專利名稱：鹽酸氟桂利嗪注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸氟桂利嗪注射液及其制備方法，鹽酸氟桂利嗪注射液對血管平滑肌具有擴(kuò)張作用，用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化等疾病。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有上市的鹽酸氟桂利嗪只有口服制劑，生物利用度低，吸收較慢，不適合危重病人使用。在中國專利“鹽酸氟桂嗪注射液及制備工藝”(申請?zhí)?1142869.4)中公開了一種鹽酸氟桂利嗪注射液及制備方法，在用其方法制備鹽酸氟桂利嗪注射液時(shí)，是采用鹽酸氟桂利嗪、苯甲醇溶液、丙二醇溶液、活性炭、注射用水按一定比例加工制成的注射液。用該方法制成的注射液，雖然能起到一定的療效，但在制備中必須加入丙二醇做為增溶劑，以使鹽酸氟桂嗪溶解，否則，按其制備工藝鹽酸氟桂嗪將難以充分溶解。另外，還必須加入苯甲醇做為止痛劑，以減輕丙二醇對人體的刺激，減輕患者注射時(shí)的疼痛感。上述技術(shù)方案不僅制備工藝復(fù)雜，而且由于添加了附加劑毒副作用極大，對人體極不安全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種鹽酸氟桂利嗪注射液及其制備方法，由于采用制備工藝解決鹽酸氟桂利嗪的溶解問題，所以注射液中不含有增溶劑和止痛劑。
本發(fā)明所述的鹽酸氟桂利嗪注射液，由下列組分構(gòu)成小針劑由下列組分構(gòu)成鹽酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氫氧化鈉溶液(ml)∶注射用水(ml)為1～5∶0～250∶50000；或鹽酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氫氧化鈉溶液(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)為1～5∶0～250∶50000。
大輸液由下列組分構(gòu)成鹽酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L鹽酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)為1～5∶0～600∶1000000。
本發(fā)明所述的鹽酸氟桂利嗪注射液制備方法其步驟如下步驟一、取注射用水或5％葡萄糖溶液適量，于配制容器中，溫度控制在0～40℃。
鹽酸氟桂利嗪難溶于水，經(jīng)試驗(yàn)，當(dāng)溫度高于40攝氏度時(shí)，鹽酸氟桂利嗪比較容易粘結(jié)在容器的壁上及攪拌棒上，粘結(jié)成塊的鹽酸氟桂利嗪極難再溶解。而相反在低溫下，則鹽酸氟桂利嗪不會粘結(jié)成塊，攪拌后會分散在水溶液中，再加熱至較高的溫度，鹽酸氟桂利嗪則極易在水中溶解，所以在鹽酸氟桂利嗪溶解時(shí)應(yīng)將溫度控制在40攝氏度以內(nèi)，最佳溫度為10～30攝氏度。
氯化鈉和葡萄糖是常用的等滲調(diào)節(jié)劑，因?yàn)槁然c具有鹽析作用，所以加入氯化鈉后鹽酸氟桂利嗪溶解度明顯降低，藥液變混濁，有不溶物粘附于瓶壁上，葡萄糖對鹽酸氟桂利嗪的溶解度則沒有影響，因而我們選擇了葡萄糖做為大容量的鹽酸氟桂利嗪注射的等滲調(diào)節(jié)劑。
步驟二、按比例稱取鹽酸氟桂利嗪，加入上述配制容器中，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆颉?br> 步驟三、加熱至60～100℃，使鹽酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭。
步驟四、脫炭后用微孔濾膜趁熱過濾，再將濾液加注射用水、5％葡萄糖或10％葡萄糖溶液，達(dá)到配比。
步驟五、如果藥液pH值在3.0～4.5范圍之外，則加入適量氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液pH值至3.0～4.5。
PH對鹽酸氟桂利嗪溶解度具有一定的影響，鹽酸氟桂利嗪注射液PH應(yīng)為3.0～4.5，PH過高在低溫時(shí)鹽酸氟桂利嗪則會析出，影響注射液的澄明度。PH過低則與人體血漿的PH值相差太大，對人體的血管及肌肉刺激性則會增大。因而將藥液的半成品PH控制在3.0～4.5，一方面能保證藥液的澄明度，又不會對人體造成較大的刺激性。
步驟六、灌封。
步驟七、將灌封好的注射液滅菌。
由于本發(fā)明采取了上述技術(shù)方案，制成的鹽酸氟桂利嗪注射液不需添加增溶液劑及止痛劑，因而對血管及肌肉無不良刺激，使用方便、安全，療效顯著。
本發(fā)明鹽酸氟桂利嗪注射液制備方法進(jìn)一步優(yōu)化的方案為在步驟五與步驟六之間，增加如下步驟用微孔濾器回濾。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
實(shí)施例1精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、10攝氏度注射用水，攪拌使分散均勻。加熱至100攝氏度，加入0.1‰的活性炭保溫15分鐘，趁熱過濾，濾液直接加注射用水稀釋至1000ml，精濾至澄明，加入適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至3.5，半成品檢測合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。規(guī)格5ml∶2.5mg。臨用時(shí)可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供靜脈滴注。
實(shí)施例2精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.25g，加入500ml、20攝氏度5％葡萄糖水溶液，攪拌使分散均勻。加熱至80攝氏度，加入0.1‰的活性炭保溫15分鐘，趁熱過濾，濾液直接加5％葡萄糖水溶液稀釋至1000ml，精濾至澄明，加入適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至3.5，半成品檢測合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。規(guī)格5ml∶1.25mg。臨用時(shí)可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供靜脈滴注。
實(shí)施例3精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、40攝氏度注射用水，攪拌使分散均勻。加熱至60攝氏度，加入0.1‰的活性炭保溫15分鐘，趁熱過濾，濾液直接加注射用水稀釋至1000ml，精濾至澄明，加入適量氫氧化鈉溶液適量調(diào)節(jié)PH至3.0，半成品檢測合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。規(guī)格5ml∶2.5mg。臨用時(shí)可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供靜脈滴注。
實(shí)施例4精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、30攝氏度注射用水，攪拌使分散均勻。加熱至80攝氏度，加入0.8‰的活性炭保溫15分鐘，趁熱過濾，精濾至澄明，加入適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至3.6，半成品檢測合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。規(guī)格5ml∶5mg。臨用時(shí)可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供靜脈滴注。
實(shí)施例5精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 20攝氏度5％葡萄糖溶液中，攪拌使分散均勻。加熱至90攝氏度，使溶解，加入1‰的活性炭保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液加入5％葡萄糖水溶液稀釋至10000ml，精濾至澄明，加入適量鹽酸調(diào)節(jié)PH至4.2，半成品檢測合格后，灌封，每瓶100ml，110℃熱壓滅菌30分鐘即得。規(guī)格100ml∶2.5mg?？芍苯庸╈o脈滴注用。
實(shí)施例6精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 40攝氏度5％葡萄糖溶液中，攪拌使分散均勻.加熱至90攝氏度，使溶解，加入0.1‰的活性炭保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液加入5％葡萄糖水溶液稀釋至25000ml，精濾至澄明，加入適量鹽酸調(diào)節(jié)PH至4.5，半成品檢測合格后，灌封，每瓶100ml，110℃熱壓滅菌30分鐘即得。規(guī)格250ml∶2.5mg。可直接供靜脈滴注用。
實(shí)施例7精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 40攝氏度5％葡萄糖溶液中，攪拌使分散均勻。加熱至90攝氏度，使溶解，加入0.5‰的活性炭保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液加入5％葡萄糖水溶液稀釋至10000ml，精濾至澄明，加入適量鹽酸調(diào)節(jié)PH至4.0，半成品檢測合格后，灌封，每瓶100ml，110℃熱壓滅菌30分鐘即得。規(guī)格100ml∶2.5mg?？芍苯庸╈o脈滴注用。
實(shí)施例8精密稱取鹽酸氟桂利嗪0.25g，加入500ml 40攝氏度注射用水中，攪拌使分散均勻。加熱至90攝氏度，使溶解，加入0.1‰的活性炭保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液加入10％葡萄糖水溶液稀釋至50000ml，精濾至澄明，加入適量鹽酸調(diào)節(jié)PH至4.2，半成品檢測合格后，灌封，每瓶100ml，110℃熱壓滅菌30分鐘即得。規(guī)格500ml∶2.5mg?？芍苯庸╈o脈滴注用。
藥效學(xué)試驗(yàn) (由東南大學(xué)試驗(yàn)動物中心完成)鹽酸氟桂利嗪注射液對大鼠缺血再灌流損傷的保護(hù)作用。
本實(shí)驗(yàn)選用80只雄性大鼠，體重350-400g，每組各20只，隨機(jī)分為三組1.對照組；2缺血30分鐘再灌流60分鐘組；3、治療組。通過制備大鼠腦缺血再灌流模型，測定各腦組織中丙二醛及超氧化物歧化酶的含量，并結(jié)合電鏡觀察。治療組在缺血后即刻給予鹽酸氟桂利嗪注射液(5ml鹽酸氟桂利嗪2.5mg)及鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml鹽酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)100μg/kg鼠尾靜脈注射，其余組注射等量生理鹽水。各組動物勻按時(shí)處理，迅速取腦制成組織勻漿，測定勻漿中的MDA及SOD含量。結(jié)果見表1表1各組腦組織勻漿MDA及SOD含量(平均±標(biāo)準(zhǔn)差)組別 NMDA(nmol/mg.pro) SOD(μg/mg.pro)對照組202.88±0.4848.36±0.794缺血再灌流組 204.43±0.7266.09±0.866鹽酸氟桂嗪利注射液組 203.37±0.5277.45±0.717鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液組203.55±0.6277.77±0.419腦組織勻漿MDA與SOD含量腦缺血再灌流組MDA含量明顯高于對照組(P＜0.01)；而S0D含量較對照組明顯降低(P＜0.01)。鹽酸氟桂利嗪治療組MDA含量下降，而SOD含量上升接近對照組，與缺血再灌流組比較有高度顯著性(P＜0.01)。
本試驗(yàn)同時(shí)證實(shí)鹽酸氟桂利嗪可明顯減輕大鼠腦缺血再灌流損傷引起的腦水腫，并有阻止鈣離子在缺血性損傷腦組織中的累積，增加腦組織中SOD活性的作用，鹽酸氟桂嗪注射液對大鼠全腦缺血再灌流損傷有保護(hù)作用。這種作用與鈣拮抗、抗腦組織自由基損傷有關(guān)。
鹽酸氟桂利嗪注射液的安全性試驗(yàn)(由東南大學(xué)試驗(yàn)動物中心完成)一、靜脈刺激性試驗(yàn)(一)、試驗(yàn)?zāi)康挠^察鹽酸氟桂利注射液及鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液多次靜脈注射給藥后，對動物注射部位靜脈血管產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。
(二)、試驗(yàn)動物及藥物動物大耳白兔16只，成年健康，雌雄都有，體重在2.5 kg左右。試驗(yàn)藥物1、鹽酸氟桂利嗪注射液(5ml∶2.5mg)，動物試驗(yàn)臨用時(shí)加入到5％的葡萄溶液中；2、鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶鹽酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)對照藥物0.9％氯化鈉注射液。
(三)、試驗(yàn)方法兔耳緣靜脈注射給藥左耳注射鹽酸氟桂利嗪注射液或鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液，右耳注射0.9％氯化鈉注射液注射液；劑量均為5ml/kg；連續(xù)注射六天，取對照側(cè)和給藥側(cè)兔耳標(biāo)本，經(jīng)福爾馬林固定，注射部位耳緣靜脈取材(距注射部位1.5cm、2.6cm、4.0cm處分別取三段)，常規(guī)石蠟包埋、切片，切片厚度約4μm，HE染色。
(四)、試驗(yàn)結(jié)果由病理專業(yè)人員閱片，光學(xué)顯微鏡觀察，結(jié)果8只家兔兩側(cè)耳緣靜脈均未出現(xiàn)腫脹、管壁破壞、炎細(xì)胞浸潤和血栓等現(xiàn)象，見表2(五)、結(jié)論與對照組相比，組織病理學(xué)改變無明顯差異。
表2 靜脈刺激性試驗(yàn)切片觀察結(jié)果對照組

注(+)為發(fā)生反應(yīng)(-)為沒有發(fā)生反應(yīng)二、溶血性試驗(yàn)(一)、試驗(yàn)?zāi)康挠^察鹽酸氟桂利嗪注射液及鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液的溶血性。
(二)、試驗(yàn)動物及材料1、動物大耳白兔1只，成年健康，體重3.0kg左右2、藥物(1)鹽酸氟桂利嗪注射規(guī)格5ml∶2.5mg，動物試驗(yàn)臨用時(shí)加入到5％的葡萄注射液中；(2)鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶鹽酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)；(3)0.9％氯化鈉注射液。
(2)、試驗(yàn)方法每組取試管8只，按表3配比量依次加入2％紅細(xì)胞混懸液和生理鹽水，混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時(shí)，然后分別加入不同量的藥液(第8管為陽性對照管)，搖勻后，置37℃恒溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時(shí)后，每隔1小時(shí)觀察一次，觀察4小時(shí)，如溶液呈透明紅色，即表示溶血，如溶液中有棕紅色絮狀沉淀，表示有紅細(xì)胞凝聚作用。
表3溶血性試驗(yàn)的藥液加入方法

*8號管為2.5ml蒸餾水(三)、試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)觀察在4小時(shí)內(nèi)鹽酸氟桂利嗪注射液及鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液各管均無溶血現(xiàn)象發(fā)生。觀察結(jié)果見表4表4 溶血性試驗(yàn)結(jié)果

注(-)為不溶血，(+)為溶血，第8管為空白對照管
(四)、結(jié)論鹽酸氟桂利嗪注射液及鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液均不引起兔紅細(xì)胞溶血反應(yīng)。
三、全身過敏性試驗(yàn)(一)、試驗(yàn)?zāi)康挠^察鹽酸氟桂利嗪注射液及鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液經(jīng)全身給藥后對動物引起的過敏反應(yīng)。
(二)、試驗(yàn)動物及藥物1、動物豚鼠24只，成年健康，體重250～300g。
2、試驗(yàn)藥物(1)鹽酸氟桂利嗪注射規(guī)格5ml∶2.5mg，動物試驗(yàn)臨用時(shí)加入到5％的葡萄注射液中；(2)鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶鹽酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)(2)陰性對照藥物0.9％氯化鈉注射液(3)陽性對照藥物4％的雞蛋清蛋白液。
(三)、試驗(yàn)方法及結(jié)果判斷方法取健康無傷豚鼠24只，體重250～300g，雌雄各半。將24只豚鼠隨機(jī)平均分為三組，每組8只，分別作為受試藥物組、陽性對照組、陰性對照組。按無菌操作，于試驗(yàn)的第1、3、5天每只動物分別腹腔注射藥物或?qū)φ掌?.5ml。將每組的8只動物隨機(jī)分為2組，每組4只，其中一組在首次注射后的第14天，由靜脈注射藥物或?qū)φ掌?ml進(jìn)行攻擊，觀察注射后有無抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、休克直至死亡等過敏癥狀。另外一組于首次注射后的第21天同法進(jìn)行攻擊，注射后進(jìn)行觀察。
(四)、試驗(yàn)結(jié)果表5 給藥組(鹽酸氟桂利嗪注射液)激發(fā)后觀察結(jié)果

表6 給藥組(鹽酸氟桂利嗪葡萄糖注射液)激發(fā)后觀察結(jié)果

表7陽性對照組激發(fā)后觀察結(jié)果

表8 陰性對照組激發(fā)后觀察結(jié)果

(五)、結(jié)論本制劑不引起受試豚鼠過敏反應(yīng)，說明本制劑無致敏作用。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氟桂利嗪注射液，由下列組分構(gòu)成鹽酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L氫氧化鈉溶液(ml)∶注射用水(ml)為1～5∶0～250∶50000；或鹽酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L氫氧化鈉溶液(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)為1～5∶0～250∶50000。
2.一種鹽酸氟桂利嗪注射液，由下列組分構(gòu)成鹽酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L鹽酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)為1～5∶0～600∶1000000。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氟桂利嗪注射液的方法，其步驟如下步驟一、取注射用水或5％葡萄糖溶液適量，于配制容器中，溫度控制在0～40℃；步驟二、按比例稱取鹽酸氟桂利嗪，加入上述配制容器中，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?；步驟三、加熱至60～100℃，使鹽酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭；步驟四、脫炭后用微孔濾膜趁熱過濾，再將濾液加注射用水、5％葡萄糖或10％葡萄糖溶液，達(dá)到配比；步驟五、如果藥液pH值在3.0～4.5范圍之外，則加入適量氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)藥液pH值至3.0～4.5；步驟六、灌封；步驟七、將灌封好的注射液滅菌。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備鹽酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是步驟一為取注射用水或5％葡萄糖溶液適量，于配制容器中，溫度控制在10～30℃；
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備鹽酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是步驟三為加熱至60～100℃，使鹽酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭并保溫5～60分鐘；
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的制備鹽酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是在步驟五與步驟六之間，增加如下步驟用微孔濾器回濾。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸氟桂利嗪注射液及其制備方法，由下列組分構(gòu)成鹽酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氫氧化鈉溶液(ml)∶注射用水或5％或10％葡萄糖溶液(ml)為1～5∶0～250∶50000；或鹽酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L鹽酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)為1～5∶0～600∶1000000。制備方法采用制備工藝解決鹽酸氟桂利嗪的溶解問題，即在低溫下，先將鹽酸氟桂利嗪加入到溶液中，攪拌后使鹽酸氟桂利嗪分散在溶液中，再加熱至較高的溫度，使鹽酸氟桂利嗪充分溶解，所以注射液中不含有增溶劑和止痛劑，因而對血管及肌肉無不良刺激，使用方便、安全，療效顯著。
文檔編號A61K31/495GK1615869SQ20041006506
公開日2005年5月18日 申請日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月21日
發(fā)明者張鳳俠, 談學(xué)兵, 周露 申請人:南京虹橋醫(yī)藥技術(shù)研究所