專利名稱：阿克他利緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)，特別是兩種阿克他利緩釋制劑，它是高效、長效、安全的治療風(fēng)濕的新型藥物。
專利背景類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以累及關(guān)節(jié)為主的自身免疫性疾病，在我國發(fā)病率為0.3％-0.45％，約有350-500萬患者。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生因素是多方面的，其中RA患者的單核-Mφ系統(tǒng)分泌的白細胞介素1(IL-1)水平升高，是重要原因。超量的IL-1引起關(guān)節(jié)滑膜細胞增生，滑膜肥厚，刺激軟骨細胞和前列腺素E2膠原酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致骨的破壞。另外，RA患者的Ts亞群的功能和數(shù)量降低，導(dǎo)致B產(chǎn)生大量自身抗體，也是對患者極為不利的。
臨床上的RA治療藥物大致可以分為4種非甾體類消炎藥(NSAID)、改變病情藥物(DMARDS)、慢作用藥(SAARDS)和腎上腺皮質(zhì)激素。非甾體類消炎藥的抗炎、鎮(zhèn)痛作用好，但不能減少、減輕關(guān)節(jié)軟骨和骨組織的破壞性病變。
已有的研究顯示阿克他利可以有效地抑制與免疫相關(guān)的第二次炎癥。當(dāng)其與非甾體類鎮(zhèn)痛、消炎藥合用時，能夠加強這種抑制作用。可通過抑制骨膠原引起的IV型過敏反應(yīng)，從而抑制小鼠的骨膠原關(guān)節(jié)炎。以自然因素引發(fā)的自身免疫疾病動物為模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)本品可抑制關(guān)節(jié)炎，淋巴結(jié)腫大等癥狀，從而進一步表明本品對風(fēng)濕因子，抗DNA抗體等免疫參數(shù)有抑制作用。
阿克他利對III型和IV型過敏反應(yīng)有抑制作用。進入機體后，通過一系列免疫應(yīng)答反應(yīng)發(fā)揮作用。
阿克他利還具有一定的鎮(zhèn)痛、消炎作用。
已有的阿克他利片(或膠囊)的給藥方法為100mg/片，每日3-4次。2小時后血藥濃度達峰，消除半衰期1小時，24小時后幾乎全部原形經(jīng)尿排出。
本發(fā)明的目的是提供12和24小時內(nèi)，保持有效血藥濃度，提高療效，減少副作用，每日給藥一次或兩次的阿克他利緩釋制劑。關(guān)節(jié)炎患者多為中老年，而且多需要長期的采取藥物治療，每日多次服藥及不方便，本發(fā)明提供了每日只需服用一次或兩次的緩釋制劑，可以在很大程度上提高病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明的目的是這樣來實現(xiàn)的本發(fā)明制劑按重量百分比含有如下組分阿克他利 100份緩釋劑 10～200份粘合劑 0.5～29.5份其他輔料 0～300份潤滑劑 0～1.5份本制劑包括膜控、骨架、凝膠、多孔基質(zhì)型的各種制劑，還包括先制成微丸或顆?；蛭⒛一蛭⑶虻仍僦瞥傻母鞣N制劑。
上述緩釋劑為羥丙甲基纖維素和/或甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或羥乙基纖維素和/或醋酸纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯類和/或羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、50～95％乙醇溶液等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、醋酸纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
上述的制劑的劑型有片型、膠囊型或包衣型。


附圖1 根據(jù)實施例1制備的阿克他利緩釋片的釋放曲線圖附圖2 根據(jù)實施例2制備的阿克他利緩釋片的釋放曲線圖下面介紹
具體實施例方式實施例1采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例1片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利150mg)阿克他利 100份羥丙基甲基纖維素(K4M) 20份微晶纖維素40份硬脂酸鎂 1.5份80％乙醇 1份HPMC K4M為親水性聚合物，在該制劑中為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成凝膠屏障，控制阿克他利的擴散，達到緩釋目的。
其中HPMCK4M可由不同用量的HPMC K100-LV或HPMC K15M或HPMCK100M或組合使用代替，以調(diào)整釋藥曲線。
實施例2采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例2片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利300mg)阿克他利 100份羥丙基甲基纖維素(K4M) 25份微晶纖維素40份硬脂酸鎂 1.5份80％乙醇 1份實施例3采用制藥工業(yè)已知的方法制成的本實施例3片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利300mg)阿克他利 100份海藻酸鈉 30份海藻酸鈣 30份乳糖 10份硬脂酸鎂 1.5份80％乙醇 1份親水性聚合物海藻酸的不溶性鹽和可溶性鹽為骨架材料，遇水或消化液膨脹形成交連的凝膠屏障，控制阿克他利的擴散，達到緩釋目的。
實施例4例4片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利150mg)阿克他利 100份乙基纖維素50份硬脂酸鎂 1.5份將阿克他利與乙基纖維素共同溶解于無水乙醇溶液中，充分研磨后，將乙醇減壓揮干，粉碎分散體，加硬脂酸鎂壓片。
實施例5采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實施例5的胃漂浮型片劑按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利150mg)阿克他利 100份HPMC K4M 10份山榆酸甘油脂 60份聚羧乙烯(卡波姆) 10份PVPK305份硬脂酸鎂 1.5份80％乙醇 1份HPMC K4M為親水性聚合物，遇胃液膨脹形成凝膠屏障，維持骨架的密度小于胃內(nèi)容物密度，而漂浮于胃液上；山榆酸甘油脂為助漂劑，并能降低骨架的水化速度。
實施例6采用制藥工業(yè)已知的方法制備的本實施例6的包衣型制劑按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利300mg)阿克他利 100份聚乙烯吡咯烷酮40份微晶纖維素20份糖粉 10份潤滑劑20份其上各組分為核心部分。
羥丙甲纖維素 10g丙二醇3g二氧化鈦 2gPEG6000 1g十二烷基硫酸鈉1g滑石粉2g水120ml以上為包衣水混懸液。
先制成小丸為核心，外包親水性薄膜衣(HPMC等)，口服后，遇消化液，構(gòu)成薄膜衣的親水聚合物吸水溶脹，形成凝膠屏障，控制了藥物釋放。
權(quán)利要求
1.阿克他利緩釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分阿克他利 100份緩釋劑 10～200份粘合劑 0.5～29.5份其他輔料 0～300份潤滑劑 0～1.5份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿克他利緩釋制劑，其特征在于緩釋劑為羥丙甲基纖維素和/或甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或羥乙基纖維素和/或醋酸纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯類和/或羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿克他利緩釋制劑，其特征在于輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、增溶劑、乳化劑、膜材料、發(fā)泡劑、助漂劑、溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的阿克他利緩釋制劑，其特征在于制劑的劑型有片型、膠囊型、包衣型。
全文摘要
本發(fā)明公開在胃腸道環(huán)境中緩釋的阿克他利的藥用制劑。該制劑含有阿克他利和藥學(xué)上可接受的聚合物。該制劑含阿克他利、緩釋劑、粘合劑，按重量比為100∶10～200∶0.5～29.5，潤滑劑為0～1.5份，其他輔料0～300。緩釋劑為羥丙甲基纖維素和/或甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或羥乙基纖維素和/或醋酸纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯類和/或羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽。在12或24小時內(nèi)能保持有效血藥濃度，提高療效，毒副作用小，服用、攜帶方便，減少服用次數(shù)，每日給藥一次或兩次，用于治療關(guān)節(jié)炎。
文檔編號A61K31/197GK1561983SQ20041001906
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月21日
發(fā)明者白海嬌, 趙佩君, 丁兆年 申請人:天津萬斯瑞醫(yī)藥科技有限公司