專利名稱：治療婦女更年期綜合癥的膠囊劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于含有原料或其與不明結構之反應產物的醫(yī)用配制品技術領域，具體涉及到來源于植物的材料。
背景技術：
女性的性生理，其卵巢功能經歷一個由成熟到逐漸衰退，乃至消失的過程，由生殖旺期轉入老年期，在這一時期出現的一組以植物神經系統(tǒng)功能紊亂為主的癥候群，稱為更年期綜合癥。
婦女更年期綜合癥的臨床癥狀為潮熱出汗，心慌氣短，胸悶不適，心律不齊，眩暈耳鳴，眼花頭痛，高血脂；情緒波動，煩躁易怒，消沉抑郁，焦慮，記憶力減退，失眠，多夢，易驚醒；月經紊亂，陰道干澀，性欲減退，外陰瘙癢，陰道炎，尿頻，尿急，尿失禁，尿道炎，膀胱炎；骨質疏松，關節(jié)肌肉疼痛，乏力，抽筋，易骨折；皮膚干燥，感覺異常，出現老年斑，易患神經性皮炎，眼睛干澀，浮腫，脫發(fā)；惡心，腹脹，便秘，腹瀉，免疫功能降低等。
婦女更年期綜合癥臨床上所用的治療藥物中成藥六味地黃湯加減，更年靈，更年康，更年寧，坤寶丸，保健品(染料木素、大豆異黃酮制劑)等。這些藥物在臨床上使用過程中，有一定的療效，但療程長，服藥量大，療效不十分顯著。
西藥谷維素，鎮(zhèn)靜劑，鈣制劑，維生素類，婦復春膠囊，尼爾雌醇，倍美力，諾坤復，利維愛等。這些藥物有較好的療效，但副作用較大，長期服藥，易患乳腺癌等婦科腫瘤。
杜仲皮是中醫(yī)補腎的藥物，用于腎虛腰痛、筋骨無力、妊娠痛血、胎動不安。杜仲葉已開發(fā)為降血壓的保健茶。杜仲籽油，名雪之蓉，已由陜西略陽嘉木杜仲產業(yè)公司開發(fā)為降血脂降血壓的保健制品，已在中國專利公報上公開。杜仲種子去油后的籽粕在藥劑中的應用，日前還未見報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述藥物的缺點，提供一種療效顯著、無毒副作用的治療婦女更年期綜合癥的膠囊劑。
解決上述技術問題所采用的技術方案它是以下述組分及其配比(用量為重量份)制成的膠囊劑杜仲仁總苷 1份沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400 0～8份無水碳酸鈉 0～0.02份制備本發(fā)明藥物的優(yōu)選重量份配比是杜仲仁總苷 1份沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400 2～6份無水碳酸鈉 0.005～0.015份制備本發(fā)明藥物的最佳重量份配比是杜仲仁總苷 1份沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400 4份無水碳酸鈉 0.01份本發(fā)明配比中的食用植物油為菜籽油或花生油或豆油或葵花籽油或芝麻油。
在本發(fā)明配比中的杜仲仁總苷中的桃葉珊瑚苷含量不低于50％，桃葉珊瑚苷為已知的化合物，分子式為C15H22O9。本發(fā)明配比中的沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400為輔料，無水碳酸鈉用于吸收沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400中的水份。
用杜仲籽粕提取杜仲仁總苷的一種提取方法為將杜仲籽粕去油后粉碎成粗粉，加5倍量的乙醇，回流提取2次，第一次2小時，第二次1小時，合并兩次醇提液，回收乙醇至杜仲籽粕量的1/10，放置，至有結晶性沉淀生成，過濾，抽干，置烘箱中60℃烘4～8小時，使含水量少于3％，制成杜仲仁總苷，密封保存?zhèn)溆谩?br> 用杜仲籽粕提取杜仲仁總苷的另外一種方法為將杜仲籽粕去油后粉碎成粗粉，加5倍量的甲醇，回流提取2次，每次1小時，合并兩次甲醇提液，回收甲醇至杜仲籽粕量的1/10，放置，至有結晶性沉淀生成，過濾，抽干，置烘箱中60℃烘4～8小時，使含水量低于3％，制成杜仲仁總苷，密封保存?zhèn)溆谩?br> 用杜仲籽粕提取杜仲仁總苷的還有一種方法為將杜仲籽粕去油后粉碎成粗粉，加7倍量的無水乙醇，用帶干燥劑的回流提取裝置回流提取3次，每次30分鐘，合并提取液，回收乙醇，在殘留物中加與殘留物等量的丙酮，沉淀兩次，每次靜置30分鐘，過濾，揮去丙酮，再置帶鼓風機的烘箱中60℃以下烘8小時，使含水量低于3％，制成杜仲仁總苷，密封保存?zhèn)溆谩?br> 杜仲仁總苷中含水量測定采用烘干法測定。稱取已制備的杜仲仁總苷2g，置烘箱中80℃烘至恒重，計算含水量。
桃葉珊瑚苷的含量測定采用高校液相色譜法進行測定。
色譜條件與系統(tǒng)實用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈—水(3∶97)的混合液為流動相，檢測波長為206nm。按桃葉珊瑚苷的色譜峰計算，理論板數不低于1000。
對照品溶液的制備精密稱取在50℃減壓干燥至恒重的桃葉珊瑚苷對照品，加30％的甲醇溶解，制成每1mL含40μg的溶液即得。
供試品溶液的制備取杜仲仁總苷，研細，混均，精密稱取5mg，置100mL的量瓶中，加30％的甲醇使其溶解并稀釋至刻度，搖均，用0.45μm的微孔濾膜濾過，取濾液即得。
測定法分別取對照品溶液和供試品溶液20μL，注入液相色譜儀，測定。
杜仲籽粕提取物中含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)，應不低于50％。
本發(fā)明的制備方法如下本發(fā)明軟膠囊劑的一種制備方法為按配比稱取杜仲仁總苷，加沙棘籽油或菜籽油或花生油或豆油或葵花籽油或芝麻油(事先用無水碳酸鈉干燥)，再加無水碳酸鈉，混均，研磨，過100目篩，在軟膠囊機上加料，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
本發(fā)明軟膠囊劑的另一種制備方法為按配比稱取杜仲仁總苷，加聚乙二醇400，過100目篩，作為囊化液，在軟膠囊機上加料，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
本發(fā)明硬膠囊劑的制備方法按配比稱取杜仲仁總苷固體或油類混懸液，裝入硬膠囊中，制成每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg的硬膠囊，接口密封。
本發(fā)明藥物膠囊劑經試驗單位進行了急性毒性試驗和藥理藥效學試驗。急性毒性試驗的最大耐受量為40g/kg，是人用量的3000倍，試驗結果本發(fā)明藥物未見毒副作用。本發(fā)明藥物經藥理藥效學試驗，包括本發(fā)明藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用、對小鼠的腸蠕動的影響、對小鼠學習記憶的影響、對動物外周植物神經的調節(jié)作用、對腎陽虛動物免疫系統(tǒng)的影響、活血化淤作用、抗炎作用、抗菌作用、對更年期大鼠的影響，藥理藥效試驗結果證明本發(fā)明藥物對婦女更年期綜合癥有治療作用，并具有抗炎作用、抗菌作用。本發(fā)明藥物可進入初期臨床觀察試驗。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明進一步詳細說明，但本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例1以生產本發(fā)明產品10000粒軟膠囊為例所用的原料及其配比為杜仲仁總苷 1kg沙棘籽油 4kg無水碳酸鈉 0.01kg其制備方法如下取測定含量后的杜仲仁總苷1kg，加沙棘籽油4kg(事先用無水碳酸鈉干燥)，再加10g無水碳酸鈉，混均，研磨，過100目篩，在軟膠囊機上加料，制成10000粒，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
在其配比中，各組分的重量份為杜仲仁總苷 1份沙棘籽油 4份無水碳酸鈉 0.01份實施例2以生產本發(fā)明產品軟膠囊10000粒為例所用的原料及其配比為杜仲仁總苷 1kg沙棘籽油 0.5kg無水碳酸鈉 0.005kg取測定含量后的杜仲仁總苷1kg，加沙棘籽油0.5kg(事先用無水碳酸鈉干燥)，再加5g無水碳酸鈉，混均，研磨，過100目篩，在軟膠囊機上加料，制成10000粒，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
在其配比中，各組分的重量份為杜仲仁總苷 1份沙棘籽油 0.5份無水碳酸鈉 0.005份實施例3以生產本發(fā)明產品軟膠囊10000粒為例所用的原料及其配比為杜仲仁總苷1kg沙棘籽油 8kg無水碳酸鈉0.02kg取測定含量后的杜仲仁總苷1kg，加沙棘籽油8kg(事先用無水碳酸鈉干燥)，再加20g無水碳酸鈉，混均，研磨，過100目篩，在軟膠囊機上加料，制成10000粒，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
在其配比中，各組分的重量份為杜仲仁總苷1份沙棘籽油 8份無水碳酸鈉0.02份實施例4在以上實施例1～3中的沙棘籽油可以用菜籽油替換，其用量和制備方法與相應的實施例相同。
實施例5在以上實施例1～3中的沙棘籽油可以用花生油替換，其用量和制備方法與相應的實施例相同。
實施例6在以上實施例1～3中的沙棘籽油可以用豆油替換，其用量和制備方法與相應的實施例相同。
實施例7在以上實施例1～3中的沙棘籽油可以用葵花籽油替換，其用量和制備方法與相應的實施例相同。
實施例8
在以上實施例1～3中的沙棘籽油可以用芝麻油替換，其用量和制備方法與相應的實施例相同。
實施例9以生產本發(fā)明產品軟膠囊10000粒為例所用的原料及其配比為杜仲仁總苷1kg聚乙二醇400 4kg無水碳酸鈉0kg稱取杜仲仁總苷1kg，加聚乙二醇400溶液4kg，過濾，濾液為囊化液，在軟膠囊機上加料，制成10000粒，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
在其配比中，各組分的重量份為杜仲仁總苷1份聚乙二醇400 4份無水碳酸鈉0份實施例10以生產本發(fā)明產品軟膠囊10000粒為例所用的原料及其配比為杜仲仁總苷1kg聚乙二醇400 0.5kg無水碳酸鈉0kg稱取杜仲仁總苷1kg，加聚乙二醇400溶液0.5kg，過濾，濾液為囊化液，在軟膠囊機上加料，制成10000粒，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
在其配比中，各組分的重量份為杜仲仁總苷1份聚乙二醇400 0.5份無水碳酸鈉0份實施例11以生產本發(fā)明產品軟膠囊10000粒為例所用的原料及其配比為杜仲仁總苷1kg聚乙二醇400 8kg無水碳酸鈉0kg
稱取杜仲仁總苷1kg，加聚乙二醇400溶液8kg，過濾，濾液為囊化液，在軟膠囊機上加料，制成10000粒，每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
在其配比中，各組分的重量份為杜仲仁總苷 1份聚乙二醇4008份無水碳酸鈉 0份實施例12以生產本發(fā)明產品硬膠囊10000粒為例所用的原料為杜仲仁總苷 1kg其制備方法為如下稱取杜仲仁總苷1kg，裝入硬膠囊中，制成每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg的硬膠囊，接口密封。
為了驗證本發(fā)明的有益效果，申請人將本發(fā)明實施例1配比制成的本發(fā)明膠囊劑(試驗時名稱為杜仲養(yǎng)坤丸)委托西安交通大學醫(yī)學院臨床醫(yī)藥研究所進行了急性毒性試驗和藥理藥效試驗，各種試驗情況如下1、急毒性試驗取小鼠20只，雌雄各半，體重18～22g，以人口服量的3000倍灌胃一次，給藥前后稱體重，連續(xù)觀測給藥后7天內動物的飲食、大小便、毛發(fā)、活動、神態(tài)等，7天后，肉眼剖檢主要臟器和器官，只見給藥后當天動物有油狀糖稀糞便，其它表現均正常。另取相同的小鼠20只，以人口服量的200倍灌胃一次，以同樣的方法觀察沙棘籽油的急性毒性，結果與前述相同。
2、本發(fā)明藥物的藥理藥效試驗(1)本發(fā)明藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用取小鼠60只，隨機分為6組，即正常對照組、沙棘籽油溶劑對照組、鹽酸氯丙嗪組、本發(fā)明藥物大劑量給藥組、本發(fā)明藥物中劑量給藥組、本發(fā)明藥物小劑量給藥組，后三組為人口服量的18.75、37.5、75.0倍，灌胃10天，前三組分別以生理鹽水、沙棘籽油和鹽酸氯丙嗪灌胃10天，然后測定小鼠的自主活動。結果發(fā)現給藥組小鼠的自主活動次數減少，說明本發(fā)明藥物有鎮(zhèn)靜作用。另取小鼠60只，分組和給藥方法同前，末次給藥后，分別腹腔注射戊巴比妥鈉，觀察動物反正反射消失和睡眠的時間。結果發(fā)現后三組動物的反正反射消失的時間縮短，睡眠時間延長。
(2)本發(fā)明藥物對小鼠的腸蠕動的影響取小鼠60只，分組和給藥方法同(1)。禁食12小時后，以含有墨汁的藥液或生理鹽水灌胃，20分鐘后，測量小鼠小腸的長度，計算小腸推進率。結果發(fā)現給藥三組小鼠的小腸推進率明顯加快。
(3)本發(fā)明藥物對小鼠學習記憶的影響取小鼠60只，分組和給藥方法同(1)，給藥10天后，用舞臺法觀察本發(fā)明藥物對樟柳堿誘導小鼠記憶獲得障礙的影響。結果發(fā)現給藥組小鼠的錯誤反應次數和逃避電擊的潛伏期明顯延長。另取小鼠60只，分組和給藥方法同前，給藥10天后，用避暗法觀察對環(huán)己酰亞胺誘導小鼠記憶鞏固障礙的影響。結果發(fā)現給藥組小鼠的錯誤反應次數和避暗潛伏期明顯延長。說明本發(fā)明藥物可改善小鼠記憶障礙模型的記憶力。
(4)本發(fā)明藥物對動物外周植物神經的調節(jié)作用取小鼠60只，分組和給藥方法同(1)，給藥10天后，用麻黃煎液灌胃引起小鼠足跖肉墊出汗，用淀粉-碘溶液涂抹足跖，使出汗點顯現。結果顯示本發(fā)明藥物給藥組小鼠的出汗點明顯減少。另取小鼠60只，分組和給藥方法同前，給藥10天后，腹腔注射毛果蕓香堿，使小鼠足跖肉墊出汗，用同樣的方法顯現出汗點。結果顯示本發(fā)明藥物給藥組小鼠的出汗點明顯減少。
(5)本發(fā)明藥物對腎陽虛動物免疫系統(tǒng)的影響取小鼠60只，分組和給藥方法同(1)，用甲狀腺素和利血平罐胃造成腎陽虛模型，給藥20天后，計算脾臟和胸腺的臟器系數，測定血清總補體水平及其腹腔巨噬細胞的吞噬能力，說明本發(fā)明藥物對腎陽虛癥小鼠的非特異性免疫能力有增強作用。
(6)本發(fā)明藥物的活血化淤作用取老年更年期大鼠60只，隨機分成模型對照組、沙棘籽油對照組、丹滲對照組、本發(fā)明藥物大劑量給藥組、本發(fā)明藥物中劑量給藥組、本發(fā)明藥物小劑量給藥組，另取青年小鼠10只作為正常對照組。分別以人口服量的18.75倍、37.5倍、75.0倍灌胃10天后，測定大鼠的各項血流動力學指標，發(fā)現本發(fā)明藥物對老年更年期大鼠血流動力學指標有改善。另取小鼠60只，隨機分為6組，即正常對照組、沙棘籽油對照組、山莨菪堿對照組、本發(fā)明藥物大劑量給藥組、本發(fā)明藥物中劑量給藥組、本發(fā)明藥物小劑量給藥組，連續(xù)灌胃10天，然后在顯微鏡下測定小鼠耳廓靜脈血管口徑和毛細血管的開放量。結果顯示給藥小鼠耳廓靜脈血管口徑和毛細血管的開放量明顯大于和多于正常對照組，說明本發(fā)明藥物對小鼠耳廓血液的微循環(huán)有改善作用。
(7)本發(fā)明藥物的抗炎作用本發(fā)明藥物可以明顯減輕蛋清引起的大鼠足跖水腫度和二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹度。
(8)本發(fā)明藥物的抗菌作用采用微量二倍稀釋法和平板轉染法測定了本發(fā)明藥物內容物對15株標準菌和424株臨床分離菌株的MIC和MBC。測試結果見表1、表2。
表1 本發(fā)明藥物內容物對15株標準菌的MIC和MBC

表2 本發(fā)明藥物對424株臨床分離菌株的MIC、MIC50、MIC90及MBC(μg/mL)

(9)本發(fā)明藥物對更年期大鼠的影響取老年更年期大鼠60只，隨機分成模型對照組、沙棘籽油對照組、丹滲對照組、本發(fā)明藥物大劑量給藥組、本發(fā)明藥物中劑量給藥組、本發(fā)明藥物小劑量給藥組，另取青年大鼠10只作為正常對照組。分別以人口服量的18.75倍、37.5倍、75.0倍灌胃30天后，檢查大鼠的體重、子宮/卵巢/腎上腺的臟器系數、血清E2、LH、FSH水平、下丘腦/垂體/血漿的β-內菲肽水平、腎上腺皮質球狀帶/網狀帶厚度及其脂滴含量和淤血情況、卵巢的病理學檢查。結果顯示本發(fā)明藥物對老年更年期大鼠的體重、子宮/卵巢/腎上腺的臟器系數、血清E2、LH、FSH水平、下丘腦/垂體/血漿的β-內菲肽水平、腎上腺皮質球狀帶/網狀帶厚度均沒有明顯的影響，但可以增加束狀帶中脂滴含量，說明對其功能有所改善；能使老年更年期大鼠卵巢中的初級卵泡增加，黃體減少，正常卵泡較多，退化卵泡較少。
本發(fā)明的規(guī)格每粒含杜仲仁總苷(以桃葉珊瑚苷計)100mg。
本發(fā)明的用法用量一天服兩次，每次1～4粒，飯前或飯后服用。
本發(fā)明的儲藏密封陰涼干燥處儲藏。
本發(fā)明的有效期兩年。
權利要求
1.一種治療婦女更年期綜合癥的膠囊劑，其特征在于它是以下述重量份配比的原料按常規(guī)制備工藝制成的膠囊劑杜仲仁總苷 1份沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400 0～8份無水碳酸鈉 0～0.02份
2.按照權利要求1所述的治療婦女更年期綜合癥的膠囊劑，其中各原料的重量份配比是杜仲仁總苷 1份沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400 2～6份無水碳酸鈉 0.005～0.015份
3.按照權利要求1所述的治療婦女更年期綜合癥的膠囊劑，其中各原料的重量份配比是杜仲仁總苷 1份沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400 4份無水碳酸鈉 0.01份
4.按照權利要求1或2或3所述的治療婦女更年期綜合癥的膠囊劑，其特征在于所說的食用植物油為菜籽油或花生油或豆油或葵花籽油或芝麻油。
全文摘要
一種治療婦女更年期綜合癥的膠囊劑，它是以(重量份)杜仲仁總苷1份、沙棘籽油或食用植物油或聚乙二醇400為0～8份、無水碳酸鈉0～0.02份制成的膠囊劑，本發(fā)明藥物膠囊劑經急性毒性試驗和藥理藥效學試驗。急性毒性試驗的最大耐受量為40g/kg，是人用量的3000倍，試驗結果本發(fā)明藥物未見毒副作用。本發(fā)明藥物經藥理藥效學試驗，包括本發(fā)明藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用、對小鼠的腸蠕動的影響、對小鼠學習記憶的影響、對動物外周植物神經的調節(jié)作用、對腎陽虛動物免疫系統(tǒng)的影響、活血化瘀作用、抗炎作用、抗菌作用、對更年期大鼠的影響，藥理藥效試驗結果證明本發(fā)明藥物對婦女更年期綜合癥有治療作用，并具有抗炎作用、抗菌作用。
文檔編號A61K9/48GK1583071SQ200410026188
公開日2005年2月23日 申請日期2004年5月28日 優(yōu)先權日2004年5月28日
發(fā)明者孫文基, 楊小梅 申請人:孫文基