專利名稱：：含拉莫三嗪的緩釋制劑的制作方法含拉莫三嗪的緩釋制劑本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2003年7月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?3822371.6、發(fā)明名稱為"含拉莫三。秦的緩釋制劑，，的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及一種使用拉莫三嗪(lamotrigine)及新的制劑特別是片劑制劑的治療新方法。拉莫三n秦，3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三。秦公開在US4,602,017和EP0021121中。由GlaxoSmithKlinegroupofcompanies在市場(chǎng)上銷售的含拉莫三溱產(chǎn)品的商品名為LAMICTALTM。這些產(chǎn)品在治療CNS疾病，特別是癲癇癥、疼痛、浮腫、多發(fā)性硬化癥和精神病適應(yīng)癥包括兩極性精神障礙(bipolardisorder)特另'沐效。拉莫三嗓的各種片劑制劑已經(jīng)批準(zhǔn)用于銷售，例如，含25mg、50mg、100mg、150mg或200mg活性成分的常規(guī)壓片瞬時(shí)釋放(IR)片劑。這些片劑制劑每天給藥一次、兩次或三次。對(duì)于加入到含丙戊酸的抗癲癇藥治療方案中的拉莫三嗪而言，在第1周和第2周期間，每隔一天滴定25mg，在第3周和第4周期間，增加至每天25mg。經(jīng)過這個(gè)初始階段后，通過增加劑量25-50mg/天，可以達(dá)到100-400mg/天的維持劑量。如果將拉莫三溱加入到無丙戊酸的酶誘導(dǎo)抗癲癇藥(EIAEDS)中，那么第1周和第2周期間的劑量為50mg/天，其后，劑量為100mg/天，每天給藥兩次。為了達(dá)到每天給藥兩次的300-500mg/天的維持劑量，每l-2周劑量可以增加100mg/天。這些給藥方案提供了治療量的拉莫三嗪。此外，WO92/13527(TheWellcomeFoundationLimited)描述了包含水可分散片劑(含拉莫三溱和一種分散劑)的片劑制劑，其中該水可分散片劑包含拉莫三溱和分散劑，其中所述的分散劑是一種膨脹性粘土例如蒙脫石并且其通常存在于所述片劑的顆粒內(nèi)，以便得到一種可以在3分鐘內(nèi)分散在水中以獲得一種通過710(im濾網(wǎng)分散液的片劑。當(dāng)分散時(shí)間小于5分鐘時(shí)所述片劑可以任選進(jìn)行膜包衣層?，F(xiàn)銷售有可以整個(gè)吞服、咀嚼或分散在少量水中的咀嚼分散片劑，其含2mg、5mg、25mg或100mg活性成分。這些通常給予兒科患者。WO96/17611(TheWellcomeFoundationLimited)公開了藥物組合物，其包含a)0,5-50重量％的拉莫三。秦；b)15-50重量％的乳糖；c)15-50重量°/。的淀粉；d)0.5-50。/。的結(jié)晶纖維素；和e)5-15重量％的聚乙烯吡咯烷酮；并且其以自由流動(dòng)粉末的形式存在，具有以下性質(zhì)(i)沒有大于850p:n粒徑的顆粒，(ii)至少卯重量％具有75-850p_m的粒徑，(iii)根據(jù)日本藥典第12版的崩解試驗(yàn)，所述顆粒在30分鐘內(nèi)崩解，以及(iv)當(dāng)所述顆粒根據(jù)日本藥典第12版1991的方法2漿法(paddlemethod)進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)，至少90重量％的拉莫三溱在30分鐘內(nèi)溶出。口服給藥后，拉莫三嗓快速和徹底地被吸收，具有可忽略的首過代謝。絕對(duì)生物利用度約為98%,其不受食物的影響。不管是否咀嚼分散片劑以分散在水中、咀嚼以及吞服或整個(gè)吞服的形式給予，在吸收速度和程度方面，發(fā)現(xiàn)咀嚼分散片劑與拉莫三溱壓縮IR片劑相當(dāng)。市售的用于治療癲癇癥的其它藥物是，但不局限于，卡馬西平(TegretolTM)、丙戊酸鹽(DepakoteTM)、p塞加賓(GabitrilTM)、左乙拉西坦(levetiracetam,KeppraTM)、力。巴噴丁(NeurontinTM)和苯妥英(DilantinTM)?？R西平有瞬時(shí)釋放片劑、延時(shí)釋放咀嚼片劑(Carbatrol,延時(shí)釋放珠)或Tegretol-XR滲透泵片劑以及經(jīng)口給藥液體。丙戊酸鹽有瞬時(shí)釋放片劑和懸浮液。在美國，丙戊酸鹽有雙丙戊酸鈉(Depakote),—種使釋放延遲的(包衣層)片劑，其在制劑中含有1:1的丙戊酸鈉+丙戊酸鹽，以及^吏釋it延遲的雙丙戊酸鈉ER。加巴噴丁、噻加賓和左乙拉西坦有瞬時(shí)釋放片劑。狄蘭汀有以可以改變釋放的"kapseal"的形式?，F(xiàn)在市場(chǎng)上所銷售的拉莫三嗪的片劑制劑，一旦到達(dá)胃中立即釋放活性成分。血漿濃度峰值出現(xiàn)在給藥后1.4-4.8小時(shí)的任何時(shí)間點(diǎn)。其缺點(diǎn)是常規(guī)片劑所獲得的血漿濃度(藥物動(dòng)力學(xué)曲線(PK))是周期性的，在給藥后獲得一個(gè)血漿濃度峰值，然后在下一次給藥前出現(xiàn)一個(gè)血漿濃度低谷，可參見圖(1)。特別是對(duì)于癲癇癥的治療而言，低谷可能引起爆發(fā)性癲癇發(fā)作，在某些患者中，血漿濃度峰值可能導(dǎo)致某些相反作用(AE)的發(fā)生，或者在達(dá)到血漿濃度峰值之前的初期，血漿濃度的增長速度還可能影響AE的分布。目前還不知道拉莫三p秦是否在胃腸道中被吸收。在進(jìn)行局部吸收研究的過程中，最近發(fā)現(xiàn)當(dāng)藥物被運(yùn)送到胃腸道中的胃和升結(jié)腸之間的任何一點(diǎn)時(shí)，拉莫三溱的吸收度是相同的。不管所給予的藥物是固體還是液體，它們的吸收度也是相同的。因此，第一方面，本發(fā)明包含一種拉莫三溱或其可藥用衍生物的緩釋制劑。另一方面，本發(fā)明提供一種治療CNS疾病的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。另一方面，本發(fā)明提供一種治療CNS疾病的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗓或其可藥用衍生物，其中拉莫三嗪或其可藥用衍生物在給藥后約2-20小時(shí)，優(yōu)選給藥后6-16小時(shí)，更優(yōu)選給藥后10-15小時(shí)，或者給藥后10-14小時(shí)被釋放。這里使用的術(shù)語"CNS疾病"，包含癲癇癥、疼痛、浮腫、多發(fā)性硬化癥、4青神分裂癥和精神病病癥包括兩極性精神障礙，優(yōu)選癲癇癥、疼痛、浮腫和精神病病癥包括兩極性精神障礙，特別是癲癇癥、疼痛和兩極性精神障礙。這里使用的術(shù)語"疼痛，，包括急性疼痛例如骨胳肌疼痛、術(shù)后痛和手術(shù)痛，慢性疼痛例如慢性炎性疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎),神經(jīng)性疼痛(例如皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、交感性持續(xù)性疼痛以及與糖尿病性神經(jīng)病變有關(guān)的疼痛)，以及與癌癥和纖維肌痛或與偏頭痛有關(guān)的疼痛。精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神病，其影響世界上1%的人群。精神分裂癥通常開始于接近二十歲或二十出頭的人群中，在約80%的病例中會(huì)變成持續(xù)一生的情況。此外，精神分裂癥與顯著死亡率有關(guān)，有40%的患者在患這種疾病的開始IO年中有自殺的傾向。在1996年的聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織-世界銀行的研究報(bào)告中(MurrayandLopez,1996),該疾病在美國被列為是造成殘疾的第5大主要原因。精神分裂癥的臨床表現(xiàn)包含陽性癥狀，例如幻覺、錯(cuò)覺或思維障礙，以及陰性癥狀例如冷漠、不活躍(avolition)或言語貧乏。自從二十世紀(jì)五十年代發(fā)現(xiàn)氯丙。秦(chlorpromazine)的效力和作用機(jī)理后，精神分裂癥的治療一直依賴于使用抗多巴胺能藥物。盡管氯丙嗪以及其它所謂的"典型的"抗精神病藥伴隨著運(yùn)動(dòng)(motor)副作用，它們至今仍然被普遍使用，但是它們正逐漸被更新的"非典型"抗精神病藥例如氯氮平(clozapine，Clozaril)、奧氮平(olanzapine,Zyprexa)或利哌利酮(risperidone,Risperdal""^)所代替。這些更新的藥物具有一種混合的藥理學(xué)，其包含多巴胺D2受體拮抗作用和5-HT2a受體拮抗作用。這些更新的藥物盡管具有效力和相對(duì)的安全性，但是有相當(dāng)比例的患者對(duì)其治療沒有反應(yīng)，沒能達(dá)到在全功能和生活質(zhì)量上的臨床意義上改善。在一些患者當(dāng)中，癲癇癥的嚴(yán)重抑郁癥、躁狂癥或混合性躁狂癥可能伴隨精神分裂癥癥狀的出現(xiàn)。精神分裂癥和情感障礙之間的區(qū)別有點(diǎn)模糊，經(jīng)常使用情感分裂性精神障礙(schizoaffectivedisorder)的診斷。情感分裂性精神障礙的治療通常需要抗精神病藥、抗抑郁藥、情緒穩(wěn)定劑和抗焦慮藥的組合使用。雖然通?？梢钥刂脐栃跃癫“Y狀，但是使用目前的藥物對(duì)陰性癥狀和情感性癥狀的治療效果較差。盡管經(jīng)過40年的開發(fā)，但是目前對(duì)于患長期虛弱性精神分裂癥患者的治療仍然不能滿足。多發(fā)性硬化癥(MS)是一種自身免疫性疾病，其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的—種進(jìn)行性(progressive)疾病，其中大腦和脊髓中的髓磷脂片(神經(jīng)纖維的防護(hù)罩^皮身體本身的免疫系統(tǒng)所破壞。這種破壞導(dǎo)致潛在神經(jīng)纖維的瘢痕形成和損害，并且本身可能顯示出各種癥狀，這取決于大腦和脊髓受影響的部分。脊髓損傷可能導(dǎo)致麻刺感或麻木感，在極端的情況下可能導(dǎo)致重的和/或弱的感覺。腦內(nèi)損傷可能導(dǎo)致肌無力、疲勞、不穩(wěn)定增益(gain)、麻木、言語不清、視覺損傷、眩暈等。據(jù)Leandri等人(JNeurol(2000)247:556-558報(bào)道，^^莫三嗪已經(jīng)在由多發(fā)性硬化癥繼發(fā)的三叉神經(jīng)痛的治療中使用。本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物在治療多發(fā)性硬化癥中的用途。本發(fā)明的另一方面是一種多發(fā)性硬化癥的治療方法，其包含向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三"秦及其可藥用衍生物。本發(fā)明的另一方面是拉莫三溱或其可藥用衍生物在制備用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的用途。這里使用的術(shù)語"可藥用衍生物"是指鹽、酯或這樣酯的鹽，當(dāng)其被給予受體例如人時(shí)能夠(直接或間接地)獲得拉莫三喚或其活性代謝物。優(yōu)選的鹽是無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、磷酸鹽或有機(jī)酸鹽例如乙酸鹽、富馬酸鹽、昔萘酸鹽、灑石酸鹽、琥珀酸鹽或戊二酸鹽。這里使用的術(shù)語"治療"包含對(duì)于已確定疾病的治療，同時(shí)還包含疾病的預(yù)防。這與癲癇癥特別相關(guān)，其中藥物治療可以治療癲癇發(fā)作或預(yù)防將來的癲癇發(fā)作。這里使用的術(shù)語"持續(xù)釋放，，是指拉莫三嗪經(jīng)口攝入后的任何延長時(shí)間內(nèi)，例如2-20小時(shí)，優(yōu)選在6-16小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選在10-15小時(shí)內(nèi)，或者10和14小時(shí)內(nèi)，藥物逐漸但是持續(xù)的釋^t,藥物的釋》i^人制劑到達(dá)胃開始并且藥物的釋放開始于崩解/溶出/侵蝕。該釋放將持續(xù)一段時(shí)間，并且可以在整個(gè)小腸內(nèi)繼續(xù)釋放，然后該制劑到達(dá)大腸。另一方面，本發(fā)明提供一種治療CNS疾病的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪，其中基本上所有的拉莫三嗪在給藥后2-20小時(shí)，優(yōu)選給藥后6-16小時(shí)，更優(yōu)選給藥后10-15小時(shí)，或者給藥后10-14小時(shí)被釋放。另一方面，本發(fā)明提供一種拉莫三。秦或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其中基本上所有的拉莫三溱或其可藥用衍生物在給藥后2-20小時(shí)，優(yōu)選給藥后6-16小時(shí)，更優(yōu)選給藥后10-15小時(shí)，或者給藥后10-14小時(shí)被釋放。這里使用的"基本上所有"是指大于85%,優(yōu)選大于90%。在此時(shí)期內(nèi)，以較慢上升的血清濃度以及降低的給藥后峰值逐漸將拉莫三溱輸送到拉莫三溱很容易被吸收的部位以減輕相關(guān)不良事件(AE，s)，但是仍然能夠獲得足夠的最小血漿/血清濃度(Cmin)以保持藥效。術(shù)語"生物等效，，(AUC)(與標(biāo)準(zhǔn)IR產(chǎn)品相比，幾何最小二乘法(Geometricleastsquares,GLS)平均比值的90。/。置信區(qū)間(CI)應(yīng)該落入80-125°/。的范圍)?；蛘?，與標(biāo)準(zhǔn)IR產(chǎn)品相比，相對(duì)于AUC維持在80-125%范圍內(nèi)的IR產(chǎn)品，如果點(diǎn)估計(jì)和C皿的相關(guān)90。/。置信區(qū)間沒有落入80-125。/。的范圍，那么緩釋制劑不會(huì)被美國食品與藥物管理局(FDA)認(rèn)為是與IR片劑生物等效。和結(jié)腸中。在另一方面中，本發(fā)明提供一種治療CNS障礙的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物，其中4立莫三溱或其可藥用衍生物為1-500mg,優(yōu)選25-400mg。優(yōu)選地，所述緩釋制劑包含選自25mg、50mg、100mg、200mg或400mg的拉莫三。秦或其可藥用衍生物。優(yōu)選地，所述的緩釋制劑以足以對(duì)所述障礙進(jìn)行控制的劑量方案給予。優(yōu)選地，劑量方案是一天一次。緩釋制劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是增加了患者的順應(yīng)性。社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素不會(huì)影響順應(yīng)性富有的、良好教育的以及健康的患者很可能與這些種類之外的患者具有相同的順應(yīng)性。在絕大多數(shù)情況下，癲癇癥是一種終身疾病，其需要一貫的和足夠的抗癲癇藥(AED)血液水平以最大地控制癲癇發(fā)作。此外，人們通常認(rèn)為，每次癲癇發(fā)作可能會(huì)增加再次發(fā)生癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，并且惡化總的預(yù)測(cè)。因此，對(duì)癲癇癥患者的主要治療目的是維持足夠的AED水平以及預(yù)防隨后的癲癇發(fā)作。順應(yīng)指定的給藥方案對(duì)維持治療血液水平是必不可少的。癲癇癥患者經(jīng)常用多種藥物進(jìn)行治療?；加袊?yán)重癲癇癥或頑固性癲癇癥的患者經(jīng)常需要兩種或多種AEDs的組合用藥，以便充分地控制癲癇發(fā)作。此外，同時(shí)患有其它慢性并發(fā)癥例如抑郁癥、心臟病或糖尿病的患者也需要堅(jiān)持每日給藥方案，這一點(diǎn)是非常普遍。兩極性精神障礙的治療目前推薦一天給藥一次，但是本發(fā)明的制劑使得藥物的血漿濃度上升減小，因此可以預(yù)見，本發(fā)明的制劑給患者帶來了有益的作用。對(duì)于疼痛的治療，每天一片是非常有益的，因?yàn)樘弁词且粋€(gè)持續(xù)的疾病狀態(tài)，因此通過在白天或晚上患者疼痛最弱的合適時(shí)刻提供Cn^，緩釋制劑將減緩患者的疼痛。優(yōu)選地，相對(duì)于在相同患者每天給藥一次給予IR劑量中獲得的C隨，所述制劑使C應(yīng)降低約10-40%,或者10-20%。優(yōu)選地，所述制劑在服藥8-24小時(shí)后達(dá)到Cmax,或者服藥10-16小時(shí)后^i到Cmax。優(yōu)選地，所述制劑使得tmax的增長速度小于單獨(dú)IR劑量的50%。與在相同患者中給予相同IR劑量相比，服藥24小時(shí)后，所述制劑可以提供至少8(M25。/。的平均最小血清濃度(Cmm),或者與相同的IR劑量相比，(Cmin)高于IR服藥和/或不在80-125°/。的范圍。優(yōu)選地，所述制劑提供0.15-0.45范圍內(nèi)的波動(dòng)指數(shù)(Cmax-Cmin/腔)。在目前的一些患者當(dāng)中，當(dāng)給予常規(guī)的IR片劑時(shí)，其遭受CNS不良事件(AE，s)例如眩暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視和皮滲。對(duì)于IR制劑，AE的比率例如是31-38。/。的眩暈、10-22%的共濟(jì)失調(diào)以及24-28%的復(fù)視。不受理論的束縛，申請(qǐng)人相信，部分這些不良事件與血漿濃度峰值或者給藥后和達(dá)到血漿濃度峰值之前的血漿濃度增長速度有關(guān)?；计B和嚴(yán)重皮滲的風(fēng)險(xiǎn)可能與拉莫三漆的首次劑量或劑量升級(jí)速度有關(guān)，開發(fā)一種在滴定期間較低峰水平的制劑可以減少這些不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的另一方面是治療'CNS疾病的方法，其包括以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三溱或其可藥用衍生物，其中實(shí)現(xiàn)AE，s分布的減少。優(yōu)選地，AE，s分布的減少是至少一種選自眩暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視或皮滲副作用的不良事件比率減少。優(yōu)選地，AE，s分布的減少是至少一種副作用的不良事件比率減少10%,優(yōu)選20%,更優(yōu)選30%。本發(fā)明的另一方面是減少至少一種不良事件發(fā)生率的方法，所述不良事件與拉莫三嗪或其可藥用衍生物的給藥有關(guān)，其中該方法包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。優(yōu)選地，所述的不良事件是眩暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視或皮疹中的至少一種。本發(fā)明的另一方面是治療癲癇癥的方法，其包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三溱及其可藥用衍生物。本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用書t生物在治療CNS疾病中的用途，其用于制備一種用于治療癲癇癥和減少不良事件比率的緩釋制劑。本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物在制備用于治療CNS疾病的緩釋制劑中的用途。本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物，通過任何在此所迷的方法在制備用于治療CNS疾病的緩釋制劑中的用途。本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用^f汙生物用于治療CNS疾病的用途。當(dāng)劑型的完整性對(duì)控制釋放速率很重要時(shí)，希望整個(gè)吞服的緩釋制劑的劑量可以方便地由吞服多個(gè)片劑或膠嚢提供，例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)。在由許多離散微粒、小珠或顆粒進(jìn)行釋放的情況中，不需要完整地吞服所迷劑型，而只要小珠或顆粒本身保持完整就可以。緩釋制劑中的劑量還可以以單一片劑的形式提供。優(yōu)選地，本發(fā)明的緩釋制劑具有的體外溶出曲線，其中40-65°/。，優(yōu)選45-65%,更優(yōu)選45-55%的拉莫三。秦內(nèi)含物在3-8小時(shí)內(nèi)被溶出，更優(yōu)選在4-6小時(shí)內(nèi)被溶出；并且卯％的拉莫三溱在6-16小時(shí)內(nèi)被溶出，優(yōu)選在10-15或10-14小時(shí)內(nèi)被溶出。與此相比，常規(guī)立即釋放拉莫三溱片劑在30分鐘內(nèi)溶出了80%。溶出度曲線可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的溶出度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定，例如在USP24，2000中提供的<724>溶出試-驗(yàn)，裝置1或2或3或4,并在隨后的增刊中進(jìn)行更新的,在37.0土0.5。C下，使用稀鹽酸或其它合適的介質(zhì)(500-3000ml)以及50-100rpm的轉(zhuǎn)速。所述的緩釋制劑可以提供體內(nèi)"曲線下面積"(AUC)值，在相同的劑量期間內(nèi)其與現(xiàn)有的瞬時(shí)釋放IR片劑的曲線下面積值相當(dāng)，例如是作為常規(guī)(立即釋放)制劑拉莫三。秦相應(yīng)劑量曲線下面積值的至少80%,優(yōu)選至少90%-110%,更優(yōu)選約100%，但不超過125%,由此使從緩釋制劑中獲得的拉莫三喚的吸收達(dá)到最大。本發(fā)明劑量的藥物動(dòng)力學(xué)曲線可以很容易地在人志愿者的對(duì)于單一劑量生物利用度的研究中確定。然后，根據(jù)本領(lǐng)域中公知的方法和文獻(xiàn)，可以很容易地從患者采集的血樣中測(cè)得拉莫三溱的血漿濃度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，治療有效量將取決于患者的年齡、體量、疾病的嚴(yán)重程度以及其它藥物治療。優(yōu)選的緩釋制劑是功能性包衣片劑或嚢片(caplet),或定時(shí)釋放片劑或含石蠟或聚合物的嚢片基質(zhì)，或滲透泵裝置或其組合。它們還可以是包含在膠嚢內(nèi)或者是通過藥嚢或其它單位劑量粉末裝置給予的控制釋放小珠、顆粒、^泉形體。代表性的緩釋制劑包含片劑、膠嚢、粒劑或藥嚢，其中片劑包含吞服片劑，典型地是可包衣層或未包衣層吞服片劑。本發(fā)明的另一方面是一種制劑，其包含拉莫三嗪或其可藥用衍生物以及使釋放延遲的賦形劑，該賦形劑可以使拉莫三噪或其可藥用衍生物進(jìn)行持續(xù)釋放。合適的使釋放延遲的賦形劑包含與水和含水介質(zhì)例如與胃內(nèi)容物接觸時(shí)可膨脹的或不可膨脹的使釋放延遲的聚合物、與水或含水介質(zhì)接觸后形成凝膠的聚合材料、與水或含水介質(zhì)接觸具有膨脹和膠凝性質(zhì)的聚合材料以及pH敏感的聚合物，例如基于甲基丙烯酸共聚物的聚合物例如Eudragit(商標(biāo))聚合物，例如可以單獨(dú)使用或與增塑劑一起使用的EudragitL(商標(biāo))。這些緩釋制劑經(jīng)常在本領(lǐng)域中被提及，例如WO98/47491和US5,242,627中，"基質(zhì)制劑"是將藥物結(jié)合到一種水合聚合基質(zhì)體系中，并且通過擴(kuò)散或侵蝕進(jìn)行釋放。可膨脹或不可膨脹的使釋放延遲的聚合物還特別包括交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、高分子量的羥丙基甲基纖維素、羧甲基酰胺、曱基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素高分子量聚乙烯醇等。使釋放延遲的可膠凝聚合物包含曱基纖維素、羧曱基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙烯甘油、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠等。同時(shí)具有溶脹和膠凝性質(zhì)的使釋放延遲的聚合物包含中等粘度的羥丙基甲基纖維素和中等粘度的聚乙烯醇。優(yōu)選地，所使用的使釋放延遲的聚合物的分子量5000-95000,更優(yōu)選10000-50000。優(yōu)選的使釋放延遲的聚合物是羥丙基曱基纖維素或羥乙基纖維素現(xiàn)有等級(jí)的一種?？梢允褂玫木酆衔锏睦影琈ethocelK4M(商標(biāo))、MethocelE5M(商標(biāo))、MethocdE50(商標(biāo))、MethocelE4M(商標(biāo))、MethocelEl00M(商標(biāo))、MethoceK15M(商標(biāo))、MethocelK100M(商標(biāo))和MethocdKl00LV(商標(biāo))、POLYOXWSRN-80或其混合物。做為選擇，可以使用的聚合物的例子包含MethocelK4M(商標(biāo))、MethocelE5(商標(biāo))、MethocelE50(商標(biāo))、MethocelE4M(商標(biāo))、MethocelK15M(商標(biāo))、MethocelK100LV(商標(biāo))、POLYOXWSRN-80或其混合物。可以加入的其它已知使釋放延遲的聚合物包含水狀膠體例如天然或合成樹膠，除上面所列那些以外的纖維素衍生物，基于碳水化合物的物質(zhì)例如阿拉伯膠、黃蓍膠、槐豆膠、瓜爾膠、瓊脂、果膠、鹿角菜膠(carageenin),可溶和不溶的藻酸鹽，羧聚乙烯，酪蛋白，玉米蛋白等，以及蛋白物質(zhì)例如明膠。優(yōu)選地，所述的使釋放延遲的聚合物是MethocelE4MGrade、POLYOXWSRN-80、MethocelK100LV。緩釋制劑還可以包含稀釋劑/壓縮助劑例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫二鈣、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、淀粉，以及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉和硬脂酸。緩釋制劑可以進(jìn)一步包含崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(CLPVP)和淀粉乙醇酸鈉；粘合劑例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)；助流劑例如二氧化硅或滑石粉。典型地，緩釋制劑包含約2.5-80重量％的拉莫三。秦，0-70重量％的稀釋劑/壓縮助劑以及0.1-2.5重量％的潤滑劑。使釋放延遲的賦形劑優(yōu)選是一種使釋放延遲的聚合物。優(yōu)選的使釋放延遲的聚合物為10-70重量％的聚合物。優(yōu)選的緩釋制劑包含2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。優(yōu)選的緩釋制劑包含；a)2.5-80重量％的拉莫三溱或其可藥用衍生物；b)10-70重量％的使釋放延遲的聚合物；c)0-70重量％的稀釋劑；d)0-20重量°/。的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，緩釋制劑包含a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-70重量％的使釋放延遲的聚合物；c)0-60重量°/。的稀釋劑；d)0-20重量。/n的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑。在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，緩釋制劑不包含壓縮助劑。優(yōu)選的緩釋制劑包含a)8.3-50重量％的拉莫三嗓或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量％的使釋放延遲的聚合物；c)25-60重量％的稀釋劑；以及d)0.1-0.4重量％的潤滑劑。更優(yōu)選的緩釋制劑包含a)8.3-50重量°/。的拉莫三溱或其可藥用衍生物；b)17.5-66,3重量％的MethocelE4MP、CRGrade、POLYOXWSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；b)25-60重量％的乳糖；以及d)0.1-0.4重量％的硬脂酸鎂。本發(fā)明的另一方面是一種裝置(device),其包含拉莫三嗪或其可藥用衍生物以及涂敷在所述裝置例如片劑或小珠的一個(gè)或多個(gè)外表面上的使釋放延分包裹，或者使用包含拉莫三嗪可藥用小珠，然后用使釋放延遲的包衣層對(duì)小珠進(jìn)行至少部分包裹。使用小珠可以使劑量方案變得靈活，因?yàn)檫@樣可以才艮據(jù)患者的需要確定劑量。使釋放延遲的包衣層可以是一種膜包衣層，其可以被壓縮或噴霧干燥，并且可以作為半滲透屏障，通過水不溶性聚合物或部分水溶性聚合物對(duì)藥物釋放進(jìn)行擴(kuò)散控制。或者，膜包衣層可以控制溶解速率。這樣的膜包衣層例如可以由聚合物組成，所述聚合物基本上或完全地對(duì)水或含水介質(zhì)不進(jìn)行滲透，或者所述聚合物在水或含水介質(zhì)或生物液體中緩慢被侵蝕，和/或所述聚合物遇水或含水介質(zhì)或生物液體溶脹。合適地，膜包衣層應(yīng)該保持這些特征至少直到完全地或基本上完成將活性物質(zhì)內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到周圍介質(zhì)中為止。這樣的膜包衣層片劑被認(rèn)為是功能性膜包衣層片劑。膜包衣層的合適的聚合物包含丙晞酸酯、曱基丙烯酸酯、丙烯酸或其酯的共聚物、纖維素及其衍生物例如乙基纖維素和醋酸丙酸纖維素、聚乙烯和聚乙烯醇等。膜包衣層包含聚合物，該聚合物遇水或含水介質(zhì)后可以溶脹至這樣一個(gè)程度，其溶脹.層形成相對(duì)大的溶脹塊，該溶脹塊的大小延遲了它從胃中立即釋放到腸中。膜包衣層本身可以包含拉莫三嗪，例如膜包衣層可以是一種減緩或延遲的釋放層。典型地，膜包衣層可以具有2微米-10微米的單獨(dú)厚度。用于膜包衣層的相對(duì)不透水的合適聚合物包含羥丙基曱基纖維素聚合物例如上述Methocd(商標(biāo))系列的聚合物，例如MethocelK100M、MethocelK15M、Eudragit(商標(biāo))聚合物、Aquacoat(商標(biāo))，它們可以單獨(dú)使用或者混合使用，或者任選與Ethocel(商標(biāo))聚合物組合使用?；蛘撸鼉?yōu)選將膜包衣層進(jìn)行壓縮。一種優(yōu)選的聚合物是SURELEASE(商標(biāo))一種含水乙基纖維素分散體(E-7-19010)。這可以從BerwindPharmaceuticalsServicesInc的一個(gè)分公司COLORCON處獲得。此外，可以使用SURELEASE聚合物或其它合適的部分滲透聚合物和造孔材料例如OPADRY(商標(biāo))clear(YS-:2-:70i;3)的混合物，其中OPADRY也可以從COLORCON處得到?？梢允褂玫姆秶瞧瑒┥习聦拥?-5重量％。其它實(shí)施方案具有膜包衣層50%-80重量％的SURELEASE聚合物以及膜包衣層50%-20重量°/。的OPADRY。增塑劑例如氳化蓖麻油可以與聚合物一起混合。膜包衣層還可以包含常規(guī)的粘合劑、填料、潤滑劑、著色劑例如鐵氧化物或有機(jī)染料以及壓縮助劑等例如PolyvidonK30(商標(biāo))、硬脂酸鎂、以及二氧化硅例如Syloid244(商標(biāo))。本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其中拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放存在兩個(gè)階段，其中第一階段的釋放速度不同于第二階段的釋放速度。優(yōu)選第一階段的釋放速度要比第二階段的釋放速度慢。最優(yōu)選在第一階段，.小于15%的拉莫三嗪或其可藥用衍生物在食管和胃中釋放，并且在第二階段，以比第一階段快的速度釋放拉莫三溱或其可藥用書亍生物。例如，第一階段的時(shí)間平均為0-2小時(shí)，第二階段的平均時(shí)間為2-20小時(shí)，優(yōu)選為2-16小時(shí)，更優(yōu)選為2-15小時(shí)。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于每個(gè)患者的胃腸周期(gastrointestinaltimings)可能不同，因此2小時(shí)是患者人群的平均值。優(yōu)選地，在第一階段中，小于10%的拉莫三嗪或其可藥用衍生物被釋放。本發(fā)明的這一方面是特別有益的，因?yàn)樗鼫p少了拉莫三嗪在溶出度較高(與胃腸道的下游部位相比)的胃中的釋放。在體內(nèi)，它可以產(chǎn)生基本上線性增加的血漿拉莫三溱濃度。本發(fā)明的另一方面是一種緩釋制劑，其包含；1)含拉莫三嗪或其可藥用衍生物的片芯2)包裹所述片芯的外包衣層，其中通過改變所述外包衣層的厚度使其基本上對(duì)于環(huán)境流體的進(jìn)入和拉莫三溱或其可藥用衍生物的釋放是不滲透的，以及3)所述外包衣層包含一個(gè)或多個(gè)孔，所述孔從包衣層的外部伸出，其基本上完全穿過所述外包衣層但是不穿透所述片芯，這樣可以使4立莫三溱或其可藥用衍生物從片芯中被釋放到環(huán)境流體中，所述孔的面積或合并面積占所述制劑正面面積(facearea)的約10-約60%，其中拉莫三噪或其可藥用衍生物的釋放基本上通過所迷孔發(fā)生?；蛘?，所述的緩釋制劑包含；1)含拉莫三。秦或其可藥用衍生物的片芯2)包裹所述片芯的外包衣層，其中在用藥期間，通過改變所述外包衣層的厚度使其對(duì)于環(huán)境流體的進(jìn)入和拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放不滲透或基本上不-參透，以及3)所述外包衣層包含一個(gè)或多個(gè)孔，所述孔從包衣層的外部伸出，其基本上完全穿過所述外包衣層但是不穿透所述片芯，這樣可以使拉莫三。泰或其可藥用衍生物從片芯中被釋放，所述孔具有所述裝置正面面積的約10-約60%的面積或組合面積，釋放拉莫三嚷或其可藥用衍生物的速率限制步驟基本上是拉莫三嗪或其可藥用衍生物通過拉莫三嗪或其可藥用衍生物在溶液或懸浮液中的一種或多種溶出、擴(kuò)散或侵蝕通過所述孔出去，所述的使釋放延遲的賦形劑基于拉莫三。秦或其可藥用衍生物在環(huán)境流體中的溶出度和/或有效溶出度，增強(qiáng)或阻止了拉莫三。秦或其可藥用衍生物的釋放。這種持續(xù)釋放裝置在US5004614中有所描述，其在此被整個(gè)引入并且稱為"DiffCORETM裝置"。片芯優(yōu)選進(jìn)一步包含使釋放延遲的賦形劑。更優(yōu)選地，使釋放延遲的賦形劑是如上所述的用于基質(zhì)制劑(matrixfommlations)的那些。此外，外包衣層在給藥0.3-5小時(shí)后可以溶出，或者當(dāng)周圍的pH超過5優(yōu)選超過5.5時(shí)可以溶出。更優(yōu)選地，片芯進(jìn)一步包含使釋放延遲的賦形劑和外包衣層，該外包衣層在給藥0.3-5小時(shí)后可以溶出，或者當(dāng)周圍的pH超過5優(yōu)選超過5.5時(shí)可以溶出。優(yōu)選地，這樣的制劑由如上所述的基質(zhì)片芯(matrixcore)和包含一個(gè)或多個(gè)孔的外包衣層組成。優(yōu)選地，使釋放延遲的賦形劑是如上所述的用于基質(zhì)制劑的那些。外包衣層的厚度優(yōu)選在0.05mm-0.30mm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.10mm-0.20mm的范圍內(nèi)。外包衣層優(yōu)選包含一個(gè)或兩個(gè)孔。優(yōu)選的外包衣層選自乙基纖維素、丙烯酸鹽聚合物、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯、石蠟、聚酐、聚乙醇酸交酯、polyactides、聚丁酸酯、聚戊酸酯、聚己酸內(nèi)酯、天然油類、聚二曱硅氧烷、交聯(lián)的或不交聯(lián)的羧曱基纖維素淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚、醋酞纖維素、聚乙烯醇苯二甲酸酯、蟲膠(shellac)、玉米蛋白、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、曱基丙烯酸聚合物或共聚物，以上所述的一種或多種等。所述制劑優(yōu)選包含2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的緩釋制劑包含片芯，所述片芯包含a)2.5-80重量°/。的拉莫三溱或其可藥用衍生物；b)17.5-70重量％的使釋放延遲的聚合物；c)0-60重量％的稀釋劑；d)0-20重量。/。的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑以及外包衣層，其包含f)0.05mm-0.30mm的聚合物；在所述緩釋制劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，壓縮助劑不存在。在一種更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述《爰釋制劑包含片芯，所述片芯包含a)5-66重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量°/。的使釋放延遲的聚合物；c)0-60重量。/。的稀釋劑；以及d)0.1-0.4重量％的潤滑劑；以及外包衣層，其包含e)0.05mm-0.30mm的聚合物。所述的使釋放延遲的聚合物優(yōu)選是為HPMC聚合物，更優(yōu)選選自MethocelE4M、CRGrade、POLYOXWSRN-80或MethocelKIOOLV或其混合物。所述外包衣層聚合物優(yōu)選為甲基丙烯酸共聚物，更優(yōu)選為Eudragit。優(yōu)選地，拉莫三嗪或其可藥用衍生物的量為5-55%。更優(yōu)選地，所述緩釋制劑包含片芯，所述片芯包含a)5-55重量％的拉莫三嗪或其可藥用4汙生物；b)17.5-66.3重量°/。的MethocelE4MP、CRGrade、POLYOXWSRN-80或Methocel、K100LV或其混合物；c)25-60重量％的乳糖；以及d)0.1-0.4重量的硬脂酸鎂；以及外包衣層，其包含e)0.05mm-0.30mm的EudragitL30。"環(huán)境流體，，是指存在于患者胃腸道中的液體，或者模擬患者胃腸道中液體的溶出度性質(zhì)的液體。"配置周期，，是指從開始給藥到拉莫三嗪或其可藥用衍生物釋放結(jié)束的時(shí)間，例如0-20小時(shí)，優(yōu)選0-16小時(shí)，更優(yōu)選0-15，或者0-14小時(shí)。這里使用的"基本上不能滲透的，，是指很少或沒有拉莫三溱或其可藥用衍生物流出包衣層，例如小于5%,優(yōu)選小于2°/。，更優(yōu)選小于1%的拉莫三嗪或其可藥用衍生物流出包衣層；或者^f艮少或沒有環(huán)境流體穿過包衣層，例如小于5%,優(yōu)選小于2%，更優(yōu)選小于1%的環(huán)境流體穿過包衣層。這里使用的術(shù)語"孔"是指外包衣層中的一個(gè)孔隙，例如片劑的外包衣層中的一個(gè)開口，并且包含外包衣層表面的一個(gè)部分，該部分比所述包衣層的其余部分顯著要薄。這里使用的術(shù)語"釋放"是指通過溶出、擴(kuò)散、滲透或侵蝕使拉莫三噪或其可藥用衍生物從制劑流入到環(huán)境流體中。如上所述的基質(zhì)片可以用聚合物水溶液進(jìn)行壓縮或噴涂，以生成膜包衣層。包衣層可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的任何標(biāo)準(zhǔn)包衣層機(jī)如Vector機(jī)中進(jìn)行。在所述片劑膜包衣層上鉆孔生成一個(gè)或多個(gè)孔。可以通過從原來包衣片劑表面除去一定部分來制備所述孔。典型地，除去的表面積在0.1%-50%之間，優(yōu)選在約15-20%之間。所述孔可以通過機(jī)械打孔、超聲波切割或激光生成，其中機(jī)械打孔是優(yōu)選的。所述孔可以是任何形狀，例如橢圓形、圓形、正方形或者本文中所述的形狀，例如公司商標(biāo)，所述孔優(yōu)選是圓形?？状笮⑷Q于片劑的大小，但是例如對(duì)9-〗0mm的片劑而言，孔大小可以是O.l至6-7mm,伊C選是4-4.5mm。如果所述片劑具有多于一個(gè)的孔，所述孔可以在片劑的相同面或不同面上，優(yōu)選在對(duì)立面上。所述孔可以在片劑面的中心或偏離片劑面的中心。片劑可以是圓形、橢圓形(oval)、橢圓形(elliptical)、盾形或膠嚢形，淺至深的凸?fàn)?。所述片劑?yōu)選是圓形或橢圓形的，標(biāo)準(zhǔn)的凸?fàn)?。本發(fā)明的另一方面是含拉莫三嗪或其可藥用衍生物和滲透劑的制劑，其中所述制劑用含至少一個(gè)孔的水滲透膜包裹?；钚猿煞滞ㄟ^水滲透膜中的孔從片劑中被"泵出"。其它藥物的滲透泵制劑的例子包含于WO95/29665中。本發(fā)明的另一特定方面是提供用于拉莫三嗪或其可藥用衍生物持續(xù)釋放的體系，其包含(a)包含有效量活性物質(zhì)并且具有確定幾何形狀的沉積物-片芯(deposit-core),以及(b)施加到所述沉積-片芯上的載體-平臺(tái)(support-platform),其中所述的沉積-片芯至少含有活性物質(zhì)以及選自下面(l)和(2)中至少一種(l)一種遇水或含水液體溶脹的聚合材料和一種可膠凝聚至9:1的范圍內(nèi)，和(2)同時(shí)具有溶脹和膠凝性質(zhì)的單一聚合材料，以及其中所述支持-平臺(tái)是施加到所述沉積-片芯上的彈性載體，其部分覆蓋沉積-片芯的表面，并隨著沉積-片芯的水合作用而改變以及其在含水流體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。這樣的體系可以稱為"Procise技術(shù)"。所述的載體-平臺(tái)可以包括聚合物例如羥丙基曱基纖維素，增塑劑例如甘油酯，粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮，親水性試劑例如乳糖和二氧化硅，和/或疏水性試劑例如硬脂酸鎂和甘油酯。所述的聚合物通常占載體-平臺(tái)的30-90重量％，例如35-40%。增塑劑可以占載體-平臺(tái)的至少2重量0/。，例如約15-20%。粘合劑、親水性試劑和疏水性試劑通常合起來占載體-平臺(tái)的約50重量％,例如約40-50%。本發(fā)明的片劑制劑可以含有蠟狀的或類似的水不溶性材料以制備基質(zhì)。樣的片劑。合適蠟狀材料的例子是鯨蠟醇、硬脂醇、棕櫚酰、醇、油醇和巴西棕櫚蠟(camubawax)。然后，將所得的混合物使用常規(guī)制片工藝壓縮成片劑。制備這些片劑的另一種方法是將藥物和稀釋劑材料用合適的揮發(fā)性制粒液體(水、乙醇、異丙醇)進(jìn)行制粒，接著干燥所述顆粒，然后用熔融蠟狀材料進(jìn)^f亍包衣。將所得顆粒使用常規(guī)制片工藝壓縮成片劑。基于顆粒的片劑也可以通過將基于甲基丙烯酸酯控制釋放試劑(Eudragit-商標(biāo))的溶液或懸浮液噴霧到混合有一種常見稀釋劑的藥物混合物上進(jìn)行制備。合適的Eudragits的例子是NE30D、L、S。然后，將在此過程中形成的顆粒進(jìn)行千燥，并使用常規(guī)制片工藝壓片。本發(fā)明的片劑制劑可以完全或部分由包衣層包裹，該包衣層可以是一種防護(hù)層以預(yù)防水分的進(jìn)入或?qū)ζ瑒┑膿p害。防護(hù)層本身可以包含活性物質(zhì)，并且可以例如是立即釋放層，該立即釋放層與水或含水介質(zhì)接觸時(shí)立即崩解。用于防護(hù)層的優(yōu)選材料是例如在WO95/28927中所述(SmithKlineBeecham)的用二氧化鈦?zhàn)鳛檎诠鈩┑牧u丙基曱基纖維素和聚乙二醇。除活性物質(zhì)等之外，本發(fā)明的片劑還可以包括pH調(diào)節(jié)劑，例如pH緩沖液。合適的緩沖劑是磷酸氬鈣。如果存在有防護(hù)層，其可以典型地通過濕法制粒工藝或干法制粒工藝?yán)巛伳雺哼M(jìn)行制備。典型地，將防護(hù)層材料例如Methocd(商標(biāo))懸浮在含制粒酸例如Ethocel或PolyvidonK-30(商標(biāo))的溶劑例如乙醇中，接著進(jìn)行混合、過篩和制粒。典型地，可以先形成第一層，然后例如通過壓縮、噴霧或浸沒工藝在第一層上沉積隔離層，然后再形成第二層，這樣隔離層夾在第一層和第二層之間。此外，作為選擇，可以先形成第一層和第二層，然后可以在片劑的一個(gè)或多個(gè)終端面上例如通過壓縮、噴霧或浸沒形成隔離層。才艮據(jù)本發(fā)明的咀嚼藥片典型地包含咀嚼基質(zhì)，該咀嚼基質(zhì)由例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖醇、麥芽糖醇、蔗糖或半乳糖單獨(dú)或其組合制得。咀嚼藥片還可以包含其它的賦形劑，例如崩解劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑和調(diào)味劑。這些其它賦形劑優(yōu)選總共占片劑的3-10重量％，更優(yōu)選為片劑的4-8重量％,特別優(yōu)選為片劑的4-7重量％。崩解劑的量為片劑的1-4重量°/。，優(yōu)選為1-3重量％，更優(yōu)選為1-2重量％。代表性的崩解劑包含交聚維酮(crospovidone)、淀粉乙醇酸鈉、淀粉例如玉米淀粉和大米淀粉、交聯(lián)羧曱纖維素鈉和纖維素產(chǎn)品例如微晶纖維素、細(xì)粒纖維素、低取代的羥丙基纖維素，它們可以單獨(dú)使用或者混合使用。優(yōu)選地，崩解劑是交聚維酮。片劑中潤滑劑的含量可以為0.25-2.0重量％，優(yōu)選為0.5-1.2重量％。優(yōu)選的潤滑劑包含硬脂酸鎂。優(yōu)選地，甜味劑是人造甜味劑例如糖精鈉或阿司帕坦，優(yōu)選阿司帕坦，片劑中甜味劑的含量可以為0.5-1.5重量0/。。優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑基本上不含糖(蔗糖)。優(yōu)選的調(diào)味劑包括果香香精，其可以是天然的或是合成的，例如薄荷、櫻桃和香蕉，或者其混合物。除藥物物質(zhì)以外，本發(fā)明的一次劑量藥嚢還包舍通常含在嚢劑中的賦形劑，例如甜味劑如阿司帕坦，調(diào)f未劑如杲香香精，任選的混懸劑如黃原膠，以及作為干燥劑使用的硅膠。除藥物物質(zhì)以外，本發(fā)明的膠嚢包含通常含在膠嚢中的賦形劑，例如淀粉、乳糖、微晶纖維素、乙基纖維素、硬脂酸鎂。優(yōu)選地，膠嚢由材料例如HPMC或明膠/PEG的組合物制備。優(yōu)選地，所述膠嚢將含有小珠或顆粒。這些小珠或顆粒包含藥物物質(zhì)的濃度為5%至95%，優(yōu)選濃度為20至80%,最優(yōu)選濃度為50至80%。將所述藥物與合適的制粒助劑如微晶纖維素、乳凈唐混合，然后使用合適的制^i液體例如水、乙醇和/或異丙醇進(jìn)行制粒。將濕顆粒沖壓到直徑0.5mm-3mm的小孔中，然后使用一個(gè)飛快旋轉(zhuǎn)的圓盤滾圓成離散微粒。然后干燥該球狀顆粒，用控制釋放的膜包衣進(jìn)行包裹，所述的控制釋放膜包衣例如含有乙基纖維素、pH敏感的或不敏感的甲基丙烯酸共聚物及其衍生物。將包衣的顆粒填充到合適的膠嚢外殼中。優(yōu)選地，將本發(fā)明的單位劑型包裝在容器中，該容器可以阻止大氣濕度的ii^，例如本領(lǐng)域常見的泡包裝、密封瓶或干燥袋包裝等。優(yōu)選瓶包含HDPE瓶。其它可以適合引入拉莫三溱或其其它合適衍生物的緩釋制劑如下面所述SustainedReleaseMedications,ChemicalTechnologyReviewNo.177.Ed.J.C.Johnson.NoyesDataCorporation1980。ControlledDrugDelivery,FundamentalsandApplications,2ndEdition,Eds.J.R.Robinson,V.H.L.Lee.MercelDekkesInc.NewYork1987?？梢赃m合引入拉莫三溱或其其它合適衍生物的使釋放延遲的制劑的例子如下面所述Remington'sPharmaceuticalSciences16thEdition,MackPublishingCompany1980，Ed.A.Osol.本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的緩釋制劑，其還含有選自卡馬西平、丙戊酸、加巴噴丁、地西泮、苯妥英、丁氨笨丙酮(bupropion)或鹽酸帕羅西丁(paroxetine)的第二種活性成分。優(yōu)選地，拉莫三嗪和第二種活性成分都是以一種持續(xù)釋放的方式給予。做為選擇，該制劑含有兩個(gè)階段，含拉莫三。秦的持續(xù)釋放階段和含第二種活性成分的瞬時(shí)釋放階段。下面將通過實(shí)施例并參見附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，其中圖1每天給藥兩次的200mg拉莫三嗪IR片劑的模擬拉莫三。秦藥物動(dòng)力學(xué)曲線，其中12小時(shí)間隔的模擬曲線與在健康志愿者觀察到的非常相似。圖2三種不同批次拉莫三嗪150mgIR片劑的溶出度曲線。圖3為實(shí)施例l基質(zhì)片的溶出度曲線。圖4為實(shí)施例2基質(zhì)片的溶出度曲線，其中"槳"是指溶出方法，快速?zèng)_等/慢速是指實(shí)施例2b中片劑的釋放速率。圖5為實(shí)施例3膜包衣片劑的溶出度曲線。圖5表示包裹有包衣溶液B其重量增加3%和5%的片劑溶出度曲線。兩者在3小時(shí)后溶出平均大于90%。圖6為實(shí)施例4拉莫三嗪DiffCORE片劑25mg和200mg的溶出度曲線。圖7為與標(biāo)準(zhǔn)市售的瞬時(shí)釋放(IR)片劑相比較，實(shí)施例2的25mg和200mg基質(zhì)片的平均0-36小時(shí)血清拉莫三嗪PK曲線。其中A,B，C，D,E,F,QH的含義如下圖所示<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本發(fā)明的另一方面是拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其體外溶出度曲線基本上與圖3、4或5中所示的相似。等效的那些制劑，例如由美國食品與藥物管理局所定義的，以及在所謂的"橙皮書"(ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations,USDeptofHealthandHumanServices,19thedn,1999)中所述的那些制劑。在本說明書中引用的所有出版物和參考文獻(xiàn)，包括但不局限于專利和專利申請(qǐng)，在此將它們整個(gè)引入作為參考。本申請(qǐng)要求優(yōu)先權(quán)的任何專利申請(qǐng)也與上述出版物和參考文獻(xiàn)一樣，在此整個(gè)引入作為參考。實(shí)施例l-基質(zhì)制劑(Matrixformulations)實(shí)施例1a)含有35%聚合物的基質(zhì)片(聚合物或者是MethocelE4MPCR，MethocelK100LV或者是PolyoxWSRN-80)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>然后，使用裝有20-目(850pm)或相當(dāng)?shù)暮Y和目的Russel-SIV將組分進(jìn)行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。使用合適的攪拌器例如Matcon-Bulsbin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三。秦、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物中，接著繼續(xù)混合約2分鐘。使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，典型地Fette2090或等同物，將潤滑的混合物進(jìn)行壓片。在整個(gè)壓片的合適時(shí)間間隔，對(duì)片劑的重量和硬度實(shí)施過程控制，并且根據(jù)需要對(duì)壓片機(jī)進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)施例lb)含有25%聚合物的基質(zhì)片(聚合物或者是MethocelE4MPCR,MethocelK100LV或者是PolyoxWSRN-80)_<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>批量制備方法首先，從批量容器中稱取下面數(shù)量的組分:組分_數(shù)量(G)拉莫三。秦450.0乳糖(Fast-Flo)255.0微晶纖維素414.0聚合物375.0硬脂酸鎂6.0然后，使用裝有20-目(850nm)或相當(dāng)?shù)暮Y和目的Russel-SIV將組分進(jìn)行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。使用合適的攪拌器例如Matcon-Bulsbin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三臻、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物，接著繼續(xù)混合約2分鐘。使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，典型地Fette2090或等同物，將潤滑的混合物進(jìn)行壓片。在整個(gè)壓片的合適時(shí)間間隔，對(duì)片劑的重量和硬度實(shí)施過程控制，并且根據(jù)需要對(duì)壓片機(jī)進(jìn)行調(diào)節(jié)實(shí)施例lc)含有15%聚合物的基質(zhì)片(聚合物或者是MethocelE4MPCR，MethocelK100LV或者是PolyoxWSRN-80)___<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>批量制備方法首先，從批量容器中稱取下面數(shù)量的組分:組分_數(shù)量(xn拉莫三溱450.0乳糖(Fast-FIo)105.0-敞晶纖維素714.0聚合物225.0硬脂酸鎂6.0然后，使用裝有20-目(850^m)或相當(dāng)?shù)暮Y和目的Russel-SIV將組分進(jìn)行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。使用合適的攪拌器例如Matcon-Bulsbin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三溱、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物，接著繼續(xù)混合約2分鐘。使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，典型地Fette2090或等同物，將潤滑的混合物進(jìn)行壓片。在整個(gè)壓片的合適時(shí)間間隔，對(duì)片劑的重量和硬度實(shí)施過程控制，并且根據(jù)需要對(duì)壓片才幾進(jìn)行調(diào)節(jié)。實(shí)施例2a:基質(zhì)制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*qs=為了獲得目標(biāo)片劑重量的質(zhì)量平衡在上表中，緩慢表示在16小時(shí)內(nèi)90%的拉莫三。秦在體外被溶出的片劑,快速表示在6小時(shí)內(nèi)90%的拉莫三溱被溶出的片劑。實(shí)施例2b:基質(zhì)制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>在上表中，緩慢表示在16小時(shí)內(nèi)卯％的拉莫三嗪在體外被溶出的片劑，中等表示在12小時(shí)內(nèi)90°/。的拉莫三溱被溶出的片劑，快速表示在6小時(shí)內(nèi)卯％的拉莫三溱在體外被溶出的片劑。實(shí)施例2所述制劑按照下面流程圖進(jìn)行制備。制備工藝的流程圖組分拉莫三嗪HPMC(E4M和K咖LV)乳糖純化水硬脂酸鎂歐巴代(Opadry)純化水工藝階段>■混合制粒干燥研磨潤滑壓縮膜包衣包裝裝置高剪切混合機(jī)—高剪切混合機(jī)流化床干燥器篩分機(jī)Bin混合機(jī)—旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)打孔平鍋包衣機(jī)—包裝機(jī)實(shí)施例3:膜包衣層制劑組分?jǐn)?shù)量(mg/片)數(shù)量(o/oW/w)拉莫三。秦15030.0微晶纖維素34569.0硬脂酸鎂1.0總的片劑重量500100批量制備方法首先，從批量容器中稱取下面數(shù)量的組分:組分_數(shù)量(KG)拉莫三嗪4.5微晶纖維素10.35硬脂酸鎂0.15然后，使用裝有20-目(850pm)或相當(dāng)?shù)暮Y和目的Russel-SIV將組分進(jìn)行過篩，并沉積到不銹鋼混合容器中。使用合適的攪拌器例如Matcon-Bulsbin-型攪拌器，V-攪拌器或同等物，將拉莫三嗪、乳糖、微晶纖維素和聚合物混合15分鐘。將硬脂酸鎂加入到該混合物，接著繼續(xù)混合約2分鐘。使用合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，典型地Fette2090或等同物，將潤滑的混合物進(jìn)行壓片。在整個(gè)壓片的合適時(shí)間間隔，對(duì)片劑的重量和硬度實(shí)施過程控制，并且^^艮據(jù)需要對(duì)壓片機(jī)進(jìn)行調(diào)節(jié)。然后，使用O，HaraLabCoatII或等效包衣層機(jī)進(jìn)行膜包衣層。片劑用蘇麗絲(Surelease)和歐巴代(Opadry)以或者50/50的比例(溶液A)或者80/:20的比例(溶液B)的溶液噴霧。對(duì)于含水包衣溶液A和B的描述如下。對(duì)片劑進(jìn)4亍的包衣至使理論重量增加5%。包衣層溶液A稱取162.5克蘇麗絲(E7-19060)和162.5克歐巴代(YS-2-7013),將其投入到一個(gè)合適的不4秀鋼混合槽中。加入2437.5克水。混合直到均勻?yàn)橹?。使用時(shí)繼續(xù)攪拌。包衣層溶液B稱取260.00克蘇麗絲(E7-19060)和65.00克歐巴代(YS-2-7013),將其投入到一個(gè)合適的不銹鋼混合槽中。加入1061.67克水?；旌现钡骄鶆?yàn)橹埂Ｊ褂脮r(shí)繼續(xù)攪拌。實(shí)施例4:DiffCORE片劑DiffCORE片劑，25mg的配制說明<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>DiffCORE片劑，200mg的制劑實(shí)施例組分?jǐn)?shù)量(mg/片)'緩慢月心拉莫三。秦200羥丙基曱基纖維素(HPMC)，K100LV,PremCRUSP/EP62.64羥丙基甲基纖維素(HPMC)，E4M,PremCR,USP45.36乳糖一水合物，200目NF90.4純化水，EP/USP硬脂酸4美，EP/NF1.6外包衣層EudragitL30D-55(30%w/w的溶液)17.3紅氧化鐵，USP0.37斗寧檬酸三乙酯，NF1.81單硬脂酸甘油酯，NF0.494吐溫80，NF0,02純化水EP/USP片劑的片芯如實(shí)施例2所述進(jìn)行制備，然后進(jìn)行包衣層。包衣使用標(biāo)準(zhǔn)的包衣層機(jī)，例如從Vector購買的Vector"^機(jī)或等同物，對(duì)片劑進(jìn)行月莫包衣。片劑用如下所述的EudragitlO%w/w水溶液進(jìn)行噴霧。對(duì)片劑進(jìn)行的包衣至使理論重量增加5%。制備10%的包衣層溶液的例子A部分將350mlEudragitL30D55的30%的溶液用150ml水稀釋。加入11g檸檬酸三乙酯并充分混合該溶液。B部分將440g純化水加入到單獨(dú)容器中，然后加熱至約60。C。使用合適的用于Kalish混和的混合機(jī)(高剪切)，將0.13g吐溫80NF和3.0g單硬脂酸甘油酯NF混合到溶液中。加入4.0g氧化鐵，在高速下均質(zhì)化15分鐘。將A部分和B部分合并，用純化水調(diào)節(jié)最后重量至1000g,然后混合。鉆孔所述片劑用標(biāo)準(zhǔn)鉆孔機(jī)進(jìn)行機(jī)械鉆孔。將片劑放在一個(gè)片劑支架上，小心地進(jìn)行鉆孔，直到從被鉆表面上除去膜包衣層為止，然后將片劑翻過來，在片劑的另一側(cè)進(jìn)行鉆孔。檢查鉆孔后片劑的重量損失(孔深度)、孔邊緣的質(zhì)量以及總體外觀。Lami"alXRDiffCORE片劑的制造工藝的流程圖<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>包裝機(jī)實(shí)施例5;拉莫三嗪緩釋制劑在人體中的藥物動(dòng)力學(xué)研究在藥物動(dòng)力學(xué)研究中首先評(píng)價(jià)在健康的志愿者中拉莫三嗪緩釋制劑的體內(nèi)分布。該研究是一種不完全區(qū)組設(shè)計(jì)，其用IR制劑作為標(biāo)準(zhǔn)包含2種劑量(例如，25mg(顆粒濃度l)和200mg(顆粒濃度2))和每種劑量下3個(gè)不同持續(xù)釋放速度。每個(gè)志愿者參加可能的7組手臂/制劑(arnis/formulations)中的4組。對(duì)于每一個(gè)制劑，將在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)從每個(gè)志愿者身上采集血樣用于測(cè)定拉莫三溱的血清濃度，并由此推導(dǎo)出拉莫三溱的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。還評(píng)價(jià)了每一個(gè)制劑的安全性和耐受性。實(shí)施例6;拉莫三嗪緩釋制劑在人體中的藥物動(dòng)力學(xué)研究在如實(shí)施例5所述的志愿者人體中，對(duì)如實(shí)施例2所述的制劑進(jìn)行研究。向志愿者給予25mg和200mg緩慢、中等和快速制劑，獲得0-36小時(shí)PK曲線，并且表示在圖5中。實(shí)施例2所述片劑的不同釋放速度產(chǎn)生不同的PK曲線將不同速度的曲線下面積值與IR片劑相比，C薩的減少高達(dá)約30%。本發(fā)明的另一方面是如實(shí)施例1-4任一項(xiàng)所述的藥物制劑。商品名一般說明供應(yīng)商MethocelE4M有28-30%曱氧基和8.5%羥丙基取代的羥丙基曱基纖維素，其具有4,000mPas的額定粘度(2%的水溶液)DowMethocdK15M有22%曱氧基和8.1°/。輕丙基取代的羥丙基曱基纖維素，其具有15,000mPas的額定粘度(2%的水溶液)DowMethocelK100M有22%甲氧基和8.1%羥丙基取代的羥丙基甲基纖維素，其具有100,000mPas的額定粘度(2%的水溶液)DowMethocelK4M有22%甲氧基和8.1%羥丙基取代的羥丙基曱基纖維素，其具有4,000mPas的額定粘度(2%的水溶液)DowMethocelE5有29%曱氧基和8.5%羥丙基取代的幾丙基甲基纖維素，其具有5mPas的額定粘度(2%的水溶液)Dow<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>本申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求部分可以作為任何隨后申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。隨后申請(qǐng)的權(quán)利要求可以是在此所述的任何特征或特征的組合。它們可以采用產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，作為舉例可以包括但是并不限于下面的權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種治療CNS疾病的方法，其包括以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中拉莫三嗪或可藥用衍生物的量為1-500mg。3.權(quán)利要求l或2所述的方法，其中在向患者給藥后2-20小時(shí)期間，基本上所有的拉莫三。秦或可藥用衍生物從制劑中釋放。4.權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的方法，其中給藥是一天一次。5.權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的方法，其中獲得了不良事件分布的減少。6.權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)所述的方法，其中CNS疾病選自癲癇癥、疼痛、浮腫、多發(fā)性硬化癥或精神分裂癥。7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中CNS疾病是精神病適應(yīng)癥。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中精神病適應(yīng)癥是兩極性精神障礙。9.一種減少至少一種不良事件發(fā)生的方法，其中所述不良事件與拉莫三嗪或其可藥用衍生物的給藥有關(guān)，其中該方法包含以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三"秦或其可藥用衍生物。10.—種拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑。11.權(quán)利要求10所述的緩釋制劑，其中在向患者給藥后2-20小時(shí)期間，基本上所有的拉莫三。秦或其可藥用衍生物從制劑中釋放。12.權(quán)利要求10或ll所述的緩釋制劑，其具有體外溶出度曲線，其中在3-8小時(shí)內(nèi)，40-65%的拉莫三溱被溶出。13.權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其具有如圖3、4或5任一圖所示的或基本上如圖3、4或5任一圖所示的體外溶出度曲線。14.權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其具有體外溶出度曲線，其中該曲線下面積值為圖3、4或5任一圖曲線下面積值的80%至125%。15.—種拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑，其中在拉莫三嗪或其可藥用衍生物的釋放中至少存在兩個(gè)階段，其中第一階段的釋放速度不同于第二階段的釋放速度。16.權(quán)利要求10-12和15任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其具有如圖6所示的或基本上如圖6所示的體外溶出度曲線。17.權(quán)利要求10-12和15任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其具有體外溶出度曲線，其中該曲線下面積值為圖6曲線下面積值的80%至125%。18.權(quán)利要求IO所述的緩釋制劑，其中所述制劑是功能性包衣片劑或嚢片，或定時(shí)釋放片劑或囊片基質(zhì)，或滲透泵裝置或其組合，其中，所述嚢片基質(zhì)包含石蠟或聚合物。19.權(quán)利要求18所述的緩釋制劑是基質(zhì)片。20.權(quán)利要求20所述的緩釋制劑，其中所述的制劑包含；a)2.5-80重量％的拉莫三噪或其可藥用衍生物；b)10-70重量°/。的使釋放延遲的聚合物；c)0-70重量％的稀釋劑；d)0-20重量。/。的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量％的潤滑劑。21.權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中所述的制劑包含a)8.3-50重量％的拉莫三。秦或其可藥用衍生物；b)17.5-66.3重量％的MethocelE4MP、CRGrade、POLYOXWSRN-80或Methocel、K1OOLV或其混合物；c)25-60重量°/。的乳糖；以及d)0.1-0.4重量。/。的硬脂S交鎂。22.權(quán)利要求10-14、18-21任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中當(dāng)將其給予人體時(shí)產(chǎn)生曲線下面積值和Cm^，所述曲線下面積值在80-125%的范圍，所述Cmax比含相同數(shù)量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物的瞬時(shí)釋放片劑低約30%。23.權(quán)利要求18所述的緩釋制劑，其是DiffCORE片劑。24.權(quán)利要求10-12、16-18和23所述的緩釋制劑，其包含1)含拉莫三溱或其可藥用衍生物的片芯2)包裹所述片芯的外包衣層，其中通過改變所述外包衣層的厚度使其基本上對(duì)于環(huán)境流體的進(jìn)入和拉莫三喚或其可藥用衍生物的釋放是不滲透的，以及3)所迷外包衣層包含一個(gè)或多個(gè)孔，所述孔從包衣層的外部伸出，其基本上完全穿過所述外包衣層但是不穿透所述片芯，這樣可以使拉莫三。秦或其可藥用衍生物從片芯中被釋放到環(huán)境流體中，所述孔的面積或聯(lián)合面積占所述制劑正面面積的約10-約60%，其中拉莫三溱或其可藥用衍生物的釋放基本上通過所述孔發(fā)生。25.權(quán)利要求23所述的緩釋制劑，其中是通過溶出、擴(kuò)散、滲透或侵蝕中的一種或多種釋放拉莫三嗪或其可藥用衍生物。26.權(quán)利要求24或25任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中所述片芯進(jìn)一步包含使釋放延遲的賦形劑。27.權(quán)利要求24-26任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中在給藥后0.3-5小時(shí)或當(dāng)周圍pH超過5時(shí)，外包衣層可以溶解。28.權(quán)利要求24-27任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中所述的制劑包含片芯，所述片芯包含a)2.5-80重量％的拉莫三嗪或其可藥用衍生物；b)17.5-70重量％的使釋放延遲的聚合物；c)0-60重量。/。的稀釋劑；d)0-20重量％的壓縮助劑；以及e)0.1-2.5重量°/。的潤滑劑以及外包衣層，其包含f)0.05mm-0.30mm的聚合物。29.權(quán)利要求24-28任一項(xiàng)所述的緩釋制劑，其中當(dāng)將其給予人體時(shí)產(chǎn)生曲線下面積值和C腿，所述曲線下面積值超出80-125%的范圍，所述Cmax比含相同數(shù)量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物的瞬時(shí)釋放片劑低約30%。30.—種獲得血清濃度的方法，其中當(dāng)向患者給予拉莫三。秦或其可藥用衍生物的緩釋制劑時(shí)產(chǎn)生曲線下面積值和Cmax，所述曲線下面積值在80-125%的范圍，所述Cmax比含相同數(shù)量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物的瞬時(shí)釋放片劑低約30%。31.—種獲得血清濃度的方法，其中當(dāng)向患者給予拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑時(shí)產(chǎn)生曲線下面積值和Cmax,所述曲線下面積值超出80-125%的范圍，所述C^x比含相同數(shù)量的拉莫三喚或其可藥用衍生物的瞬時(shí)釋放片劑低約30%。全文摘要本發(fā)明涉及治療CNS疾病的方法，其包括以緩釋制劑的形式向患者經(jīng)口給予治療有效量的拉莫三嗪或其可藥用衍生物。還涉及減少至少一種不良事件發(fā)生的方法，拉莫三嗪或其可藥用衍生物的緩釋制劑及其治療方法和用途，以及獲得血清濃度的方法。文檔編號(hào)A61P25/18GK101229169SQ200710196130公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2003年7月28日優(yōu)先權(quán)日2002年7月29日發(fā)明者伊恩·R·巴克斯頓,加里·W·戈德森,弗洛齊米爾茲·卡洛拉克,戈帕爾·馬皮雷拉,梅倫·馬利基,維杰伊·M·伊耶,羅伯特·A·斯塔格納,羅賓·柯里,艾倫·F·帕爾,賈格德夫·S·西德林,邁納·A·德拉-克魯茲,阿庫納里·V·維杰伊-庫馬申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司