專利名稱：一種治療骨性關節(jié)炎的藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥品的制備技術領域，涉及一種以中草藥為原料制備的用于治療骨性關節(jié)炎(骨質(zhì)增生癥)寒濕阻絡證的藥物以及該藥物的制備方法。
背景技術：
骨性關節(jié)炎是人群中常見的關節(jié)疾病之一，多發(fā)于負重較大和活動較多的關節(jié)部位，如頸椎、腰椎、膝、髖等大關節(jié)，以膝骨關節(jié)炎最為多見。骨性關節(jié)炎發(fā)病與年齡有關，40歲以上的人群發(fā)病較多，且患病率隨年齡的增長而增加。美國有關調(diào)查結(jié)果表明，38％的成人患有膝骨關節(jié)炎，成人癥狀性膝骨關節(jié)炎的年發(fā)病率為2‰。據(jù)我國對某些地區(qū)的調(diào)查結(jié)果顯示，成人中膝骨關節(jié)炎患病率為25.5％，而在65歲以上的人群中則有超過50％的人患膝骨關節(jié)炎，可見本病是中老年人致殘及生活質(zhì)量下降的重要原因之一。
骨性關節(jié)炎可分為原發(fā)性骨性關節(jié)炎和繼發(fā)性骨性關節(jié)炎，前者常因關節(jié)軟骨退行性變性和關節(jié)慢性勞損所致，所以多發(fā)生于中年(40歲)之后；后者由于常繼發(fā)于先天或后天畸形、關節(jié)勞損(如關節(jié)內(nèi)骨折)以及其它關節(jié)疾病(如類風濕性關節(jié)炎)之后，所以也可發(fā)生在青壯年。無論原發(fā)性或是繼發(fā)性，關節(jié)軟骨的退行性病變是基本的病理改變，因此治療手段是基本相同的。現(xiàn)代醫(yī)學采用藥物治療骨性關節(jié)炎的手段主要包括(1)、短期使用足劑量鎮(zhèn)痛劑為首選方法，如乙酰氨基酚、右旋丙氧酚、可待因等，但次類藥物因有一定的成癮性，故不宜長期使用，另外前兩類藥物出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈和便秘的發(fā)生率較高；(2)、抗炎藥，如吲哚美辛、阿司匹林、保太松等非甾類和得保松、利美達松等糖皮質(zhì)激素類抗炎藥，但非甾類和糖皮質(zhì)類抗炎藥對軟骨基質(zhì)的合成有抑制作用，長期使用會使骨性關節(jié)炎的基本病變反而加重；(3)、軟骨保護劑，如透明質(zhì)酸、過氧化物歧化酶、D-葡糖胺、葡糖胺聚糖、四環(huán)素族抗生素、S-腺苷基蛋氨酸、雙磷酸鹽類骨重吸收劑以及人工合成的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，這些藥物的臨床副作用小，但其屬于慢性作用抗骨性關節(jié)炎藥物，且大多未在臨床廣泛使用，療效尚不能肯定。目前臨床用于治療骨性關節(jié)炎的中成藥主要有骨刺片、骨仙片、骨刺消痛液、穿龍骨刺片、蠲痛片、骨痛寧、舒筋定痛散等均有一定療效，且無明顯副作用，但因其功效均主要為舒筋活絡、活血止痛、補腎健骨，在對臨床多見的骨性關節(jié)炎(骨質(zhì)增生癥)寒濕阻絡證的治療方面效果仍不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術存在的問題，提供一種以中草藥為原料制備的用于治療骨性關節(jié)炎的高效藥物以及該藥物的制備方法。
本發(fā)明所述藥物的制備方案是設計者根據(jù)多年臨床實踐并在現(xiàn)代藥理學實驗基礎上通過悉心總結(jié)研制而獲得的，它依據(jù)祖國醫(yī)學關于驅(qū)風通絡、活血化瘀、壯骨強筋、通痹止痛的治療原則，通過將扶芳藤、忍冬藤、淫羊藿、獨活、穿山龍等五味藥物原料加以科學配制而成。
構(gòu)成本發(fā)明所述藥物之各組分原料的重量配比為扶方藤 6～9 ，忍冬藤 3～4.5， 淫羊藿 2～3，獨活 2～3， 穿山龍 1～1.5。
本發(fā)明所述的藥物是一種針對膝骨性關節(jié)炎(骨質(zhì)增生癥)臨床多見寒濕阻絡證而研制的行之有效的中藥配方，其組方、功能及適應病癥符合中醫(yī)對痹證、骨痹的理法。方以扶芳藤為君藥，補腎以壯骨強筋，活血以消瘀通絡(《新華本草綱要》謂扶芳藤能“補腎強筋”，《浙江天目山藥植志》謂其能“行氣活血，治腰膝痛、關節(jié)酸痛”)；臣以忍冬藤助君藥宣瘀通絡(《醫(yī)學真?zhèn)鳌分^忍冬藤“乃宣通經(jīng)脈之藥也”，《履巉巖本草》謂其“治筋骨疼痛”)；淫羊藿助君藥補腎壯骨、通氣行血(《醫(yī)學入門》謂淫羊藿能“補腎虛、助陽、堅筋壯骨”，《本草經(jīng)疏》謂其“辛以潤腎、甘溫益陽氣，溫能通行氣血”，《本草正義》謂其“溫通氣血，故能化凝結(jié)”)；佐以獨活散寒驅(qū)濕，又助君藥宣通經(jīng)絡(《本草經(jīng)疏》日“獨活苦辛溫，能辟風寒，邪散則氣血疏通，故其痛自止也。......苦能燥濕、溫能辟寒、辛能發(fā)散，寒濕去而腎臟安，百節(jié)痛已?！薄侗静菡x》謂其“宣通百脈，調(diào)和經(jīng)絡，通筋骨，利關節(jié)”)；穿山龍助君藥活血通絡(《東北藥植志》謂穿山龍“舒筋活血，治腰腿痛、筋骨麻木”)。全方君一、臣二、佐二，共奏祛風除濕、活血化瘀、消腫止痛、補腎強筋之功。該藥的組方有以下特點1、縱觀諸多治療骨性關節(jié)炎的中成藥，無以扶芳藤、忍冬藤、獨活入藥者，而該方以扶芳藤為君，忍冬藤為臣，是其獨到之處，且方僅五味藥，而能對“虛、邪、瘀”并治，可謂處方精煉；2、該方以助陽之淫羊藿補腎，其意在于“溫壯腎督陽氣，陽盛則陰充，自可驅(qū)邪外出，也可御邪不致再侵......?！?、芳中獨活其用有三一是取其“祛風之品......多為辛散，能行能潤，有勝濕散寒、使寒濕之邪從里外透、發(fā)越之功。”二是獨活為“風藥中之潤品，用之無散血傷陰之弊”；三是獨活“氣味雄列、芳香四溢，風寒之邪痹于肌肉，著于關節(jié)者，非此雄列之味，不能達于經(jīng)脈骨節(jié)之間?！惫势溆钟幸幹边_病所之用。
上述用于治療骨性關節(jié)炎(骨質(zhì)增生癥)寒濕阻絡證的藥物，可以制成藥劑學上所說的多種劑型，如膠囊劑、片劑等。其片劑劑型的制備方法如下所述將組方中各藥材凈制、切片后，取三分之一量獨活粉碎成細粉，備用；取剩余量的獨活粉碎成粗粉，將獨活粗粉置回流提取罐中，加入85％的乙醇回流提取三次，第一次加3倍量85％的乙醇，第二、三次各加2倍量85％的乙醇，各回流提取3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓(0.07MPa，50℃)回收乙醇后，收集提取液備用；另取組方量的扶方藤、忍冬藤、淫羊藿、穿山龍四味藥物原料加水煎煮兩次，第一次加12倍量水，煎煮2小時，第二次加8倍量水，煎煮1小時，濾過，濾液與上述獨活提取液合并，減壓(0.08MPa，60℃)濃縮至相對密度為1.35～1.40(60℃測)的稠膏，加入上述獨活細粉，混勻，減壓(0.08MPa，65℃)干燥，粉碎成細粉，用80％乙醇適量，14目篩制粒，65℃干燥，12目篩整粒，加入3％硬脂酸鎂，混勻，以10mm深弧沖模壓片，即制得該藥物片劑。
在本發(fā)明研制過程中，為證明該藥物的治療效果及安全性，設計者對根據(jù)上述制備方法得到的片劑進行了藥效學、毒理學和臨床方面的試驗研究，其試驗研究結(jié)果如下。
一、與功能主治有關的藥效學研究經(jīng)對本發(fā)明片劑試驗結(jié)果表明，該藥4.2g/kg和8.4g/kg兩個劑量組對鮮蛋致炎小鼠引起的足跖腫脹有顯著抑制作用(P＜0.01)，對大鼠瓊脂引起踝關節(jié)腫脹有明顯的對抗作用(P＜0.05或P＜0.01)，對大鼠棉球肉芽腫有顯著的抑制作用(P＜0.01)，表明本發(fā)明片劑有顯著的抗炎作用.該藥的4.2g/kg和8.4g/kg劑量對小鼠電刺激法、熱板法致痛反應有顯著的提高痛閾的作用(P＜0.01)，對大鼠甲醛致痛反應有一定的鎮(zhèn)痛作用(P＜0.05或P＜0.01)，表明本發(fā)明片劑具有一定的鎮(zhèn)痛作用，且鎮(zhèn)痛作用隨劑量增加而增強。該藥大、中、小(4.5g/kg、9g/kg、18g/kg)三個劑量組對大鼠佐劑性關節(jié)炎有顯著的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，說明本發(fā)明片劑對大鼠佐劑性關節(jié)炎繼發(fā)病有一定的抑制作用。該藥對小鼠、大鼠體重、胸腺、脾臟重量雖無明顯影響，但卻能顯著促進腹腔巨噬細胞吞噬功能，又能增加單核吞噬細胞系統(tǒng)廓清功能，表明本發(fā)明片劑抗炎作用可能和調(diào)節(jié)非特異性免疫功能有關。該藥同時對血小板血栓形成有抑制作用，可使大鼠血液流變學指標改善，血粘度降低，紅細胞電泳速率加快，纖維蛋白原降低，表明本發(fā)明片劑具有多種藥理作用。
二、毒理研究由陜西中藥研究所對本發(fā)明片劑所做的急性毒性試驗表明昆明種小鼠及SD品系大鼠灌胃給藥得該藥的最大給藥量為60g生藥/kg，以體重折算該劑量約為臨床擬定成人日用量的111倍。
由陜西中藥研究所等對本發(fā)明片劑所做的長期毒性試驗表明對SD大白鼠三個月時間灌胃給藥得該藥的最大劑量為4.8g/kg(37.8g生藥/kg)，約相當于臨床成人每日用量的70倍。動物的一般狀況、血液學、血液生化學、心電圖均無異常，系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)及組織病理學檢查也未發(fā)現(xiàn)異常病理改變。停藥30天也未見異常。
三、臨床研究本發(fā)明所述藥物主要用于治療膝骨關節(jié)炎(膝OA)寒濕阻絡證。根據(jù)衛(wèi)生部藥政局(94)ZL-22號文件，觀察本發(fā)明片劑治療膝骨關節(jié)炎的療效及安全性。該項臨床試驗研究工作分別在中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、陜西省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、西安醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)院(現(xiàn)西安交大第二醫(yī)院)、陜西省人民醫(yī)院五家單位進行，該項臨床試驗研究依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的膝骨關節(jié)炎的診斷標準、寒濕阻絡證的辨證標準、療效檢測指標及療效評定標準，試驗療程為四周，采用隨機盲法分治療組和對照組，治療組每日3次服本發(fā)明膠囊劑，每次6片(每片重0.25g重)，治療組使用本發(fā)明片劑觀察了300例，其中顯效以上137例，顯效率為45.67％，有效132例，有效率為44％，總有效率為89.67％；對照組使用穿龍骨刺片觀察150例患者，其中顯效以上59例，顯效率為39.33％，有效58例，有效率為38.67％，總有效率為75％，兩組療效經(jīng)統(tǒng)計學處理P＜0.05，有顯著性差異，說明本發(fā)明片劑具有散寒除濕、通絡止痛的作用，治療膝骨關節(jié)炎的療效優(yōu)于對照組藥物。本發(fā)明片劑治療膝骨關節(jié)炎的的臨床癥狀如關節(jié)疼痛(夜間休患疼痛、行走時疼痛)、晨僵、關節(jié)冷痛、沉重等均有較好的療效，可以明顯改善這些癥狀，特別是對于膝關節(jié)的冷痛的療效明顯優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學意義。因為疼痛是膝骨關節(jié)炎的主要臨床表現(xiàn)，所以該項臨床試驗采用了國際上沿用的標尺法測定治療前后膝關節(jié)疼痛的變化。結(jié)果表明，治療后標尺法分值較治療前有明顯的降低，經(jīng)統(tǒng)計學處理P＜0.01，亦有非常顯著性的差異，說明本發(fā)明片劑有較好的止痛作用。該項臨床試驗還對膝骨關節(jié)炎患者使用本發(fā)明片劑后臨床體征的變化進行了總結(jié)，結(jié)果表明本發(fā)明片劑能改善膝骨關節(jié)炎的臨床體征，其壓髕試驗、浮髕試驗及壓痛的消失率分別為41.77％、40.9％及46％。在該項臨床試驗進行期間，使用本發(fā)明片劑有5例患者出現(xiàn)胃部不適的癥狀，出現(xiàn)率為1.67％，這與本藥的某一成分對胃粘膜有刺激有關，改為飯后服用即無此不良反應。余未見其它臨床不良反應。經(jīng)血、尿、便常規(guī)及心電圖、肝功、腎功能檢測說明本發(fā)明片劑對血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能均無不良影響，使用安全可靠。
權(quán)利要求
1.一種治療骨性關節(jié)炎的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的中藥藥物原料制成的藥劑扶方藤6～9，忍冬藤3～4.5，淫羊藿2～3，獨 活2～3，穿山龍1～1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療骨性關節(jié)炎的藥物，其特征在于所述的藥劑是膠囊劑或片劑。
3.一種用于制備權(quán)利要求2所述藥物片劑的方法，其特征在于將組方中各味藥材凈制、切片后，取三分之一量獨活粉碎成細粉，備用；取剩余量的獨活粉碎成粗粉，將獨活粗粉置回流提取罐中，加入85％的乙醇回流提取三次，第一次加3倍量85％的乙醇，第二、三次各加2倍量85％的乙醇，各回流提取3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓(0.07MPa，50℃)回收乙醇后，收集提取液備用；另取組方量的扶方藤、忍冬藤、淫羊藿、穿山龍四味藥物原料加水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮2小時，第二次加8倍量水，煎煮1小時，濾過，濾液與上述獨活提取液合并，減壓(0.08MPa，60℃)濃縮至相對密度為1.35～1.40(60℃測)的稠膏，加入上述獨活細粉，混勻，減壓(0.08MPa，65℃)干燥，粉碎成細粉，用80％乙醇適量，14目篩制粒，65℃干燥，12目篩整粒，加入3％硬脂酸鎂，混勻，以10mm深弧沖模壓片，即制得該藥物片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療骨性關節(jié)炎(骨質(zhì)增生癥)寒濕阻絡證的藥物，它以扶芳藤、忍冬藤、淫羊藿、獨活、穿山龍等五味藥物原料制備而成，全方具有祛風除濕、散寒止痛、活血通絡的作用，在用于治療骨性關節(jié)炎寒濕阻絡證所見的關節(jié)疼痛、冷痛沉重、活動受限、勞累后加重等癥方面的療效顯著，對人體無毒副作用，具有較好的臨床推廣價值。
文檔編號A61K9/20GK1718218SQ200410026318
公開日2006年1月11日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者王保安 申請人:王保安