專利名稱：一種他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物晶型的制備方法，具體涉及一種他米巴羅汀穩(wěn)定晶型的制備方法。
背景技術：
他米巴羅汀是由東京大學首藤教授發(fā)現(xiàn)并首次合成出來的維甲酸類化合物，它 是一個RARa激動劑，專門針對急性早幼粒細胞性白血病(APL)患者對于全反式維甲酸 (ATRA)耐藥或者對于藥物毒性不耐受這些問題進行設計，適用于APL復發(fā)或難治性病例的 治療，與其他維甲酸類藥物用于治療APL相比，其具有療效高，不易產(chǎn)生抗藥性，不良反應 小等優(yōu)點。他米巴羅汀的化學名為4-[(5，5，8，8_四甲基-6，7-二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸，結構式如下
他米巴羅汀為白色結晶性粉末，由現(xiàn)有技術可知存在I型、II型以及I型和II型 的混合晶型(III型)。I型結晶熔點193°c (JP3001632B2)，用甲醇和水的混合溶劑重結晶得 到，該晶型不穩(wěn)定，在撞擊或加熱等物理作用下以及長時間放置后容易轉變?yōu)镮I型或III型； II 型結晶熔點 233°C (JP2000264733) ；III型結晶在 205. 5 206. 5°C熔融(US703110)，該晶 型由乙酸乙酯/正己烷混合溶劑重結晶得到，所含I型和II型兩種結晶的比例不固定。因 此，I型和III型結晶都難以以穩(wěn)定的單一結晶方式存在，不太適合作為大量制備均一規(guī)格 的藥品原料。而II型結晶對物理沖擊、光、熱、溫度的穩(wěn)定性都較高，適合作為藥品原料。
JP20002637(CN1449376)公開的II型結晶的制備方法為以乙醇和水的混合溶劑重 結晶，但是得到的結晶不是高純度的II型結晶，因此用180°c以上溫度加熱轉化得到純的II 型結晶。該方法的缺陷是高溫轉化晶型時會導致他米巴羅汀發(fā)生降解。JP3001632中對于 II型結晶(熔點233°C)的制備方法是用乙酸乙酯和乙烷的混合溶劑重結晶來制備，所得到 的結晶中乙酸乙酯和乙烷的殘留率分別為1200ppm和190ppm，不適合用于醫(yī)藥原料。該專 利中描述的用甲醇和水的混合溶劑重結晶得到的I型結晶(193°C熔點)甲醇殘留量能夠 降到極低。
CN101200435A公開了一種用低級有機酸或低級有機酸水溶液重結晶制備他米巴 羅汀II型結晶的方法，該方法用的有機酸甲酸或乙酸，都有強烈刺激性氣味，且沸點較高， 容易殘留溶劑，另外，甲酸還有強腐蝕性，工業(yè)大生產(chǎn)時需考慮對環(huán)境及操作安全的影響。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種在差示掃描熱分析中在233°C附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩(wěn)定 結晶的制備方法，該方法能夠不需高溫加熱轉化，可得到單雜少于0. 的高純度的穩(wěn)定結 晶，且操作簡便，所用試劑毒性小，無溶劑殘留，無刺激性氣味，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的一種在差示掃描熱分析中在233°C附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩(wěn)定 結晶的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟
(1)將他米巴羅汀加入甲醇和水的混合溶劑加熱回流；
(2)靜置冷卻析晶，過濾，干燥；
(3)將結晶碎成細小粉末，于140 180°C真空干燥。
進一步優(yōu)化，步驟(1)中甲醇和水的比例優(yōu)選2 3 1，最優(yōu)選3 1，他米巴羅 汀與混合溶劑的質量體積比優(yōu)選1 20 60，優(yōu)選1 30 40 ；步驟O)中干燥為80°C 真空干燥3-6小時；步驟(3)中真空干燥溫度優(yōu)選150 160°C，干燥時間為2 30小時， 優(yōu)選10 M小時。
本發(fā)明對用甲醇與水的混合溶劑重結晶制備他米巴羅汀晶型的工藝進行了進一 步的考察，因為使用甲醇作為重結晶的溶劑在較低溫度下干燥即可除去有機溶劑，克服溶 劑殘留的隱患，且節(jié)約能源。對不同工藝條件所得結晶進行差示掃描熱分析和X射線衍射 測定，X射線衍射圖譜與日本專利第3001632號公報(US5214202)中的圖5和圖6進行對 照，確定是否為穩(wěn)定的II型結晶。本發(fā)明還對乙醇-水混合溶劑作為重結晶溶劑進行考察， 重結晶得到的晶體經(jīng)研磨后再在180°C以下溫度干燥，未得到純的II型結晶。
本發(fā)明先用甲醇-水混合溶劑對他米巴羅汀進行重結晶，得到的晶體通過物理 粉碎后在140 180°C范圍內(nèi)加熱干燥轉化，制備得到在差示掃描熱分析中在233°C附近 有吸熱峰的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶，該方法不需高溫加熱轉化，避免了降解，可得到單雜少于 0. 1%，純度99. 8%以上的穩(wěn)定結晶，且操作簡便，所用試劑毒性小，無溶劑殘留，無刺激性 氣味，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


附圖1-1為本發(fā)明的他米巴羅汀結晶的差示掃描熱分析圖
附圖1-2為本發(fā)明的他米巴羅汀結晶X射線衍射圖譜
附圖2-1為他米巴羅汀II型結晶的差示掃描熱分析圖(乙醇-水重結晶)
附圖2-2為他米巴羅汀II型結晶的X射線衍射圖譜(乙醇-水重結晶)具體實施方式
實施例1
將他米巴羅汀2g加入60ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾后將結晶80°C真空干燥4小時，將干燥的針狀結晶碎成細粉狀，再在 140°C真空干燥對小時，得他米巴羅汀結晶1.85g。毛細管法測熔點233 234°C。HPLC檢 測純度為99. 83%。單雜均在0.1%以下。
實施例2
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾后將結晶80°C真空干燥4小時，將干燥的針狀結晶碎成細粉狀，再在 160°C真空干燥15小時，得他米巴羅汀結晶1. 79g。毛細管法測熔點233 2!M°C。HPLC檢 測純度為99. 85%。單雜均在0.1%以下。
實施例3
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇-IOml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾后將結晶80°C真空干燥4小時，將干燥的針狀結晶碎成細粉狀，再在 170°C真空干燥10小時，得他米巴羅汀結晶1. 80go毛細管法測熔點233 2!M°C。HPLC檢 測純度為99. 80%。單雜均在0.1%以下。
對比實施例1
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾后將結晶80°C真空干燥4小時，再在170°C真空干燥10小時，得他米 巴羅汀結晶1. 82g。毛細管法測熔點212 218°C。
對比實施例2
將他米巴羅汀2g加入60ml乙醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾后將結晶80°C真空干燥4小時，將干燥的結晶碎成細粉狀，再在150°C 真空干燥5小時，得他米巴羅汀結晶1. 86g。毛細管法測熔點210 216°C。HPLC檢測純度 為99. 78%。最大單雜含量0.13%。
對比實施例3
將他米巴羅汀2g加入40ml甲醇_20ml水混合溶劑中，回流0. 5小時，靜置冷卻至 室溫，充分析晶，過濾后將結晶80°C真空干燥4小時，將干燥的結晶碎成細粉狀，再在190°C 真空干燥2小時，得他米巴羅汀結晶1. 89g。毛細管法測熔點233 234°C。HPLC檢測純度 為99.08%。最大單雜含量0.2%。
將上述實施例列表對比如下
權利要求
1.一種在差示掃描熱分析中在233°c附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方 法，其特征在于，該方法包括如下步驟(1)將他米巴羅汀加入甲醇和水的混合溶劑加熱回流；(2)靜置冷卻析晶，過濾，干燥；(3)將結晶碎成細小粉末，于140 180°C真空干燥。
2.根據(jù)權利要求1所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟(1) 中甲醇和水的比例優(yōu)選2 3 1。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)中甲醇和水的比例優(yōu)選3 1。
4.根據(jù)權利要求1所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟(1) 他米巴羅汀與混合溶劑的質量體積比優(yōu)選1 20 60。
5.根據(jù)權利要求1或4所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟 (1)他米巴羅汀與混合溶劑的質量體積比優(yōu)選1 30 40。
6.根據(jù)權利要求1所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 中干燥為80°C真空干燥3-6小時。
7.根據(jù)權利要求1所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中真空干燥溫度為150 160°C。
8.根據(jù)權利要求1所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中真空干燥時間為2 30小時。
9.根據(jù)權利要求1或8所述的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，其特征在于所述步驟 (3)中真空干燥時間為10 M小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在差示掃描熱分析中在233℃附近有吸熱峰的他米巴羅汀穩(wěn)定結晶的制備方法，該方法先用甲醇-水混合溶劑對他米巴羅汀進行重結晶，得到的結晶通過物理粉碎后在140～180℃范圍內(nèi)加熱干燥轉化制備得到他米巴羅汀穩(wěn)定結晶，該方法不需高溫加熱轉化，避免了降解，可得到單雜少于0.1％，純度99.8％以上的穩(wěn)定結晶，且操作簡便，所用試劑毒性小，無溶劑殘留，無刺激性氣味，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/24GK102030675SQ201010557540
公開日2011年4月27日 申請日期2010年11月22日 優(yōu)先權日2010年11月22日
發(fā)明者張廣明, 王建新 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司