專利名稱：他米巴羅汀的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種他米巴羅汀的合成方法。
背景技術：
據(jù)統(tǒng)計，急性早幼粒細胞自血病(APL)在國內占急性髓性細胞自血病的6. 5% 32. 4%，在FAB分類中為M3型。1986年國內首創(chuàng)的全反式維甲酸(all trans retinoicacid，ATRA)誘導分化療法可使APL完全緩解率(CR)達85%以上，隨著臨床進一步應用，發(fā)現(xiàn)其可形成耐藥性并使復發(fā)患者難以再次獲得緩解。當前大部分APL病人是用ATRA或用三氧化二砷(即砒霜)或聯(lián)合化學療法來治療。ATRA治療可活化RAR并誘導早幼粒細胞的分化和成熟，阻止它們的增殖，減輕病情。以維甲酸為基礎的療法使APL病完全緩解后又復發(fā)的自血病患者，可以用他米巴羅汀(tamibarotene, I)獲得完全緩解。
° (I)他米巴羅汀(tamibarotene, I),是日本Nippon Shinyaku公司開發(fā)的新型選擇性維甲酸受體激動劑，2005年6月首次在日本上市。該藥具有療效好、不易產(chǎn)生抗藥性、不良反應小等優(yōu)點，臨床主要用于治療各種類型的復發(fā)或難治性急性早幼粒細胞白血病(APL)。作為較新上市的品種，目前他米巴羅汀在我國少有生產(chǎn)，各中間體的價格極其昂貴，開發(fā)并生產(chǎn)此系列品種，將可以為廣大白血病患者提供更加價廉有效的質量藥物。最早的合成方法以發(fā)表于《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2009年40卷第I期的路線為代表(參看圖2)。此路線是從2, 5- 二甲基-2, 5-己二醇為起始原料經(jīng)4步反應得到中間體5,6，7，8_四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，再與4-氯甲?；郊姿峒柞シ磻玫疥P鍵中間體
4-((5，5，8，8_四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘)氨基甲?；?苯甲酸甲酯(II)，此后水解得到最終目標產(chǎn)物-他米巴羅汀(I)。該路線的缺點在于合成路線長；涉及濃鹽酸參與的鹵代反應、混酸硝化，以及重金屬催化還原反應，不僅收率低，而且環(huán)境污染嚴重。專利W09114673以乙酰苯胺替代苯與2，5_ 二氯_2，5_ 二甲基己烷反應，得到2_乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘，再與4-氯甲?；郊姿峒柞ミM行酯交換得到中間體II，進一步水解得到目標產(chǎn)物I (參看圖3)。此方法避開了硝化-還原這兩步污染大、收率低的步驟，從而大大簡化了工藝。但仍然存在以下缺點酯交換反應中需要氮氣保護，以及低溫反應，操作煩瑣，代價較高；步驟仍嫌煩瑣。專利CNlOl 121675在此基礎上進一步改進，以4-氯甲酰基苯甲酸甲酯與苯胺反應得到對苯胺甲?；郊姿峒柞ィ缓笈c2，5_ 二氯-2，5-二甲基反應得到中間體II，進一步水解得到目標產(chǎn)物I (參看圖4)。此方法在前面幾個方法的基礎上，使生產(chǎn)工藝進一步降低，并進一步減少了污染大、收率低的步驟，使整個工業(yè)化生產(chǎn)成本進一步降低。但此方法與此前所有工藝路線的設計，都掩蓋了兩個高污染的環(huán)節(jié)，即關鍵起始原料4-氯甲?；郊姿峒柞ズ?，5- 二氯-2，5- 二甲基己烷的生產(chǎn)。這表現(xiàn)在4-氯甲?；郊姿峒柞サ纳a(chǎn)是以對苯二甲酸單甲酯為原料，以氯化亞砜鹵代得到的(參看圖5)。無論是以氯化亞砜溶液，還是直接以氯化亞砜作為溶劑生產(chǎn)，均產(chǎn)生大量有毒氣體以及酸性廢料，對環(huán)境及生產(chǎn)設備的損害很大。并且，4-氯甲?；郊姿峒柞ケ旧硪埠懿环€(wěn)定，不能長期貯存，必須現(xiàn)做現(xiàn)用。這限制了整個生產(chǎn)工藝路線的正常運轉。
2, 5- _■氣5- _■甲基己燒，是以2,5- _■甲基-2, 5_己_■醇為原料，以濃鹽酸為溶劑反應得到的(參看圖6)。大量濃鹽酸廢液的后處理，環(huán)境代價太大。故現(xiàn)有的合成方法還需改進。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種更加簡便、更小環(huán)境代價的他米巴羅汀的合成方法。本發(fā)明的他米巴羅汀的合成方法，包括步驟I)以苯胺、對苯二甲酸單甲酯為原料，合成對苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(III)；2)在無水、氮氣保護下，中間體III與2，5_ 二甲基-2，5_己二醇低溫環(huán)合，得到中間體II ;3)中間體II水解得到他米巴羅?、?。步驟I)中，加入00/11081010/11081擬1^或冊1^作為縮合劑。步驟I)中，以三乙胺、DIEA為縛酸劑。步驟2)中，加入鹵酸為催化劑。所述鹵酸為A1C13。步驟2)中，反應溶劑為齒代烷烴類；反應溶劑為CH2C12、CHCl3或ClCH2CH2Clt5本發(fā)明直接以對苯二甲酸單甲酯與苯胺，在高效?；s合劑的催化下進行連接，避開了 4-氯甲?；郊姿峒柞サ纳a(chǎn)，避免了大量有毒氣體以及酸性廢料；直接用2，5_二甲基-2，5-己二醇與對苯甲?；郊姿峒柞キh(huán)合得到中間體II，盡管反應中需要充氮氣保護使成本略有上升，但卻避免了產(chǎn)生大量濃鹽酸廢液，因而避免了高污染的環(huán)節(jié)，更降低了環(huán)境代價。


圖I是本發(fā)明提供的他米巴羅汀的合成方法示意圖；圖2是《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》公布的他米巴羅汀的合成方法示意圖；圖3是專利W09114673公布的他米巴羅汀合成方法示意圖；圖4是專利CN101121675公布的他米巴羅汀合成方法示意圖；圖5是4-氯甲?；郊姿峒柞サ暮铣墒疽鈭D；圖6是2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的合成示意圖。
具體實施方式
現(xiàn)結合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。參看圖1，為本發(fā)明的合成路線圖。本發(fā)明的他米巴羅?、诺暮铣煞椒?，包括如下步驟I)以苯胺、對苯二甲酸單甲酯為原料，合成對苯氨甲?；郊姿峒柞?III)；
權利要求
1.一種他米巴羅汀的合成方法，其特征是包括步驟 1)以苯胺、對苯二甲酸單甲酯為原料，合成對苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(III);2)在無水、氮氣保護下，中間體III與2，5-二甲基-2，5-己二醇低溫環(huán)合，得到中間體II; 3)中間體II水解得到他米巴羅汀(I)。
2.如權利要求I所述的他米巴羅汀的合成方法，其特征是步驟I)中，加入DCC/HOBt、DIC/HOBt、HATU或HBTU作為縮合劑。
3.如權利要求I所述的他米巴羅汀的合成方法，其特征是步驟I)中，以三乙胺、DIEA為縛酸劑。
4.如權利要求I所述的他米巴羅汀的合成方法，其特征是步驟2)中，加入鹵酸為催化劑。
5.如權利要求4所述的他米巴羅汀的合成方法，其特征是所述鹵酸為A1C13。
6.如權利要求I所述的他米巴羅汀的合成方法，其特征是步驟2)中，反應溶劑為鹵代烷烴類。
7.如權利要求6所述的他米巴羅汀的合成方法，其特征是反應溶劑為CH2Cl2XHCl3或ClCH2CH2Cl。
全文摘要
本發(fā)明是一種他米巴羅汀的合成方法，包括步驟1)以苯胺、對苯二甲酸單甲酯為原料，合成對苯氨甲?；郊姿峒柞?III)；2)在無水、氮氣保護下，中間體III與2，5-二甲基-2，5-己二醇低溫環(huán)合，得到中間體II；3)中間體II水解得到他米巴羅汀(I)。步驟1)中，加入DCC/HOBt、DIC/HOBt、HATU或HBTU作為縮合劑；以三乙胺、DIEA為縛酸劑；步驟2)中，加入鹵酸為催化劑；反應溶劑為鹵代烷烴類。本發(fā)明避免了高污染的環(huán)節(jié)，降低了環(huán)境代價。
文檔編號C07C231/12GK102633673SQ20121009050
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權日2012年3月30日
發(fā)明者郭學敏 申請人:上海共價化學科技有限公司