(yōu)選實施方案的實例包括其中前述通式(1b)中的R11是任選被取代的苯基的化合物。
化合物(1)不僅通過口服或腸胃外給藥用作預(yù)防或治療人和其他哺乳動物(狗，貓，羊，豬，馬，牛等)，鳥類(雞，鉆水鴨，鴨子，鵪鶉，火雞等)和魚類(海鯛，黃獅魚，鰻魚等)的細菌感染性疾病，而且作為外用殺菌劑和消毒劑也極有用。作為外用殺菌劑或消毒劑使用時，該化合物可不僅用于創(chuàng)傷部位、燒傷部位或褥瘡部位的殺菌或消毒目的，或者用于手術(shù)前和手術(shù)后手術(shù)部位的殺菌或消毒目的，但也可用于醫(yī)療工作者的手或手臂的殺菌或消毒，或者醫(yī)療設(shè)備或醫(yī)療環(huán)境(其建筑和設(shè)施)的殺菌或消毒。
化合物(1)也可用作化妝品(霜劑，乳液，化妝水等)的防腐劑或保存劑。
作為本發(fā)明的藥物，化合物(1)或其藥理學(xué)上可容許的鹽可直接使用，但通常優(yōu)選的是含有前述活性成分及一種或兩種或更多種制劑用添加劑的醫(yī)藥制劑形式。所述醫(yī)藥制劑的實例包括片劑，丸劑，膠囊劑，散劑，顆粒劑，栓劑，注射劑，糊劑，軟膏劑，霜劑，膠凝劑，凝膠狀霜劑，化妝水，乳劑，懸浮劑，泥敷劑，硬膏劑，搽劑，氣霧劑，糖漿劑，口腔劑，滴眼劑和滴鼻劑。前述片劑可以是包衣的片劑，例如糖包衣片劑，明膠包衣片劑，腸溶包衣片劑和薄膜包衣片劑，或者可以是雙重片劑或多重片劑。其中，本發(fā)明的藥物優(yōu)選具有外用劑的劑型，更優(yōu)選為外用液劑的劑型。
上述醫(yī)藥制劑可通過制劑學(xué)領(lǐng)域的本身已知或常規(guī)的方法而制備。
在本發(fā)明藥物中，為了制備片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等的固體制劑，可將例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑或潤滑劑用作制劑添加劑。所述賦形劑的實例包括糖類，如乳糖、白糖和葡萄糖；淀粉類，如淀粉；以及結(jié)晶纖維素；等等。所述粘合劑的實例包括糖類或糖醇類，如葡萄糖和麥芽糖醇；多糖類，如淀粉；天然聚合物，如明膠；纖維素衍生物，如甲基纖維素和羧甲基纖維素；以及合成高分子化合物，如聚乙烯吡咯烷酮。所述崩解劑的實例包括淀粉，海藻酸鈉，玉米淀粉，羥丙基淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。所述潤滑劑的實例包括硬脂酸鹽，滑石，硼酸粉末和聚乙二醇。所述表面活性劑的實例包括脂肪酸酯。
當本發(fā)明的藥物具有栓劑劑型時，則可通過將化合物(1)或其藥理學(xué)上可容許的鹽和任選的例如局部麻醉劑，抗組胺劑，局部收斂劑，磺胺藥劑，抗生素，創(chuàng)傷治療劑，表面活性劑，維生素，生藥提取物，膽汁酸，防腐劑，賦形劑，吸收促進劑或氨基酸加入至親油性基劑、親水性基劑或乳劑性基劑制備本發(fā)明的藥物。
當本發(fā)明的藥物具有注射劑劑型時，則可通過將化合物(1)或其藥理學(xué)上可容許的鹽與任選的增溶劑、緩沖劑和鎮(zhèn)靜劑等的制劑添加劑加入至水溶性溶劑或非水溶性溶劑制備本發(fā)明藥物。優(yōu)選本發(fā)明的注射劑是滅菌的且對血液等滲，注射劑可含有氯化鈉、葡萄糖或甘油等用以對血液等滲。此外，醫(yī)藥制劑中可任選含有著色劑、保存劑、香料、調(diào)味劑或甜味劑。
當本發(fā)明藥物具有軟膏劑型時，則可通過將化合物(1)或其藥理學(xué)上可容許的鹽及任選的制劑添加劑加入至基劑中制備本發(fā)明藥物，所述制劑添加劑例如陰離子或非離子表面活性劑等的乳化劑，以及對氧苯甲酸酯等的防腐劑，所述基劑例如親油性基劑如凡士林、液體石蠟、硅樹脂和植物油；乳劑性基劑如親水性凡士林和純化羊毛脂；或者水溶性基劑如聚乙二醇。
當本發(fā)明藥物具有膠凝劑型時，則可通過將化合物(1)或其藥理學(xué)上可容許的鹽與任選的制劑添加劑加入至基劑中制備本發(fā)明藥物，所述制劑添加劑例如低級醇、中和劑、表面活性劑和吸收促進劑，所述基劑通過將膠凝劑(例如羧基乙烯基聚合物，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素和海藻酸丙二醇酯等)加入水中而得到。
當本發(fā)明藥物具有霜劑劑型時，則可通過將化合物(1)或其藥理學(xué)上可容許的鹽與任選的制劑添加劑加入至基劑中制備本發(fā)明藥物，所述任選的制劑添加劑例如乳化劑、防腐劑、吸收促進劑和皮疹預(yù)防劑，所述基劑含有脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、異辛酸鯨蠟酯等)、低級醇(如乙醇、異丙醇等)、烴(如液體石蠟、角鯊?fù)榈?、多元醇(如丙二醇、1，3-丁二醇等)或高級醇(如2-己基癸醇、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇等)。
另外，為了獲得具有介于霜劑和凝膠之間性質(zhì)的凝膠狀霜劑，可將膠凝劑和中和劑加入至上述霜劑中。
當本發(fā)明藥物具有外用液體的劑型時，可通過將化合物(1)或其藥理學(xué)上可容許的鹽與任選的制劑添加劑加入至溶劑中制備本發(fā)明藥物，所述任選的制劑添加劑例如緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑、增溶劑、調(diào)味劑、凝膠、矯味劑和清涼劑。所述溶劑的實例包括，例如甘油，丙二醇，乙醇，異丙醇，丁二醇，水，山梨醇，甘露醇，木糖醇，葡萄糖，ε-氨基己酸，甘氨酸，谷氨酸鹽，透明質(zhì)酸鈉，聚乙二醇，羧基乙烯基聚合物，高級醇如鯨蠟醇和硬脂醇，脂肪酸酯如中鏈脂肪酸酯和肉豆蔻酸異丙酯，高級脂肪酸如硬脂酸，角鯊?fù)椋后w石蠟，白凡士林和純化羊毛脂。
此處，外用液體的實例包括供洗滌，注射，濕壓縮，吸入，噴霧，灌腸給藥，涂布，藥浴，清潔擦拭，消毒，滴眼，洗眼，滴耳和滴鼻等的外用的液體制劑。
可通過采用本發(fā)明的外用液體及通常的噴射劑制備氣霧劑。噴射的實例包括二甲醚，液化石油氣，N2氣，一氧化二氮氣體以及代替的含氯氟烴氣體?？刹捎脡嚎s氣體而不使用噴射劑?；蛘?，可采用其混合物。
本發(fā)明藥物的給藥途徑，劑量和給藥頻率并無特別限制，并且可根據(jù)各種情況如待治療的疾病類型、患者年齡和體重、疾病癥狀和嚴重程度進行適當選擇。更特別地，作為抗菌劑的治療劑量在口服情況下為成人每天約0.001-100mg/kg。當本發(fā)明的藥物是作殺菌或消毒目的用的外用試劑時，優(yōu)選進行劑量調(diào)節(jié)以使活性成分為0.01-10重量％。
實施例本發(fā)明將通過如下實施例進一步進行將詳細說明。但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例13，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸基氨基-2-(4’-甲氧基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將80ml甲醇，120ml丙酮和0.1ml濃鹽酸加入至2.0g(4.6mmol)N1-(4-甲氧基芐基)-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流21小時。減壓下蒸除溶劑后，將殘留物溶解于80％乙腈水溶液中，并在減壓下蒸除溶劑。將殘留物進行硅膠柱層析[以氯仿/乙醇/乙酸(9∶0.5∶9.5)的混合物洗脫]將其純化，從而得到1.7g的無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.28(2H，br dt-like，NHCH2)，3.77(3H，s，CH3O)，4.45(2H，d，J＝5Hz，ArCH2NH)，6.81(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.11(1H，br t-like，NHCH2)，7.19(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.45(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.47，8.60(各自為1H，br s，NH，NH+)。
通過1H-1H COSY，識別出NHCH2(δ3.28)，NHCH2(δ7.11)，ArCH2NH(δ4.45)和ArCH2NH(δ7.45)信號之間的偶合。另外，三嗪環(huán)NH與NH+(δ8.47，8.60)信號和其他質(zhì)子之間未分辨出偶合。
實施例23，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪甲磺酸酯將5N的氫氧化鈉水溶液16ml加入至150ml甲醇中的11.0g(27.2mmol)N1-芐基-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物在60℃下攪拌30分鐘。減壓下蒸除溶劑后，以氯仿萃取殘留物。萃取液以水洗滌，溶劑于減壓下蒸除，并于殘留物中加入100ml的丙酮和16g(19.0mmol)哌啶?；旌衔锘亓?7小時，然后在減壓下濃縮以去除溶劑。殘留物以水洗滌，并在減壓下充分干燥，獲得10.0g無色樹脂狀固體。然后，將2.5g(6.7mmol)的上述固體溶解于50ml丙酮中，并向其中加入16g(16.7mmol)甲磺酸。在減壓下蒸除溶劑得到殘留物，并將殘留物溶解于70％的乙腈水溶液中。減壓下蒸除溶劑，殘留物通過硅膠柱層析(以氯仿和甲醇(9∶1.5)的混合物洗脫)純化，并加入醚用于結(jié)晶，得到2.6g的無色晶體，具有不高于50℃的熔點。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，2.76(3H，s，CH3SO3-)，3.22(2H，br dt-like，NHCH2)，4.50(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，7.16(1H，br t-like，NH)，7.2-7.3(5H，m，ArH)，7.60(1H，t，J＝6Hz，NH)，7.96，8.09(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例33，6-二氫-6，6-二甲基-2-(3’，4’-二甲氧基芐基氨基)-4-癸氨基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將75ml甲醇，120ml丙酮和0.2ml濃鹽酸加入至3.5g(7.5mmol)N1-(3，4-二甲氧基芐基)-N5-十二烷基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。減壓下蒸除溶劑后，將殘留物通過硅膠柱層析(以氯仿和甲醇(9∶1.2)的混合物洗脫)進行純化，并溶解于70％的乙腈水溶液中。將溶液在減壓下濃縮以去除溶劑，殘留物在減壓下充分干燥，得到2.2g的無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.42(6H，s，(CH3)2C)，3.30(2H，br dt-like，NHCH2)，3.85，3.86(each3H，s，CH3O)，4.46(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.7-6.9(3H，m，ArH)，7.12，7.46(each 1H，br t-like，NH)，8.51，8.63(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例43，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將125ml甲醇、80ml丙酮和0.2ml濃鹽酸加入至2.0g(4.5mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流24小時，減壓下蒸除溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.6∶0.6)洗脫)，并溶解于70％的乙腈水溶液中。溶劑于減壓下蒸餾除去，然后于減壓下充分干燥，得到2.1g無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.12-1.6(16H，m)，1.43(6H，s，(CH3)2C)，2.80(2H，t，J＝7Hz，ArCH2CH2NH)，3.33(2H，br dt-like，NHCH2)，3.51(2H，br dt-like，ArCH2CH2NH)，3.77(3H，s，CH3O)，6.82(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.11(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.08-7.16(1H，重疊，NHCH2)，7.21(1H，br t-like，ArCH2CH2NH)，8.49，8.51(各自為1H，br s，NH，NH+)。
通過1H-1H COSY識別出NHCH2(δ3.33)與NHCH2(δ7.08-7.16)，ArCH2CH2NH(δ2.80)與ArCH2CH2NH(δ3.51)，ArCH2CH2NH(δ3.51)與ArCH2CH2NH(δ7.21)信號之間的偶合。另外，三嗪環(huán)NH和NH+信號(δ8.49，8.51)及其他質(zhì)子之間未識別出偶合。
實施例53，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml甲醇、40ml丙酮和0.2ml濃鹽酸加入至2.0g(4.6mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-壬基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流20小時。減壓下蒸餾除去溶劑得到殘留物，將殘留物溶解于含水乙醇中。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.7∶0.7)洗脫)，得到1.2g無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CD3OD)δ0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(18H，m，(CH2)6，(CH3)2C)，1.66(2H，m，NHCH2CH2)，2.91(2H，t，J＝7Hz，ArCH2CH2)，3.29(2H，t，J＝6Hz，NHCH2CH2)，3.56(2H，t，J＝7Hz，ArCH2CH2)，3.77(3H，s，CH3O)，6.88(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.22(2H，d，J＝9Hz，ArH)。
實施例64-十一烷基氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml甲醇、40ml丙酮和0.2ml濃鹽酸加入至2.0g(4.3mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-十一烷基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流16小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.5∶0.5)洗脫)，并溶解于含水乙醇中。減壓下蒸餾除去溶劑，然后于減壓下充分干燥，得到16g無色樹脂狀固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，m，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.35(6H，s，(CH3)2C)，2.74(2H，m，ArCH2CH2)，3.26(2H，m，NHCH2)，3.42(2H，m，ArCH2CH2)，3.72(3H，s，CH3O)，6.86(2H，m，ArH)，7.14(2H，m，ArH)，7.1-8.4(3H，m，NH×3)，8.49(1H，br s，NH+)。
實施例73，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-羥基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將25ml甲醇、40ml丙酮和0.1ml濃鹽酸加入至1.9g(4.5mmol)的N1-(4-羥基芐基)-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流30小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物以80％乙腈水溶液重結(jié)晶，得到0.4g熔點為109-111℃的無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(16H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，3.32(2H，br dt-like，NHCH2)，4.41(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.81(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.11(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.24(2H，m，NH×2)，8.13，8.44，8.83(各自為1H，br s，NH，OH，NH+)。
實施例84-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-(4’-羥基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將25ml甲醇、40ml丙酮和0.1ml濃鹽酸加入至16g(4.6mmol)的N1-(4-羥基芐基)-N5-十一烷基-雙胍二鹽酸鹽中，將混合物在40℃攪拌63小時，并回流8小時。減壓下蒸餾除去溶劑得到殘留物，將殘留物溶于80％乙腈水溶液中。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶2)洗脫)，從而得到16g無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(12H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.31(2H，m，NHCH2)，4.42(2H，m，ArCH2)，6.82(2H，d，J＝7Hz，ArH)，7.09(2H，d，J＝7Hz，ArH)，7.0-7.2(1H，重疊)，7.26，8.19，8.25(各自為1H，m)。
實施例94-十一烷基氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-(4’-羥基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將25ml甲醇，40ml丙酮和0.1ml濃鹽酸加入至2.0g(4.5mmol)N1-(4-羥基芐基)-N5-十一烷基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。將溶劑于減壓下蒸餾除去，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶1.5)洗脫)，然后以80％乙腈水溶液重結(jié)晶，從而得到0.73g熔點為110-112℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(20H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，3.32(2H，br dt-like，NHCH2)，4.41(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，6.80(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.11(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.25(2H，m，NH×2)，8.13，8.44，8.86(各自為1H，br s，NH，OH，NH+).
實施例103，6-二氫-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將200ml正丁醇、6ml(67.8mmol)甲縮醛和0.7ml濃鹽酸加入至2.5g(5.6mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流68小時。減壓下蒸餾除去溶劑，并溶解于80％乙腈水溶液中。減壓下蒸餾除去溶劑得到殘留物，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.7∶0.7)洗脫)，從而得到0.7g無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.9(16H，m)，2.80(2H，t，J＝7Hz，ArCH2CH2)，3.34(2H，br dt-like，NHCH2)，3.52(2H，br dt-like，ArCH2CH2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.47(2H，s，CH2)，6.83(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.3-7.5(2H，m，NH×2)，8.24(2H，m，NH，NH+)。
實施例11
4-十一烷基氨基-3，4-二氫-6-甲基-2-(4’-甲氧基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽在冰冷卻條件下，將100ml乙醇、5ml(89.2mmol)乙醛和0.4ml濃鹽酸加入至4.0g(8.9mmol)的N1-(4-甲氧基芐基)-N5-十一烷基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)，并溶解于70％乙腈水溶液中。減壓下蒸餾除去溶劑，然后于減壓下充分干燥，從而得到1.4g無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.4(16H，m)，1.33(3H，d，J＝6Hz，HCCH3)，1.50(2H，m，NHCH2CH2)，3.29(2H，br dt-like，NHCH2CH2)，3.77(3H，s，CH3O)，4.45(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，4.72(1H，m，HCCH3)，6.82(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.19(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.27(1H，br t-like，NH)，7.58(1H，t，J＝6Hz，NH)，8.33，8.45(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例124-辛氨基-2-(3’，4’-二氯芐基氨基)-3，6-二氫-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(1)，2-氨基-4-辛氨基-1-(3’，4’-二氯芐基)-1，6-二氫-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(2)將25ml甲醇、40ml丙酮和0.1ml濃鹽酸加入至1.8g(4.4mmol)的N1-(3’，4’-二氯芐基)-N5-辛基-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物溶解于80％乙腈水溶液中。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化，從而用氯仿與甲醇的混合物(95∶5)從第一主洗脫級分得到0.5g無色樹脂狀固體(1)，而從第二主洗脫級分得到0.7g的無色樹脂狀固體(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(12H，m)，1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.24(2H，br dt-like，NHCH2)，4.46(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，7.11(1H，d，J＝8Hz，ArH)，7.15(1H，br t-like，NHCH2)，7.35(1H，d，J＝8Hz，ArH)，7.36(1H，s，ArH)，7.71(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.54，8.58(各自為1H，br s，NH，NH+)。
通過1H-1H COSY，識別出NHCH2(δ3.24)與NHCH2(δ7.15)，ArCH2NH(δ4.46)與ArCH2NH(δ7.71)信號之間的偶合。另外，未識別出三嗪環(huán)NH和NH+信號(δ8.54，8.58)及其他質(zhì)子之間的偶合。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(12H，m)，1.47(6H，s，(CH3)2C)，3.21(2H，m，NHCH2)，4.79(2H，m，ArCH2)，5.9-6.6(2H，br，NH2)，7.05-7.45(3H，m，ArH)，7.30-7.45(1H，重疊，NHCH2)，9.03(1H，m，NH+)。
通過1H-1H COSY，識別出NHCH2(δ3.21)與NHCH2(δ7.30-7.45)信號之間的偶聯(lián)。NH2(δ5.9-6.6)與NH+(δ9.03)信號及其他質(zhì)子之間未識別出偶聯(lián)。
實施例132-氨基-1，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-1-(2’，3’，4’-三氟苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將50ml甲醇、80ml丙酮和0.1ml濃鹽酸加入至1.3g(3.0mmol)的N1-(2，3，4-三氟苯胺基)-N5-壬基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流16小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(9∶0.5∶0.5)洗脫)，并溶解于80％的含水乙醇中。減壓下蒸餾除去溶劑，然后于減壓下充分干燥，得到1.2g淡黃色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(14H，m)，1.44(6H，s，(CH3)2C)，3.32(2H，br dt-like，NHCH2)，7.12(1H，m，ArH)，8.46(1H，m，ArH)。
實施例142-氨基-1，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-1-(4’-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將50ml甲醇、40ml丙酮和0.2ml濃鹽酸加入至1.5g(3.6mmol)的N1-(4-甲氧基苯基)-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流20小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿與甲醇的混合物(9∶1)洗脫)。洗脫物溶解于80％的乙腈水溶液中，并于減壓下蒸餾除去溶劑，然后于減壓下充分干燥，得到0.92g淡黃色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.7(16H，m)，1.49(6H，s，(CH3)2C)，3.33(2H，br dt-like，NHCH2)，3.86(3H，s，CH3O)，4.4-5.5(2H，br，NH2)，7.02(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.19(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.95(1H，t，J＝6Hz，NHCH2)，9.83(1H，m，NH+)。
實施例154-氨基-3，6-二氫-6-十二烷基-2-(4’-甲氧基苯乙基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(1)，2，4-二氨基-1，6-二氫-6-十二烷基-1-(4’-甲氧基苯乙基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(2)將100ml乙醇、8.8ml(37.1mmol)1-十三醛和0.8ml濃鹽酸加入至5.0g(18.4mmol)的N1-(4-甲氧基苯乙基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流22小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化。將用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫的第一主級分從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到0.92g熔點為100-102℃的無色晶體(1)，將第二主洗脫級分從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到1.1g熔點為165-170℃的無色晶體(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(20H，m)，1.64(2H，m，HCCH2)，2.78(2H，t，J＝8Hz，ArCH2CH2NH)，3.50(2H，br dt-like，ArCH2CH2NH)，3.77(3H，s，CH3O)，4.63(1H，br t-like，HCCH2)，6.82(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.12(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.46(1H，t，J＝6Hz，ArCH2CH2NH)，8.43，8.77(各自為1H，m，NH，NH+)。
通過1H-1H COSY，識別出HCCH2(δ1.64)與HCCH2(δ4.63)，ArCH2CH2NH(δ2.78)與ArCH2CH2NH(δ3.50)，ArCH2CH2NH(δ3.50)與ArCH2CH2NH(δ7.46)信號之間的偶合。另外，三嗪環(huán)NH和NH+信號(δ8.43，8.77)及其他質(zhì)子之間未識別出偶合。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(20H，m)，1.60(2H，m，HCCH2)，2.91(2H，m，ArCH2CH2)，3.10，4.02(各自為1H，m，m，ArCH2CH2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.20(1H，m，HCCH2)，6.84(2H，d，J＝9Hz，ArH)，6.8-7.4(2H，br，NH2)，7.20(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.05(2H，m，NH2)，8.54(1H，br s，NH+)。
實施例164-氨基-3，6-二氫-6-十二烷基-2-(4’-甲氧基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(1)，2，4-二氨基-1，6-二氫-6-十二烷基-1-(4’-甲氧基芐基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(2)將100ml乙醇、9.2ml(38.7mmol)1-十三醛和0.8ml濃鹽酸加入至5.0g(19.4mmol)的N1-(4-甲氧基芐基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化。將用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫的第一主級分從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到3.0g熔點為162-164℃的無色晶體(1)，將第二主洗脫級分從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到1.3g熔點為182-184℃的無色晶體(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(20H，m)，1.68(2H，m，HCCH2)，3.77(3H，s，CH3O)，4.42(2H，m，ArCH2NH)，4.63(1H，br t-like，HCCH2)，4.9-5.2(1H，br，NH)，6.83(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.18(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.72(1H，t，J＝6Hz，ArCH2NH)，8.45，8.69(各自為1H，br s，NH，NH+)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(20H，m)，1.66(2H，m，HCCH2)，3.78(3H，s，CH3O)，3.97，4.91(各自為1H，m，m，ArCH2)，4.33(1H，m，HCCH2)，6.82(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.13(2H，d，J＝8Hz，ArH)，6.4-8.9(3H，br，NH×3)，8.28(1H，m，NH)。
實施例174-氨基-6-辛基-3，6-二氫-2-(4’-三氟甲基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、4.4ml(25.6mmol)1-壬醛和0.7ml濃鹽酸加入至5.0g(16.9mmol)的N1-(4-三氟甲基芐基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流26小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)，所得殘留物溶解于80％含水乙醇中。減壓下蒸餾除去溶劑，然后于減壓下充分干燥，得到2.3g的無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(12H，m)，1.70(2H，m，HCCH2)，4.57(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，4.73(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，5.3-5.8(1H，br，NH)，6.8-7.5(1H，br，NH)，7.40(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.56(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.07(1H，t，J＝6Hz，ArCH2NH)，8.49，8.59(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例184-氨基-3，6-二氫-6-癸基-2-(4’-三氟甲基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(1)，2，4-二氨基-1，6-二氫-6-癸基-1-(4’-三氟甲基芐基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(2)將100ml乙醇、5.3ml(25.7mmol)1-十一醛和0.7ml濃鹽酸加入至5.01g(16.9mmol)的N1-(4-三氟甲基芐基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化。將用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫的第一主級分從80％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到1.41g熔點為163-166℃的無色晶體(1)，將第二主洗脫級分從80％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到0.87g熔點為208-211℃的無色晶體(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(16H，m)，1.70(2H，m，HCCH2)，4.58(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，4.73(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，5.6-6.3(1H，br，NH)，6.7-7.3(1H，br，NH)，7.42(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.57(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.08(1H，t，J＝6Hz，ArCH2NH)，8.49，8.50(各自為1H，br s，NH，NH+)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.8(18H，m)，4.31，5.19(各自為1H，ABq，J＝17Hz，ArCH2)，4.51(1H，m，HCCH2)，6.9-7.4(2H，br，NH2)，7.45(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.63(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.91(2H，brs，NH2)，9.04(1H，br s，NH+)。
實施例194-氨基-6-十一烷基-3，6-二氫-2-(4’-三氟甲基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、5.6ml(25.4mmol)1-十二醛和0.7ml濃鹽酸加入至5.0g(16.9mmol)的N1-(4-三氟甲基芐基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流26小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)。將乙腈水溶液加入至洗脫物中，得到2.4g熔點為144-149℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(18H，m)，1.69(2H，m，HCCH2)，4.57(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，4.72(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，5.3-5.8(1H，br，NH)，6.9-7.4(1H，br，NH)，7.40(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.56(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.06(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.47，8.58(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例202，4-二氨基-1，6-二氫-6-庚基-1-(4’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、4.3g(33.1mmol)1-辛醛和0.9ml濃鹽酸加入至6.0g(22.2mmol)的N1-(4-叔丁基苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流20小時。減壓下濃縮溶劑，冷卻殘留物。通過過濾收集所生成的沉淀無色晶體，并從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到4.2g熔點為239-241℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.77(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(10H，m)，1.24(9H，s，(CH3)2C)，1.49(2H，m，HCCH2)，4.85(1H，m，HCCH2)，6.3-6.8(1H，br，NH)，7.2-7.8(2H，重疊，NH)，7.23(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.47(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.71(1H，br s，NH+)。
實施例216-辛基-2，4-二氨基-1，6-二氫-1-(4’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、4.8ml(27.9mmol)1-壬醛和0.8ml濃鹽酸加入至5.0g(18.5mmol)的N1-(4-叔丁基苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流15小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)，并從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到16g熔點為231-234℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.1-1.5(12H，m)，1.36(9H，s，(CH3)3C)，1.67(2H，m，HCCH2)，4.91(1H，m，HCCH2)，5.2-5.6(1H，br，NH)，6.4-6.8(1H，br，NH)，7.22(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.8-8.1(1H，br，NH)，9.77(1H，br s，NH+)。
實施例222，4-二氨基-1，6-二氫-6-壬基-1-(4’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、5.2g(33.3mmol)1-癸醛和0.9ml濃鹽酸加入至6.0g(22.2mmol)的N1-(4-叔丁基苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流7小時。減壓下濃縮溶劑，并冷卻殘留物。將所生成的沉淀晶體濾出，并從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到3.1g熔點為238-240℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(14H，m)，1.24(9H，s，(CH3)3C)，1.49(2H，m，HCCH2)，4.85(1H，m，HCCH2)，6.4-6.8(1H，br，NH)，7.2-7.8(2H，m，NH)，7.23(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.47(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.74(1H，m，NH+)。
實施例234-氨基-3，6-二氫-6-壬基-2-(4’-叔丁基苯胺基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將50ml乙醇和50ml水加入至2.0g(4.9mmol)實施例22的化合物中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12。混合物回流2小時并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾出，并從甲醇中重結(jié)晶。將50ml甲醇加入至晶體后，通過加熱溶解混合物，并于其中加入0.9ml濃鹽酸。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物溶解于70％乙腈水溶液中。減壓下蒸餾除去溶劑，然后于減壓下充分干燥，得到1.2g無色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(14H，m)，1.29(9H，s，(CH3)3C)，1.74(2H，m，HCCH2)，4.78(1H，br t-like，HCCH2)，5.0-5.4(1H，br，NH)，7.29(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.36(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.48(1H，m，NH)，8.83(1H，brs，NH)，9.52(1H，m，NH+)。
實施例246-辛基-2，4-二氨基-1，6-二氫-1-(2’-甲氧基-5’-叔丁基苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、3.7g(26.2mmol)1-壬醛和0.8ml濃鹽酸加入至6.0g(20.0mmol)的N1-(2-甲氧基-5-叔丁基苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流20小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)。將洗脫物溶解于80％含水乙醇中，溶劑于減壓下蒸餾除去。將殘留物從乙醇和醚中重結(jié)晶，得到2.3g熔點為217-219℃的淡黃色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.77(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.9-1.5(14H，m)，1.21(9H，s，(CH3)3C)，3.75(3H，s，CH3O)，4.69，4.89(1H，m，m，HCCH2)，6.2-6.6(1H，br，NH)，7.00-7.60(2H，重疊，NH)，7.09(1H，m，ArH)，7.30(1H，m，ArH)，7.41(1H，m，ArH)，8.58，8.63(1H，m，m，NH+)。
實施例254-氨基-6-辛基-3，6-二氫-2-(2’-甲氧基-5’-叔丁基苯胺基)-1，3，5-三嗪將50ml乙醇和50ml水加入至2.0g(4.7mmol)實施例24的化合物中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12?；旌衔锘亓?小時并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾出，并從乙醇和醚中重結(jié)晶，得到0.7g熔點為129-132℃的淡黃色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.7(14H，m)，1.28(9H，s，(CH3)3C)，3.76(3H，s，CH3O)，4.77(1H，br t-like，HCCH2)，5.3-5.7(1H，br，NH)，6.75(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.96(1H，d，d，J＝3，8Hz，ArH)，7.26(1H，brs，ArH)，7.2-7.4(2H，m，NH×2)，8.12(1H，m，NH)。
實施例266-辛基-2，4-二氨基-1，6-二氫-1-(4’-三氟甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、4.4ml(25.6mmol)1-壬醛和0.7ml濃鹽酸加入至5.0g(16.8mmol)的N1-(4-三氟甲氧基苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流9小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物從含水乙醇中重結(jié)晶，得到0.7g熔點為216-220℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(12H，m)，1.55(2H，m，HCCH2)，4.99(1H，br t-like，HCCH2)，6.7-7.0(1H，br，NH)，7.3-7.7(2H，重疊，NH)，7.51(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.55(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.7-7.9(1H，br，NH)，8.91(1H，br s，NH+)。
實施例274-氨基-6-辛基-3，6-二氫-2-(4’-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將80ml乙醇和50ml水加入至6.4g實施例26的化合物(重結(jié)晶母液中的含水乙醇溶劑被蒸餾除去)中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12。混合物回流2小時，溶劑于減壓下蒸餾除去得到殘留物，以氯仿萃取所述殘留物。萃取物于減壓下濃縮，所得殘留物溶解于50ml甲醇中。于其中加入2.5ml濃鹽酸之后，溶劑于減壓下蒸餾除去。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶2)洗脫)，洗脫物溶解于70％乙腈水溶液中。溶劑于減壓下蒸餾除去，殘留物于減壓下充分干燥，得到2.0g無色固體。
1H-NMR(CD3OD)δ0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(12H，m)，1.73(2H，m，HCCH2)，4.83(1H，m，HCCH2)，7.27(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.56(2H，d，J＝9Hz，ArH)。
實施例282，4-二氨基-1，6-二氫-6-壬基-1-(4’-三氟甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、4.7ml(25.1mmol)1-癸醛和0.7ml濃鹽酸加入至5.0g(16.8mmol)的N1-(4-三氟甲氧基苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流16小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(8∶1.5)洗脫)，并從80％乙醇中重結(jié)晶，得到1.1g熔點為213-215℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.8(16H，m)，4.93(1H，m，HCCH2)，5.8-6.4(1H，br，NH)，6.89(1H，m.NH)，7.41(4H，m，ArH)，7.79(2H，m，NH2)，9.73(1H，m，NH+)。
實施例294-氨基-3，6-二氫-6-壬基-2-(4’-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將50ml乙醇和50ml水加入至2.8g實施例28的化合物(重結(jié)晶母液中的80％乙醇溶劑被蒸餾除去)中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12?；旌衔锘亓?小時并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾出得到2.4g無色晶體。然后將晶體溶解于50ml甲醇中，并于其中加入1ml濃鹽酸。溶劑于減壓下蒸餾除去，殘留物溶解于70％乙腈水溶液中。減壓下蒸餾除去溶劑，然后于減壓下充分干燥，得到16g無色固體。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(14H，m)，1.76(2H，m，HCCH2)，4.82(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，7.13(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.52(2H，d，J＝9Hz，ArH)。
實施例302，4-二氨基-1，6-二氫-1-(2’，3’，4’-三氟苯基)-6-壬基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、5.3ml(28.1mmol)1-癸醛和0.8ml濃鹽酸加入至5.0g(18.7mmol)的N1-(2，3，4-三氟苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流4小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶2)洗脫)，并從80％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到4.7g熔點為210-212℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.8(16H，m)，4.88(1H，br t-like，HCCH2)，6.7-7.5(2H，br，NH2)，7.19(2H，m，ArH)，7.5-7.9(2H，br，NH2)，9.63(1H，br s，NH+)。
實施例312，4-二氨基-1，6-二氫-1-(2’，3’，4’-三氟苯基)-6-癸基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、4.8g(28.2mmol)1-十一醛和0.8ml濃鹽酸加入至5.0g(18.7mmol)的N1-(2，3，4-三氟苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)，并從80％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到3.2g熔點為210-213℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(16H，m)，1.55(2H，m，HCCH2)，4.98(1H，m，HCCH2)，6.9-7.1(1H，br，NH)，7.4-7.8(2H，br，NH×2)，7.51(2H，m，ArH)，7.8-8.1(1H，br，NH)，8.99(1H，br s，NH+)。
實施例324-氨基-3，6-二氫-6-癸基-2-(2’，3’，4’-三氟苯胺基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將50ml乙醇和50ml水加入至2.8g(6.6mmol)實施例31的化合物中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12。混合物回流2小時并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾出，并從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到1.3g熔點為145-148℃的無色晶體。然后將30ml甲醇加入至0.8g(2.1mmol)上述晶體中，通過加熱使混合物溶解。加入0.4ml濃鹽酸后，于減壓下蒸餾除去溶劑，并從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到0.4g熔點為60-65℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.80(2H，m，HCCH2)，4.90(1H，m，HCCH2)，5.6-6.0(1H，br，NH)，6.96，7.42(各自為1H，m，ArH)，7.5-7.8(1H，br，NH)，8.9-9.7(3H，br，NH，NH+)。
實施例332，4-二氨基-1，6-二氫-6-癸基-1-(2’，4’-二氟苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、5.1g(29.9mmol)1-十一醛和0.8ml濃鹽酸加入至5.0g(20.0mmol)的N1-(2，4-二氟苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流8小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合溶液(9∶1.5)洗脫)，并從80％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到1.7g熔點為207-209℃的無色晶體。
1H-NMR(CD3OD)δ0.89(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.5(16H，m)，1.71(2H，m，HCCH2)，4.92(1H，m，HCCH2)，7.10-7.32(2H，m，ArH)，7.48-7.62(1H，m，ArH)。
實施例344-氨基-3，6-二氫-6-癸基-2-(2’4’-二氟苯胺基)-1，3，5-三嗪將50ml乙醇和50ml水加入至4.0g(10.0mmol)實施例33的化合物(重結(jié)晶母液中的80％乙醇溶劑被蒸餾除去)中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12?；旌衔锘亓?小時并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾出，并從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到2.5g熔點為151-152℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(16H，m)，1.63(2H，m，HCCH2)，4.78(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，6.7-6.9(2H，m，ArH)，8.0-8.2(1H，m，ArH)。
實施例356-十一烷基-2，4-二氨基-1，6-二氫-1-(2’，4’-二氟苯基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml乙醇、6.6ml(29.9mmol)1-十二醛和0.9ml濃鹽酸加入至5.0g(20.0mmol)的N1-(2，4-二氟苯基)-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流20小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)，并從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到3.9g熔點為206-208℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(18H，m)，1.61(2H，m，HCCH2)，4.85(1H，m，HCCH2)，6.1-6.7(1H，br，NH)，6.8-7.3(1H，重疊，NH)，7.0-7.2(2H，m，ArH)，7.3-7.5(1H，m，ArH)，7.80(2H，m，NH2)，9.63(1H，br s，NH+)。
實施例364-氨基-3，6-二氫-6-十一烷基-2-(2’，4’-二氟苯胺基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將60ml乙醇和60ml水加入至3.0g(7.2mmol)實施例35的化合物中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12。混合物回流2小時并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾出，并進一步從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到2.3g無色晶體。然后將30ml甲醇加入至0.8g(2.1mmol)晶體中，混合物于加熱條件下溶解。加入0.4ml濃鹽酸后，于減壓下蒸餾除去溶劑，然后從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到0.7g熔點為144-146℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.78(2H，m，HCCH2)，4.85(1H，m，HCCH2)，5.4-5.8(1H，br，NH)，6.7-6.9(2H，m，ArH)，7.3-7.7(1H，重疊，NH)，7.5-7.7(1H，m，ArH)，9.03，9.16，9.36(各自為1H，m，NH，NH+)。
實施例374-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-(4’-甲基芐基氨基)-1，3，5-三嗪將40ml甲醇、80ml丙酮和16ml(16.2mmol)哌啶加入至3.0g(7.7mmol)的N1-(4-甲基芐基)-N5-辛基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流23小時。減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿、甲醇和乙酸的混合物(9∶0.5∶0.5)洗脫)。將50ml乙醇和50ml水加入至所生成的無色樹脂狀固體中，以5N氫氧化鈉將混合物pH調(diào)至11-12。混合物回流1小時，溶劑于減壓下蒸餾除去。以水洗滌殘留物，并于減壓下充分干燥，得到1.3g無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(12H，m)，1.33(6H，s，(CH3)2C)，2.31(3H，s，ArCH3)，3.16(2H，t，J＝7Hz，NHCH2)，4.36(2H，br s，ArCH2)，7.09(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.18(2H，d，J＝8Hz，ArH)。
實施例383，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基芐基氨基)-1，3，5-三嗪乙酸鹽(1)，3，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基芐基氨基)-1，3，5-三嗪甲磺酸鹽(2)于40g(92.1mmol)N1-(4-甲氧基芐基)-N5-癸基雙胍二鹽酸鹽的400ml甲醇溶液中加入55ml的5N氫氧化鈉水溶液，混合物于60℃下攪拌30分鐘。溶劑于減壓下蒸餾除去，以氯仿萃取殘留物。萃取物以水洗滌，溶劑于減壓下蒸餾除去得到殘留物，于所得殘留物中加入450ml丙酮、150ml甲醇和6.4ml(46.6mmol)哌啶?；旌衔锘亓?5小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。于攪拌的同時以水洗滌殘留物，溶解于乙酸乙酯中，并以水洗滌。減壓下蒸除溶劑后，于減壓下干燥殘留物，得到37g無色固體(1)。然后，將2.3g(5.9mmol)的該固體溶解于100ml甲醇中，并于其中加入169g(19.7mmol)甲磺酸。于減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物溶解于70％乙腈水溶液中。在減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)。加入醚時發(fā)生結(jié)晶，得到1.9g熔點為56-58℃的無色晶體(2)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.39(6H，s，(CH3)2C)，2.75(3H，s，CH3SO3-)，3.28(2H，br dt-like，NHCH2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.43(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.82(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.1-7.3(1H，重疊，NH)，7.20(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.53(1H，t，J＝6Hz，NHCH2)，7.92，8.01(1H，br s，NH，NH+)。
實施例393，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基芐基氨基)-1，3，5-三嗪丙二酸鹽將3.0g(7.5mmol)實施例38的化合物(1)溶解于30ml的70％乙腈水溶液中，并于該溶液中加入0.85g(8.17mmol)丙二酸。通過加熱使混合物溶解，然后冷卻，得到3.0g熔點為109-112℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.44(6H，s，(CH3)2C)，3.15(2H，s，HOOCH2COO-)，3.33(2H，br dt-like，NHCH2)，3.79(3H，s，CH3O)，4.48(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.85(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.23(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.72，8.12(各自為1H，br t-like，NH)，8.38，8.47(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例403，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-甲氧基芐基氨基)-1，3，5-三嗪草酸鹽將6.5g(16.2mmol)實施例38的化合物(1)溶解于50ml的30％乙腈水溶液中，并于其中加入3.0g(23.8mmol)的二水合草酸。混合物于加熱下溶解，然后冷卻。將所生成的晶體從50％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到2.9g熔點為101-103℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.31(2H，br dt-like，NHCH2)，3.78(3H，s，CH3O)，4.46(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，6.4-6.8(1H，br，NH)，6.83(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.22(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.64，7.92，8.49，8.59(各自為1H，m，COOH，NH×2，NH+)。
實施例413，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽(1)，3，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪丙二酸鹽(2)將140ml甲醇、100ml丙酮和0.6ml濃鹽酸加入至8.5g(21.0mmol)的N1-芐基-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流24小時。減壓下蒸餾除去溶劑得到殘留物，所得殘留物溶解于150ml乙醇中。于該溶液中加入100ml水和10ml的5N氫氧化鈉水溶液，并將混合物回流1.5小時。于減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，于減壓下濃縮以除去溶劑，并于減壓下充分干燥，從而得到8g無色固體(1)。然后將3.6g(9.6mmol)該固體溶解于30ml的70％乙腈水溶液中，于溶液中加入16g(15.4mmol)丙二酸?；旌衔镉诩訜嵯氯芙?，然后冷卻。將所生成的晶體從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到3.9g熔點為78-81℃的無色晶體(2)。
(2)1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.45(6H，s，(CH3)2C)，3.22(2H，s，HOOCH2COO-)，3.27(2H，br dt-like，NHCH2)，4.55(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.2-7.4(5H，m，ArH)，7.50，7.98，8.29，8.43(各自為1H，m)。
實施例423，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪草酸鹽將3.6g(9.6mmol)實施例41的化合物(1)溶解于30ml的70％乙腈水溶液中，于該溶液中加入2.0g(15.9mmol)的二水合草酸中。于加熱下使混合物溶解，然后冷卻。將所生成的晶體從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到4.0g熔點為95-98℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.46(6H，m，(CH3)2C)，3.27(2H，br dt-like，NHCH2)，4.53(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.2-7.3(5H，m，ArH)，7.2-7.7(2H，br)，7.99(1H，m)，8.52(2H，m)。
實施例434-氨基-6-十一烷基-3，6-二氫-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(1)，6-十一烷基-2，4-二氨基-1，6-二氫-1-芐基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽(2)將160ml乙醇、13.0g(70.5mmol)1-十二醛和1.5ml濃鹽酸加入至8.0g(35.1mmol)的N1-芐基-雙胍鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?6小時，并于減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化，將用氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫的第一主級分從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到3.1g熔點為152-155℃的無色晶體(1)。將第二主級分從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到熔點為153-156℃的無色晶體(2)。
(1)1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(18H，m)，1.68(2H，m，HCCH2)，4.50(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，4.67(1H，t，J＝5Hz，HCCH2)，7.2-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.77(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.31，8.63(各自為1H，m，NH，NH+)。
1H-NMR光譜顯示具有如下結(jié)構(gòu)(19)。特別地，由于在芐基位(δ4.50)的亞甲基質(zhì)子和NH(δ7.77)信號之間識別到偶合，因而可以確認芐基連接至位置2處的NH上。
(2)1H-NMR(CD3OD)δ0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(18H，m)，1.69(2H，m，HCCH2)，4.45，4.87(each 1H，ABq，J＝16Hz，ArCH2NH)，4.62(1H，dd，J＝4，7Hz，HCCH2)，7.3-7.5(5H，m，ArH)。
1H-NMR顯示為具有如下結(jié)構(gòu)(4)的化合物。特別地，由于在芐基位識別出亞甲基質(zhì)子的AB型信號(δ4.45，4.87)，因而可以確認芐基連接至相當固定的位置1。

實施例444-氨基-3，6-二氫-6-十二烷基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將150ml乙醇、6.5g(32.8mmol)1-十三醛和0.9ml濃鹽酸加入至5.0g(22.0mmol)的N1-芐基-雙胍鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?7小時，并于減壓下濃縮以除去溶劑。將殘留物溶解于100ml乙醇中，于該溶液中加入50ml水和10ml的5N氫氧化鈉水溶液。混合物回流2小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水洗滌。加入5ml濃鹽酸之后，于減壓下蒸餾以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1.5)洗脫)，并進一步從80％含水乙醇中重結(jié)晶，得到1.2g熔點為168-170℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(20H，m)，1.69(2H，m，HCCH2)，4.53(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，4.72(1H，t，J＝6Hz，HCCH2)，7.2-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.78(1H，br t-like，NH)，8.30，8.55(1H，br s，NH，NH+)。
實施例456-十一烷基-1-(4’-氯苯基)-2，4-二氨基-1，6-二氫-6-甲基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將200ml乙醇、10.1g(50.9mmol)2-十三酮和2.0ml濃鹽酸加入至12.0g(48.4mmol)的N1-苯基-雙胍鹽酸鹽中，并將混合物回流40小時。于減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物通過硅膠柱層析純化兩次(以氯仿和甲醇的混合物(8∶1.5)洗脫，隨后以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.5∶0.5→8∶1∶1)洗脫)。將洗脫物溶解于80％含水乙醇中，于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物于減壓下充分干燥，得到6.6g淡黃色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.51(3H，s，H3CCCH2)，1.72(2H，m，H3CCCH2)，5.0-5.4(1H，br，NH)，7.1-7.3(1H，重疊，NH)，7.24(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.45(2H，d，J＝9Hz，ArH)，8.58，9.04，9.58(各自為1H，br s，NH×2，NH+)。
實施例464-氨基-6-十一烷基-3，6-二氫-6-甲基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將180ml乙醇、13.0g(65.5mmol)2-十三酮和1.5ml濃鹽酸加入至8.0g(35.1mmol)的N1-芐基-雙胍鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?4小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物從乙醇中重結(jié)晶，以除去回收的N1-芐基-雙胍鹽酸鹽，于減壓下蒸餾以除去重結(jié)晶母液的溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶1.2∶1)洗脫)，得到3.3g樹脂狀固體。然后，將該樹脂狀固體溶解于50ml乙醇中，并于溶液中加入50ml水和2.5ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?小時并于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水洗滌。加入2ml濃鹽酸后，于減壓下蒸餾除去溶劑得到殘留物，將所得殘留物從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到2.6g熔點為104-105℃的白黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(18H，m)，1.40(3H，s，CH3CCH2)，1.64(2H，m，CH3CCH2)，4.50(2H，d，J＝6Hz，ArCH2NH)，7.2-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.61(1H，br t-like，ArCH2NH)，8.60，8.70(1H，br s，NH，NH+)實施例473，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪碳酸鹽將140ml甲醇、100ml丙酮和0.5ml濃鹽酸加入至7.2g(18.4mmol)的N1-芐基-N5-壬基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?6小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于100ml乙醇中，并于該溶液中加入80ml水和8ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并使二氧化碳氣體在溶液中鼓泡。將所生成的沉淀晶體濾出得到4.7g無色晶體。將該晶體從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到熔點為85-88℃的無色晶體。
1H-NMR(CD3OD)δ0.89(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(14H，m)，1.42(3H，s，(CH3)2C)，3.24(2H，t，J＝7Hz，NHCH2)，4.49(2H，s，ArCH2)，7.2-7.4(5H，m，ArH)。
實施例483，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將300ml甲醇、250ml丙酮和1.2ml濃鹽酸加入至18.2g(46.6mmol)的N1-芐基-N5-壬基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?2小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于300ml乙醇中，并于該溶液中加入200ml水和18ml的5N氫氧化鈉水溶液。混合物回流1.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，于減壓下蒸餾除去溶劑，得到18.9g無色晶體。
將3.0g的無色晶體從乙醇/醚中重結(jié)晶，得到1.9g熔點為99-102℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.4(12H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.44(2H，m，NHCH2CH2)，1.92(3H，s，CH3COOH)，3.22(2H，br dt-like，NHCH2CH2)，4.48(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.2-7.3(5H，m，ArH)，8.16，8.68(各自為1H，br t-like，NH)，9.09，9.25(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例493，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪氫溴酸鹽將5.1g(13.6mmol)實施例48的無色晶體溶解于20ml的30％乙腈水溶液中，并于該溶液中加入5ml的47％氫溴酸。將混合物冷卻，將所生成的沉淀晶體濾出，并從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到5.0g熔點為91-93℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(14H，m)，1.43(6H，s，(CH3)2C)，3.26(2H，br dt-like，NHCH2)，4.52(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.87(1H，br t-like，NH)，7.1-7.4(6H，m，ArH，NH)，8.16，8.31(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例50
3，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將110ml甲醇、80ml丙酮和0.5ml濃鹽酸加入至6.8g(16.9mmol)的N1-芐基-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流22小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于100ml乙醇中。于該溶液中加入80ml水和7ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物從乙醇/醚中重結(jié)晶，得到2.9g熔點為106-108℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(16H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.92(3H，s，CH3COOH)，3.23(2H，m，NHCH2)，4.47(2H，m，ArCH2)，7.1-7.4(5H，m，ArH)，8.18，8.69，9.10，9.25(各自為1H，m，NH×3，NH+)。
實施例513，6-二氫-6，6-二甲基-4-十一烷基氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪草酸鹽將140ml甲醇、100ml丙酮和0.5ml濃鹽酸加入至8.0g(19.1mmol)的N1-芐基-N5-壬基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?0小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于100ml乙醇中，并于該溶液中加入60ml水和8.4ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于50ml的70％乙腈水溶液中，并于該溶液中加入4.8g(38.2mmol)二水合草酸?；旌衔镉诩訜嵯氯芙?，然后冷卻。將所生成的晶體從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到8.1g熔點為105-107℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(18H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.29(2H，br dt-like，NHCH2)，4.54(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.0-7.4(6H，m，ArH，NH)，7.86(1H，br t-like)，8.41，8.56(各自為1H，br s)。
實施例52
3，6-二氫-6，6-二甲基-4-辛氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml甲醇、100ml丙酮和0.4ml濃鹽酸加入至5.0g(13.3mmol)的N1-芐基-N5-辛基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流22小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于100ml乙醇中，并于該溶液中加入80ml水和5.8ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，于減壓下蒸餾除去溶劑，并將所生成的5.8g晶體的一部分(2.8g)從醚中重結(jié)晶，得到1.1g熔點為88-91℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(10H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.45(2H，m，NHCH2CH2)，1.92(3H，s，CH3COOH)，3.22(2H，m，NHCH2CH2)，4.47(2H，m，ArCH2)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.13，8.64(各自為1H，m，NH)，9.07，9.23(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例533，6-二氫-6，6-二乙基-4-庚氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml甲醇、150ml 3-戊酮和0.5ml濃鹽酸加入至6.0g(15.6mmol)的N1-芐基-N5-庚基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流24小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于100ml甲醇中，并于該溶液中加入80ml水和5ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并以6N鹽酸酸化，于減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇混合物(9∶1)洗脫)，得到4.7g的淡黃色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.91(6H，t，J＝7Hz，CH2CH3×2)，1.1-1.6(10H，m)，1.63(4H，q，J＝7Hz，CH2CH3×2)，3.24(2H，br dt-like，NHCH2)，4.51(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，7.21(1H，br t-like，NH)，7.1-7.4(5H，m，ArH)，7.60(1H，br t-like，NH)，8.21，8.38(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例54
3，6-二氫-6-螺環(huán)戊烷-4-庚氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將15.0g(0.178mol)環(huán)戊酮、80ml甲醇和0.9ml濃鹽酸加入至8.0g(22.1mmol)的N1-芐基-N5-庚基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?8小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于100ml甲醇中，并于該溶液中加入20ml水和14ml的5N氫氧化鈉水溶液。混合物于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑。對殘留物取其一半用量，從乙醇/醚中重結(jié)晶兩次，得到2.8g熔點為100-102℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(10H，m)，1.5-1.9(8H，m)，1.91(3H，s，CH3COOH)，3.18(2H，br dt-like，NHCH2)，4.45(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.41，8.90(各自為1H，br t-like，NH)，9.11，9.22(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例553，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-苯乙基氨基-1，3，5-三嗪丙二酸鹽將200ml甲醇、150ml丙酮和0.7ml濃鹽酸加入至12.0g(28.7mmol)的N1-苯乙基-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?7小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于100ml乙醇中，并于該溶液中加入120ml水和12.6ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑得到12.5g固體。然后，將5.9g該固體溶解于50ml的70％乙腈水溶液中，并于溶液中加入163g(15.7mmol)丙二酸。混合物于加熱下溶解，然后冷卻。將所生成的晶體從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到1.7g熔點為105-106℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1.1-1.7(16H，m)，1.44(6H，s，(CH3)2C)，2.88(2H，t，J＝7Hz，ArCH2CH2NH)，3.18(2H，s，HOOCCH2COO-)，3.35(2H，br dt-like，NHCH2)，3.59(2H，br dt-like，ArCH2CH2NH)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，7.65，7.75(各自為1H，m)，8.37(2H，m)。
實施例563，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苯乙基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將350ml甲醇、350ml丙酮和1.9ml濃鹽酸加入至31.0g(76.7mmol)的N1-苯乙基-N5-壬基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流16小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于350ml乙醇中，并于該溶液中加入250ml水和35ml的5N氫氧化鈉。混合物回流1.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物從醚中重結(jié)晶，得到16.3g熔點為72-76℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(12H，m)，1.34(6H，s，(CH3)2C)，1.54(2H，m，NHCH2CH2)，1.93(3H，s，CH3COO-)，2.84(2H，t，J＝6Hz，ArCH2CH2NH)，3.31(2H，br dt-like，NHCH2CH2)，3.53(2H，br dt-like，ArCH2CH2NH)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.15，8.29(各自為1H，m，NH)，9.12，9.23(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例574-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-苯乙基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將150ml甲醇、150ml丙酮和0.8ml濃鹽酸加入至13.1g(33.6mmol)的N1-苯乙基-N5-辛基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流24小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于150ml乙醇中，并于該溶液中加入100ml水和13ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物從乙醇/醚中重結(jié)晶兩次，得到4.8g熔點為86-88℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(10H，m)，1.34(6H，s，(CH3)2C)，1.54(2H，m，NHCH2CH2)，1.94(3H，s，CH3COO-)，2.84(2H，t，J＝7Hz，ArCH2CH2NH)，3.31(2H，br dt-like，NHCH2CH2)，3.53(2H，br dt-like，ArCH2CH2NH)，7.1-7.3(5H，m，ArH)，8.15，8.30(各自為1H，m，NH)，9.11，9.22(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例58
4-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-(4’-甲基芐基氨基)-1，3，5-三嗪乙酸鹽將300ml甲醇、180ml丙酮和1.2ml濃鹽酸加入至18.0g(46.1mmol)的N1-4-甲基芐基-N5-辛基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?4小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于200ml乙醇中，并于該溶液中加入140ml水和18.5ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于醚中并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾出，并從乙醇/醚中重結(jié)晶，得到10.1g熔點為101-102℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(10H，m)，1.30(6H，s，(CH3)2C)，1.46(2H，m，NHCH2CH2)，1.91(3H，s，CH3COO-)，2.30(3H，s，ArCH3)，3.25(2H，br dt-like，NHCH2CH2)，4.43(2H，d，J＝5Hz，ArCH2)，7.07(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.18，8.60(各自為1H，m，NH)，9.12，9.22(各自為1H，m，NH，NH+)。
實施例593，6-二氫-6，6-二甲基-4-庚氨基-2-(4’-甲基芐基氨基)-1，3，5-三嗪乙酸鹽將140ml甲醇、60ml丙酮和0.7ml濃鹽酸加入至10.0g(26.6mmol)的N1-4-甲基芐基-N5-庚基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?4小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于100ml乙醇中，并于該溶液中加入60ml水和10.8ml的5N氫氧化鈉水溶液。混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸鈉水溶液洗滌，并以水洗滌。于減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到7.2g熔點為102-104℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.4(8H，m)，1.30(6H，s，(CH3)2C)，1.46(2H，m，NHCH2CH2)，1.91(3H，s，CH3COO-)，2.30(3H，s，ArCH3)，3.24(2H，br dt-like，NHCH2CH2)，4.43(2H，d，J＝3Hz，ArCH2)，7.07(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.15(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.17，8.59(各自為1H，m，NH)，9.10，9.21(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例603，6-二氫-6，6-二甲基-4-癸氨基-2-(4’-羥基羰基芐基氨基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將50ml甲醇、100ml丙酮和1.6ml哌啶加入至5.0g(10.8mmol)的N1-(4-甲氧基羰基芐基)-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流24小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶0.7∶0.7→8∶1∶1)洗脫)。將4.0g純化產(chǎn)物溶解于60ml乙醇中，并于該溶液中加入60ml水和2.4ml的5N氫氧化鈉水溶液。混合物回流2小時，并于其中加入5ml濃鹽酸。將混合物于減壓下濃縮，并以氯仿萃取。分離出水層，于減壓下蒸餾除去溶劑。減壓下使殘留物充分干燥，加熱并以甲醇萃取。將萃取物濾出并冷卻。將所生成的沉淀濾出，于減壓下蒸餾除去濾液的溶劑。殘留物于加熱下以乙醇萃取，并過濾。于減壓下將濾液的溶劑蒸餾除去，并于殘留物中加入醚，得到3.4g白黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(16H，m)，1.49(6H，s，(CH3)2C)，3.25(2H，br dt-like，NHCH2)，4.59(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，7.16(1H，m，NH)，7.36(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.74(1H，m，NH)，7.99(2H，d，J＝8Hz，ArH)，8.33，8.45(各自為1H，br s，NH，NH+)。
實施例612-氨基-1，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-1-苯基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將100ml甲醇、80ml丙酮和0.6ml濃鹽酸加入至9.0g(23.9mmol)的N1-苯基-N5-壬基-雙胍二鹽酸鹽中。混合物回流24小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到3.8g熔點為134-137℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.5(12H，m)，1.52(6H，m，(CH3)2C)，1.61(2H，m，NHCH2CH2)，3.36(2H，br dt-like，NHCH2CH2)，4.2-6.0(2H，br，NH2)，7.26-7.31(2H，m，ArH)，7.53-7.58(3H，m，ArH)，8.10(1H，br t-like，NH)，10.00(1H，br s，NH+)。
實施例623，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-苯氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽取實施例61的重結(jié)晶母液，并于減壓下將溶劑蒸餾除去。殘留物溶解于70ml乙醇中，并于該溶液中加入45ml水和6.8ml的5N氫氧化鈉水溶液。混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸鈉水溶液洗滌，并以水洗滌。于減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到4.4g熔點為113-116℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.7(14H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，2.03(3H，s，CH3COO-)，3.32(2H，br dt-like，NHCH2)，7.0-7.6(5H，m，ArH)，7.85，9.03，9.37(各自為1H，m，NH×2，NH+)。
實施例632-氨基-4-辛氨基-1，6-二氫-6，6-二甲基-1-(1’-萘基)-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將50ml甲醇、50ml丙酮和0.2ml濃鹽酸加入至2.6g(6.3mmol)的N1-(1-萘基)-N5-辛基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?4小時，并于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析進行純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1)洗脫)，得到1.7g淡黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.8(18H，m，(CH2)6，(CH3)2C)，3.39(2H，br dt-like，NHCH2)，4.2-5.8(2H，br，NH2)，7.4-8.1(7H，m，ArH)，8.23(1H，br t-like，NH)，10.01(1H，br s，NH+)。
實施例64
4-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-(1’-萘氨基)-1，3，5-三嗪將1.6g實施例63的淡黃色固體溶解于50ml乙醇中，并于該溶液中加入30ml水和1.7ml的5N氫氧化鈉水溶液?；旌衔锘亓?.5小時，于減壓下濃縮，并以醚萃取。萃取物以水洗滌，濃縮并冷卻，得到1.1g熔點為157-159℃的無色晶體。
1H-NMR(CD3OD)δ0.90(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(12H，m)，1.37(6H，s，(CH3)2C)，3.15(2H，t，J＝7Hz，NHCH2)，7.36-8.06(7H，m，ArH)。
實施例654-辛氨基-2-環(huán)己基甲氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml甲醇、80ml丙酮和0.6ml濃鹽酸加入至9.0g(23.5mmol)N1-環(huán)己基甲基-N5-辛基-雙胍-二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?1小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入120ml乙醇、80ml水和9.5ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以甲基乙基酮萃取。萃取物以水洗滌，并于其中加入1.7g乙酸。溶劑于減壓下蒸餾除去，將殘留物充分干燥，并從甲基乙基酮中重結(jié)晶兩次，得到4.9g熔點為70-73℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.8-1.8(23H，m，環(huán)己基，(CH2)6)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.16，3.27(各自為2H，m，NHCH2×2)，8.15(2H，m，NH×2)，9.13(2H，br s，NH，NH+)實施例662，4-二辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml甲醇、80ml丙酮和0.6ml濃鹽酸加入至10.0g(25.1mmol)N1，N5-二辛基-雙胍二鹽酸鹽中。將混合物回流64小時，溶劑于減壓下蒸餾除去。于殘留物中加入110ml乙醇、60ml水和10.1ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，然后以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，溶劑于減壓下蒸餾除去。將殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到7.2g熔點為91-93℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.0-1.4(20H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.53(4H，m，NHCH2CH2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，br dt-like，NHCH2CH2×2)，8.09(2H，m，NH×2)，9.10(2H，br s，NH，NH+)。
實施例674-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-庚氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml甲醇、80ml丙酮和0.5ml濃鹽酸加入至8.0g(20.8mmol)N1-辛基-N5-庚基-雙胍二鹽酸鹽中。將混合物回流64小時，溶劑于減壓下蒸餾除去。于殘留物中加入110ml乙醇、60ml水和8.5ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，并于其中加入1.3g乙酸。溶劑于減壓下蒸餾除去，將殘留物充分干燥，并從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到4.1g熔點為82-84℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.1-1.5(18H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.53(4H，m，NHCH2CH2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，br dt-like，NHCH2CH2×2)，8.12(2H，m，NH×2)，9.11(2H，br s，NH，NH+)。
實施例684-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-己氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將120ml甲醇、100ml丙酮和0.7ml濃鹽酸加入至10.0g(27.0mmol)N1-辛基-N5-己基-雙胍二鹽酸鹽中。將混合物回流40小時，溶劑于減壓下蒸餾除去。將70ml乙醇、46ml水和6ml的5N氫氧化鈉加入至一半量的殘留物中，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，溶劑于減壓下蒸餾除去。將殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到3.7g熔點為92-94℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.1-1.5(16H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.52(4H，m，NHCH2CH2×2)，1.96(3H，s，CH3COO-)，3.28(4H，br dt-like，NHCH2CH2×2)，8.11(2H，m，NH×2)，9.10(2H，br s，NH，NH+)。
實施例692，4-二庚氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml乙醇、80ml丙酮和0.7ml濃鹽酸加入至10.0g(27.0mmol)N1，N5-二庚基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流40小時。于減壓下蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入100ml乙醇、60ml水和10.9ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸鈉水溶液洗滌，并以水洗滌，并于減壓下濃縮以除去溶劑。將殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到7.3g熔點為83-85℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.0-1.4(16H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.53(4H，m，NHCH2CH2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，m，NHCH2CH2×2)，8.12(2H，m，NH×2)，9.11(2H，m，NH，NH+)。
實施例703，6-二氫-6，6-二甲基-2-己氨基-4-庚氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml甲醇、80ml丙酮和0.7ml濃鹽酸加入至10.0g(28.1mmol)N1-己基-N5-庚基-雙胍二鹽酸鹽中。將混合物回流23小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入100ml乙醇、60ml水和11.3ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸鈉水溶液和水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到8.4g熔點為70-75℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.2-1.7(18H，m)，1.36(6H，s，(CH3)2C)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(4H，br dt-like，NHCH2×2)，8.10(2H，m，NH×2)，9.10(2H，br s，NH，NH+)。
實施例713，6-二氫-6，6-二甲基-4-庚氨基-2-(1’，1’，3’，3’-四甲基丁氨基)-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml甲醇、80ml丙酮和2.9ml濃鹽酸加入至9.0g(25.9mmol)N1-庚基-N5-(1，1，3，3-四甲基丁基)-雙胍鹽酸鹽中。將混合物回流21小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入100ml乙醇、60ml水和10.6ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸鈉水溶液和水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶兩次，得到8.3g熔點為98-101℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.98(9H，s，(CH3)3C)，1.1-1.6(10H，m)，1.38，1.42(各自為6H，s，(CH3)2C×2)，1.89(2H，s，CH2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.29(2H，br dt-like，NHCH2)，7.33(1H，brs，NH)，8.09(1H，m，NH)，8.81，9.09(各自為H，m，NH，NH+)。
實施例722-氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-4-十四烷基氨基-1，3，5-三嗪鹽酸鹽將150ml的正丙醇加入至27g(0.108mol)1-氨基十四烷鹽酸鹽和9.5g(0.113mol)的雙氰胺中，并將混合物回流64小時。將冷卻時生成的沉淀晶體(1-氨基十四烷鹽酸鹽)濾去，將濾液濃縮并冷卻，得到無色晶體(粗N1-十四烷基-雙胍鹽酸鹽)。然后于10.0g(30.0mmol)該晶體中加入100ml甲醇、80ml丙酮和3.0ml濃鹽酸，混合物回流20小時。將溶劑于減壓下蒸餾除去，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(8∶1∶1→8∶1∶2)洗脫)，并從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到1.2g熔點為186-187℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.6(22H，m)，1.43(6H，s，(CH3)2C)，3.25(2H，br t-like，NHCH2)，7.02，7.41(各自為2H，m)，8.68(1H，m)。
實施例732-乙氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將100ml甲醇、80ml丙酮和2.6ml濃鹽酸加入至8.0g(24.0mmol)N1-乙基-N5-十二烷基-雙胍鹽酸鹽中，混合物回流64小時。于減壓下蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入100ml乙醇、60ml水和12.0ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸鈉水溶液和水洗滌，并于減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到6.2g熔點為79-82℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.16(3H，t，J＝7Hz，NHCH2CH3)，1.1-1.4(18H，m)，1.37(6H，s，(CH3)2C)，1.53(2H，m，NHCH2CH2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.31(4H，m，NHCH2CH2，NHCH2CH3)，8.13(2H，m，NH×2)，9.12(2H，m，NH，NH+)。
實施例743，6-二氫-2，4-二辛氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將200ml丁醇、13ml(0.15mol)甲縮醛和1.2ml濃鹽酸加入至5.8g(14.6mmol)N1，N5-二辛基-雙胍二鹽酸鹽中，并將混合物回流28小時。于減壓下蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入50ml乙醇、30ml水和5.9ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，減壓下濃縮并以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以10％乙酸鈉水溶液和水洗滌，溶劑于減壓下蒸餾除去。殘留物從甲基乙基酮中重結(jié)晶，得到2.1g熔點為117-121℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(6H，t，J＝7Hz，CH3×2)，1.1-1.4(20H，m)，1.54(4H，m，NHCH2CH2×2)，1.97(3H，s，CH3COO-)，3.30(4H，br t-like，NHCH2CH2×2)，4.37(2H，s，CH2)，7.28(1H，m，NH)，8.22(2H，m，NH×2)。
實施例752-氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-1，3，5-三嗪硝酸鹽將17.0g(76.6mmol)1-氨基十二烷和6.5g(77.3mmol)雙氰胺攪拌并于185-190℃下在油浴中加熱40分鐘。將混合物溶解于200ml乙醇中，并于該溶液中加入100ml丙酮和7.7ml濃鹽酸。將溶液回流20小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇混合物(8∶2)洗脫)。將20g純化產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合物中，并于該溶液中加入15ml的5N氫氧化鈉和水?；旌衔锍浞謹嚢?，并以10％乙酸鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于100ml甲醇中，并在冰冷卻條件下于該溶液中加入3.0ml濃硝酸。溶劑于減壓下蒸餾除去，殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/L酸的混合物(8∶1∶1→8∶1∶2)洗脫)，得到6.2g淡黃色樹脂狀固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(20H，m)，1.39(6H，s，(CH3)2C)，3.0-3.3(2H，m，NHCH2)，7.10，8.01(各自為2H，m)，8.35(1H，m)。
實施例764-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-己氨基-1，3，5-三嗪葡萄糖酸鹽將70ml乙醇、35ml水和5ml的5N氫氧化鈉加入至5.4g實施例68的殘留物中，混合物回流1小時，減壓下濃縮并以醚萃取。萃取物以水洗滌，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物溶解于丙酮中，并于其中加入5.4g(13.8mmol)50％葡萄糖酸溶液。將所生成的沉淀晶體從甲基乙基酮和乙醇的混合物(8∶2)中重結(jié)晶，得到3.6g熔點為103-105℃的無色晶體。
1H-NMR(CD3OD)δ0.80-0.95(6H，m，CH3×2)，1.1-1.7(20H，m)，1.46(6H，s，(CH3)2C)，3.1-3.4(4H，m，NHCH2×2)，3.5-4.1(6H，m，葡萄糖酸)。
實施例774-辛氨基-3，6-二氫-6，6-二甲基-2-(4’-甲基芐基氨基)-1，3，5-三嗪葡萄糖酸鹽將100ml醚、30ml水和1.7ml的5N氫氧化鈉加入至3.0g(7.2mmol)實施例58的化合物中。將混合物攪拌，以水洗滌，并于減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物溶解于20ml丙酮中，并于該溶液中加入3.1g(7.9mmol)50％葡萄糖酸溶液。將所生成的沉淀晶體從甲基乙基酮和乙醇混合溶液(8∶2)的混合物中重結(jié)晶，得到2.0g熔點為122-124℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(12H，m)，1.37(6H，s，(CH3)2C)，2.27(3H，s，ArCH3)，3.0-3.9(6H，m，葡萄糖酸)，3.20(2H，br t-like，NHCH2)，4.41(2H，s，ArCH2)，7.12，7.17(各自為2H，d，J＝8Hz，ArH)。
實施例783，6-二氫-6，6-二甲基-4-壬氨基-2-芐基氨基-1，3，5-三嗪葡萄糖酸鹽將100ml醚、30ml水和1.7ml的5N氫氧化鈉加入至3.2g(7.6mmol)實施例48的化合物中，將混合物攪拌，以水洗滌，并于減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物溶解于20ml丙酮中，并于該溶液中加入3.1g(7.9mmol)50％葡萄糖酸溶液。將所生成的沉淀晶體從甲基乙基酮和乙醇的混合物(8∶2)中重結(jié)晶，得到3.4g熔點為102-104℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ0.85(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(14H，m)，1.38(6H，s，(CH3)2C)，3.0-3.9(6H，m，葡萄糖酸)，3.19(2H，br t-like，NHCH2)，4.46(2H，s，ArCH2)，7.2-7.4(5H，m，ArH)。
實施例793，6-二氫-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-2-糠基氨基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將150ml甲醇、120ml丙酮和0.6ml濃鹽酸加入至10.0g(23.7mmol)N1-糠基-N5-十二烷基-雙胍二鹽酸鹽中，將混合物回流22小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物溶解于乙酸乙酯中，并于該溶液中加入11ml的5N氫氧化鈉。將混合物攪拌，以10％乙酸鈉水溶液洗滌，并于減壓下濃縮以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿/甲醇/乙酸的混合物(9∶1∶1)洗脫)，得到8.4g淡黃色樹脂狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.2-1.4(18H，m)，1.31(6H，s，(CH3)2C)，1.52(2H，m，NHCH2CH2)，1.93(3H，s，CH3COO-)，3.29(2H，m，NHCH2CH2)，4.49(2H，m，糠基)，6.17，6.27，7.29(各自為H，m，糠基)，8.22，8.59(各自為H，NH)，9.13，9.26(各自為H，brs，NH，NH+)。
實施例803，6-二氫-6，6-二甲基-4-十二烷基氨基-2-(4-氨磺酰基芐基氨基)-1，3，5-三嗪將100ml甲醇、80ml丙酮和0.3ml濃鹽酸加入至5.5g(10.0mmol)N1-(4-氨磺酰基芐基)-N5-十二烷基-雙胍二鹽酸鹽中。將混合物回流22小時，減壓下蒸餾除去溶劑。于殘留物中加入60ml乙醇、40ml水和6.2ml的5N氫氧化鈉，混合物回流1小時，減壓下濃縮并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸鈉水溶液洗滌，以水洗滌，并于減壓下濃縮以除去溶劑。將殘留物從甲基乙基酮和乙醇的混合物(8∶2)、然后從乙醇中重復(fù)重結(jié)晶，得到1.4g熔點為188-191℃的無色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.0-1.6(20H，m)，1.40(6H，s，(CH3)2C)，3.26(2H，br dt-like，NHCH2)，4.49(2H，m，ArCH2)，7.16(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.60(2H，d，J＝8Hz，ArH)。
實施例812-氨基-4-辛氨基-1-(3-喹啉基)-1，6-二氫-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪二鹽酸鹽將150ml甲醇、120ml丙酮和0.5ml濃鹽酸加入至7.0g(18.6mmol)N1-(3-喹啉基)-N5-辛基-雙胍二鹽酸鹽中?；旌衔锘亓?6小時，并于其中進一步加入1.8ml濃鹽酸。將混合物回流22小時，于減壓下蒸餾除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(以氯仿和甲醇的混合物(9∶1)洗脫)，得到5.3g淡黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ0.79(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.7(12H，m)，1.63(6H，s，(CH3)2C)，3.41(2H，t，J＝7Hz，NHCH2)，7.6-9.3(6H，m，喹啉基)。
實施例824-辛氨基-2-(3-喹啉基氨基)-3，6-二氫-6，6-二甲基-1，3，5-三嗪乙酸鹽將60ml乙醇、40ml水和5.5ml的5N氫氧化鈉加入至4.0g(8.8mmol)實施例81的化合物中?；旌衔锘亓?小時，于減壓下濃縮，并以乙酸乙酯萃取。萃取物以10％乙酸鈉水溶液洗滌，以水洗滌，并于減壓下濃縮以除去溶劑。將殘留物從甲基乙基酮和醚中重結(jié)晶，得到2.5g熔點為62-65℃的淡黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3-D2O)δ0.81(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.6(12H，m)，1.48(6H，s，(CH3)2C)，2.06(3H，s，CH3COO-)，3.30(2H，t，J＝7Hz，NHCH2)，7.4-9.0(6H，m，喹啉基)。
參考例1N1-(4-甲氧基芐基)-氰基胍(實施例1的制備方法1中的化合物9)將800ml乙腈加入至70.0g(0.40mol)4-甲氧基芐胺鹽酸鹽和39.5g(0.44mol)二氰胺鈉中。將混合物回流19小時，溶劑于減壓下蒸餾除去。將殘留物加熱并溶解于甲醇中，濾去不溶物。于減壓下蒸餾除去溶劑，殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到67.0g熔點為89-92℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.73(3H，s，CH3O)，4.19(2H，d，J＝6Hz，ArCH2)，6.71(1H，m，NH)，6.90(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.19(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.1-7.3(1H，重疊，NH)。
參考例2N1-(4-甲氧基芐基)-N5-癸基-雙胍二鹽酸鹽(實施例1的制備方法1中的化合物11)將40.0g(0.17mol)參考例1的化合物與27.4g(0.17mol)1-氨基癸烷懸浮于660ml二甲苯中，并于其中加入16ml的濃鹽酸。將Dean Stark(水分餾器)連接至該懸浮液，將混合物回流8小時，然后于減壓下濃縮以除去溶劑。將殘留物溶解于70％乙腈水溶液中，并于冰冷卻條件下向該溶液中加入28ml濃鹽酸。將所生成的沉淀晶體從70％乙腈水溶液中重結(jié)晶，得到62.0g熔點為222-224℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，0.9-1.6(16H，m)，3.15(2H，m，NHCH2)，3.74(3H，s，CH3O)，4.38(2H，m，ArCH2)，5.0-5.6(1H，br，NH)，6.92(2H，d，J＝8Hz，ArH)，7.32(2H，m，ArH)，8.4-9.6(3H，br，NH×3)。
參考例3N1-4-甲氧基苯乙基-雙胍鹽酸鹽(實施例15的制備方法2中的化合物15)將200ml正丙醇加入至30.0g(0.16mol)4-甲氧基苯乙基胺鹽酸鹽和14.1g(0.17mol)雙氰胺中，混合物回流24小時并冷卻。將所生成的沉淀晶體濾去，濾液濃縮并冷卻。將沉淀晶體從正丙醇中重結(jié)晶，得到22.6g熔點為136-139℃的無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(2H，t-like，ArCH2CH2)，3.27(2H，dt-like，ArCH2CH2)，3.72(3H，s，CH3O)，6.66(4H，m，NH)，6.87(2H，d，J＝9Hz，ArH)，6.7-7.1(2H，重疊，NH)，7.16(2H，d，J＝9Hz，ArH)，7.2-7.5(1H，br，NH+)。
參考例4N1-己基-氰基胍(實施例68的制備方法1中的化合物9)將300ml異丙醇加入至49.0g(0.36mol)1-己胺鹽酸鹽和35.0g(0.39mol)二氰胺鈉，使混合物回流20小時。于減壓下蒸餾除去溶劑，并于殘留物中加入甲醇。加熱混合物并濾去不溶物。于減壓下蒸餾除去溶劑，并于殘留物中加入二噁烷。將混合物加熱、濃縮并冷卻，得到35.2g無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.1-1.5(8H，m)，3.02(2H，br dt-like NHCH2)，6.61(2H，m，NH×2)，7.77(1H，m，NH)。
參考例5N1-己基-N5-辛基-雙胍二鹽酸鹽(實施例68的制備方法1中的化合物11)將10.0g(59.4mmol)參考例4的化合物與8.1g(62.4mmol)1-氨基辛烷懸浮于200ml二甲苯中，并于其中加入5.7ml濃鹽酸。將Dean Stark(水分餾器)連接至該懸浮液，將混合物回流8小時。于減壓下蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于100ml的70％乙腈水溶液中，并于其中加入9.9ml濃鹽酸。將溶液進行冰冷卻，得到16.2g無色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6，D2O)δ0.87(6H，m，CH3×2)，0.15-1.40(16H，m)，1.52(4H，m，NHCH2CH2×2)，3.18(4H，t，J＝7Hz，NHCH2CH2×2)。
<抗菌活性試驗>
為了調(diào)查各實施例中所得化合物的抗菌活性，根據(jù)日本化學(xué)治療學(xué)會(Japanese Society of Chemotherapy)的標準方法測定出了各化合物的最小抑制濃度(MIC)。
采用金黃色葡萄球菌(S.aureus)209PJC，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)97-115，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌KM 97-53，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌KM97-108，耐萬古霉素腸球菌(VRE)49，大腸桿菌(E.coli)NIHJ JC-2，綠膿桿菌(P.aeruginosa)PAO-1，綠膿桿菌No.12，綠膿桿菌KM97-5這九種細菌作為試驗細菌，并采用Mueller-Hinton Broth(DIFCO)作為培養(yǎng)基。將一個鉑環(huán)的試驗細菌接種入20ml培養(yǎng)基中，于37℃處實施靜止培養(yǎng)16-20小時，然后以無菌生理鹽水將每種細菌稀釋至105/ml，稀釋后的細菌用作試驗細菌溶液。
然后將各化合物溶解于甲醇中，以培養(yǎng)基進行1/2分段稀釋，用以制備供靈敏度測量的培養(yǎng)基，并將各2ml分配入試管中。將培養(yǎng)基中的化合物濃度調(diào)至100μg/ml及其2n倍(n＝-10至1)。將25μl的試驗細菌溶液接種入每一靈敏度培養(yǎng)基中，并在37℃下培養(yǎng)20-24小時后進行測定，并測量出生長被完全抑制時的最小濃度(最小抑制濃度，MIC)。采用20％氯己定葡萄糖酸鹽溶液(由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制造)作為對照藥物進行類似試驗。
試驗結(jié)果如下表中所示。表中的數(shù)值代表以μg/ml為單位表示的MIC。
表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

<殺菌活性試驗>
采用酚系數(shù)測量方法，評價了實施例1，2，4，15(1)，22，31，37，38(2)，43(1)，43(2)，48，49，56，58，65，68，69，72和82的化合物和對照藥物的殺菌活性。
采用與抗菌活性試驗相同的細菌種類作為試驗細菌；作為待使用的培養(yǎng)基，采用SCD培養(yǎng)基(Eiken Chemical CO.Ltd.制造)作為前培養(yǎng)基，采用心浸液肉湯培養(yǎng)基(Eiken Chemical CO.Ltd.制造)作為殺菌處理后供試驗溶液中活細菌生長的培養(yǎng)基。將一個鉑環(huán)的試驗細菌接種入20ml培養(yǎng)基中，于37℃處實施靜止培養(yǎng)18-20小時，并以無菌生理鹽水將細胞調(diào)節(jié)至1×107/ml，稀釋后的細菌用作試驗細菌溶液。
然后以無菌水將處于甲醇中的各化合物溶液進行1/2階躍稀釋，各自將5ml分發(fā)入試驗管，于其中加入0.5ml前面制備的試驗細菌溶液，并將混合物充分摻合。經(jīng)1分鐘，3分鐘和5分鐘后，采集5μl試驗溶液并接種入2ml的心臟注入肉湯培養(yǎng)基中，將該培養(yǎng)基于37℃下培養(yǎng)40-48小時，測定是否存在細菌的生長。試驗進行三次，兩次或兩次以上未識別出細菌生長時的最小濃度即采納為最小殺菌濃度(MBC值)。采用20％氯己定葡萄糖酸鹽溶液(由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制造)作為對照藥物進行類似試驗。
試驗結(jié)果如下表中所示。表中的數(shù)值代表以μg/ml為單位表示的MBC。
表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

工業(yè)適用性由于作為本發(fā)明活性成分的化合物(1)具有強抗菌活性和殺菌活性，因而其非常適合用作抗菌劑或殺菌/消毒劑。
權(quán)利要求
1.抗菌劑，含有以如下通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為活性成分 (其中R1表示(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；(a)當R1是氫原子時，R1’表示(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(v)各自被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(v)取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或者(b)當R1是氫原子之外的基團時，R1’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1位或3位氮原子上的氫原子；R2表示氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基；R3和R4表示R3是氫原子或任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或R3和R4與相鄰碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的抗菌劑，其中R2和R4的任一個為任選被取代的7-16個碳原子的烷基。
3.以通式(1a)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽 (其中R1表示(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；(a)當R1是氫原子時，R1’表示(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(v)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(v)取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或者(b)當R1是氫原子之外的基團時，R1’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1位或3位氮原子上的氫原子；R21表示任選被取代的7-16個碳原子的烷基；R3和R4表示R3是氫原子或任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或R3和R4與相鄰碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽，其中R1是(i)氫原子，(ii)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(iii)任選被取代的萘基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，(v)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(vi)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；(a)當R1是氫原子時，R1’是(i)各自任選被取代的苯基或苯基烷基，(ii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iii)各自任選被取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)氨烷基，或(iv)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，所述基團(i)至基團(iv)取代于二氫三嗪環(huán)的1位。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽，其中R1是各自任選被取代的苯基或苯基烷基或者1-16個碳原子的烷基；R3是任選被取代的1-3個碳原子的烷基；R4是任選被取代的1-16個碳原子的烷基。
6.以如下通式(1b)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽， (其中R11表示(i)氫原子，(ii)任選被取代的苯基，(iii)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(iv)各自任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或(v)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基；(a)當R11是氫原子，R11’表示(i)各自任選被取代的萘基或萘基烷基，(ii)各自任選被取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，(iii)任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或(iv)各自任選被取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，所述基團(i)至基團(iv)取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或者(b)當R11是氫原子之外的基團時，R11’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1或3位氮原子上的氫原子；R3和R4表示R3是氫原子或1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或1-16個碳原子的烷基，或者R3和R4與相鄰碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間，前提是R11’和R4的至少一個是任選被取代的7-16個碳原子的烷基)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或者其互變異構(gòu)體或其鹽，其中R11是任選被取代的苯基。
8.以如下通式(1c)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽 (其中n表示13-15的整數(shù))。
9.以如下通式(1d)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其鹽 (其中R12表示氫原子、或雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或者雜環(huán)氨烷基，后三個基團任選被取代，(a)當R12是氫原子時，R12’表示任選被取代的雜環(huán)基，任選被取代的雜環(huán)基烷基，或任選被取代的雜環(huán)氨烷基，所述基團取代于二氫三嗪環(huán)的1位，或者(b)當R12是氫原子之外的基團時，R12’表示連接至二氫三嗪環(huán)的1或3位氮原子上的氫原子；R2表示氫原子，或任選被取代的1-16個碳原子的烷基；R3和R4表示R3是氫原子或任選被取代的1-3個碳原子的烷基，R4是氫原子或任選被取代的1-16個碳原子的烷基，或者R3和R4與相鄰碳原子一起形成螺環(huán)烷基或烷基螺環(huán)烷基；虛線表示雙鍵位置在1與2之間或2與3之間)。
10.殺菌/消毒劑，含有權(quán)利要求1中定義的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為活性成分。
11.化妝品用防腐/保存劑，含有權(quán)利要求1中定義的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽作為活性成分。
12.治療或預(yù)防細菌感染疾病的方法，包含將治療有效量的權(quán)利要求1中定義的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽施用至需要治療或預(yù)防細菌感染疾病的哺乳動物、鳥類或魚類。
13.權(quán)利要求1中定義的以通式(1)表示的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥理學(xué)上可容許的鹽在制備治療或預(yù)防細菌感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗菌劑，所述抗菌劑含有以如下通式(1)表示的化合物或者其藥理學(xué)上可容許的鹽作為活性成分。
文檔編號A61K31/53GK1726199SQ200380106289
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月17日
發(fā)明者前田四郎, 喜多登志子, 目黑寬司 申請人:浜理藥品工業(yè)株式會社