專利名稱：一種克林霉素磷酸脂粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種治療革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病和厭氧菌引起的感染性疾病的制劑的制方法。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯是林可霉素類的衍生物，由克林霉素經(jīng)半合成方法制得，本品最早于1966年由Magerlein等研制成功，體外無活性，注射入肌體后迅速水解成克林霉素而發(fā)揮藥理作用，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。本品抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，主要對(duì)金黃色葡萄球菌，肺炎球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌及多數(shù)厭氧菌具抗菌活性，組織分布廣，臨床使用結(jié)果表明本品對(duì)厭氧菌的活性明顯優(yōu)于紅霉素、鹽酸林可霉素和慶大霉素等，僅次于甲硝唑，使用臨床應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。本品與臨床最常用的抗菌劑——頭孢菌素類及青霉素類無交叉耐藥性，可作為β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏時(shí)的替代藥。
克林霉素磷酸酯化后增加了脂溶性膠滲透性，使本品注射后可立即獲得高血濃度，然后廣泛分布到組織和體液中發(fā)揮抗菌作用。與林可霉素相比，本品吸收好，骨濃度高，抗菌作用強(qiáng)4～8倍，不良反應(yīng)較少而輕，主要為胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)。本品可口服也可肌肉注射和靜脈滴注給藥，還可制成局部用藥制劑。
克林霉素磷酸酯是一種內(nèi)酯化合物，在水中容易降解，其水解產(chǎn)物的毒性比克林霉素磷酸酯大，另有許多降解產(chǎn)物其結(jié)構(gòu)及藥理性質(zhì)尚不清楚，有可能會(huì)影響用藥安全。已報(bào)道的克林霉素磷酸酯水針劑、大輸液等劑型用克林霉素磷酸酯的水溶液，已發(fā)現(xiàn)有諸多不足克林霉素磷酸酯化學(xué)結(jié)構(gòu)中磷酸酯基在水溶液中有一定的度的水解，使穩(wěn)定性下降；克林霉素磷酸酯水針劑經(jīng)肌注給藥，雖然吸收好，起效快，但局部刺激性大，患者較難耐受；在制備過程中加入了一定量的等滲劑、PH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑等附加劑，產(chǎn)品需高溫滅菌，增加了克林霉素磷酸酯的降解，產(chǎn)品的安全性降低，影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服已有的克林霉素磷酸脂劑型的不足之處，提出一種克林霉素磷酸脂粉針劑的制備方法并以此制成粉針劑，可提高克林霉素磷酸脂的穩(wěn)定性，以滿足藥物的臨床需要。
本發(fā)明提出的克林霉素磷酸脂粉針劑的制備方法，包括以下步驟
(1)取處方量的克林霉素磷酸脂，加入5-8倍量濃度為70-90％的乙醇溶液，攪拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.01-0.08％g/v的量加入活性炭脫色，20-50分鐘后，用硅藻土過濾器或鈦過濾器粗濾，得粗濾液；(3)將上述粗濾液在無菌環(huán)境下，用0.15-0.45μm的過濾膜精濾，得精濾液；(4)將上述精濾液放置析晶，用濾布過濾去掉上清夜，得克林霉素磷酸脂結(jié)晶體；(5)再按第(1)至(4)步驟的方法，對(duì)第(4)步驟得到的克林霉素磷酸脂結(jié)晶體再進(jìn)行第二次轉(zhuǎn)溶、重結(jié)晶一次，用濾布過濾去掉上清夜得到重結(jié)晶的克林霉素磷酸脂結(jié)晶體；(6)將第二次得到的克林霉素磷酸脂結(jié)晶體在60-80℃條件下烘干，粉碎，在無菌環(huán)境下分裝，成148.5-1426mg/支，軋蓋，包裝即得。
本發(fā)明的克林霉素磷酸脂粉針劑的制備方法采用溶媒結(jié)晶法和先進(jìn)的無菌分裝技術(shù)，制備過程中無需高溫處理，不需加入附加劑，制備過程用水量少，用本發(fā)明制成的克林霉素磷酸脂粉針劑不需要滅菌，成品中不含水分，減少了水解和降解反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)品粉末流動(dòng)性好、純度高、雜質(zhì)少、生物得用度高、穩(wěn)定性好。
經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究表明，制備工藝穩(wěn)定可行。安全性試驗(yàn)表明本發(fā)明克林霉素磷酸脂粉針劑不產(chǎn)生過敏反應(yīng)和溶血作用，靜脈注射對(duì)血管無刺激性。
本發(fā)明制得的克林霉素磷酸脂粉針劑的藥物代謝學(xué)、藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如下(1)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)克林霉素磷酸脂進(jìn)入機(jī)體后，在血液中堿性磷酸酯酶作用下很快水解為克林霉素。正常人的藥代動(dòng)力學(xué)表明單次靜脈滴注0.6g克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素立即達(dá)高峰，濃度為11.09±2.02mg/L，8小時(shí)血液濃度為1.69±0.35mg/L。單次肌注0.6g，血液中克林霉素1～2小時(shí)達(dá)高峰，濃度為5.92±1.45mg/L。8小時(shí)血濃度為2.51±0.91mg/L，有效血濃度可維持8小時(shí)以上?？肆置顾亓姿狨ソo藥后，主要在肝內(nèi)代謝，并經(jīng)膽汁和糞便排泄，每6小時(shí)靜脈滴注0.6g，膽汁中濃度可達(dá)48～55mg/L，部分經(jīng)尿排泄。靜脈滴注和肌肉注射0.6g，8小時(shí)排泄率分別為(11.72±1.33)％和(10.51±2.68)％。
(2)藥理學(xué)試驗(yàn)A、過敏試驗(yàn) 對(duì)試驗(yàn)量的豚鼠隔日腹腔注射克林霉素磷酸脂粉針劑溶液，共3次，于首次注射后的第14天及第21天進(jìn)行攻擊，觀察有無過敏反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果給藥組動(dòng)物于攻擊注射后15min內(nèi)，未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。陽性組豚鼠攻擊注射后，均出現(xiàn)煩躁不安、搔耳、呼吸困難、痙攣等癥狀，并于3min內(nèi)死亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明克林霉素磷酸脂粉針劑對(duì)豚鼠無致敏作用。
B、溶血試驗(yàn) 用克林霉素磷酸脂粉針劑溶液0.1ml-0.5ml分別加到2％兔血紅細(xì)胞混懸液中，在37℃恒溫條件下，觀察4h內(nèi)有無溶血或凝集現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)結(jié)果克林霉素磷酸脂粉針劑溶液對(duì)兔血紅細(xì)胞未見溶血或凝集現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明克林霉素磷酸脂粉針劑在臨床使用濃度時(shí)，對(duì)兔血紅細(xì)胞不產(chǎn)生溶血或凝集作用。
C、血管刺激性試驗(yàn) 采用家兔耳靜脈法，觀察克林霉素磷酸脂粉針劑對(duì)注射局部靜脈的刺激作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果克林霉素磷酸脂粉針劑對(duì)兔耳靜脈注射3天和6天后，局部靜脈未見有明顯異常反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明克林霉素磷酸脂粉針劑靜脈注射給藥對(duì)靜脈無明顯的刺激作用。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提出的克林霉素磷酸脂粉針劑制備方法實(shí)施例說明如下實(shí)施例1克林霉素磷酸脂粉針劑的制備(規(guī)格148.5mg/支)用純水將無水乙醇配成濃度為75％的乙醇溶液備用，取處方量的克林霉素磷酸脂，加入5倍量上述濃度的乙醇溶液，攪拌至溶解，按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.02％g/v的量加入活性炭脫色25分鐘，用硅藻土過濾器或鈦過濾器粗濾后，在無菌環(huán)境(局部100級(jí))下，用0.15μm的過濾膜精濾，放置析晶，去掉上清夜，用同樣方法重復(fù)析晶一次，用濾布過濾后，60℃烘干，粉碎，在無菌環(huán)境(局部100級(jí))下分裝，成148.5mg/支，軋蓋，包裝即得。
實(shí)施例2克林霉素磷酸脂粉針劑的制備(規(guī)格1426mg/支)用注射用水將無水乙醇配成濃度為85％的乙醇溶液備用，取處方量的克林霉素磷酸脂，加入8倍量上述濃度的乙醇溶液，攪拌至溶解，按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.08％g/v的量加入活性炭脫色50分鐘，用硅藻土過濾器或鈦過濾器粗濾后，在無菌環(huán)境(局部100級(jí))下，用0.45μm的過濾膜精濾，放置析晶，去掉上清夜，用同樣方法重復(fù)析晶一次，用濾布過濾后，80℃烘干，粉碎，在無菌環(huán)境(局部100級(jí))下分裝，成1426mg/支，軋蓋，包裝即得。
權(quán)利要求
1.一種克林霉素磷酸脂粉針劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)取處方量的克林霉素磷酸脂，加入5-8倍量濃度為70-90％的乙醇溶液，攪拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸脂乙醇溶液的0.01-0.08％g/v的量加入活性炭脫色，20-50分鐘后，用硅藻土過濾器或鈦過濾器粗濾，得粗濾液；(3)將上述粗濾液在無菌環(huán)境下，用0.15-0.45μm的過濾膜精濾，得精濾液；(4)將上述精濾液放置析晶，用濾布過濾去掉上清夜，得克林霉素磷酸脂結(jié)晶體；(5)再按第(1)至(4)步驟的方法，對(duì)第(4)步驟得到的克林霉素磷酸脂結(jié)晶體再進(jìn)行第二次轉(zhuǎn)溶、重結(jié)晶一次，用濾布過濾去掉上清夜得重結(jié)晶的克林霉素磷酸脂結(jié)晶體；(6)將第二次克林霉素磷酸脂結(jié)晶體在60-80℃條件下烘干，粉碎，在無菌環(huán)境(局部100級(jí))下分裝，成148.5-1426mg/支，軋蓋，包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種克林霉素磷酸脂粉針劑的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。本方法包括取克林霉素磷酸脂加入乙醇溶液至溶解；加入活性炭脫色后，進(jìn)行粗濾、精濾，放置析晶，過濾去掉上清夜，得克林霉素磷酸脂結(jié)晶體；再進(jìn)行第二次轉(zhuǎn)溶、重結(jié)晶一次，過濾得到重結(jié)晶的克林霉素磷酸脂結(jié)晶體；烘干，粉碎，在無菌環(huán)境下分裝，軋蓋，包裝即得。本發(fā)明制備過程中無需高溫處理，不需加入附加劑，制備過程用水量少，產(chǎn)品不需要滅菌，成品中不含水分，減少了水解和降解反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)品粉末流動(dòng)性好、純度高、雜質(zhì)少、生物得用度高、穩(wěn)定性好。不產(chǎn)生過敏反應(yīng)和溶血作用，靜脈注射對(duì)血管無刺激性。為臨床增加了克林霉素磷酸脂新的劑型，滿足了臨床需要。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1602889SQ200410057318
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者莊洪波 申請(qǐng)人:北京國(guó)仁堂醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司