專利名稱：納美芬粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納美芬粉針制劑及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
納美芬是繼納洛酮和納曲酮之后合成的又一純阿片受體拮抗劑。它與受體μ、κ、δ均能結(jié)合，其中與μ結(jié)合作用最強(qiáng)?？捎糜诼樽硇枣?zhèn)痛劑中毒的治療，對(duì)抗手術(shù)后阿片類藥物引起的呼吸抑制；對(duì)一些非阿片類藥物引起的中毒也有一定的拮抗作用，如逆轉(zhuǎn)乙醇中毒引起的呼吸抑制和昏迷；迅速改善嚴(yán)重瘙癢，例如慢性蕁麻疹或特異反應(yīng)性皮炎患者的瘙癢。目前市場(chǎng)上有水針制劑，主要用于酒精中毒、昏迷、戒毒等治療用；但是水針制劑在制備過程中需加熱滅菌，易造成藥物分解破壞，長(zhǎng)期貯存易分解變質(zhì)，影響用藥的安全性；而且由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，容易交叉污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種療效顯著且質(zhì)量穩(wěn)定的納美芬粉針制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的無菌分裝粉針、凍干粉針可以提高藥物的穩(wěn)定性，避免中間環(huán)節(jié)，使污染的概率下降，使其更加安全有效并能方便運(yùn)輸?？梢越鉀Q現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的它是將納美芬加無菌注射用水和適量輔料制備成的。具體的說按照重量配比計(jì)算它將0.2-4g納美芬，全量0.1-10％的甘露醇，加無菌注射用水至2000ml全量制備成的。所述制劑為粉針制劑或者是凍干粉針制劑；納美芬粉針制劑的制備方法取納美芬加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入全量0.1-10％的甘露醇，攪拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，在低于共熔點(diǎn)溫度下預(yù)凍3～5小時(shí)、干燥30小時(shí)，即得。具體的取處方量的納美芬，加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入全量0.1-10％甘露醇，攪拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)經(jīng)115-120℃活化2h，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，噴霧干燥或在有機(jī)溶媒中重結(jié)晶，分裝，密封即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，使污染的機(jī)率下降；而且粉針劑更有利于納美芬的穩(wěn)定，在制備過程中不需要加熱滅菌，不會(huì)造成藥物分解破壞，長(zhǎng)期貯存不易分解變質(zhì)，提高了用藥的安全性。本申請(qǐng)人在研制過程中發(fā)現(xiàn)賦形劑的選擇、用量，冷凍時(shí)間的選擇、凍干前溶液pH值范圍、活性炭用量均直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，尤其是活性炭的用量，用量少不能除熱原，用量大則主藥的損失嚴(yán)重。本申請(qǐng)人通過大量實(shí)驗(yàn)研究，采用甘露醇做賦形劑，干燥30小時(shí)，凍干前溶液pH值為4.5～5.0時(shí)，活性炭的用量0.03％時(shí)，所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)到藥液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良；穩(wěn)定性好，安全性高，療效顯著。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明制劑有效可控實(shí)驗(yàn)例1對(duì)急性乙醇中毒的實(shí)驗(yàn)治療昆明種小鼠，體重18～22g，雌雄各半；小鼠每組10只，腹腔注射60％的乙醇，在乙醇中毒翻正反射消失后2min，通過皮下注射服分別給予納美芬注射液(NMF)、本發(fā)明粉針劑、本發(fā)明凍干粉針劑組、納洛酮注射液(NAL)，觀察動(dòng)物翻正反射恢復(fù)時(shí)間。給乙醇后，將鼠仰置桌面，以室溫(20±2)℃，安靜條件下60s未自行翻正者為翻正反射消失(LOR)。
組 別 劑量(mg/kg)動(dòng)物數(shù) LOR持續(xù)時(shí)間(x±s，min)對(duì)照組 10 38.4±27.5納美芬注射液組 2.0 10 11.5±4.7納洛酮注射液組 2.0 10 15.3±7.8本發(fā)明粉針劑組 2.0 10 10.9±2.1本發(fā)明凍干粉針劑2.0 10 10.5±9.5實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明粉針劑制劑療效好，不低于納美芬水針劑。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)大鼠嗎啡軀體依賴的影響
Wistar大鼠，♂，體重200g±s20g，由我院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。49型玻璃纖維濾紙，上海虹光造紙廠產(chǎn)品。1409型液閃記錄儀，LKB公司產(chǎn)品，計(jì)數(shù)效率36％。DTQII多頭細(xì)胞收集器，浙江醫(yī)科大學(xué)儀器廠。大鼠嗎啡軀體依賴模型的建立參照王小鐵等大鼠嗎啡軀體依賴模型建立的方法。將大鼠隨機(jī)分為6組，每組6-8只，設(shè)生理鹽水(NS)對(duì)照組、鹽酸嗎啡(Mor)對(duì)照組、納美芬注射液組、本發(fā)明粉針劑、本發(fā)明凍干粉針劑組。在皮下注射(sc)Mor的同時(shí)sc本發(fā)明制劑和納美芬注射液組，每日3次，共4d。
戒斷癥狀反應(yīng)率(％)癥狀 Mor納美芬注射液組 本發(fā)明粉針劑組 本發(fā)明凍干粉針劑組30mg/kg 1.0mg/kg1.0mg/kg 1.0mg/kg跳躍 100 0 0 0濕抖 100 0 0 0搖頭 100 74.070.0 71.2流淚 83 0 0 0豎毛 55.912.512.5 11.8眼瞼下垂 100 50.149.5 48.6腹瀉 32.40 0 0實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑療效好，效果不低于納美芬注射液組。
實(shí)驗(yàn)例3對(duì)右旋糖酐所致小鼠全身皮膚瘙癢的止癢作用昆明種小鼠，將小鼠50只隨機(jī)分為對(duì)照組、納美芬注射液組、本發(fā)明粉針劑組、本發(fā)明凍干粉針劑組、苯海拉明共5組，每組10只。于實(shí)驗(yàn)前7天起，各組小鼠分別灌胃給藥，給藥容積均為0.2mL/10g對(duì)照組灌胃等容積生理鹽水；納美芬注射液組、本發(fā)明粉針劑組、本發(fā)明凍干粉針劑組，給藥量0.2mL/10g，苯海拉明組10mg/kg。每天1次連續(xù)7天。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日給藥后1h，向各組小鼠尾靜脈注射0.025％右旋糖酐0.05mL/10g(1.25mg/kg)。以小鼠前爪搔抓頭部，后爪搔抓軀干，嘴咬全身各部位作為瘙癢指征。觀察記錄30min內(nèi)小鼠搔癢次數(shù)及每次搔癢持續(xù)時(shí)間。
組別劑量 n 搔癢次數(shù)(次) 每次持續(xù)時(shí)間(s)對(duì)照組 - 1025.3±8.4725.98±5.28苯海拉明組 10mg/kg1012.0±4.4416.02±5.62納美芬注射液組 0.2mL/10g 1015.0±2.8918.10±6.23本發(fā)明粉針劑組 0.2mL/10g 1014.8±8.0217.83±2.80本發(fā)明凍干粉針劑組 0.2mL/10g 1014.5±0.4517.92±6.54實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑療效好，效果不低于納美芬注射液組。
實(shí)驗(yàn)例4賦形劑及其賦形劑用量的篩選樣品編號(hào)賦形劑用量％ 外觀溶解狀況1類白色、結(jié)實(shí)振搖5min溶解、有少量微粒2甘氨酸 0.1 類白色、不飽滿 振搖5min溶解3甘氨酸 5類白色、疏松振搖溶解4甘氨酸 10 類白色、疏松振搖5min溶解5甘露醇 0.1 類白色、疏松振搖溶解6甘露醇 5類白色、疏松迅速溶解7甘露醇 10 類白色、疏松迅速溶解本發(fā)明中對(duì)于選用甘露醇做賦形劑，是本申請(qǐng)人在進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)后所選擇、確定的；常規(guī)的賦形劑有氯化鈉、磷酸氫二鈉、甘露醇、甘氨酸等，在進(jìn)行選擇的時(shí)候發(fā)現(xiàn)制成品的溶解速度相差較大，在實(shí)際應(yīng)用中，溶解速度快的產(chǎn)品具有比較好的使用效果和臨床應(yīng)用價(jià)值；所以我們選擇了溶解速度最快的甘露醇作為本產(chǎn)品的賦形劑。
實(shí)驗(yàn)例5冷凍時(shí)間的選擇按照冷凍干燥工藝，先將樣品溶液進(jìn)行預(yù)凍處理，時(shí)間為3～5小時(shí)，在低于共熔點(diǎn)溫度下進(jìn)行干燥，干燥時(shí)間約為30小時(shí)，為了既能保證干燥質(zhì)量，又能節(jié)約時(shí)間，我們對(duì)干燥時(shí)間分別為25小時(shí)、30小時(shí)和35小時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果如下干燥時(shí)間(h) 水分％253.12302.58352.65實(shí)驗(yàn)表明，干燥25小時(shí)水分含量較高，30小時(shí)干燥結(jié)果和35小時(shí)干燥結(jié)果差不多，在生產(chǎn)上為節(jié)約時(shí)間，我們選擇干燥30小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)例6凍干前溶液pH值范圍的篩選PH值 4.0 4.5 4.85.0 5.5 6.0外觀性狀 深黃色類白色類白色 類白色類白色 類白色溶解性澄清 澄清 澄清 澄清 渾濁 渾濁有關(guān)物質(zhì)％0.216 0.275 0.264 0.269 0.2821.21實(shí)驗(yàn)表明，在pH值在4.5以下是外觀性狀明顯改變而6.0以上有關(guān)物質(zhì)明顯增多，通過上面的試驗(yàn)，確定pH值為4.5～5.0。
實(shí)驗(yàn)例7活性炭用量的選擇①含量測(cè)定不同濃度活性炭對(duì)納美芬的吸附活性炭用量％(W/V) 吸收度 平均納美芬含量(％)第一次第二次第三次0.01 0.390 0.392 0.391 0.391 101.00.03 0.360 0.365 0.364 0.363 98.00.05 0.334 0.331 0.330 0.332 88.1實(shí)驗(yàn)表明，在配制注射用納美芬過程中，活性炭對(duì)納美芬有較強(qiáng)的吸附作用，并且隨著活性炭用量的增加，納美芬含量逐漸降低。
②澄明度檢查取各樣品各5瓶，分別加入水溶解成0.1g/ml的溶液。照《衛(wèi)生部澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》依法檢查，結(jié)果見下表。
不同用量的活性炭對(duì)澄明度的影響活性炭的用量(w/v)0.01％0.03％0.05％不合格瓶數(shù) 4 0 0實(shí)驗(yàn)表明，本處方中加入活性炭的用量是0.03％，在澄明度檢查時(shí)合格，從中可見加入的活性炭用量越小，納美芬的含量就越高。經(jīng)試驗(yàn)確定本處方中所用的活性炭的用量是0.03％(w/v，經(jīng)115℃-120℃活化2h)，可起到吸附雜質(zhì)和熱原的作用，又可減少對(duì)主藥的吸附量，從而降低生產(chǎn)成本。
實(shí)驗(yàn)例8影響因素試驗(yàn)①高溫試驗(yàn)取樣品50瓶，于60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表。
粉針?biāo)?天 5天 10天0天 5天10天外觀色澤 類白色疏 類白色疏 類白色疏 類白色 類白色 類白色松塊狀固體松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液澄清溶液澄清溶液含量(％) 99.8 99.8 99.7 99.599.298.0有關(guān)物質(zhì)％ 0.195 0.3320.3350.196 0.352 0.367②強(qiáng)光照射試驗(yàn)取樣品50瓶，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表。
粉針 水針0天 5天 10天0天5天10天外觀色澤 類白色疏 類白色疏 類白色疏 類白色 類白色 類白色松塊狀固體 松塊狀固體松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液 澄清溶液含量(％) 99.8 99.7 99.5 99.5 99.98.1有關(guān)物質(zhì)％0.1940.211 0.2300.195 0.243 0.265
③高濕試驗(yàn)取樣品50瓶，開口置于相對(duì)濕度90％+5％的環(huán)境下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目外觀色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)等進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表。
粉針 水針0天 5天 10天 0天5天10天外觀色澤 類白色疏 類白色疏 類白色疏 類白色 類白色 類白色松塊狀固體 松塊狀固體 松塊狀固體 澄清溶液 澄清溶液澄清溶液含量(％) 99.8 99.7 99.5 99.7 99.498.2有關(guān)物質(zhì)％ 0.1950.3200.3450.196 0.354 0.376實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑較水針劑穩(wěn)定性好，質(zhì)量穩(wěn)定。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1取0.2g納美芬，加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入全量0.1％的甘露醇，攪拌使溶解，加水至全量(2000ml)，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預(yù)凍3～5小時(shí)、干燥30小時(shí)，即得。使用方法一日二次，每次10ml，肌注。
本發(fā)明的實(shí)施例2取4g納美芬，加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入全量10％的甘露醇，攪拌使溶解，加水至全量(2000ml)，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，預(yù)凍3～5小時(shí)、干燥30小時(shí)，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例3取0.2g納美芬，加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入0.1％甘露醇，攪拌使溶解，加水至全量(2000ml)，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，噴霧干燥，分裝，密封即得。
本發(fā)明的實(shí)施例4取4g納美芬，加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入10％甘露醇，攪拌使溶解，加水至全量(2000ml)，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)(經(jīng)115-120℃活化2h)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，在有機(jī)溶媒中重結(jié)晶，分裝，密封即得。
權(quán)利要求
1.一種納美芬粉針制劑，其特征在于它是將納美芬加無菌注射用水和適量輔料制備成的。
2.按照權(quán)利要求1所述的納美芬粉針制劑，其特征在于按照重量配比計(jì)算它將0.2-4g納美芬，全量0.1-10％的甘露醇，加無菌注射用水至2000ml全量制備成的。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的納美芬粉針制劑，其特征在于所述制劑為粉針制劑或者是凍干粉針制劑。
4.如權(quán)利要求1-3所述的納美芬粉針制劑的制備方法，其特征在于取納美芬加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入全量0.1-10％的甘露醇，攪拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)經(jīng)115-120℃活化2小時(shí)，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，在低于共熔點(diǎn)溫度下預(yù)凍3～5小時(shí)、干燥30小時(shí)，即得。
5.按照權(quán)利要求4所述的納美芬粉針制劑的制備方法，其特征在于取處方量的納美芬，加入為全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入全量0.1-10％甘露醇，攪拌使溶解，加水至2000ml全量，用1.0mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.5～5.0；另加入處方量活性炭0.03％(w/v)經(jīng)115-120℃活化2h，置于不銹鋼容器中，在80℃保溫?cái)嚢栉?0分鐘，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復(fù)合濾膜過濾至澄明，無菌分裝，噴霧干燥或在有機(jī)溶媒中重結(jié)晶，分裝，密封即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種納美芬粉針制劑及其制備方法，它是將納美芬加無菌注射用水和適量輔料制備成的。與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明選用無菌分裝粉針劑、凍干粉針劑，避免了由于封針抽取注入大輸液的中間環(huán)節(jié)，杜絕了這一用藥過程中的交叉污染，使污染的機(jī)率下降；而且粉針劑更有利于納美芬的穩(wěn)定，在制備過程中不需要加熱滅菌，不會(huì)造成藥物分解破壞，長(zhǎng)期貯存不易分解變質(zhì)，提高了用藥的安全性。產(chǎn)品可以長(zhǎng)期貯存、劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良；穩(wěn)定性好，安全性高，療效顯著。
文檔編號(hào)A61P25/36GK1582935SQ20041002278
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者于文勇 申請(qǐng)人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司