專利名稱：用于治療、改變和控制疼痛的包含免疫調(diào)節(jié)化合物的組合物以及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、改變以及控制疼痛的方法，其包含單獨施用或與已知治療劑聯(lián)合施用免疫調(diào)節(jié)化合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物以及給藥方案。本發(fā)明特別是包括免疫調(diào)節(jié)化合物與神經(jīng)阻滯劑和/或其它標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用于疼痛綜合癥的應(yīng)用。
2.技術(shù)背景疼痛是許多不同病癥的前導(dǎo)癥狀并被定義為與真實的或潛在的組織損傷有關(guān)的不快的感覺和情感體驗，或?qū)υ擃悡p害進行描述。Merskey H，Bogduk N，eds.，Classification of Chronic Pain，International Association for the Study of Pain(IASP)Task Force onTaxonomy，IASP PressSeattle，209-214，1994。因為對疼痛的感覺的主觀性很強，所以其是最難以有效診斷和治療的病理之一。疼痛嚴(yán)重?fù)p害了功能性能力，其危害了患者的工作、社交和家庭生活。據(jù)估計，成年群體中約5％的人患有嚴(yán)重的足以引起顯著傷殘的疼痛。Chojnowska E，Stannard C.Epidemiology of Chronic Pain，第2章，第15-26頁T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C.Rice eds.，Clinical PainManagement Chronic Pain，Arnold，倫敦，2003。
在大多數(shù)疼痛情況中，得自外周的神經(jīng)輸入信號增加。感覺神經(jīng)沖動通過初級傳入神經(jīng)元的軸突傳播到脊髓背角，其在那里通過在突觸處釋放興奮性氨基酸和神經(jīng)肽將神經(jīng)沖動傳播到背角神經(jīng)元。背角投射神經(jīng)元對與外周刺激有關(guān)的信息進行處理并通過上行脊椎途徑將其移送到大腦。Mannion，R.J.and Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16S144-S156(2000)。
背角投射神經(jīng)元的啟動不僅取決于其接受的興奮輸入信號，而且還取決于得自脊髓和高級神經(jīng)中樞的抑制性輸入信號。一些腦區(qū)域有助于下行的抑制途徑。來自這些途徑的神經(jīng)纖維在與位于該背角中的其它神經(jīng)元或初級傳入神經(jīng)元突觸處釋放抑制性物質(zhì)，如內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)、γ-氨基丁酸(“GABA”)和血清素，并抑制感受傷害的傳播。外周神經(jīng)損傷可以通過由各種機理在背角神經(jīng)元上下調(diào)抑制性控制來在背角興奮性方面產(chǎn)生改變。
由于C-損害感受器活化或受損神經(jīng)而產(chǎn)生的背角神經(jīng)元的重復(fù)或長期刺激可以造成可比該刺激持續(xù)時間長數(shù)小時的背角神經(jīng)元興奮性和響應(yīng)性的持續(xù)增加。該背角神經(jīng)元的敏化增加了其興奮性從而使得其以過大和延長的方式對正常的信號輸入產(chǎn)生響應(yīng)。眾所周知，初級輸入C-纖維中的這種持續(xù)活性使得在所說的背角中產(chǎn)生了可能是難以逆轉(zhuǎn)的形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)變化。在該背角中，已經(jīng)注意到在中樞致敏方面發(fā)生的一些變化，包括(i)背角感受域的尺寸擴大，從而使得脊髓神經(jīng)元將對該神經(jīng)元正常工作區(qū)域外的有害刺激有響應(yīng)；(ii)對給定的有害刺激的響應(yīng)的強度和持續(xù)時間增加(痛覺過敏)；(iii)對正常的無害刺激，例如，得自機械感受性初級傳入Aβ-纖維的正常的無害刺激產(chǎn)生痛覺響應(yīng)(異常性疼痛)；和(iv)疼痛擴展到未受到傷害的組織(牽涉痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)；和Mannion，R.J.and Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16S144-S156(2000)。
中樞致敏可以部分地解釋在損傷后發(fā)生的持續(xù)疼痛和痛覺過敏，并且可以通過促進愈合期中對損害的保護而起到適應(yīng)性作用。但是，在該損傷已經(jīng)愈合后中樞致敏仍然可以持續(xù)很久，從而維持了慢性疼痛。敏化作用也在慢性疼痛中起著關(guān)鍵作用，這有助于解釋為什么其常常在時間和空間上超過了所述的激發(fā)刺激，并且還有助于解釋為什么已經(jīng)形成的疼痛比急性疼痛更加難于抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
2.1疼痛的類型2.1.1傷害性疼痛在組織損傷、發(fā)生疾病或炎癥后，當(dāng)有害刺激如炎性化學(xué)介質(zhì)被釋放并被傷害部位功能正常的感覺感受器(傷害感受器)探測到時，傷害性疼痛被誘發(fā)。Koltzenburg，M.Clin.J.ofPain 16S131-S138(2000)。傷害性疼痛的臨床實例包括但不限于與化學(xué)或熱灼傷、皮膚的切傷及挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎和肌筋膜痛有關(guān)的疼痛。
傷害感受器(感覺感受器)的分布遍及外周組織。它們對有害刺激(例如，熱、機械或化學(xué)刺激)敏感，如果其延續(xù)的話，將損害組織。該類刺激對外周傷害感受器的活化在如下兩種不同類型的初級傳入神經(jīng)元中刺激放電緩慢傳導(dǎo)的無髓鞘的C-纖維和更迅速傳導(dǎo)的、有薄髓鞘的Aδ纖維。C-纖維與灼痛有關(guān)，Aδ纖維與刺痛有關(guān)。Koltzenburg，M.Clin.J.Of Pain 16S131-S138(2000)；Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)；和Johnson，B.W.PainMechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，第11章，Practical Management of Pain，主編P.PrithviRaj.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。大多數(shù)傷害性疼痛涉及來自Aδ型及C-型初級傳入神經(jīng)纖維的信號。
外周傷害感受器被炎癥介質(zhì)如前列腺素、P物質(zhì)、緩激肽、組胺和血清素，以及強烈、重復(fù)、或長時間的有害刺激所敏化。此外，細(xì)胞因子和生長因子(例如，神經(jīng)生長因子)也可以影響神經(jīng)元表型和功能。Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)。當(dāng)被敏化時，傷害感受器表現(xiàn)出活化閾值降低和啟動速率增加，這意味著它們更迅速并且更頻繁地產(chǎn)生神經(jīng)沖動。傷害感受器的外周致敏作用在脊髓背角中樞致敏和臨床疼痛狀態(tài)如痛覺過敏和異常性疼痛中起著重要作用。
炎癥可能對外周的傷害感受器具有另一種重要作用。一些C-傷害感受器對任何水平的機械或熱刺激都不能正常響應(yīng)，并且僅在存在炎癥的情況下或者對組織損傷進行響應(yīng)時才能被活化。該類傷害感受器被稱為“沉默的”傷害感受器，并且已經(jīng)在內(nèi)臟和皮膚組織中得到了確認(rèn)。Besson，J.M.Lancet3531610-15(1999)；Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
有害刺激在不同組織中的加工方式的差異導(dǎo)致了傷害性疼痛的不同特性。例如，皮膚上的疼痛常常被描述為定位明確的銳痛、刺痛或灼熱感，而深處的軀體痛被描述為擴散性、遲鈍的或疼痛的感覺。一般而言，因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和一般經(jīng)驗影響了疼痛感知，所以疼痛感知和刺激強度之間的關(guān)系千差萬別。
2.1.2神經(jīng)性疼痛神經(jīng)性疼痛反映了神經(jīng)系統(tǒng)的損害或損傷，并且已經(jīng)被IASP定義為“由神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)損害或機能障礙所引發(fā)或造成的疼痛.”Merskey H，Bogduk N，eds.，Lassification of Chronic Pain，International Association for the Study of Pain(IASP)Task Force onTaxonomy，IASP PressSeattle，209-214，1994。一些神經(jīng)性疼痛是由外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或機能障礙造成的。由于損傷，關(guān)鍵的傳感器分子、遞質(zhì)和離子通道的表達(dá)發(fā)生變化，從而改變了外周神經(jīng)元的興奮性。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology andNeurochemistry，Chapter 11 in Practical.Management of Pain ed.P.Prithvi Raj.(3rdEd.，Mosby，Inc.St Louis，2000)。神經(jīng)性疼痛的臨床實例包括但不限于與糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、和中風(fēng)后疼痛有關(guān)的疼痛。
神經(jīng)性疼痛通常與一些不同的特性有關(guān)，如可以是連續(xù)性或間歇性的疼痛，并且可以以許多方式進行描述，如灼痛、麻刺感、刺痛、射痛、電休克樣、戳痛、擠壓痛、深度痛、或痙攣性疼痛?；加猩窠?jīng)性疼痛的患者常常存在奇怪的部分或完全的感覺缺失，這些患者對熱和機械刺激的感覺性下降。還可能存在異常或不熟悉的令人不愉快的感覺(感覺遲鈍)，并且其也加劇了患者的痛苦。其它特征有對本來無害的刺激產(chǎn)生疼痛的能力(異常性疼痛)，或者在對閾值以上刺激進行響應(yīng)時的不成比例的痛覺感知(痛覺過敏)。Johnson，B.W.PainMechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，Chapter 11inPractical Management of Pained.P.Prithvi Raj.(3rdEd.，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Attal，N.Clin.J.of Pain 16S118-S130(2000)。
復(fù)雜的局部疼痛綜合征(CRPS)是一類通常在不存在(I型CPRS)或存在(II型CPRS)神經(jīng)損傷的情況下影響肢體的神經(jīng)性疼痛。I型CPRS包括被稱為反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)的病況，II型CPRS包括被稱為灼痛的病況，并且兩種類型的CPRS都具有與交感神經(jīng)維持的疼痛綜合征一致的亞型。在1993年，IASP的特別共識會議(consensus conference)討論了該疾病的診斷和術(shù)語，并且認(rèn)可了術(shù)語CRPS及其兩種亞型。隨后的研究和會議對該定義進行了修正，從而使得目前的指導(dǎo)方針給出了很高的特異性(0.95)和較高的靈敏度(0.70)。Bruehl，等人，Pain 81147-154(1999)。但是，仍然沒有對造成該疾病的原因或者怎樣對其最好地進行治療達(dá)成普遍一致。Paice，E.，British Medical Journal 3101645-1648(1995)。
CRPS是一種影響許多神經(jīng)、骨和軟組織(包括一個或多個肢體)的多癥狀和多系統(tǒng)的綜合征，其特征為強烈的疼痛。雖然在130年前第一次對其進行了描述，但是對CRPS的理解仍然很不充分。例如，已經(jīng)提出了外周和中樞軀體感覺、自主和運動處理的變化、以及交感和傳入系統(tǒng)的病理性相互作用作為其發(fā)病機理。Wasner等人證明在伴有恢復(fù)的CRPS的早期，皮膚上交感神經(jīng)血管收縮活性功能完全喪失。Wasner G.，Heckmann K.，Maier C.，Arch Neurol 56(5)613-20(1999)。Kurvers等人提出了在CPRS I期與微循環(huán)異常有關(guān)的脊椎組分，其可能通過一種神經(jīng)性炎性機理將自身表現(xiàn)出來。Kurvers H.A.，Jacobs M.J.，Beuk R.J.，Pain 60(3)333-40(1995)。血管異常的原因是未知的，并且在有關(guān)在產(chǎn)生這些改變時是否涉及交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的問題上仍然有爭論。
CPRS在US的實際發(fā)生率仍然是未知的，并且在該疾病的流行病學(xué)方面也僅能獲得有限的信息。男性和女性都受影響，但是該綜合征的發(fā)病率在女性中更高。該綜合征可以發(fā)生于任何年齡組，包括兒童群體。SchwartzmanR.J.，Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4)531-6(1993)。導(dǎo)致CPRS的各種原因包括但不限于頭部損傷、中風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎、腫瘤、外傷、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、心肌梗死、風(fēng)濕性多肌痛、手術(shù)操作、臂神經(jīng)從病(brachial plexopathy)、管型(cast)/夾板固定、較小的肢體損傷和惡性腫瘤。
CRPS的癥狀包括但不限于疼痛、自主性機能障礙、水腫、運動病癥、營養(yǎng)不良、和萎縮。Schwartzman R.J.，N Engl J Med 343(9)654-6(2000)。該疼痛被描述為十分嚴(yán)重和不間斷性的疼痛，常常具有灼燒特性。所有CRPS患者中90％抱怨有自發(fā)性灼痛和異常性疼痛，其涉及輕觸的疼痛。臨床醫(yī)師在這種綜合征上遇到的主要困難是疼痛可能比在身體檢查基礎(chǔ)上所預(yù)期的疼痛嚴(yán)重得多。疼痛還伴有腫脹和關(guān)節(jié)觸痛、出汗增加、對溫度和光接觸敏感、以及皮膚顏色改變。實際上，不能僅在報告疼痛的基礎(chǔ)上作出CRPS的診斷?；颊弑匦杈哂懈杏X異常以及伴有過度出汗、水腫或皮膚營養(yǎng)改變的血管機能障礙的跡象和癥狀。
如上所述，IASP已經(jīng)將CRPS分成兩種類型，即，I型CPRS(也被稱為RSD)和II型CPRS(也被稱為灼痛)。這兩種類型主要是根據(jù)其誘因中是否包括可定義的神經(jīng)損傷來進行區(qū)分的。I型CPRS發(fā)生在除神經(jīng)損傷外的原發(fā)性有害事件后。II型CPRS發(fā)生在神經(jīng)損傷后。在其發(fā)展和表現(xiàn)方面將CRPS進一步分成三種不同的階段。但是，該疾病的過程在各患者之間似乎是十分難以預(yù)測的，從而使得這種階段劃分在治療中不總是清晰和有幫助的。Schwartzman R.J.，N Engl JMed 343(9)654(2000)。
在第I階段或“早期RSD”中，疼痛比所預(yù)期的由所說損傷造成的疼痛更嚴(yán)重，并且其具有燒灼或疼痛特性。其可能由于四肢、身體接觸、或情緒煩躁而增加。受影響的區(qū)域一般變得水腫，可能出現(xiàn)溫度過高或過低，并且可能表現(xiàn)出指甲和頭發(fā)生長增加。放射照片可能表現(xiàn)出早期骨質(zhì)改變。
在第II階段或“確定的RSD”中，水腫性組織變硬。皮膚一般變得涼爽多汗，同時具有網(wǎng)狀青斑或發(fā)紺。可能脫發(fā)，并且指甲變得有棱線、有裂縫且易脆。手干變得突出，并且皮膚和皮下組織顯著萎縮。疼痛仍然是主要特征。其常常是恒定的并且對受影響區(qū)域的任何刺激都會使其增加。在這一階段形成僵硬。放射照片可能表現(xiàn)出擴散性骨質(zhì)疏松。
在第III階段或“晚期RSD”中，疼痛擴展到附近。雖然其強度可能降低，但是疼痛仍然是一種顯著特征。可能自動發(fā)生突然發(fā)作。發(fā)生不可逆的組織損害，并且皮膚一般變薄和發(fā)亮。不存在水腫，但是可能發(fā)生攣縮。X-射線膠片一般表明顯著的骨去礦化。
在CPRS的所有階段中，患者都忍受著嚴(yán)重的慢性疼痛，并且大多數(shù)患者不能睡覺。CRPS具有相當(dāng)高的發(fā)病率，因此提高對該疾病的意識是很重要的。早期和有效治療可以降低一些個體中CPRS的影響。William D.Dzwierzynski等人，Hand Clinics Vol 10(1)29-44(1994)。
2.1.3其它類型的疼痛內(nèi)臟痛通常被看作軀體痛的變型，但是它們在神經(jīng)病學(xué)上的機理可能有差異。還認(rèn)為內(nèi)臟痛涉及沉默的傷害感受器——僅在存在炎癥時才被活化的內(nèi)臟傳入纖維。Cervero，F(xiàn).and Laird J.M.A.，Lancet3532145-48(1999)。
某些臨床特征是內(nèi)臟痛特有的(i)不是在所有的內(nèi)臟都能引起內(nèi)臟痛并且不總是與內(nèi)臟損傷有關(guān)；(ii)由于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中內(nèi)臟感受傷害的途徑的組織結(jié)構(gòu)，特別是不存在獨立的內(nèi)臟感覺途徑和內(nèi)臟傳入神經(jīng)纖維的比例低，所以內(nèi)臟痛常常是擴散性的并且定位性差；(iii)其有時涉及其它非內(nèi)臟結(jié)構(gòu)；和(iv)其伴有運動反射和自主反射，如惡心。Johnson，B.W.，Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，Chapter 11 in Practical Managementof Pain ed.P.Prithvi Rai.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；以及Cervero，F(xiàn).和Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
頭痛可以被分為原發(fā)性和繼發(fā)性頭痛病癥。兩種最常見的原發(fā)性病癥，即偏頭痛和緊張性頭痛的病理生理學(xué)是很復(fù)雜的，還沒有被充分理解。最近的研究表明，由于外周傷害感受器的活化和敏化，輸入到CNS中的感受傷害的輸入信號可能增加，并且感受傷害的沖動的密集進攻使得CNS中第二級和第三級神經(jīng)元活化和敏化。因此，中樞致敏可能在偏頭痛和緊張性頭痛的開始和維持中起一定作用。Johnson，B.W.Pain MechanismsPain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，Chapter 11 in Practical Managementof Pain ed.P.Prithvi Raj.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
手術(shù)后疼痛，如由手術(shù)期間造成的組織創(chuàng)傷導(dǎo)致的手術(shù)后疼痛產(chǎn)生了密集的感受傷害的輸入信號。在手術(shù)后，在損傷部位有涉及細(xì)胞因子、神經(jīng)肽和其它炎性介質(zhì)的炎癥反應(yīng)。這些化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致敏化并使得對外部刺激的響應(yīng)能力增加，從而使得，例如，閾值降低和對閾值以上刺激的響應(yīng)增加。這些過程一起產(chǎn)生了外周和中樞致敏。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology andNeurochemistry，Chapter 11 in Practical Management of Pain ed.P.Prithvi Raj.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
混合疼痛是一種既具有具有感受傷害性組分又具有神經(jīng)病性組分的慢性疼痛。例如，可以通過一種疼痛途徑引發(fā)一種特定的疼痛并通過一種不同的途徑來維持該疼痛?；旌咸弁礌顟B(tài)的實例包括但不限于癌癥疼痛和下背痛。
2.2疼痛治療目前對與CRPS有關(guān)的疼痛進行的治療包括疼痛處理和廣泛的物理治療，其可能有助于預(yù)防水腫和關(guān)節(jié)攣縮并且還有助于將疼痛最小化。常常用藥物和神經(jīng)阻斷來協(xié)助治療嚴(yán)重的疼痛。用使用許多物質(zhì)的Bier阻滯來進行局部神經(jīng)阻斷，所說的物質(zhì)包括局部麻醉劑、溴芐銨、甾族化合物、降鈣素、利血平、和胍乙啶。Perez R.S.，等人，J PainSymptom Manage 2001 Jun；21(6)511-26。對于診斷和治療目的而言，都進行特異的選擇性交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)阻斷。選擇性神經(jīng)阻斷的原理是阻斷了交感神經(jīng)系統(tǒng)并降低了感覺神經(jīng)的活化作用。在控制良好的神經(jīng)阻斷治療中失敗的患者可能具有不依賴于交感神經(jīng)的CRPS。在對神經(jīng)阻斷抗拒時，疼痛一般將是終生的并且嚴(yán)重的可能足以使人衰弱。
目前在慢性疼痛的治療中使用的藥物通常包括非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、鈣通道阻滯劑、肌肉松弛劑、和全身皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)。但是，患者很少能獲得疼痛的完全緩解。此外，因為對疼痛和自主性機能障礙的機理理解得還很不充分，所以該治療完全是根據(jù)經(jīng)驗進行的。5-10％的CRPS患者形成一種慢性疼痛形式，其常常伴有嚴(yán)重傷殘，并且廣泛使用疼痛藥物。因此，仍然需要安全有效地治療和控制疼痛的方法。
2.3免疫調(diào)節(jié)化合物已經(jīng)對一組化合物進行了研究，選擇該組化合物是因為其可能通過LPS刺激的PBMC抑制TNF-α的產(chǎn)生。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。這些被稱為IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫調(diào)節(jié)藥的化合物不僅可有效抑制TNF-α，而且還顯著抑制了LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12的產(chǎn)生。免疫調(diào)節(jié)化合物也抑制了LPS誘導(dǎo)的IL6，雖然是部分地抑制。這些化合物是LPS誘導(dǎo)的IL10的有效刺激劑。
3.本發(fā)明的概述本發(fā)明包括治療、預(yù)防、改變或控制(例如延長緩解的時間)疼痛的方法，其包括給需要其的患者使用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物與目前用于治療或預(yù)防疼痛的其它治療劑的聯(lián)合應(yīng)用，所說的其它治療劑包括但不限于抗抑郁劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、鈣通道阻滯劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、α-腎上腺素能受體激動劑或拮抗劑、抗炎劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑和皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物與用于治療、預(yù)防或控制疼痛的常規(guī)治療的聯(lián)合應(yīng)用，所說的常規(guī)治療包括但不限于，手術(shù)、干預(yù)操作(例如，神經(jīng)阻斷)、物理治療、和心理治療。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防、改變和/或控制疼痛的藥物組合物、單體劑型(single unit dosage form)、以及試劑盒，其包括一種免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
4.本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明部分基于如下觀點這里所公開的化合物可單獨或與其它藥物聯(lián)合起作用從而有效治療、預(yù)防、改變和/或控制不同類型和嚴(yán)重程度的疼痛。在不受任何理論限制的情況下，本發(fā)明的化合物可(而不是必需)作為鎮(zhèn)痛劑。具體地說，因為某些化合物可顯著影響細(xì)胞因子(例如，TNF-α、IL-1β、IL12和IL-4)的產(chǎn)生，所以人們相信這些化合物可恢復(fù)受到損傷的動物或人的基準(zhǔn)或正常疼痛閾值，從而它們可作為“抗痛覺過敏藥”和/或“神經(jīng)調(diào)節(jié)劑”發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明的化合物與鎮(zhèn)痛劑的作用不同，其一般減少了由刺激所誘發(fā)的響應(yīng)，作為替代，其通過抑制與疼痛有關(guān)的痛苦或直接降低傷害感受器的響應(yīng)能力而改變了患者對所述響應(yīng)的抵抗力。為此，人們認(rèn)為這里所公開的化合物不僅可用于治療、預(yù)防、改變和控制傷害性(norciceptive)疼痛，而且還可用于病原學(xué)明顯不同的其它類型的疼痛(例如，神經(jīng)性疼痛)。此外，因為所認(rèn)定的本發(fā)明某些化合物起作用的獨特機理，人們相信其可，即使是全身給藥也可在不產(chǎn)生一些麻醉劑(例如鴉片樣物質(zhì))典型的不利作用(例如麻醉作用)的情況下緩解或減少疼痛。
本發(fā)明的第一個實施方案包括治療、預(yù)防、改變或控制疼痛的方法，其包括給需要其的患者服用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。本發(fā)明還涉及特定類型疼痛的治療、預(yù)防、改變、或控制，所說的特定類型的疼痛包括但不限于傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的混合痛、內(nèi)臟痛、偏頭痛、頭痛和手術(shù)后疼痛。
除非特別說明，否則術(shù)語“傷害性疼痛”包括但不限于與化學(xué)或熱灼傷、皮膚的切傷、皮膚的挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎、和肌筋膜痛有關(guān)的疼痛。
除非特別說明，否則術(shù)語“神經(jīng)性疼痛”包括但不限于I型CRPS、II型CRPS、反射交感性營養(yǎng)不良(RSD)、反射神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、交感神經(jīng)維持的疼痛綜合征、灼痛、創(chuàng)傷后(Sudeck)骨萎縮、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、創(chuàng)傷后營養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲乏綜合征、脊髓損傷痛、中樞中風(fēng)后疼痛、神經(jīng)根病、糖尿病性神經(jīng)病、中風(fēng)后疼痛、梅毒性神經(jīng)病、和其它疼痛的神經(jīng)病病況，如那些由藥物如長春新堿、velcade和沙利度胺誘導(dǎo)的病況。
這里所用的術(shù)語“復(fù)雜的區(qū)域性疼痛綜合征”、“CRPS”和“CRPS以及相關(guān)綜合征”指的是特征為一種或多種下面的情況的慢性疼痛病癥疼痛(不管是自發(fā)性還是喚起性疼痛)，包括異常性疼痛(對通常不痛苦的刺激的痛覺響應(yīng))和痛覺過敏(對通常僅為輕微痛苦的刺激的過大的響應(yīng))；與激發(fā)事件不成比例的疼痛(例如，足踝扭傷后數(shù)年的嚴(yán)重疼痛)；不限于單一的外周神經(jīng)分布的局部疼痛；和與營養(yǎng)性皮膚改變有關(guān)(頭發(fā)和指甲生長異常和皮膚上的潰瘍)有關(guān)的自主性失調(diào)(例如，水腫、血流改變和多汗)。
本發(fā)明的另一個實施方案包括改變或調(diào)節(jié)疼痛的閾值、發(fā)展和/或持續(xù)時間的方法，其包括給需要該類改變或調(diào)節(jié)的患者施用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
本發(fā)明的另一個實施方案包括包含免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物、以及任選的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還包含包含免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物、以及任選的載體的單體劑型。
本發(fā)明的另一個實施方案包括包含一種藥物組合物的試劑盒，所說的藥物組合物包含免疫調(diào)節(jié)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。本發(fā)明還包括包含單體劑型的試劑盒。本發(fā)明所包含的試劑盒可進一步包括另外的活性物質(zhì)或其組合。
不受理論限制，認(rèn)為某些免疫調(diào)節(jié)化合物和可用于治療疼痛癥狀的其它藥物可以在疼痛的治療、改變或控制中以補充或協(xié)同的方式起作用。因此，本發(fā)明的一個實施方案包括一種治療、預(yù)防、改變和/或控制疼痛的方法，其包括給需要其的患者服用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物，以及治療或預(yù)防有效量的第二種活性物質(zhì)。
第二種活性物質(zhì)的實例包括但不限于用于治療或預(yù)防疼痛的常規(guī)治療劑如抗抑郁劑、抗驚厥劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、鈣通道阻滯劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、α-腎上腺素能受體激動劑或拮抗劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)、高壓氧、氯胺酮、其它麻醉劑、NMDA拮抗劑、和例如在Physician′s Desk Reference 2003中可以找到的其它治療劑。
本發(fā)明還包括包含一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物、以及第二種活性物質(zhì)的藥物組合物。例如，試劑盒可包含一種或多種本發(fā)明的化合物和抗抑郁劑、鈣通道阻滯劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、cox-2抑制劑、α-腎上腺素能受體激動劑或拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗驚厥劑、或能減輕或緩解疼痛癥狀的其它藥物。
還相信特定的免疫調(diào)節(jié)化合物可以降低或消除與施用用于治療疼痛的治療劑有關(guān)的不利作用，從而使得可以給患者施用更大數(shù)量的所說治療劑和/或增加患者的適應(yīng)性。因此，本發(fā)明的另一個實施方案包括一種逆轉(zhuǎn)、降低或避免與給患有疼痛的患者施用第二種活性物質(zhì)有關(guān)的不利作用的方法，其包括給需要其的患者施用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。不利作用的實例包括但不限于惡心、上腹部痛苦、嘔吐、出血時間延長、呼吸抑制、代謝性酸中毒、體溫過高、uriticaria、支氣管收縮、血管神經(jīng)性水腫、和雷耶氏綜合征。
如這里別處所述的那樣，可以用物理治療、心理治療和某些類型的手術(shù)，例如但不限于，選擇性軀體或交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)阻斷，來治療疼痛的癥狀。不受理論束縛，認(rèn)為該類常規(guī)治療和免疫調(diào)節(jié)化合物的聯(lián)合應(yīng)用可提供獨特的和出乎意料的協(xié)同作用從而降低了與常規(guī)治療有關(guān)的并發(fā)癥。因此，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防、改變和/或控制疼痛的方法，其包括在手術(shù)(例如，神經(jīng)阻斷)、物理治療、心理治療或其它常規(guī)的不是以藥物為基礎(chǔ)的治療前、期間或之后給患者(例如，人)施用免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
4.1免疫調(diào)節(jié)化合物本發(fā)明所用的化合物包括外消旋、立體異構(gòu)富集和立體異構(gòu)純的免疫調(diào)節(jié)化合物、以及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、和前體藥物。本發(fā)明優(yōu)選使用的化合物是分子量小于約1000g/mol的有機小分子，并且不是蛋白、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
如這里所用的并且除非特別說明，否則術(shù)語“立體異構(gòu)純”指的是包含一種化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物將基本不含該化合物的另一種對映異構(gòu)體。具有兩個手性中性的化合物的立體異構(gòu)純的組合物將基本不含該化合物的其它非對映異構(gòu)體。一種典型的立體異構(gòu)純的化合物包含高于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選地高于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選高于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，并且最優(yōu)選高于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“立體異構(gòu)富集的”指的是一種包含高于約60％重量的一種化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選高于約70％重量，更優(yōu)選高于約80％重量的一種化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“對映異構(gòu)純”指的是具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物。類似地，術(shù)語“對映異構(gòu)富集的”指的是具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)富集的組合物。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則這里所用的術(shù)語“免疫調(diào)節(jié)化合物”或“IMiDsTM”(Celgene Corporation)包括顯著抑制TNF-α、LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞IL1β和IL12并部分抑制IL6產(chǎn)生的小有機分子。
不受特定理論的束縛，免疫調(diào)節(jié)化合物所發(fā)揮的生物學(xué)作用中的一種是降低TNF-α的合成。免疫調(diào)節(jié)化合物增強了TNF-αmRNA的降解。當(dāng)優(yōu)先使用時，免疫調(diào)節(jié)化合物可降低被處理成慢性狹窄損傷神經(jīng)性疼痛模型大鼠的異常性疼痛和痛覺過敏。除降低神經(jīng)內(nèi)膜的TNF-α外，這些化合物還使得脊髓背角甲硫氨酸腦啡肽(一種重要的抗感受傷害的神經(jīng)遞質(zhì))長期增加。
此外，不受特定理論的束縛，本發(fā)明所用的免疫調(diào)節(jié)化合物可能還是有效的T細(xì)胞輔助刺激因子并且以劑量依賴的方式顯著增加了細(xì)胞增殖。免疫調(diào)節(jié)化合物對CD8+T細(xì)胞亞類的輔助刺激作用可能高于對CD4+T細(xì)胞亞類的作用。此外，該化合物優(yōu)選地具有抗炎性質(zhì)，并且可有效地共刺激T細(xì)胞。
免疫調(diào)節(jié)化合物的特定實例包括但不限于，被取代的苯乙烯類物質(zhì)的氰基和羧基衍生物，如US 5,929,117中所公開的物質(zhì)；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚類物質(zhì)如US 5,874,448和5,955,476中所述的物質(zhì)；US 5,798,368中所述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶(piperdin)-3-基)-l-氧代異二氫吲哚類物質(zhì)；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚類(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物和EM-12)，包括但不限于US 5,635,517和6,403,613中所公開的這些物質(zhì)；在US 6,380,239中所述的在該二氫吲哚環(huán)的4-或5-位上取代的1-氧代和1，3-二氧代異二氫吲哚類物質(zhì)(例如，4-(4-氨基-1，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)-4-氨基甲?；∷?；US 6,458,810中所述的在2-位上被2，6-二氧代-3-羥基哌啶-5-基取代的異二氫吲哚-1-酮和異二氫吲哚-1，3-二酮(例如，2-(2，6-二氧代-3-羥基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基異二氫吲哚-1-酮)；US 5,698,579和5,877,200中所述的一類非-多肽的環(huán)狀酰胺類物質(zhì)；沙利度胺的類似物和衍生物，包括沙利度胺的水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，如D′Amato在US 5,593,990、5,629,327、和6,071,948中所述的物質(zhì)；氨基沙利度胺、以及氨基沙利度胺的類似物、水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，以及被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)鄰苯二甲酰亞胺和被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚類物質(zhì)如US 6,281,230和6,316,471中所述的物質(zhì)；異吲哚-亞胺類化合物如于2001年10月5日提交的申請序號為09/972,487的US專利申請、于2001年12月21日提交的申請序號為10/032,286的美國專利申請、和國際申請PCT/US01/50401(國際公開號WO 02/059106)中所述的物質(zhì)。這里所給出的各專利和專利申請的全部內(nèi)容在這里都被引入作為參考。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物不包括沙利度胺(thalidomide)。
其它特定的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于如在這里被引入作為參考的US 5,635,517中所述的在苯并環(huán)上被氨基取代的1-氧代-和1，3二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚類物質(zhì)。這些化合物具有結(jié)構(gòu)I
其中X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，并且R2是氫或低級烷基，特別是甲基。特定的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異二氫吲哚；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異二氫吲哚；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異二氫吲哚。
其它特定的免疫調(diào)節(jié)化合物屬于被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)鄰苯二甲酰亞胺類物質(zhì)和被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類物質(zhì)，如在US 6,281,230；6,316,471；6,335,349；和6,476,052，以及國際專利申請PCT/US97/13375(國際公開號WO98/03502)中所述的這些物質(zhì)，所說的文件在這里被引入。這一類中典型的化合物是下式的化合物
其中R1是氫或甲基。在一個獨立的實施方案中，本發(fā)明包括這些化合物對映異構(gòu)純形式(例如光學(xué)純的(R)或(S)對映異構(gòu)體)的應(yīng)用。
另一些其它特定的免疫調(diào)節(jié)化合物屬于申請序號為10/032,286和09/972,487的US專利申請和國際申請PCT/US01/50401(國際公開號為WO 02/059106)中所述的異吲哚亞胺類，所說的各文件在這里被引入作為參考。典型的化合物是式II的化合物以及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體以及其立體異構(gòu)體的混合物 其中X和Y中的一個是C＝O并且另一個是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、芐基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、或(C2-C8)炔基；R3和R3′獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現(xiàn)時獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C2-C5)雜芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5或R6基可以連接形成一種雜環(huán)烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的特定化合物中，當(dāng)n是0時，則R1是(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3、或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；其它變量具有相同定義。
在式II的其它特定化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在式II的其它特定化合物中，R1是(C1-C8)烷基或芐基。
在式II的其它特定化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、芐基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、或 在式II化合物的另一個實施方案中，R1是 或
其中Q是O或S，并且R7每次出現(xiàn)時獨立地是H、(C1-C8)烷基、芐基、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
在式II的其它特定化合物中，R1是C(O)R3。
在式II的其它特定化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C1-C8)烷基、芳基、或(C0-C4)烷基-OR5。
在式II的其它特定化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基、或噻吩基。
在式II的其它特定化合物中，R1是C(O)OR4。
在式II的其它特定化合物中，C(O)NHC(O)的H可以被(C1-C4)烷基、芳基、或芐基代替。
另外的其它特定免疫調(diào)節(jié)化合物屬于序號為09/781,179的美國專利申請和國際公開號WO98/54170、以及US 6,395,754中公開的異吲哚-亞胺類，所說的各文件在這里被引入。典型的化合物是式III的化合物以及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、以及其立體異構(gòu)體的混合物 其中X和Y中的一個是C＝O并且另一個是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3、或R4各自彼此獨立地是鹵素、1至4個碳原子的烷基、或1至4個碳原子的烷氧基或(ii)R1、R2、R3、或R4中的一個是硝基或-NHR5并且R1、R2、R3、或R4中剩余的是氫；R5是氫或1至8個碳的烷基R6是氫、1至8個碳原子的烷基、苯并、氯、或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是間-亞苯基或?qū)?亞苯基或-(CnH2n)-，其中n具有0至4的值；R8和R9各自彼此獨立地是氫或1至8個碳原子的烷基，或R8和R9一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、或-CH2CH2[X]X1CH2CH2-其中[X]X1是-O-、-S-、或-NH-；R10是氫、至8個碳原子的烷基、或苯基；和*表示手性碳中心。
最優(yōu)選的免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。該化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)的合成方法獲得(見例如，在這里被引入作為參考的US 5,635,517)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ACTIMIDTM)具有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu) 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVIMIDTM)具有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物可以根據(jù)這里所公開的專利或?qū)＠暾堉兴龅姆椒▉磉M行制備。此外，可以用已知的拆解試劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)的有機化學(xué)合成技術(shù)來不對稱合成或拆解光學(xué)純的化合物。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“可藥用的鹽”包括該術(shù)語所涉及的化合物的無毒的酸和堿加成鹽?？山邮艿臒o毒的酸加成鹽包括得自現(xiàn)有技術(shù)中已知的有機和無機酸或堿的鹽，其包括，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、枸櫞酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、embolic acid、庚酸等等。
在性質(zhì)上是酸性的化合物能與各種可藥用的堿形成鹽?？捎糜谥苽湓擃愃嵝曰衔锏目伤幱脡A加成鹽的堿是可以形成無毒的堿加成鹽，即包含可藥用的陽離子的鹽(包括但不限于如堿金屬或堿土金屬鹽并且特別是鈣、鎂、鈉或鉀鹽)，的這些堿。適宜的有機堿包括但不限于，N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺，乙二胺、葡甲胺(meglumaine)(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸、和普魯卡因。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“前體藥物”指的是可以在生物學(xué)條件下(體外或體內(nèi))通過水解、氧化、或者其它反應(yīng)給出所說化合物的該化合物的衍生物。前體藥物的實例包括但不限于包含可生物水解部分的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物，所說的可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯類似物。前體藥物的其它實例包括包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分的免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前體藥物一般可以用眾所周知的方法來制備，如那些在1 Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)，和前體藥物的設(shè)計(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard ed.，Elselvier，紐約1985)中所述的方法。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“可生物水解的酰胺”“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、和“可生物水解的磷酸酯”分別指的是一種化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、或磷酸酯，其1)不干擾該化合物的生物學(xué)活性但是可為該化合物提供有利的體內(nèi)性質(zhì)，如吸收、作用的持續(xù)時間、或作用的引發(fā)；或2)是生物學(xué)無活性的，但是在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶嵗ǖ幌抻诘图壨榛ァ⒌图夣Ｑ趸榛?如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、和新戊酰氧基乙基酯)、lactonyl酯(如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯、和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)?？缮锼獾孽０返膶嵗ǖ幌抻诘图壨榛０?、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺、和烷基氨基烷基羰基酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯的實例包括但不限于低級烷基胺、被取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺、以及聚醚胺。
應(yīng)當(dāng)注意的是，如果所述結(jié)構(gòu)和所給出的該結(jié)構(gòu)的名稱不符，則所給出的結(jié)構(gòu)的可靠性更高。此外，如果沒有用例如粗體或破折線標(biāo)明該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)，則該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的一部分被理解為包含其所有立體異構(gòu)體。
4.2第二種活性物質(zhì)在本發(fā)明的方法和組合物中可以與免疫調(diào)節(jié)化合物一起使用第二種活性成分或物質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所說的第二種活性物質(zhì)能緩解疼痛、抑制炎癥、提供鎮(zhèn)靜作用或止神經(jīng)痛作用、或確?；颊呤孢m。
第二種活性物質(zhì)的實例包括但不限于阿片類鎮(zhèn)痛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、cox-2抑制劑、α-腎上腺素能受體激動劑或拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、NMDA拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗抑郁劑、抗驚厥劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、鈣通道阻滯劑、肌肉松弛劑、皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)、高壓氧、JNK抑制劑、已知可緩解疼痛的其它治療劑、以及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前體藥物、及其藥理學(xué)活性代謝物。
可以用阿片類物質(zhì)來治療嚴(yán)重的疼痛。阿片類鎮(zhèn)痛劑的實例包括但不限于，羥考酮(OxyContin)、硫酸嗎啡(MS Contin，Duramorph，Astramorph)、哌替啶(Demerol)、和芬太尼經(jīng)皮貼劑(Duragesic)以及其他已知的常規(guī)藥物；見，例如，Physicians′DeskReference，594-595，2851和2991(第57版，2003)。羥考酮(OxyContin)是一種阿片的長期作用形式并且通常被用于初期和晚期CRPS。由于可靠和可預(yù)知的作用、安全性和可容易地用納洛酮撤銷，硫酸嗎啡可用于痛覺缺失。硫酸嗎啡在美國以MS Contin、Duramorph、或Astramorph的商品名銷售。見，例如，Physicians′DeskReference，594-595(第57版，2003)。芬太尼經(jīng)皮貼劑(Duragesic)是一種半衰期比硫酸嗎啡短得多的有效的麻醉性鎮(zhèn)痛劑。哌替啶(Demerol)和氫嗎啡酮(Dilaudid)也可用于疼痛處理。見，例如，Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。
在懷孕和母乳喂養(yǎng)期間優(yōu)選用非麻醉性鎮(zhèn)痛劑和抗炎劑來治療疼痛。抗炎劑如非甾體抗炎藥(NSAIDs)和cox-2抑制劑一般通過降低負(fù)責(zé)前列腺素合成的環(huán)氧合酶活性來抑制炎性反應(yīng)和疼痛。NSAIDs可以在疼痛綜合征的較早階段緩解疼痛?？寡讋┑膶嵗ǖ幌抻谝阴Ｋ畻钏?Aspirin)、布洛芬(Motrin、Advil)、酮洛芬(Oruvail)、羅非考昔(Vioxx)、甲氧萘丙酸鈉(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)、酮咯酸(Acular)、以及其它已知的常規(guī)藥物。一種特定的cox-2抑制劑是塞來考昔(Celebrex)。見，例如，Playsicians′DeskReference，1990，1910-1914和2891(第57版，2003)；Physicians′DeskReference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements，511，667和773(第23版，2002)。
抗抑郁劑通過抑制突觸前神經(jīng)元膜對其再攝取而增加了CNS中血清素和/或去甲腎上腺素的突觸濃度。一些抗抑郁劑也具有鈉通道阻滯活性從而降低了受損的外周傳入纖維的啟動速率?？挂钟魟┑膶嵗ǖ幌抻谌ゼ滋媪?Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯丙咪嗪(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)以及其它已知的常規(guī)藥物。見，例如，Physicians′Desk Reference，329，1417，1831 and 3270(第57版，2003)。
在本發(fā)明的實施方案中也可以使用抗驚厥藥?？贵@厥劑的實例包括但不限于卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸鈉、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺、和硫加賓。見，例如，Physicians′Desk Reference，2563(57thed.，2003)。
也可以將皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)(例如，潑尼松、地塞米松或氫化可的松)、口服有效的Ib類抗心律失常劑(例如，每西律)、鈣通道阻滯劑(例如，硝苯地平)、β-阻滯劑(例如，普萘洛爾)、α-阻滯劑(例如，酚芐明)、和α2-腎上腺素能激動劑(例如，可樂定)與免疫調(diào)節(jié)化合物聯(lián)用。見，例如，Physicians′Desk Reference，1979，2006和2190(第57版，2003)。
本發(fā)明所用的特定的第二種活性物質(zhì)包括但不限于乙酰水楊酸(Aspirin)、塞來考昔(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、潑尼松、灰黃霉素、溴戊雙銨、阿倫膦酸鹽、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲狀腺降鈣素、二甲基亞砜(DMSO)、可樂定(Catapress)、溴芐胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、撲熱昔痛、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯丙咪嗪(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛爾、曲馬朵、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、左甲嗎喃、地西泮、巴氯芬、替扎尼定和酚芐明。
4.3治療和控制的方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療、改變和/或控制各種類型的疼痛的方法。如這里所用的這樣，除非特別說明，否則術(shù)語“預(yù)防疼痛”包括但不限于抑制或降低與疼痛有關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度。與疼痛有關(guān)的癥狀包括但不限于自主性機能障礙、不能開始活動、虛弱、震顫、肌肉痙攣、肌張力障礙(dytonia)、營養(yǎng)不良、萎縮、水腫、僵直、關(guān)節(jié)觸痛、出汗增加、對溫度、輕觸敏感(異常性疼痛)、皮膚顏色變化、體溫過高或體溫過低、指甲和頭發(fā)生長增加、早期骨改變、伴有網(wǎng)狀青斑或發(fā)紺的多汗、脫發(fā)、指甲有棱線、有裂縫或易碎、手干、彌漫性骨質(zhì)疏松、不可逆的組織損害、皮膚薄和有光澤、關(guān)節(jié)攣縮、以及顯著的骨脫礦質(zhì)。
如這里所用的這樣，除非特別說明，否則術(shù)語“治療疼痛”指的是在疼痛癥狀開始后施用本發(fā)明的化合物或其它另外的活性物質(zhì)，而“預(yù)防”指的是在癥狀開始前，特別是給有疼痛風(fēng)險的患者進行給藥。有疼痛風(fēng)險的患者的實例包括但不限于那些具有創(chuàng)傷、神經(jīng)病癥、心肌梗死、肌與骨骼病癥和惡性腫瘤情況的患者。有家族疼痛綜合征病史的患者也是預(yù)防方案優(yōu)選的候選人。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“改變疼痛”包括調(diào)節(jié)疼痛的閾值、發(fā)展和持續(xù)時間，或者改變患者對疼痛的響應(yīng)方式。不受理論限制，認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)化合物可作為抗痛覺過敏和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。在一個實施方案中，“改變疼痛”包括除去患者過大的疼痛響應(yīng)(即，對特定刺激而言，患者經(jīng)歷的高于正常疼痛的疼痛水平)并將人或動物的系統(tǒng)帶向正常的疼痛閾值。在另一個實施方案中，“改變疼痛”包括降低患者對特定強度的刺激的疼痛響應(yīng)。在另一個實施方案中，“改變疼痛”包括相對于使用有效量免疫調(diào)節(jié)化合物前患者的疼痛閾值而言提高患者的疼痛閾值。
如這里所用這樣并且除非特別說明，否則術(shù)語“控制疼痛”包括預(yù)防已經(jīng)患有疼痛的患者疼痛復(fù)發(fā)和/或延長患有疼痛的患者疼痛被緩解的時間。
本發(fā)明包括治療、預(yù)防、改變和控制具有各種階段和特定類型所說疾病的患者的疼痛綜合征的方法，所說的疼痛綜合征包括但不限于那些被稱為傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疾病和神經(jīng)性疼痛的混合疼痛、內(nèi)臟痛、偏頭痛和手術(shù)后疼痛。特定類型的疼痛包括但不限于與化學(xué)或熱灼傷、皮膚的切傷、皮膚的挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或腱炎、肌筋膜痛有關(guān)的疼痛；I型CRPS、II型CPRS、反射交感性營養(yǎng)不良(RSD)、反射神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、交感神經(jīng)維持的疼痛綜合征、灼痛、創(chuàng)傷后骨萎縮、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、創(chuàng)傷后營養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、與癌癥有關(guān)的疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲乏綜合征、脊髓損傷痛、中樞中風(fēng)后疼痛、神經(jīng)根病、糖尿病性神經(jīng)病、中風(fēng)后疼痛、梅毒性神經(jīng)病、和其它疼痛的神經(jīng)病病況，例如，由藥物如長春新堿、velcade和沙利度胺醫(yī)源性誘導(dǎo)的疼痛的神經(jīng)病病況。
本發(fā)明還包括治療、改變或控制之前已經(jīng)對疼痛進行過治療但是對標(biāo)準(zhǔn)治療響應(yīng)不足或沒有響應(yīng)的患者以及之前沒有對疼痛進行過治療的患者的疼痛的方法。因為疼痛患者具有多種不同的臨床表現(xiàn)和不同的臨床治療效果，所以對患者進行的治療、改變或控制可根據(jù)他/她的預(yù)后而變化。熟練的臨床醫(yī)師能夠在不進行過度實驗的情況下容易地確定可有效對特定患者進行治療的特定的第二種物質(zhì)、手術(shù)類型和物理治療的類型。
本發(fā)明所包含的方法包括給患有或可能患有疼痛的患者(例如，人)施用一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，將免疫調(diào)節(jié)化合物口服給藥并且以單一或分割日劑量的形式以約0.10至約150mg/天的數(shù)量進行給藥。在一個特定的實施方案中，將4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)以約0.1至10mg/天的量給藥，或者每隔一天以約0.1至約10mg的數(shù)量給藥，或者采用其它的簡化方案。在一個優(yōu)選的實施方案中，將3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)以約5至25mg/天，或者每隔一天或其它省略方案以約5至約50mg的數(shù)量給藥。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、控制和/或改變傷害性疼痛的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。在某些實施方案中，該傷害性疼痛是由物理創(chuàng)傷(例如，皮膚的切傷或挫傷；或化學(xué)或熱燒傷)、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或腱炎所產(chǎn)生的。在另一個實施方案中，該傷害性疼痛是肌筋膜痛。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、控制和/或改變神經(jīng)性疼痛的方法，其包括給需要其的患者使用有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。在某些實施方案中，該神經(jīng)性疼痛與中風(fēng)、糖尿病性神經(jīng)病、梅毒性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、或由藥物如長春新堿、velcade或沙利度胺醫(yī)源性誘導(dǎo)的疼痛的神經(jīng)病有關(guān)。
在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、控制和/或改變混合疼痛(即，既與感受傷害組分又與神經(jīng)病性組分有關(guān)的疼痛)，其包括給需要其的患者施用有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
本發(fā)明的另一個實施方案包括給患者施用一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物以治療、預(yù)防、控制和/或改變內(nèi)臟痛、頭痛(例如，偏頭痛)、I型CPRS、II型CRPS、RSD、反射神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、交感神經(jīng)維持的疼痛綜合征、灼痛、創(chuàng)傷后骨萎縮、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、創(chuàng)傷后營養(yǎng)不良、自主性機能障礙、與癌癥有關(guān)的疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲乏綜合征、手術(shù)后疼痛、脊髓損傷痛、中樞中風(fēng)后疼痛、或神經(jīng)根病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、控制和/或改變與細(xì)胞因子有關(guān)的疼痛的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。在一個實施方案中，抑制細(xì)胞因子活性或細(xì)胞因子產(chǎn)生使得可以對疼痛進行治療、預(yù)防、控制和/或改變。在另一個實施方案中，所說的細(xì)胞因子是TNF-α。在另一個實施方案中，與細(xì)胞因子有關(guān)的疼痛是傷害性疼痛。在另一個實施方案中，與細(xì)胞因子有關(guān)的疼痛是神經(jīng)性疼痛。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、控制和/或改變與炎癥有關(guān)的疼痛的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、控制和/或改變與有絲分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)有關(guān)的方法，其包括給需要其的患者施用有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物。在一個實施方案中，該MAPK是JNK(例如，JNK1、JNK2或JNK3)。在另一個實施方案中，該MAPK是細(xì)胞外信號調(diào)控的激酶(ERK)(例如，ERK1或ERK2)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、控制和/或改變與手術(shù)有關(guān)的疼痛的方法，在一個實施方案中所述的手術(shù)是有計劃的手術(shù)(即，有計劃的創(chuàng)傷)，所述方法包括給需要其的患者施用有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物。在這種實施方案中，該免疫調(diào)節(jié)化合物可以在進行所說的有計劃的手術(shù)之前、期間和/或之后進行給藥。在一個特定的實施方案中，在進行所說的有計劃的手術(shù)之前約1-21天以約5至約25 mg/天的數(shù)量用免疫調(diào)節(jié)化合物對患者進行給藥，和/或在進行所說的有計劃的手術(shù)后約1-21天以約5至約25mg/天的數(shù)量用免疫調(diào)節(jié)化合物對患者進行給藥。在另一個實施方案中，在進行所說的有計劃的手術(shù)之前約1-21天以約10mg/天的數(shù)量給患者施用該免疫調(diào)節(jié)化合物和/或在進行所說的有計劃的手術(shù)之后約1-21天以約10mg/天的數(shù)量給患者施用免疫調(diào)節(jié)化合物。
4.3.1與第二種活性物質(zhì)的聯(lián)合治療本發(fā)明的特定方法包括將免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物與第二種活性物質(zhì)或活性成分聯(lián)合給藥。這里公開了免疫調(diào)節(jié)化合物的實例(見，例如，第4.1節(jié))；并且在這里也公開了第二種活性物質(zhì)的實例(見，例如，第4.2節(jié))。
免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性物質(zhì)向患者的給藥可以同時進行或者可以通過相同或不同的給藥途徑相繼進行。對于特定的活性物質(zhì)而言，所用特定給藥途徑的適合性將取決于該活性物質(zhì)本身(例如，其是否能在進入血液之前在不被分解的情況下口服給藥)和所治療的疾病。免疫調(diào)節(jié)化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明第二種活性物質(zhì)或成分的優(yōu)選給藥途徑對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是已知的。見，例如，Physicians′Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
在一個實施方案中，所說的第二種活性物質(zhì)被口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、粘膜或經(jīng)皮給藥并且以約1至約3,500mg、約5至約2,500mg、約10至約500mg、或約25至約250mg的數(shù)量每天給藥一次或兩次。
該第二種活性物質(zhì)的特定數(shù)量將取決于所用的特定物質(zhì)、所治療或控制的疼痛的類型、疼痛的嚴(yán)重程度和階段、和免疫調(diào)節(jié)化合物的量以及被一起給藥于患者的任何任選的另外的活性物質(zhì)的數(shù)量。在一個特定的實施方案中，所說的第二種活性物質(zhì)是乙酰水楊酸(Aspirin)、塞來考昔(Celebrex)、Enbrel、Remicade、Humira、Kineret、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、潑尼松、灰黃霉素、溴戊雙銨、阿倫膦酸鹽、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲狀腺降鈣素、二甲基亞砜(DMSO)、可樂定(Catapress)、溴芐銨、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、撲熱昔痛、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯丙咪嗪(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、serkaline(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛爾、曲馬朵、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、左甲嗎喃、地西泮、巴氯芬、替扎尼定、酚芐明或其組合、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前體藥物或藥理學(xué)活性代謝物。
氫嗎啡酮(Dilaudid)優(yōu)選地以約2mg的初始劑量口服給藥，或者以約1mg的初始劑量靜脈內(nèi)給藥以控制中度至嚴(yán)重的疼痛，見，例如，Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。根據(jù)患者是否已經(jīng)服用了麻醉性鎮(zhèn)痛劑，硫酸嗎啡(Duramorph、Astramorph、MS Contin)優(yōu)選以約2mg的初始劑量IV/SC/IM給藥。見，例如，Physicians′Desk Reference，594-595(第57版，2003)。只要對患者進行不利作用的觀察，尤其是呼吸抑制，則對所給藥的劑量就沒有嚴(yán)格限制?？梢允褂酶鞣NIV劑量，通常逐步增加劑量直至獲得所需的作用。對于沒有使用長期作用物質(zhì)的患者而言，少至2mg的IV/SC劑量就足夠了。對于使用長效麻醉性鎮(zhèn)痛劑的患者而言通常需要使用更高的劑量。硫酸嗎啡還可以以立即釋放和定時釋放制劑的口服形式被獲得。該長效口服形式可以每天給藥兩次。對于疼痛突發(fā)期的患者而言可能需要立即釋放的形式，劑量取決于之前的應(yīng)用。羥考酮(OxyContin)是一種阿片的長效形式并且可用于疼痛綜合征的初期和晚期。羥考酮(OxyContin)優(yōu)選地是以每天兩次約10-160mg的數(shù)量被給藥的。見，例如，Physicians′Desk Reference，2851(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)優(yōu)選地是以每3-4小時約50-150mgPO/IV/IM/SC的數(shù)量被給藥的。哌替啶(Demerol)的典型兒科劑量為每3-4小時1-1.8mg/kg(0.5-0.8mg/lb)PO/IV/IM/SC。見，例如，Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。芬太尼經(jīng)皮貼劑(Duragesic)可以以經(jīng)皮劑量形式被獲得。大多數(shù)患者以72小時的給藥間隔進行給藥；但是，一些患者可能需要約48小時的給藥間隔。典型的成人劑量為約25mcg/h(10cm2)，50mcg/h(20cm2)，75mcg/h(75cm2)，或100mcg/h(100cm2)。見，例如，Physicians′DeskReference，1775(第57版，2003)。
可以用非麻醉性鎮(zhèn)痛劑和抗炎劑如NSAIDs和cox-2抑制劑來治療患有輕度至中度疼痛的患者。將布洛芬(Motrin、Advil)以一天三次400-800mg的數(shù)量口服給藥。見，例如，Physicians′DeskReference，1900-1904(第57版，2003)；Physicians′Desk ReferenceforNonprescription Drugs and Dietary Supplements，511、667和773(第23版，2002)。還優(yōu)選以一天三次約275mg的數(shù)量或一天兩次約550mg的數(shù)量用甲氧萘丙酸鈉(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)來緩解輕度至中度疼痛。見，例如，Pllysicians′Desk Reference，1417、2193和2891(第57版，2003)。
在本發(fā)明的實施方案中還可以用抗抑郁劑，例如，去甲替林(Pamelor)來對患有慢性和/或神經(jīng)性疼痛的患者進行治療。成人口服劑量一般為約25-100mg，并且優(yōu)選地不超過200mg/d。典型的兒科劑量是以約0.1mg/kg PO作為初始劑量，然后如果耐受的話可增加到高至約0.5-2mg/d。阿米替林(Etrafon)優(yōu)選以約25-100mg PO的成人劑量用于神經(jīng)性疼痛。見，例如，Physician′s Desk Reference，1417 and 2193(第57版，2003)。
還可以用抗驚厥劑如加巴噴丁(Neurontin)來對患有慢性和神經(jīng)性疼痛的患者進行治療。加巴噴丁優(yōu)選地以一天三次約100-1,200mg的數(shù)量口服給藥。見，例如，Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003)。用卡馬西平(Tegretol)來治療與純粹的三叉神經(jīng)痛有關(guān)的疼痛。成人口服劑量典型地以每天兩次約100mg的數(shù)量作為初始劑量，如果耐受的話，增至高至約2,400mg/天。見，例如，Pllysicians′Desk Reference，2323-25(第57版，2003)。
在一個實施方案中，按順序并在一定的時間間隔內(nèi)將免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性物質(zhì)給藥于患者，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人，使得所說的免疫調(diào)節(jié)化合物可以與所說的其它物質(zhì)一起起作用從而使得所提供的益處高于其采用別的給藥方式給藥時所提供的益處。例如，可以同時或以任何次序在不同的時間點進行第二種活性物質(zhì)的給藥；但是，如果不同時給藥，其在給藥時間上應(yīng)足夠近從而可以提供所需的治療或預(yù)防作用。在一個實施方案中，所說的免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性物質(zhì)在重疊的時間發(fā)揮其作用。所說第二種活性物質(zhì)中的各物質(zhì)可以以任何適宜的形式和通過任何適宜的途徑獨立給藥。在其它實施方案中，所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是在所說的第二種活性物質(zhì)給藥前、同時、或給藥后進行給藥的。也可以采用進行手術(shù)作為預(yù)防措施或用其來緩解疼痛。
在各種實施方案中，該免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性物質(zhì)是以小于約1小時的間隔、以約1小時的間隔、以約1小時至約2小時的間隔、以約2小時至約3小時的間隔、以約3小時至約4小時的間隔、以約4小時至約5小時的間隔、以約5小時至約6小時的間隔、以約6小時至約7小時的間隔、以約7小時至約8小時的間隔、以約8小時至約9小時的間隔、以約9小時至約10小時的間隔、以約10小時至約11小時的間隔、以約11小時至約12小時的間隔、不大于24小時的間隔或不大于48小時的間隔給藥的。在其它實施方案中，該免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性物質(zhì)是同時給藥的。
在其它實施方案中，該免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性物質(zhì)是以約2至4天的間隔、以約4至6天的間隔、以約1周的間隔、以約1至2周的間隔、或大于2周的間隔給藥的。
在某些實施方案中，該免疫調(diào)節(jié)化合物和任選的第二種活性物質(zhì)被循環(huán)給藥于患者。循環(huán)治療涉及將第一種物質(zhì)給藥一段時間，然后將第二種物質(zhì)和/或第三種物質(zhì)給藥一段時間并重復(fù)這種相繼給藥。循環(huán)治療可以降低對一種或多種治療形成抵抗力，避免或降低了這些治療中一種的副作用，和/或改善了該治療的功效。
在某些實施方案中，該免疫調(diào)節(jié)化合物和任選的第二種活性物質(zhì)在一個小于約3周的周期內(nèi)被給藥，約每兩周一次、約每10天一次或約每周一次。一個循環(huán)可包括通過在每個循環(huán)輸入約90分鐘、每個循環(huán)輸入約1小時、每個循環(huán)輸入約45分鐘的免疫調(diào)節(jié)化合物和任選的第二種活性物質(zhì)進行給藥。各循環(huán)可包括至少一周、至少兩周、至少三周的休息期。給藥周期的數(shù)目為約1至約12個周期，更典型地為約2至約10個周期，并且更典型地為約2至約8個周期。
在另一個實施方案中，所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是以節(jié)拍給藥方案，通過連續(xù)輸入或在沒有延長的休息期的情況下頻繁給藥來進行給藥的。該類節(jié)拍給藥可包括以恒定的間隔在沒有休息期的情況下進行給藥。該免疫調(diào)節(jié)化合物典型地是以較低的劑量被使用的。該類給藥方案包括在長期內(nèi)持續(xù)每日使用相對低的劑量。在優(yōu)選的實施方案中，使用較低的劑量可以將毒副作用最小化并消除休息期。在某些實施方案中，在約24小時至約2天、至約1周、至約2周、至約3周至約1個月至約2個月、至約3個月、至約4個月、至約5個月、至約6個月內(nèi)通過長期低劑量或連續(xù)輸入來輸入該免疫調(diào)節(jié)化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以將該類給藥方案時間表最優(yōu)化。
在其它實施方案中，可以同時給患者進行一些治療過程，即可以仍然在使得所說的免疫調(diào)節(jié)化合物與第二種活性物質(zhì)一起起作用的時間間隔內(nèi)將第二種活性物質(zhì)的各劑量獨立進行給藥。例如，可以每周一次地將一種組分進行給藥，同時每兩周一次或每三周一次地將其它組分給藥。即，即使治療劑不是同時給藥或者不是在同一天被給藥，該給藥方案實際上也是同時進行的。
所說的第二種活性物質(zhì)可以與該免疫調(diào)節(jié)化合物加和或更優(yōu)選地協(xié)同起效。在一個實施方案中，將免疫調(diào)節(jié)化合物與在相同的藥物組合物中的一種或多種第二種活性物質(zhì)同時給藥。在另一個實施方案中，將免疫調(diào)節(jié)化合物與在另外的藥物組合物中的一種或多種第二種活性物質(zhì)同時給藥。在又一個實施方案中，在第二種活性物質(zhì)給藥前或給藥后給予免疫調(diào)節(jié)化合物。本發(fā)明考慮通過相同或不同的給藥途徑，如口服和胃腸外給藥給予免疫調(diào)節(jié)化合物和第二種活性物質(zhì)。在某些實施方案中，當(dāng)將免疫調(diào)節(jié)化合物與可能產(chǎn)生不利副作用(包括但不限于毒性)的第二種活性物質(zhì)同時給藥時，該第二種活性物質(zhì)可有利地以低于激發(fā)所說不利副作用閾值的劑量被給藥。
4.3.2與疼痛控制干預(yù)技術(shù)一起使用在又一個實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防、改變和/或控制疼痛的方法，其包括與疼痛控制干預(yù)技術(shù)聯(lián)合(例如在其之前、期間或之后)，給予免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。疼痛控制干預(yù)技術(shù)的實例包括但不限于使用交感神經(jīng)阻斷、靜脈內(nèi)局部阻斷、放置背索刺激劑或放置用于傳遞鎮(zhèn)痛藥物的膜內(nèi)輸入裝置。優(yōu)選的疼痛控制干預(yù)技術(shù)提供了中斷受疼痛影響區(qū)域的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的選擇性神經(jīng)阻斷。
免疫調(diào)節(jié)化合物和疼痛控制干預(yù)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用可以提供一種對某些患者出乎意料地有效的獨特治療方案。不受理論束縛，認(rèn)為當(dāng)與疼痛控制干預(yù)技術(shù)同時進行時，免疫調(diào)節(jié)化合物可以提供加和或協(xié)同作用。疼痛控制干預(yù)技術(shù)的實例是使用具有各種物質(zhì)的Bier阻滯的靜脈內(nèi)局部阻滯，所說的各種物質(zhì)非限制性地如局部麻醉劑如，布比卡因和利多卡因、胍乙啶、氯胺酮、溴芐胺、甾族化合物、酮咯酸、和利血平。Perez R.S.等人，J Pain Symptom Manage 2001年6月；21(6)511-26。對于涉及上肢的CRPS病例而言，可以使用星狀(頸胸)神經(jīng)節(jié)阻滯。本發(fā)明還包括使用軀體性阻滯，其包括與臂叢阻滯的不同變型一起連續(xù)進行硬膜外輸入。軀體性阻滯的腋窩、鎖骨上、或鎖骨下方法也是有用的。
4.3.3使用物理治療或心理治療在又一個實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防、改變和/或控制疼痛的方法，其包括與物理治療或心理治療聯(lián)合，給予免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
如上所述那樣，疼痛的癥狀包括血管舒縮機能障礙和運動病癥。對于患有疼痛綜合征的患者而言，從溫和承重至漸進性主動承重的穩(wěn)定進行是十分重要的。對增強的感覺刺激的逐漸脫敏也可能是有幫助的。標(biāo)準(zhǔn)化感覺逐漸增加趨向于將CNS中被改變的過程復(fù)位。因此，物理治療在功能的恢復(fù)中可能起著重要作用。物理治療的目的是逐漸增加強度和靈活性。
認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)化合物和物理治療的聯(lián)合應(yīng)用可提供一種對一些患者而言出乎意料地有效的獨特的治療方案。不受理論束縛，認(rèn)為當(dāng)與物理治療同時使用時，免疫調(diào)節(jié)化合物可以提供加和或協(xié)同作用。
許多疼痛著作都記錄了伴行的行為和精神病學(xué)上的病況，如抑郁和焦慮。認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)化合物和心理治療可提供一種對一些患者而言出乎意料地有效的獨特的治療方案。不受理論束縛，認(rèn)為當(dāng)與心理治療同時使用時，免疫調(diào)節(jié)化合物可以提供加和或協(xié)同作用，所說的心理治療包括但不限于生物反饋、松弛訓(xùn)練、認(rèn)識-行為療法、和個體或家族心理療法。
可以在物理治療或心理治療前、治療期間、或治療后使用免疫調(diào)節(jié)化合物、在一些具體方法中，第二種活性物質(zhì)也被施用于患者或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。
4.4藥物組合物和單體劑型藥物組合物可以以獨立的、單體劑型的形式被使用。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含免疫調(diào)節(jié)化合物，或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可進一步包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可包含一種或多種另外的活性成分。所以，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含這里所公開的活性物質(zhì)(例如，免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物、和第二種活性物質(zhì))。這里公開了任選的另外活性物質(zhì)的實例(見，例如，第4.2節(jié))。
本發(fā)明的單體劑型適于口服、粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、頰、或直腸)、或胃腸外(例如，皮下、靜脈內(nèi)、推注、肌內(nèi)、或動脈內(nèi))、經(jīng)皮(transdermal或transcutaneous)給藥于患者。劑型的實例包括但不限于片劑；膠囊形片劑；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；糖錠；錠劑；分散體；栓劑；粉劑；氣霧劑(例如，鼻噴霧或吸入劑)；凝膠；適于口服或粘膜給藥于患者的液體劑型，包括混懸液(例如，水性或非水性液體混懸液、水包油乳劑或油包水液態(tài)乳劑)、溶液、和酏劑；適于胃腸外給藥于患者的液體劑型；和可以被重組從而提供適于胃腸外給藥于患者的液體劑型的無菌的固體(例如，結(jié)晶或無定形的固體)。
本發(fā)明劑型的組成、形狀和類型一般將根據(jù)其應(yīng)用而變化。例如，在疾病的急性治療中所用的劑型可包含的一種或多種活性物質(zhì)的數(shù)量可以比相同疾病的慢性治療中所用的劑型所包含的數(shù)量更大。同樣，胃腸外劑型包含的一種或多種活性物質(zhì)的數(shù)量可以比用于治療相同疾病的口服劑型中所包含的數(shù)量更低。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地意識到本發(fā)明所包含的特定劑型的這些和其它方面將彼此不同。見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。適宜的賦形劑對于藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的，并且在這里給出了適宜賦形劑的非限制性實例。一種特定的賦形劑是否適于混入到一種藥物組合物或劑型中取決于許多本領(lǐng)域眾所周知的因素，包括但不限于該劑型將給藥于患者的方法。例如，口服劑型如片劑可能包含不適用于胃腸外劑型的賦形劑。特定賦形劑的適宜性可能還取決于該劑型中特定的活性成分。例如，一些賦形劑如乳糖或當(dāng)與水接觸時可能會加速一些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特別易于受該類加速分解的影響。因此，本發(fā)明包括如果包含的話也包含很少的乳糖、另外的單糖或二糖的藥物組合物和劑型。如這里所用的這樣，術(shù)語“不含乳糖”指的是如果存在的話，存在的乳糖數(shù)量不足以顯著增大活性成分的降解速度。
本發(fā)明不含乳糖的組合物可包含現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的賦形劑，例如在US藥典(USP)25-NF20(2002)中所列的賦形劑。一般而言，不含乳糖的組合物以藥學(xué)相容和可藥用的數(shù)量包含活性成分、粘合劑/填充劑、和潤滑劑。優(yōu)選的不含乳糖的劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、和硬脂酸鎂。
因為水可促進一些化合物的降解，所以本發(fā)明還包括包含活性成分的無水的藥物組合物和劑型。例如，作為模擬長期儲存情況以確定一些特性如保存期限或制劑隨著時間流逝的穩(wěn)定性的方法，加入水(例如，5％)在藥學(xué)領(lǐng)域中是被廣泛接受的。見，例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，第2版.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實際上，水和熱加速了一些化合物的分解。因此，因為在制劑的制造、加工、包裝、儲存、運送、和使用期間常遇到水分和/或濕氣，所以水對一種制劑的作用可能是十分重要的。
無水的本發(fā)明的藥物組合物和劑型可以用無水的或低水分含量的成分并在低水分或低濕度的條件下來進行制備。如果預(yù)期在制造、包裝、和/或儲存期間會大量與水分和/或濕氣接觸，則包含乳糖和至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選地是無水的。
應(yīng)當(dāng)以維持其無水性的方式制備和儲存無水的藥物組合物。因此，優(yōu)選地用已知可防止與水接觸的材料來對該無水的組合物進行包裝從而使得其可以被包含在適宜形式的試劑盒中。適宜包裝的實例包括但不限于氣密性的箔、塑料、單位劑量容器(例如，小瓶)、透明塑料罩、和條狀包裝。
本發(fā)明還包括包含一種或多種降低活性成分降解速率的化合物的藥物組合物和劑型。在這里被稱為“穩(wěn)定劑”的該類化合物包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑、或鹽緩沖劑。
與賦形劑的數(shù)量和類型一樣，一種劑型中活性成分的數(shù)量和特定類型可以隨著許多因素而變化，所說的因素非限制性地如其被給藥于患者的途徑。但是，本發(fā)明的典型劑型以約0.10至約150mg的數(shù)量包含免疫調(diào)節(jié)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。典型的劑型以約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的數(shù)量包含免疫調(diào)節(jié)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。在一個特定的實施方案中，優(yōu)選的劑型以約1、2、5、10、25或50mg的數(shù)量包含4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。在一個特定的實施方案中，優(yōu)選的劑型以約5、10、25或50mg的數(shù)量包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的劑型以約1至約3,500mg、約5至約2,500mg、約10至約500mg、或約25至約250mg的數(shù)量包含第二種活性物質(zhì)。當(dāng)然，所說第二種活性物質(zhì)的特定數(shù)量將取決于所用的特定物質(zhì)、所治療或控制的疼痛類型、以及被同時給藥于患者的免疫調(diào)節(jié)化合物和任選的另外的活性物質(zhì)的數(shù)量。
4.4.1口服劑型適于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以以離散劑型的形式存在，非限制性地如，片劑(例如，咀嚼片)、膠囊形片劑、膠囊、和液體(例如，有滋味的糖漿)。該類劑型包含預(yù)定數(shù)量的活性物質(zhì)，并且可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的藥學(xué)方法來進行制備。一般可參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)。
本發(fā)明的典型口服劑型可以通過根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)復(fù)合技術(shù)將活性成分與至少一種賦形劑密切混合來進行制備。根據(jù)給藥所需的制劑形式，可以使用各種形式的賦形劑。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、乙二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、和崩解劑。
因為其易于給藥，所以片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單位形式，在該種情況中使用固體賦形劑。如果需要的話，可以用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)對藥片進行包衣。可以用任何藥學(xué)方法來制備該類劑型。一般而言，這些藥物組合物和劑型可以通過將活性成分與液體載體、分割的很細(xì)的固體載體、或液體載體和分割的很細(xì)的固體載體均勻和密切地混合來進行制備，然后如果需要的話將其加工成所需的形狀。
例如，片劑可以通過壓縮或模塑來進行制備。壓縮片可以通過在適宜的機器中對任選地混有賦形劑的自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分進行壓縮來進行制備。模塑片可以通過在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕了的粉狀化合物模塑來進行制備。
可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的實例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑、和潤滑劑。適用于這些藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、或其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、粉狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素以及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如，序號2208、2906、2910)，微晶纖維素、以及其混合物。
微晶纖維素的適宜形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)的形式銷售的物質(zhì)、以及其混合物。一種特定的粘合劑是以AVICEL RC-581的形式銷售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。適宜的無水的或低水分的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于這里所公開的藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖(dextrates)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、以及其混合物。本發(fā)明的藥物組合物中粘合劑或填充劑的存在量一般為該藥物組合物或劑型的約50％至約99％重量。
在本發(fā)明的組合物中使用崩解劑是為了當(dāng)與水性環(huán)境接觸時可以使片劑崩解。包含過多崩解劑的片劑可能會在儲存時崩解，而包含很少量崩解劑的片劑可能不能以所需的速率崩解或不能在所需的條件下崩解。因此，應(yīng)當(dāng)用足夠數(shù)量的崩解劑來形成本發(fā)明的固體口服劑型，其數(shù)量不能太多也不能太少，以免不當(dāng)?shù)馗淖兓钚猿煞值尼尫拧Ｋ帽澜鈩┑臄?shù)量根據(jù)制劑的類型而變化，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地辨別。典型的藥物組合物包含約0.5％至約15％重量的崩解劑，優(yōu)選包含約1％至約5％重量的崩解劑。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚克力林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹膠、以及其混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethyl laureate)、瓊脂、以及其混合物。另外的潤滑劑包括例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由W R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(一種由Cabot Co.ofBoston，MA銷售的火成二氧化硅)、以及其混合物。如果使用的話，潤滑劑的典型用量小于其被混入到其中的藥物組合物或劑型的約1％重量。
本發(fā)明一種優(yōu)選的固體口服劑型包含免疫調(diào)節(jié)化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、無水膠體二氧化硅、和明膠。
4.4.2延遲釋放劑型本發(fā)明的活性物質(zhì)可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的控釋方法或傳遞裝置來進行給藥。其實例包括但不限于在US3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、和5,733,566中所描述的這些物質(zhì)，所說的各文件在這里被引入作為參考。此類劑型可以使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透的膜、滲透泵系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球、或其組合來提供一種或多種活性成分的緩慢或受控釋放從而提供不同比例的預(yù)期釋放性?？梢匀菀椎剡x擇包括這里所描述的這些制劑在內(nèi)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的適宜控釋制劑來用于與本發(fā)明活性成分一起使用。因此，本發(fā)明包含適于口服的單體劑型，包括但不限于如適于控釋的片劑、膠囊、gelcaps、和膠囊形片劑。
所有的控釋藥品都具有改善藥物治療使其優(yōu)于用非控釋的相應(yīng)物獲得的治療的共同目標(biāo)。在藥物治療中使用設(shè)計最理想的控釋制劑的理想特征為在最少的時間內(nèi)用最少的藥物來治愈或控制所說的情況。控釋制劑的優(yōu)點包括延長了藥物活性、降低了用藥頻率、和增加了患者的順從性。此外，可以用控釋制劑來影響作用起效的時間或其它特性，如藥物的血液水平，并且因此可以影響副作用(例如不利作用)的發(fā)生。
大多數(shù)控釋制劑被設(shè)計成在最初釋放可迅速產(chǎn)生所需治療作用的藥物(活性成分)數(shù)量，并且可以逐漸和連續(xù)釋放其它數(shù)量的藥物以在長期內(nèi)維持這種治療或預(yù)防作用的水平。為了維持藥物在體內(nèi)的這種恒定水平，藥物必需以可以替代那些被機體所代謝和排泄的藥物量的數(shù)量從該劑型中釋放出來。可以通過各種情況來刺激活性成分的受控釋放，所說的情況包括但不限于pH、溫度、酶、水、或其它生理學(xué)條件或化合物。
4.4.3胃腸外劑型胃腸外劑型可以通過多種途徑施用于患者，所說的途徑包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括推注)、肌內(nèi)、和動脈內(nèi)給藥。因為其給藥一般繞過了患者對抗污染物的天然防御，所以胃腸外劑型優(yōu)選地是無菌的或者能在施用于患者之前被滅菌。胃腸外劑型的實例包括但不限于注射用溶液、易于溶解或混懸于注射用可藥用載體中的干產(chǎn)品、用于注射的混懸液、以及乳劑。
用于提供本發(fā)明胃腸外劑型的適宜的載體對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。其實例包括但不限于注射用水USP；水性基質(zhì)，例如，但不限于，氯化鈉注射劑、林格氏注射劑、葡萄糖注射劑、葡萄糖和氯化鈉注射劑、以及乳酸鹽化林格氏注射劑；水可混溶的基質(zhì)，非限制性地如，乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；和非水性基質(zhì)，非限制性地如，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、以及苯甲酸芐酯。
還可以向本發(fā)明的胃腸外劑型中混入可增加這里所公開的活性成分中一種或多種的溶解度的化合物。例如，可以用環(huán)糊精以及其衍生物來增加免疫調(diào)節(jié)化合物以及其衍生物的溶解度。見，例如，US 5,134,127，其在這里被引入作為參考。
4.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、混懸液、或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它形式。見，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和第18版，MackPublishing，Easton PA(1980&1990)；以及Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。適于處理口腔內(nèi)的粘膜組織的劑型可以被制備成漱口劑或口部凝膠。
可用于提供本發(fā)明所包括的局部和粘膜劑型的適宜賦形劑(例如，載體和稀釋劑)以及其它材料對藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的，并且取決于所給出的藥物組合物或劑型將被應(yīng)用的特定組織。用于形成溶液、乳劑或凝膠的典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、以及其混合物，其是無毒和可藥用的。如果需要的話，還可以向這些藥物組合物和劑型中加入增濕劑或潤濕劑。該類另外的成分的實例在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的。見，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，第16和第18版，Mack Publishing，EastonPA(1980&1990)。
還可以調(diào)節(jié)該藥物組合物或劑型的pH以改善一種或多種活性成分的遞送。同樣，還可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強度、或等張性以改善遞送。還可以向藥物組合物或劑型中加入化合物如硬脂酸鹽來有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性從而改善遞送。就此而言，硬脂酸鹽可以作為制劑的脂質(zhì)載體、作為乳化劑或表面活性劑、并且可以作為遞送增強或滲透增強劑?？梢杂没钚猿煞值牟煌柠}、水合物或溶劑化物來對所得組合物的性質(zhì)進行進一步調(diào)整。
4.4.5試劑盒本發(fā)明的活性成分一般優(yōu)選地不在相同的時間或以相同的給藥途徑給藥于患者。因此，本發(fā)明包含當(dāng)被醫(yī)學(xué)從業(yè)者使用時可以簡化適宜數(shù)量活性成分向患者的給藥的試劑盒。
本發(fā)明典型的試劑盒包含免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前體藥物、或包合物的劑型。本發(fā)明所包含的試劑盒可進一步包括另外的活性成分或其組合。另外的活性成分的實例包括但不限于抗抑郁劑、抗驚厥劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、鈣通道阻滯劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)、高壓氧、或這里所討論的其它治療劑(見，例如，第4.2節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒可進一步包括用于給予活性成分的裝置。該類裝置的實例包括但不限于注射器、滴注袋、貼片、和吸入器。
本發(fā)明的試劑盒可進一步包含可用于給予一種或多種活性成分的可藥用的載體。例如，如果活性成分是以固體形式提供，必須對其重構(gòu)以用于胃腸外給藥的話，那么該試劑盒中可以包含裝有適宜載體的密封容器，所述活性成分可溶于載體中，以形成適于胃腸外給藥的無顆粒的無菌溶液?？伤幱幂d體的實例包括但不限于注射用水USP；水性基質(zhì)，非限制性地如氯化鈉注射劑、林格氏注射劑、葡萄糖注射劑、葡萄糖和氯化鈉注射劑、以及乳酸鹽化林格氏注射劑；水可混溶的基質(zhì)，非限制性地如乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；和非水性基質(zhì)，非限制性地如玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、和苯甲酸芐酯。
5.實施例下面的實施例對本發(fā)明的某些方面進行了說，但不對其范圍構(gòu)成限制。
5.1藥理學(xué)研究疼痛是由炎性反應(yīng)開始的并且因炎性細(xì)胞因子如TNF-α的存在而持續(xù)。TNF-α可能在傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛中都起著一定的病理學(xué)作用。免疫調(diào)節(jié)化合物所發(fā)揮的一種生物學(xué)作用是減少TNF-α的合成。免疫調(diào)節(jié)化合物增加了TNF-αmRNA的降解。在人疼痛性神經(jīng)病中表現(xiàn)出其在許旺氏細(xì)胞中表達(dá)增加。與沒有報告異常性疼痛的神經(jīng)病患者相比，患有異常性疼痛的患者的血清中可溶性TNF-α受體增加。該細(xì)胞因子可誘導(dǎo)初級傳入性傷害感受器中的異?；钚?，因此，其是神經(jīng)性疼痛中痛覺過敏的潛在原因。一種可能的機理是TNF-α可以在細(xì)胞中形成活性鈉離子通道。進入到傷害感受器中的鈉流量增加將使其易于異常放電。如果其在機能障礙的神經(jīng)損害部分是活躍的，則該細(xì)胞因子可能起一種病理學(xué)作用。
不受理論束縛，當(dāng)優(yōu)先使用時，免疫調(diào)節(jié)化合物可降低神經(jīng)性疼痛的慢性狹窄損傷模型大鼠中的機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏。除降低神經(jīng)內(nèi)膜的TNF-α外，該化合物還可造成脊髓背角甲硫氨酸腦啡肽(一種重要的抗感受傷害的神經(jīng)遞質(zhì))長期增加。免疫調(diào)節(jié)化合物還可以抑制大鼠的炎性痛覺過敏和小鼠扭體感受傷害的響應(yīng)。
在體外研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮和沙利度胺對人PBMC和人全血LPS-刺激后TNF-α產(chǎn)生的抑制作用。在人PBMC和人全血的LPS-刺激后4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮抑制TNF-α產(chǎn)生的IC50分別為～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。在人PBMC和人全血的LPS-刺激后3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮抑制TNF-α產(chǎn)生的IC50分別為～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相反，在PBMC的LPS刺激后沙利度胺抑制TNF-α產(chǎn)生的IC50為～194μM(50.1μg/mL)。
體外研究表明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮的藥理學(xué)活性與沙利度胺相似，但是其比沙利度胺強50至2,000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮的藥理學(xué)作用得自其作為對受體-啟動的營養(yǎng)信號(例如，IGF-1，VEGF，環(huán)氧合酶-2)的細(xì)胞響應(yīng)抑制劑的作用和其它活性。因此，3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮抑制了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、下調(diào)了粘著分子和細(xì)胞凋亡抑制劑蛋白(例如，cFLIP，cIAP)、促進了對死亡受體啟動的編程性細(xì)胞死亡的敏感性、并抑制了生成血管的響應(yīng)。
此外，已經(jīng)表明在由T-細(xì)胞受體(TCR)活化產(chǎn)生原發(fā)誘導(dǎo)后刺激T-細(xì)胞增殖方面，3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮的效力比沙利度胺強大約50至100倍。這些化合物在PBMC(IL2)或T-細(xì)胞(IFN-γ)的TCR活化后增加IL2和IFN-γ產(chǎn)生方面的效力也比沙利度胺高大約50至100倍。此外，這些化合物對PBMC的LPS-刺激的前炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL1β和IL6的產(chǎn)生表現(xiàn)出劑量依賴性的抑制作用，同時其增加了抗炎細(xì)胞因子IL10的產(chǎn)生。
5.2毒理學(xué)研究用麻醉的狗對3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮對心血管和呼吸功能的抑制作用進行研究。使用兩組比格(Beagle)狗(2/性別/組)。一組僅接受載體的三種劑量，另一組接受3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮的三種上升劑量(2、10、和20mg/kg)。在所有情況中，以至少30分鐘的時間間隔通過輸入由頸靜脈將3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮或載體連續(xù)施用。
當(dāng)與載體對照組相比時，在所有的劑量組，3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮誘導(dǎo)的心血管和呼吸改變都被最小化。在給予低劑量的3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮后，載體和對照組之間唯一顯著的統(tǒng)計學(xué)差異是動脈血壓略微增加。這種作用維持大約15分鐘并且在較高劑量下沒有觀察到這種作用。對照組和治療組的股骨血流、呼吸參數(shù)、和Qtc間隔的偏差是相同的，因此不認(rèn)為其是治療相關(guān)的。
5.3用動物疼痛模型進行的研究可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的任何疼痛模型對免疫調(diào)節(jié)化合物治療、預(yù)防、控制和/或改變疼痛的能力進行試驗。在Hogan，Q.，局部麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)(Regional Anesthesia and Pain Medicine)27(4)385-401(2002)中對許多動物疼痛模型進行了描述，其在這里其全部內(nèi)容被引入作為參考。
傷害性疼痛模型的實例包括福爾馬林試驗、熱板試驗和甩尾試驗。在下面描述了福爾馬林試驗、熱板試驗和甩尾試驗的說明性實例。
最常用的神經(jīng)性疼痛模型是Bennett、Selzer、和Chung模型。Siddall，P.J.和Munglani，R.，疼痛的動物模型(Animal Models ofPain)，第377-384頁，Bountra，C.，Munglani，R.，Schmidt，W.K.，編輯，(PainCurrent Understanding，Emerging Therapies and NovelApproaches to Drug Discovery)，Marcel Dekker，Inc.，紐約，2003。該Bennett和Selzer模型是眾所周知的并且可以迅速完成。Chung模型對大多數(shù)動物的機械性異常疼痛都是有效的，雖然復(fù)雜，但是對其進行了良好的描述。這些模型代表了一系列嘗試并模擬一些臨床情況中的損害和機能障礙的方法。對于與疼痛有關(guān)的一些疾病而言，也有一些動物模型，如糖尿病性神經(jīng)病或新骨癌和內(nèi)臟痛模型。
5.3.1用于測量大鼠持續(xù)疼痛的福爾馬林試驗給動物注射免疫調(diào)節(jié)化合物或載體(對照)，然后將福爾馬林注射到爪的背面。對該動物進行觀察以測定其在60分鐘的時間內(nèi)退縮其接受了注射的爪子的次數(shù)。這種模型使得可以對疼痛治療中抗感受傷害的藥物進行評估。Abbott，F(xiàn).等人Pain 6091-102(1995)。
在實驗持續(xù)期間，將動物放在鞋盒籠子中。將針(28.5 G)放到腳趾上面和踝關(guān)節(jié)下面，并將其插入到皮膚下面，從而將福爾馬林(50μl；0.5％)注射到右后爪的背面。在注射后立即開啟計時器以標(biāo)記第1階段的開始。在注射后對動物觀察10分鐘并對其退縮其進行了注射的爪子的次數(shù)進行計數(shù)。在第一次注射福爾馬林后30分鐘，第2階段開始。在接下來的20分鐘內(nèi)，以與第1階段相同的方法對退縮進行計數(shù)。在福爾馬林試驗前達(dá)24小時通過口服途徑以約0.10至約150mg/天的數(shù)量將免疫調(diào)節(jié)化合物給藥。以其治療次序?qū)游镞M行重復(fù)處理。在試驗期結(jié)束后，立即根據(jù)IACUC指導(dǎo)方針通過CO2窒息將這些動物安樂死。
在該研究的任何時間點，通過獸醫(yī)干預(yù)對任何經(jīng)歷未預(yù)期到的事件的動物進行評估。根據(jù)IACUC指導(dǎo)方針立即通過CO2窒息將用標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)護理不能恢復(fù)的任何動物安樂死。
5.3.2用于測量大鼠急性疼痛的熱板試驗給動物注射免疫調(diào)節(jié)化合物或載體(對照)，然后每次一只地將其放置在熱板上。通過動物舔其爪子所花費的時間來測量對該熱刺激發(fā)生響應(yīng)的潛伏期。Malmberg，A.和Yaksh，T.，Pain 6083-90(1995)。用這種模型來對疼痛治療中抗感受傷害的藥物進行評估。Langerman等人，Pharmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995)。
用嗎啡治療來確定最佳的熱板溫度。8至10mg/kg的嗎啡(i.p.)劑量在急性疼痛試驗中提供了近乎最大的抗感受傷害的響應(yīng)。將該裝置設(shè)定在用這些嗎啡劑量觀察到這種類型的抗感受傷害響應(yīng)的溫度下(約55℃)。在熱板試驗前長至24小時，將免疫調(diào)節(jié)化合物通過口服途徑以約0.10至約150mg/天的劑量給藥。當(dāng)治療后的時間逝去時，開始對各動物進行試驗。將單獨一只動物放置在熱板上并且立即啟動碼表或計時器。對該動物進行觀察直至其表現(xiàn)出感受傷害的響應(yīng)(例如，舔其爪子)或直至達(dá)到30秒的截止時間(以將在與熱表面長期接觸時可能發(fā)生的組織損害最小化)。將動物從熱板上取下并記錄其潛伏期的時間。對于在截止時間前沒有響應(yīng)的動物而言，將該截止時間記作其響應(yīng)時間。以其被治療的次序?qū)游锓磸?fù)處理。在實驗后根據(jù)IACUC的指導(dǎo)方針立即通過CO2窒息將動物安樂死。
在該研究的任何時間點，通過獸醫(yī)干預(yù)對任何經(jīng)歷未預(yù)期到的事件的動物進行評估。根據(jù)IACUC指導(dǎo)方針立即通過CO2窒息將用標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)護理不能恢復(fù)的任何動物安樂死。
5.3.3用于測量大鼠急性疼痛的甩尾試驗給動物注射免疫調(diào)節(jié)化合物或基質(zhì)(對照)，然后將光束聚焦在其尾部。通過動物輕拂其尾巴的時間來測量對該刺激發(fā)生響應(yīng)的潛伏期。用這種模型對疼痛治療中抗感受傷害的藥物進行評估。見，Langerman等人，Pharmacol.Toxicol.Methods3423-27(1995)。
根據(jù)IACUC指導(dǎo)方針，進行甩尾試驗前長至24小時，將免疫調(diào)節(jié)化合物通過口服途徑以約0.10至約150mg/天的數(shù)量給藥。當(dāng)治療后的時間逝去時，開始對各動物進行試驗。將單獨一只動物放在甩尾裝置上使光束聚集在其尾巴腹側(cè)表面上。響應(yīng)潛伏期是從應(yīng)用光至其甩其尾巴的時間。對該動物進行觀察直至其表現(xiàn)出感受傷害的響應(yīng)(例如，甩尾)或直至達(dá)到10秒的截止時間(以將在與熱表面長期接觸時可能發(fā)生的組織損害最小化)。將動物從光源上取下，記錄其響應(yīng)的潛伏期，然后根據(jù)IACUC的指導(dǎo)方針通過CO2窒息將動物安樂死。調(diào)整光束強度以產(chǎn)生2.5-4秒的基準(zhǔn)潛伏期。對于在截止時間前沒有發(fā)生響應(yīng)的動物而言，將該截止時間記錄為其反應(yīng)時間。以其被治療的次序?qū)游锓磸?fù)處理。
在該研究的任何時間點，通過獸醫(yī)干預(yù)對任何經(jīng)歷未預(yù)期到的事件的動物進行評估。根據(jù)IACUC指導(dǎo)方針立即通過CO2窒息將用標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)護理不能恢復(fù)的任何動物安樂死。
5.3.4用于局部辣椒素-誘導(dǎo)的熱異常性疼痛的模型特別適用于熱異常性疼痛的模型是局部辣椒素-誘導(dǎo)的熱異常性疼痛模型。Butelman，E.R.等人J.of Pharmacol.Exp.Therap.3061106-1114(2003)。這種模型是熱水撤尾模型的變型。Ko，M.C.等人，J.of Pharmacol.Exp.Therap.289378-385(1999)。簡單地說，使猴子坐在一種位于溫度受控的房間(20-22℃)中的定制的椅子上。用標(biāo)準(zhǔn)修剪工具將其尾巴上的毛剃掉并在38℃和42℃的水刺激中以0.1秒的增量將撤尾潛伏期的時間定為高至最高的20秒以提供一種基準(zhǔn)。在基準(zhǔn)測定后，將其尾巴溫和地干燥并用異丙醇墊將其脫脂。在使用前約15分鐘，將辣椒素溶解于由70％乙醇和30％無菌水組成的基質(zhì)中至0.0013或0.004M的辣椒素終濃度。將該溶液(0.3mL)緩慢注射到紗布片中，使該片飽和并避免其溢流。在將該辣椒素溶液加入到所說的薄片上30秒內(nèi)，用帶子將辣椒素墊固定在其尾巴上。在15分鐘后，將該片取下并如上所述那樣在38℃和42℃的水刺激中進行撤尾試驗。與基準(zhǔn)測量相比，以撤尾潛伏期降低的形式探測到異常性疼痛。為了確定免疫調(diào)節(jié)化合物降低異常性疼痛的能力，在應(yīng)用所說的辣椒素片之前(例如之前15分鐘、30分鐘.60分鐘或90分鐘)給予該化合物的單劑量?；蛘?，也可以在使用該辣椒素片之后(例如30分鐘、60分鐘或90分鐘后立即)給予該化合物的單劑量來測定免疫調(diào)節(jié)化合物的異常性疼痛逆轉(zhuǎn)性。
該辣椒素模型適用于用來治療痛覺過敏和異常性疼痛(例如vanilloid受體1(VR1)拮抗劑和AMPA拮抗劑)的物質(zhì)，而UV皮膚燒傷可能適用于緩激肽B1受體拮抗劑、大麻素激動劑、和VR1拮抗劑。辣椒素模型的臨床應(yīng)用支持了一些臨床使用的藥物如阿片類物質(zhì)、局部麻醉劑、氯胺酮和加巴噴丁的抗痛覺過敏作用。內(nèi)臟模型用作痛覺過敏模型的可能至今仍然未知并且需要進行確認(rèn)。
5.4用疼痛患者進行的臨床研究在三至六個月內(nèi)將免疫調(diào)節(jié)化合物如4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以0.1至25mg/天的數(shù)量給藥于患有疼痛綜合征的患者。對藥物治療對疼痛強度的作用、疼痛對日常生活的影響、和其它疼痛藥物的消耗進行基準(zhǔn)評估。
在一個特定的實施方案中，用患有上肢CRPS的對常規(guī)物理治療沒有響應(yīng)并且已經(jīng)患病至少一年的患者進行臨床研究。在其疾病的早期，在正規(guī)自主性試驗(定量的催汗軸突反射試驗(QSART)、休息出汗、和溫度記錄法)中，患者具有清楚的自主性機能障礙的證據(jù)。如果這是不能獲得的，臨床跡象的記錄表明與異常性疼痛和腫脹癥狀一起出現(xiàn)了自主性機能障礙(水合作用、溫度、皮膚、指甲或頭發(fā)生長的改變)?；颊哌B續(xù)用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以每日10至25mg的口服劑量進行治療。用標(biāo)準(zhǔn)疼痛得分例如，疼痛的數(shù)字得分評估(Numeric Pain Scale Assessment)(VAS)對這些響應(yīng)進行評估，用McGill指數(shù)和臨床檢查中的客觀跡象如目測的腫脹、出汗、皮膚顏色變色、溫度改變、皮膚、頭發(fā)和指甲生長變化、以及細(xì)微的運動活動的降低對生活質(zhì)量進行評估。用10mg作為連續(xù)的口服日劑量進行治療可以被良好耐受。對用免疫調(diào)節(jié)化合物治療的CPRS患者的研究表明該藥物對這種疾病具有鎮(zhèn)痛益處。
這里所述的本發(fā)明的實施方案僅僅是本發(fā)明范圍中的一些選擇性取樣描述。應(yīng)參考所附的權(quán)利要求充分理解本發(fā)明的整個范圍。
權(quán)利要求
1.一種治療、預(yù)防、改變或控制疼痛的方法，其包括給需要該類治療、預(yù)防、改變或控制的患者施用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括給所說的患者施用治療或預(yù)防有效量的至少一種第二種活性物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的第二種活性物質(zhì)能緩解或降低疼痛。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的第二種活性物質(zhì)是抗抑郁劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、鈣通道阻滯劑、α-腎上腺素能受體激動劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、抗驚厥劑、cox-2抑制劑、高壓氧、或其組合。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的第二種活性物質(zhì)是乙酰水楊酸、塞來考昔、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、潑尼松、硝苯地平、可樂定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、撲熱昔痛、布洛芬、甲氧萘丙酸鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙咪嗪或多塞平。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的疼痛是傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所說的疼痛是與化學(xué)或熱燒傷、皮膚切傷、皮膚挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎、或肌筋膜痛有關(guān)的疼痛。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所說的疼痛是糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛、復(fù)雜的區(qū)域性疼痛綜合征、交感神經(jīng)維持的疼痛綜合征、反射交感性營養(yǎng)不良、反射神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、脊髓損傷痛、創(chuàng)傷后骨萎縮、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、創(chuàng)傷后營養(yǎng)不良、與癌癥有關(guān)的疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲乏綜合征、神經(jīng)根病、梅毒性神經(jīng)病、或由藥物誘導(dǎo)的疼痛的神經(jīng)病病況。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說的復(fù)雜的區(qū)域性疼痛綜合征是I型或II型。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所說的疼痛的神經(jīng)病病況是由長春新堿、velcade或沙利度胺醫(yī)源性誘導(dǎo)的。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的疼痛是內(nèi)臟痛、偏頭痛、緊張型頭痛、手術(shù)后疼痛、或感受傷害的疼痛和神經(jīng)性疼痛的混合疼痛。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)純的。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是對映異構(gòu)純的。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是對映異構(gòu)純的。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是式(I)的化合物 其中X和Y中的一個是C＝O，X和Y中的另一個是C＝O或CH2，并且R2是氫或低級烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是對映異構(gòu)純的。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是式(II)的化合物 其中X和Y中的一個是C＝O并且另一個是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、芐基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、或(C2-C8)炔基；R3和R3′獨立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)雜環(huán)烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、或(C2-C5)雜芳基；R6每次出現(xiàn)時獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、芐基、芳基、(C2-C5)雜芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)OR5或R6基連接形成一種雜環(huán)烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是對映異構(gòu)純的。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是被取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)異二氫吲哚、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚、或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異二氫吲哚。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說的免疫調(diào)節(jié)化合物是對映異構(gòu)純的。
23.一種治療、預(yù)防、改變或控制疼痛的方法，其包括在進行用于降低或避免患者的疼痛癥狀的手術(shù)、心理或物理治療之前、期間或之后給需要該類治療、預(yù)防、改變或控制的患者使用治療或預(yù)防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。
24.一種包含治療、預(yù)防、改變或控制疼痛有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體、以及能緩解或降低疼痛的第二種活性物質(zhì)的藥物組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所說的第二種活性物質(zhì)是抗抑郁劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、鈣通道阻滯劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、cox-2抑制劑、α-腎上腺素能受體激動劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、高壓氧、抗驚厥劑、或其組合。
26.如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所說的第二種活性物質(zhì)是乙酰水楊酸、塞來考昔、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、潑尼松、硝苯地平、可樂定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、撲熱昔痛、布洛芬、甲氧萘丙酸鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙咪嗪或多塞平。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療、預(yù)防、改變和控制各種類型的疼痛的方法。特定的方法包括單獨或與第二種活性物質(zhì)和/或手術(shù)、心理或物理治療聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前體藥物。還描述了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單體劑型和試劑盒。
文檔編號A61K31/445GK1732000SQ200380107531
公開日2006年2月8日 申請日期2003年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月24日
發(fā)明者J·B·澤爾迪斯, H·法萊克, D·C·曼寧 申請人:細(xì)胞基因公司