專利名稱：維甲酸復(fù)合脂質(zhì)體及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，主要涉及含維甲酸和甘草黃酮的復(fù)合脂質(zhì)體，以及該復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供的復(fù)合脂質(zhì)體可以減少維甲酸使用過程中的副作用，可用于制備預(yù)防和治療色素沉著性皮膚病及光老化等上皮細(xì)胞異常性皮膚病的藥品或化妝品。
背景技術(shù)：
色素沉著性皮膚病是由于體內(nèi)色素受到損害，過度沉著于皮膚引起的，主要包括黃褐斑、雀斑、日曬斑、老年斑、以及炎癥后色素沉著等皮膚疾病。其中以黃褐斑最為常見，主要特征是色素對(duì)稱性過度沉著，易發(fā)于陽光照射部位。這類疾病無有效治療藥物，主要采用外用藥物治療，如氫醌、酚化合物、維生素C和E、維甲酸、壬二癸酸等。這些藥物雖有一定效果，但有一定的毒副作用，如皮膚萎縮，永久性脫色等。
皮膚光老化現(xiàn)象主要是由于長(zhǎng)期紫外線照射所引起的表皮與真皮特征性改變。主要表現(xiàn)為表皮及真皮變薄、皮膚紋理粗糙、形成皺紋、色素改變、毛細(xì)胞血管擴(kuò)張以及某些日光性角化等。許多外用制劑已外用于或研究于改善皮膚的光老化，其中以維甲酸的研究最為廣泛。外用維甲酸可明顯改善皮膚光老化的臨床表現(xiàn)，消除或減少皺紋形成，減少色素沉著，降低皮膚表面粗糙度等。
維甲酸又名全反式維甲酸、維生素A酸，是維生素A在體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物。維甲酸具有促進(jìn)上皮細(xì)胞分化、抑制皮脂分泌、抑制痤瘡丙酸菌等功效，其外用制劑被廣泛應(yīng)用于銀屑病、痤瘡、色素沉著、皮膚老化等上皮細(xì)胞異常疾病的治療。但在使用過程中通常會(huì)出現(xiàn)不同程度的發(fā)紅、刺痛、水腫等炎癥樣過敏癥狀。由于治療效果、副反應(yīng)發(fā)生程度都與使用濃度呈正比關(guān)系，因此副反應(yīng)從很大程度上限制了維甲酸的臨床使用。
目前降低維甲酸副反應(yīng)的研究中比較有效的方法是進(jìn)行包合，或者配合皮質(zhì)激素抗過敏療法。其中包合主要有β-環(huán)狀糊精包合和卵磷脂包合即脂質(zhì)體兩種。在β-環(huán)狀糊精包合中，維甲酸從β-環(huán)狀糊精的分子空洞中緩慢釋放進(jìn)來，這一緩釋過程能夠減小維甲酸的副作用。用卵磷脂包合的維甲酸脂質(zhì)體中，構(gòu)成脂質(zhì)體膜的磷脂與構(gòu)成人體上皮細(xì)胞膜主要成份結(jié)構(gòu)類似，被卵磷脂包合的維甲酸可通過吞噬效應(yīng)直接被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)維甲酸的透皮吸收，使維甲酸濃集于上皮組織細(xì)胞，形成靶向蓄集從而提高了藥品生物利用度，如中國專利申請(qǐng)CN02104247.0公開了一種維甲酸柔性脂質(zhì)體及其制劑，該脂質(zhì)體包含卵磷脂、膽鹽、維甲酸及其溶劑，其制劑主要由維甲酸柔性脂質(zhì)體、抗氧劑及溶劑組成。與未包合維甲酸制劑相比，達(dá)到相同療效時(shí)所使用維甲酸濃度較低，因副反應(yīng)發(fā)生程度與使用濃度呈正比關(guān)系，故產(chǎn)生副作用也較低。配合皮質(zhì)激素治療是目前較有效的方法，外用中等強(qiáng)度皮質(zhì)激素如倍他米松就能迅速消除維甲酸使用過程中的炎癥。但上皮細(xì)胞異常疾病治療周期通常較長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用激素會(huì)出現(xiàn)依賴性、可致皮膚萎縮等嚴(yán)重問題。總體來講，維甲酸無論是采用包合技術(shù)，還是配合皮質(zhì)激素療法來降低副反應(yīng)都有其局限性。
甘草黃酮是從甘草的根、莖中提取出來的一類化合物，包括甘草甙、甘草甙元、異甘草甙元等。這類化合物水解后可得到甘草酸及其鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、銨鹽，甘草酸及其鹽可進(jìn)一步水解得到甘草次酸及其鹽。甘草酸、甘草次酸及其鹽也可從甘草的根莖中直接提取得到。在實(shí)際應(yīng)用中，甘草酸及其鹽，甘草次酸及其鹽是甘草黃酮類化合物的最終有效成份。這類化合物具有皮質(zhì)激素樣作用，但其作用機(jī)理不同，其抗炎抗過敏作用不依賴于人體垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，不產(chǎn)生皮膚依賴性和皮膚萎縮等副反應(yīng)。但由于人體對(duì)其吸收非常差，外用所需濃度一般不低于5％且只能產(chǎn)生低強(qiáng)度的抗炎效果，僅對(duì)輕微炎癥有效，臨床應(yīng)用價(jià)值不大。甘草黃酮被卵磷脂包合形成脂質(zhì)體后，利用脂質(zhì)體特殊結(jié)構(gòu)可將其轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，增大人體吸收，產(chǎn)生與中等強(qiáng)度皮質(zhì)激素等效的抗炎抗過敏作用。
脂質(zhì)體的通常制備方法是將卵磷脂等成膜材料和脂溶性藥物成分溶于氯仿或乙醚中，通過惰性氣體如氮?dú)獯祾呋驕p壓干燥方式將溶劑濃縮至干，用緩沖溶液浸泡后，再用超聲波處理得到所需粒徑的脂質(zhì)體。這類制備方法僅適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)，一旦放大規(guī)?；a(chǎn)就會(huì)出現(xiàn)很多問題。如濃縮時(shí)不能除盡氯仿等對(duì)人體有害溶劑；濃縮后均為粘稠固體，從容器中取出困難；超聲波處理的容器體積有限；處理后的脂質(zhì)體有重新凝聚趨勢(shì)，影響藥物釋放等。
同時(shí)，市場(chǎng)上沒有用于預(yù)防和治療色素沉著性皮膚病及皮膚光老化等上皮細(xì)胞異常性皮膚病的維甲酸復(fù)合脂質(zhì)體。
針對(duì)上述問題，本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過深入細(xì)致的大量研究，提出在脂質(zhì)體中加入甘草黃酮的技術(shù)方案，該技術(shù)方案制成的維甲酸復(fù)方脂質(zhì)體可以增強(qiáng)維甲酸的療效并大大降低其副作用；發(fā)明人同時(shí)還對(duì)已有的脂質(zhì)體制備技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，找到了一種操作控制簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化生產(chǎn)的脂質(zhì)體制備方法。該復(fù)方脂質(zhì)體制成的制劑經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)與維甲酸脂質(zhì)體制劑和含維甲酸與甘草黃酮的復(fù)合制劑相比，引起的皮膚刺激性更低，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容[所要解決的技術(shù)問題]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是將維甲酸包合技術(shù)與配合皮質(zhì)激素療法融為一體，提供療效更好、副反應(yīng)更低的維甲酸復(fù)合脂質(zhì)體，以及該復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法與應(yīng)用。
本發(fā)明的維甲酸復(fù)合脂質(zhì)體是指維甲酸和甘草黃酮的復(fù)合脂質(zhì)體，就是利用脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)能增加人體對(duì)維甲酸和甘草黃酮吸收的特性，來實(shí)現(xiàn)既增強(qiáng)維甲酸療效，同時(shí)又能減少副反應(yīng)的發(fā)生，可用于預(yù)防和治療色素沉著性皮膚病及光老化等上皮細(xì)胞異常性皮膚病。本發(fā)明提供一種含有維甲酸、甘草黃酮、卵磷脂、表面活性劑的復(fù)合脂質(zhì)體。按重量百分比計(jì)，復(fù)合脂質(zhì)體含有維甲酸0.01％～2％；甘草黃酮0.01％～2％；卵磷脂0.05％～5％；表面活性劑0.1％～1％；其余為藥學(xué)上可接受的溶解液和賦形劑。
本發(fā)明的復(fù)合脂質(zhì)體中維甲酸的重量百分比含量?jī)?yōu)選為0.02％～0.1％。
本發(fā)明的復(fù)合脂質(zhì)體中含有甘草黃酮，所述甘草黃酮包括甘草酸及其藥學(xué)上可接受的鹽或甘草次酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明復(fù)合脂質(zhì)體中卵磷脂是脂質(zhì)體的成膜材料，所述的卵磷脂是指大豆卵磷脂。選用的大豆卵磷脂的磷酸膽堿含量為60％～99％，優(yōu)選為75％～90％。
由于復(fù)合脂質(zhì)體生成過程中同時(shí)存在凝聚趨勢(shì)，其凝聚速度最終決定了脂質(zhì)體的粒徑。本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究表明，在復(fù)合脂質(zhì)體中加入表面活性劑可防止復(fù)合脂質(zhì)體的凝聚，并可通過調(diào)節(jié)表面活性劑的用量來控制復(fù)合脂質(zhì)體的粒徑。加入表面活性劑劑量越大復(fù)合脂質(zhì)體粒徑越小，透皮作用越強(qiáng)，但表面活性劑量超過一定量其過度增溶作用會(huì)導(dǎo)致卵磷脂包合的脂溶性藥物從復(fù)合脂質(zhì)體中泄漏出來。本發(fā)明中，復(fù)合脂質(zhì)體要達(dá)到透皮效果好且穩(wěn)定，其粒徑控制在100nm～300nm。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)比較確定表面活性劑為水溶性非離子表面活性劑，如芐澤類、泊洛沙姆類和吐溫類。優(yōu)選吐溫類。所述吐溫類表面活性劑包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85。
本發(fā)明復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法是上述表面活性劑的作用下，將維甲酸和甘草黃酮同時(shí)包合于卵磷脂中，形成所述的復(fù)合脂質(zhì)體。
優(yōu)選的具體方案是將維甲酸、甘草黃酮、卵磷脂、表面活性劑及藥物輔劑溶解于適量的乙醇中，將制得的乙醇溶液倒入磷酸緩沖鹽溶液中，攪拌混合均勻即得到復(fù)合脂質(zhì)體混懸溶液，加入其它藥學(xué)上可以接受的賦形劑得到本發(fā)明的脂質(zhì)體。制備該脂質(zhì)體時(shí)，采用高純度的大豆卵磷脂為脂質(zhì)體的成膜材料，選用乙醇作為溶劑，從而避免了用氯仿或乙醚等對(duì)人體有害且不與水互溶的有機(jī)溶劑。卵磷脂的乙醇溶液加入水中，乙醇與水互溶后，乙醇中溶解的卵磷脂就析出自動(dòng)形成脂質(zhì)體。
本發(fā)明所述的復(fù)合脂質(zhì)體可用于制備預(yù)防和治療色素沉著性皮膚病及光老化等上皮細(xì)胞異常性皮膚病的藥品或化妝品。本發(fā)明的維甲酸復(fù)合脂質(zhì)體是指維甲酸和甘草黃酮的復(fù)合脂質(zhì)體，就是利用脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)能增加人體對(duì)維甲酸和甘草黃酮吸收的特性，來實(shí)現(xiàn)既增強(qiáng)維甲酸療效，同時(shí)又能減少副反應(yīng)的發(fā)生，可用于預(yù)防和治療色素沉著性皮膚病及光老化等上皮細(xì)胞異常性皮膚病。
與原有脂質(zhì)體的制備方法相比較，維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法操作簡(jiǎn)單，宜于控制，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的復(fù)合脂質(zhì)體中，通過將維甲酸和甘草黃酮同時(shí)包合于卵磷脂中形成復(fù)合脂質(zhì)體，利用脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)成份與人體細(xì)胞膜類似，相互易發(fā)生粘附、融合及吞噬效應(yīng)，可將脂質(zhì)體所包合藥物直接轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)的吸收特性，提高了維甲酸和甘草黃酮的藥理作用，并降低了普通維甲酸制劑在使用過程中的副作用。本發(fā)明中，復(fù)合脂質(zhì)體透皮效果好且穩(wěn)定，其粒徑應(yīng)控制在100nm～300nm。
同時(shí)，制備該脂質(zhì)體時(shí)，采用高純度的大豆卵磷脂為脂質(zhì)體的成膜材料，選用乙醇作為溶劑，從而避免了用氯仿或乙醚等對(duì)人體有害且不與水互溶的有機(jī)溶劑。卵磷脂的乙醇溶液加入水中，乙醇與水互溶后，乙醇中溶解的卵磷脂就析出自動(dòng)形成脂質(zhì)體。留在脂質(zhì)體混懸液中的乙醇含量較低，尤其在最終制劑中含量更低，外用不會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生任何刺激和毒性，無需專門除去。該脂質(zhì)體制備方法由于省去了對(duì)卵磷脂溶劑的除去過程，極大簡(jiǎn)化了脂質(zhì)體的制備過程。
下面的具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不以此限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例實(shí)施例1 維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體1配方維甲酸1g、甘草酸1.5g、大豆卵磷脂(磷酸膽堿含量80％)4g、0.5g吐溫60、二叔丁對(duì)甲酚0.01g、乙醇(85％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法將維甲酸、甘草酸、大豆卵磷脂、吐溫60、二叔丁對(duì)甲酚加入乙醇中，攪拌至全溶；將溶解液倒入PBS溶液中混勻即得到復(fù)合脂質(zhì)體的混懸溶液。
實(shí)施例2 維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體2配方維甲酸1g、甘草酸三鈉1.5g、大豆卵磷脂(磷酸膽堿含量80％)4g、0.5g吐溫60、二叔丁對(duì)甲酚0.01g、乙醇(80％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法將維甲酸、甘草酸三鈉、大豆卵磷脂、吐溫60、二叔丁對(duì)甲酚加入乙醇中，攪拌至全溶；將溶解液倒入PBS溶液中混勻即到脂質(zhì)體的混懸溶液。
實(shí)施例3 維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體3配方維甲酸1g、甘草次酸1.5g、大豆卵磷脂(磷酸膽堿含量85％)
4g、0.5g吐溫-60、二叔丁對(duì)甲酚0.01g、乙醇(75％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法將維甲酸、甘草次酸、卵磷脂、吐溫60、二叔丁對(duì)甲酚加入乙醇中，攪拌至全溶；將溶解液倒入PBS溶液中混勻即到脂質(zhì)體的混懸溶液。
實(shí)施例4 維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體4配方維甲酸1g、甘草次酸鈉1.5g、大豆卵磷脂(磷酸膽堿含量85％)4g、0.5g吐溫60、二叔丁對(duì)甲酚0.01g、乙醇(90％)40g、PBS溶液(0.1mol/L，pH7.2)153g。
配制方法將維甲酸、甘草次酸鈉、大豆卵磷脂、吐溫60、二叔丁對(duì)甲酚加入乙醇中，攪拌至全溶；將溶解液倒入PBS溶液中混勻即到脂質(zhì)體的混懸溶液。
實(shí)施例5 維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體溶液劑配方(以維甲酸計(jì)，濃度為0.025％)復(fù)合脂質(zhì)體混懸液(實(shí)施例1所得)5g甘油15g聚維酮(K90) 10g尼泊金乙酯 0.1g苯甲酸鈉 0.1g蒸餾水加至100ml配制方法將聚維酮、尼泊金乙酯、苯甲酸鈉加入適量蒸餾水中攪拌溶解后，加入甘油和脂質(zhì)體混懸溶液攪拌均勻，最后加入蒸餾水稀釋至全量，即可。
實(shí)施例6 維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體乳膏劑配方(以維甲酸計(jì)，濃度為0.025％)
復(fù)合脂質(zhì)體混懸液(實(shí)施例2所得)5g甘油10g尼泊金乙酯 0.1g苯甲酸鈉 0.1g白油 6g十六醇 6g單甘酯 8g司盤80 2g吐溫80 3g蒸餾水59.8g配成 100g配制方法將甘油、苯甲酸鈉、吐溫80加入蒸餾水中攪拌，加熱至全溶，73℃保溫作為水相。將尼泊金乙酯、白油、十六醇、單甘酯、司盤80混合加熱至全溶，75℃保溫作為油相。攪拌下將水相倒入油相保溫20分鐘，攪拌降溫至50℃時(shí)加入復(fù)合脂質(zhì)體混懸液，攪拌均勻即可。
實(shí)施例7 維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體凝膠劑配方(以維甲酸計(jì)，濃度為0.025％)復(fù)合脂質(zhì)體混懸液(實(shí)施例3所得)5g甘油10g尼泊金乙酯 0.1g苯甲酸鈉 0.1g卡波普(934型) 0.6g三乙醇胺 1.2g蒸餾水 83g配成 100g
配制方法尼泊金乙酯、苯甲酸鈉加入蒸餾水中攪拌至全溶，攪拌下緩慢加入卡波普，分散均勻，攪拌3～4小時(shí)至卡波普完全溶脹，加入三乙醇胺中和得到透明凝膠基質(zhì)，再加入復(fù)合脂質(zhì)體混懸液和甘油，攪拌均勻就得到復(fù)合脂質(zhì)體凝膠。
實(shí)驗(yàn)例 本發(fā)明的復(fù)合脂質(zhì)體皮膚刺激性試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^家兔多次給藥皮膚刺激性試驗(yàn)，比較維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體乳膏劑與維甲酸脂質(zhì)體乳膏劑、維甲酸與甘草黃酮復(fù)方乳膏的皮膚刺激性。
2.受試藥物本實(shí)施例6所制備的維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體乳膏劑(維甲酸含量為0.025％，甘草黃酮含量為0.0375％)。
3.試驗(yàn)動(dòng)物健康、成年合格一級(jí)新西蘭家兔10只，雌雄皆有，體重為1.5-2.0kg。試驗(yàn)前一天將頸背部脊柱兩側(cè)皮膚去毛，每側(cè)各約50cm2，占體表面積約10％。
4.試驗(yàn)對(duì)照藥物維甲酸脂質(zhì)體乳膏(維甲酸含量為0.025％)(對(duì)照藥物1)維甲酸和甘草黃酮復(fù)方乳膏(維甲酸含量為0.025％，甘草黃酮含量為0.0375％)(對(duì)照藥物2)5.試驗(yàn)方法與觀察指標(biāo)10只家兔隨機(jī)分為2組，每組5只，其中第一組每只動(dòng)物左側(cè)涂試驗(yàn)藥物，右側(cè)涂對(duì)照藥物1，第二組每只動(dòng)物左側(cè)涂試驗(yàn)藥物，右側(cè)涂對(duì)照藥物2，劑量均為1g/側(cè)。每天給藥一次，給藥后使藥物與動(dòng)物皮膚接觸6小時(shí)，然后用溫水洗去，連續(xù)給藥7天。每次給藥后，用兩層紗布覆蓋，再用膠布固定包扎。給藥前觀察，記錄涂抹部位有無紅斑、水腫等情況。末次給藥后24小時(shí)用溫水去除殘留受試物，并觀察去除受試藥物及去除受試藥物后1小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)的紅斑、水腫等情況，以及上述變化的恢復(fù)情況和所需時(shí)間。
6.刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)給藥后皮膚紅斑、水腫的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下
7.皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)皮膚刺激強(qiáng)度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下
計(jì)算方法
8.試驗(yàn)結(jié)果各時(shí)間點(diǎn)觀察家兔紅斑、水腫情況，結(jié)果如下表1第一組試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)(n＝5)
表2第二組試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)(n＝5)
9.試驗(yàn)結(jié)論從以上試驗(yàn)結(jié)果可看出，維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體乳膏(試驗(yàn)組)在第5天出現(xiàn)輕度刺激，一直維持到停藥后48小時(shí)，在停藥后72小時(shí)消失。維甲酸脂質(zhì)體乳膏(對(duì)照組1)在第3天出現(xiàn)輕度刺激，第5天出現(xiàn)中度刺激，一直維持到停藥后48小時(shí)，停藥72小時(shí)轉(zhuǎn)為輕度刺激，在停藥96小時(shí)刺激性消失。維甲酸和甘草黃酮復(fù)方乳膏(對(duì)照組2)在第3天出現(xiàn)輕度刺激，一直維持到停藥后48小時(shí)，在停藥后72小時(shí)消失。
在家兔多次給藥皮膚刺激性試驗(yàn)中，維甲酸和甘草黃酮復(fù)合脂質(zhì)體乳膏所產(chǎn)生的刺激性比對(duì)照藥維甲酸脂質(zhì)體乳膏、維甲酸和甘草黃酮復(fù)方乳膏所產(chǎn)生的刺激性小。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于該復(fù)合脂質(zhì)體含有維甲酸、甘草黃酮、卵磷脂、表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合脂質(zhì)體，按重量百分比計(jì)，其特征在于該復(fù)合脂質(zhì)體含有維甲酸0.01％～2％；甘草黃酮0.01％～2％；卵磷脂0.05％～5％；表面活性劑0.1％～1％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合脂質(zhì)體，按重量百分比計(jì)，維甲酸的含量為0.02％～1％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合脂質(zhì)體，其中所述甘草黃酮包括甘草酸及其藥學(xué)上可接受的鹽或甘草次酸及其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合脂質(zhì)體，其中所述卵磷脂是大豆卵磷脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)合脂質(zhì)體，其中所述大豆卵磷脂的磷酸膽堿含量為60～99％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)合脂質(zhì)體，其中所述大豆卵磷脂的磷酸膽堿含量為75～90％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合脂質(zhì)體，其中所述表面活性劑為水溶性非離子表面活性劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的復(fù)合脂質(zhì)體，其中所述表面活性劑包括芐澤類、伯鉻沙姆類和吐溫類。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的復(fù)合脂質(zhì)體，所述表面活性劑優(yōu)選為吐溫類，包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80和吐溫85。
11.權(quán)利要求1～10所述之任一復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于在所述表面活性劑的作用下，將維甲酸和甘草黃酮同時(shí)包合于所述卵磷脂中，形成所述的復(fù)合脂質(zhì)體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，通過調(diào)節(jié)所述表面活性劑的用量來控制復(fù)合脂質(zhì)體的粒徑為100nm～300nm。
13.權(quán)利要求1～10所述之任一的復(fù)合脂質(zhì)體，用于制備預(yù)防和治療色素沉著性皮膚病及光老化等上皮細(xì)胞異常性皮膚病的藥品或化妝品。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，主要涉及含維甲酸和甘草黃酮的復(fù)合脂質(zhì)體，以及該復(fù)合脂質(zhì)體的制備方法與應(yīng)用。具體方法是在表面活性劑的作用下，將維甲酸和甘草黃酮同時(shí)包合于卵磷脂中，形成復(fù)合脂質(zhì)體。用這一方法制備的維甲酸復(fù)合脂質(zhì)體可以減少維甲酸使用過程中的副作用，可用于制備預(yù)防和治療色素沉著性皮膚病及光老化等上皮細(xì)胞異常性皮膚病的藥品或化妝品。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1660059SQ20041000600
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月25日
發(fā)明者陳瑞, 張壹, 李娟 , 金百華 申請(qǐng)人:重慶華邦制藥股份有限公司