專利名稱：含有氟桂利嗪的軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含鹽酸氟桂利嗪的藥物口服制劑，具體地說是涉及增強(qiáng)鹽酸氟桂利嗪有益效果的軟膠囊劑型。
背景技術(shù)：
鹽酸氟桂利嗪(flunarizine hydrochloride)為選擇性鈣離子拮抗劑，用于大腦與外周循環(huán)障礙的維護(hù)治療以及偏頭痛等疾病的治療，口服并經(jīng)胃腸道吸收是其首選給藥途徑，目前已有片劑、膠囊劑和口服液等口服劑型(參見李揚(yáng)等，中國藥房，2000，11(3)120-122；同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，30(2)137-141；和CN1109333A)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，固體制劑需要經(jīng)歷崩解、溶出、吸收的過程，這對于難溶性藥物的效力發(fā)揮是十分不利的，而口服液無法準(zhǔn)確分割劑量、攜帶不方便且不穩(wěn)定。不幸的是，鹽酸氟桂利嗪即屬于水難溶性藥物(1g藥品在100～1000ml水中溶解)。市售鹽酸氟桂利嗪膠囊的使用說明書指出，口服氟桂利嗪后，2～4小時(shí)左右血藥濃度達(dá)峰值，這難以滿足偏頭痛等疾病的患者對盡快緩解癥狀的迫切需求。因此，開發(fā)出能夠快速發(fā)揮治療作用的鹽酸氟桂利嗪口服制劑成為本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨的技術(shù)問題。
軟(明膠)膠囊劑型似乎是一種解決上述問題技術(shù)方案。然而，迄今為止，沒有人對鹽酸氟桂利嗪軟膠囊劑型的研制提供科學(xué)的依據(jù)。以公開號為CN139189A的中國專利申請為例，申請人披露了一種鹽酸氟桂利嗪的膠丸技術(shù)，聲稱“鹽酸氟桂利嗪以液體狀態(tài)密封在膠丸內(nèi)”，但是并沒有指明液體的真實(shí)具體狀態(tài)。本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)，試圖重現(xiàn)其發(fā)明，令人遺憾的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)CN139189A的技術(shù)存在以下實(shí)質(zhì)缺陷1)所獲得液體為非透明狀態(tài)，其中液體基質(zhì)中混有未溶解藥物的結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，藥物的晶型與藥效和藥物毒副作用密切相關(guān)，溶液中存在的結(jié)晶藥物經(jīng)常會(huì)發(fā)生晶型改變或藥物聚集，這樣就存在著使藥效降低或毒副作用增加的可能性；2)CN139189A披露的技術(shù)不能負(fù)載臨床需求量的活性成分。例如，其制得的每粒膠丸重400～600mg，而每粒膠丸中的鹽酸氟桂利嗪含量，按氟桂利嗪計(jì)僅為0.5mg(輔料幾乎占100％)。而在此之前的已有制劑規(guī)格為5mg或10mg(按氟桂利嗪計(jì))且每天服用量為10～20mg(按氟桂利嗪計(jì))，這表明按CN139189A所制備的藥物每天使用量高達(dá)20～40粒，這極大地增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不順從性。
3)根據(jù)CN139189A的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員難于預(yù)測并實(shí)施該申請人所述的“它以液體形態(tài)密封在膠丸內(nèi)，它能夠保證該藥物在人體內(nèi)的溶出速率相對穩(wěn)定，并能夠保證其生物利用度”，因此該技術(shù)應(yīng)視為是對已有技術(shù)的劣化。
因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解、也迫切地希望開發(fā)出氟桂利嗪類藥物的軟膠囊劑型，它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供了一種軟膠囊劑，包括治療有效量的鹽酸氟桂利嗪作為活性成分。我們對鹽酸氟桂利嗪的理化性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，特別是通過對軟膠囊中基質(zhì)和其他輔料的篩選和組方，有效地解決上述問題，在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究即完成了本發(fā)明。與現(xiàn)有的硬膠囊劑相比，本發(fā)明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達(dá)峰值，且相對生物利用度顯著提高，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測的。
下面將進(jìn)一步對本發(fā)明作非限制性描述。
活性成分在上下文中，可以理解的是，所述活性成分不限于氟桂利嗪的鹽酸鹽，并包括藥學(xué)上可以接受的除鹽酸以外的無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽，氨基酸鹽，首選采用無機(jī)酸鹽，還包括氟桂利嗪或其衍生物或其各種酯類，例如桂利嗪、甲磺酸氟桂利嗪、氟桂利嗪磷酸酯等。按氟桂利嗪重量計(jì)，每粒含1～50mg，優(yōu)選1.5～30mg，和更優(yōu)選2.5～20mg。
軟膠囊基質(zhì)(也稱為油性基質(zhì))磷脂類、植物油類和/或它們的混合物等是適宜的材料，例如卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、(芝)麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、綿子(籽)油、茶油、橄欖油。
活性成分∶基質(zhì)＝1∶1～3000，優(yōu)選1∶10～2000，更優(yōu)選1∶20～1000。
助溶劑(也稱為油性基質(zhì)助溶劑)PVP、丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、聚氧蓖麻油、聚氧氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80或它們的混合體系。
活性成分∶助溶劑＝1∶1～2000，優(yōu)選1∶10～1500，更優(yōu)選1∶20～1000。
有利地，任選進(jìn)一步加入凝固點(diǎn)低或者可以降低凝固點(diǎn)的基質(zhì)和/或助溶劑，例如吐溫-80、聚氧(氫化)蓖麻油、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油。
首先要提供適于配制軟膠囊的液體組合物，該組合物應(yīng)是負(fù)載有活性成分的基質(zhì)的澄清溶液。與常規(guī)的混懸、溶液+混懸狀態(tài)的動(dòng)力學(xué)/熱力學(xué)不穩(wěn)定內(nèi)容物相比，該溶液更為穩(wěn)定并且不降低活性成分的生物利用度，甚至顯著地提高活性成分的生物利用度。
在先導(dǎo)試驗(yàn)中，本發(fā)明人對常規(guī)基質(zhì)做了大量試驗(yàn)篩選。例如，采用水溶性基質(zhì)聚乙二醇400和其他輔料的組合，成功地制備了氟桂利嗪軟膠囊，并解決了水溶性基質(zhì)常見的問題(例如，膠囊殼硬、崩解不合格、藥物/溶劑遷移、等缺陷)。但是，我們也發(fā)現(xiàn)，采用水溶性基質(zhì)的工藝其控制條件相對較多，對設(shè)備、儲(chǔ)存干燥條件和環(huán)境、輔料以及膠皮質(zhì)量、甚至包裝材料等非制劑因素的要求很高，甚至是苛刻。
為了避免水溶性基質(zhì)軟膠囊體系在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中可能發(fā)生的麻煩，本發(fā)明人對采用油性基質(zhì)制備氟桂利嗪軟膠囊的可能性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)磷脂類、植物油類和/或它們的混合物等是適宜的材料，例如卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、(芝)麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、綿子(籽)油、茶油、橄欖油。然而，這又帶來新的難題鹽酸氟桂利嗪難溶于油溶性基質(zhì)中，當(dāng)其以非完全溶解狀態(tài)負(fù)載于軟膠囊中時(shí)，很難保持均勻穩(wěn)定的狀態(tài)以及有效的治療濃度，并受個(gè)體患者條件的極大影響。因此，助溶劑的選擇成為本發(fā)明軟膠囊的一個(gè)關(guān)鍵。助溶劑一方面要確保內(nèi)容物的狀態(tài)和穩(wěn)定性，另一方面還應(yīng)保證對軟膠囊的穩(wěn)定性(尤其是軟膠囊中的物質(zhì)遷移)無不良影響。通常，為了獲得澄明溶液而采用常規(guī)溶劑/助溶劑時(shí)，會(huì)使軟膠囊體系發(fā)生難以預(yù)計(jì)的麻煩，例如軟膠囊內(nèi)容物泄漏、藥物遷移、溶劑遷移、膠皮變性致使崩解不合格而造成藥物無法釋放、不起效等。以乙醇和其他揮發(fā)性助溶劑為例，它在常溫下可透過囊壁揮發(fā)，造成囊材軟化，這不僅使制劑含量不準(zhǔn)確而且影響藥物的生物利用度。經(jīng)過深入研究，我們確定了適于本發(fā)明的油性基質(zhì)助溶劑，包括PVP、丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、吐溫-80、聚氧(氫化)蓖麻油、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油或它們的混合體系，優(yōu)選丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、或它們的混合體系。具體見表1。
表1、單一溶劑溶解主藥(60mg的主藥)的情況

我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在制備本發(fā)明軟膠囊時(shí)加入上述助溶劑，不僅使內(nèi)含物穩(wěn)定地保持澄清，而且還降低了軟膠囊中的物質(zhì)遷移。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，所述軟膠囊劑長期放置后沒有出現(xiàn)混濁、析晶等不利現(xiàn)象，這對保持藥物的生物利用度極為有利。由此可以認(rèn)為，本發(fā)明制劑除了具有軟膠囊制劑本身所具有的劑量準(zhǔn)確、貯存穩(wěn)定等特點(diǎn)之外，還具有內(nèi)容物澄清、活性成分穩(wěn)定、迅速達(dá)峰值和生物利用度顯著提高的優(yōu)點(diǎn)，具體見表2。
表2、混合溶劑溶解主藥(60mg的主藥)的情況以及壓丸后的狀態(tài)

本發(fā)明軟膠囊可在常溫、優(yōu)選在15-37℃條件下長期保持澄清和穩(wěn)定。有利地，任選進(jìn)一步加入凝固點(diǎn)低或者可以降低凝固點(diǎn)的基質(zhì)和/或助溶劑，例如吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油。
為了更好的保持制劑的長期穩(wěn)定性，選擇了一些性質(zhì)穩(wěn)定、幾乎呈惰性狀態(tài)的磷脂和/或油類，因其中含有多種成分、尤其是大量的油酸和亞油酸，不但起到填充稀釋劑的作用，而且具有助溶作用，同時(shí)也可以滿足裝量的要求，選擇處方1、4、5繼續(xù)制劑摸索，見表3和表4。
表3、采用處方1、4、5與油的混溶情況

由于軟膠囊制劑的特點(diǎn)，內(nèi)容物有時(shí)并不能完全反應(yīng)最終制劑的情況，所以需要完成最終樣品的制備，以考查最終制劑的各種未知因素的影響程度，例如流動(dòng)性是否能夠滿足壓丸要求、內(nèi)容物處方是否會(huì)引起漏油、分層，內(nèi)容物是否會(huì)持續(xù)保持澄清狀態(tài)，膠囊皮與內(nèi)容物是否會(huì)發(fā)生配伍反應(yīng)、有效成分遷移等等。
表4、壓丸情況


結(jié)論經(jīng)過上述篩選實(shí)驗(yàn)，從結(jié)果可以看出，在本發(fā)明技術(shù)方案中，油性基質(zhì)優(yōu)選以麻油、植物調(diào)和油[幾種不同植物油調(diào)制而成，優(yōu)選玉米油、花生油、大豆油、(芝)麻油、橄欖油中的至少兩種植物油，更優(yōu)選2種，該兩種植物油的重量比例為1∶0.05～10，(例如，重量比例為1∶0.05～10花生油與麻油的組合、或者重量比例為1∶0.05～1 0的玉米油與麻油的組合、或者重量比例為1∶0.05～10的花生油與玉米油的組合、或者重量比例為1∶0.05～10的花生油與大豆油的組合)，優(yōu)選比例為1∶0.1～3]，以及植物油與豆磷脂/卵磷脂的混合物(比例優(yōu)選200～1∶1，更優(yōu)選100～5∶1，最優(yōu)選50～10∶1，該植物油可以為玉米油、花生油、大豆油、(芝)麻油、橄欖油或其組合，優(yōu)選玉米油、花生油或大豆油)為最佳，例如玉米油與豆磷脂/卵磷脂的組合(混合物)，或大豆油與豆磷脂/卵磷脂的組合(混合物)；油性基質(zhì)助溶劑選自PVP、丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、聚氧(氫化)蓖麻油、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油、吐溫-80或它們的混合體系；油性基質(zhì)助溶劑以丙二醇、甘油、油酸、亞油酸為最佳，效果明顯優(yōu)于其他基質(zhì)和助溶劑的復(fù)配。
其他輔料為使膠囊更穩(wěn)定以及感覺更好，可以在膠液中加入適量的防腐劑、抗氧劑、遮光劑、芳香劑和色素等。
軟膠囊囊材本發(fā)明軟膠囊囊材以適宜彈性為宜，包括膠料和溶劑，膠料包括植物膠和動(dòng)物膠，如阿拉伯膠、角叉菜膠、黃原膠、褐藻膠、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)膠、江米粟(糯米)、粟玉米、明膠等，優(yōu)選明膠；一般選擇水為溶劑；為解決軟膠囊穩(wěn)定性差、滲油以及崩解慢的缺點(diǎn)，本發(fā)明采取對所選用的膠料控制粘度、含鐵量和動(dòng)力參數(shù)來達(dá)到嚴(yán)格篩選囊材的目的。
另外，采用在囊材中加入適量增塑劑和緩沖劑，成功地克服了上述軟膠囊的缺陷。其中增塑劑包括甘油、木糖醇、山梨醇、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精、淀粉(包括淀粉深加工產(chǎn)品或淀粉的衍生物)等，優(yōu)選甘油、山梨醇。緩沖劑包括各種鹽、酸以及混合物本品囊材的各成分重量組成通常為比例為膠料/增塑劑/水＝1∶0.05～2.0∶0.1～2.5。優(yōu)選1∶0.3～1.0∶0.7～1.5。膠液pH在1.0～12.0，優(yōu)選在2.5～8.0、最終膠殼含水量在0.5％～25％，優(yōu)選1％～10％。
由此，本發(fā)明提供了一種含有氟桂利嗪的軟膠囊，其中包括a.按氟桂利嗪計(jì)，每粒含1-50mg的氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯；b.含量為10～3000mg的油性基質(zhì)；c.含量為10～2000mg的油性基質(zhì)助溶劑；所述油性基質(zhì)選自卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、綿子油、橄欖油或其組合；油性基質(zhì)助溶劑選自PVP、丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、聚氧(氫化)蓖麻油、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油、吐溫-80或它們的混合體系。
所述油性基質(zhì)選自麻油；或者重量比例1∶0.05～10的玉米油、花生油、大豆油、橄欖油、麻油中任意兩種的組合；或者重量比例為1～200∶1的植物油與卵磷脂/豆磷脂的混合物，該植物油選自玉米油、花生油、大豆油、橄欖油、麻油或其組合，該油性基質(zhì)的含量為50～2000mg。
上述油性基質(zhì)助溶劑選自丙二醇、甘油、油酸、亞油酸或它們的混合體系，其含量為20～1500mg。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，其中所述軟膠囊的油性基質(zhì)選自麻油；或者重量比例為1∶0.05～10的花生油與麻油的組合；或者重量比例為1∶0.05～10的玉米油與麻油的組合；或者重量比例為1∶0.05～10的花生油與玉米油的組合；或者重量比例為1∶0.05～10的花生油與大豆油的組合；或重量比例為1∶1～200的豆磷脂/卵磷脂與大豆油的組合(混合物)；或重量比例為1∶1～200的豆磷脂/卵磷脂與玉米油的組合；油性基質(zhì)助溶劑選自丙二醇、甘油、油酸或亞油酸；其中，氟桂利嗪、油性基質(zhì)和油性基質(zhì)助溶劑的重量比為1∶10～2000∶10～1500。
也就是說，按氟桂利嗪計(jì)，每粒含1-50mg的氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯，油性基質(zhì)的含量為10～3000mg；優(yōu)選為50～2000mg；油性基質(zhì)助溶劑其含量為10～2000mg；優(yōu)選含量為20～1500mg。
即，本發(fā)明的軟膠囊內(nèi)容物中主藥油性基質(zhì)油性基質(zhì)助溶劑的重量比例一般為1∶1～3000∶1～2000，優(yōu)選為1∶10～2000∶10～1500，更優(yōu)選為1∶20～1000∶20～1000。
本文所述的氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯是指其酸加成鹽，尤其是指鹽酸氟桂利嗪。
以本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的軟膠囊為例，內(nèi)容物以200～900mg計(jì)，主藥含量優(yōu)選為3～15mg，油性基質(zhì)優(yōu)選選自調(diào)和油，其含量為100～700mg；所述的油性基質(zhì)助溶劑優(yōu)選選自丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、聚氧(氫化)蓖麻油、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油、吐溫-80，其含量為100～600mg。
本發(fā)明的氟桂利嗪軟膠囊內(nèi)容物為穩(wěn)定、均勻、澄清的油溶液，長期放置后沒有出現(xiàn)混濁、析晶等現(xiàn)象發(fā)生，對保持氟桂利嗪的生物利用度極為有利；另外，本發(fā)明的軟膠囊除了具有軟膠囊制劑本身所具有的劑量準(zhǔn)確、貯存穩(wěn)定等特點(diǎn)之外，還具有內(nèi)容物澄清、活性成分穩(wěn)定、迅速達(dá)峰值和生物利用度顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明還提供了上述氟桂利嗪軟膠囊的制備方法，具體如下軟膠囊的制備方法本發(fā)明對軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。所述軟膠囊的外觀形狀不作特定限制，可以是現(xiàn)有的任意形狀。本發(fā)明軟膠囊劑中的內(nèi)容物每粒重50～5000mg，優(yōu)選100～3000mg，更優(yōu)選200～1000mg。
目前臨床上有關(guān)鹽酸氟桂利嗪與其它活性成分聯(lián)用的有益效果的教導(dǎo)(例如參見浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004年1期；中國新藥與臨床雜志，1997年5期；廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999年2期；醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2001年7月第20卷第7期；河北實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2001年6期等)，但是至今尚未有人暗示或明確教導(dǎo)同時(shí)包含鹽酸氟桂利嗪和其它活性成分的口服制劑。本發(fā)明提供了這種技術(shù)，成功地在鹽酸氟桂利嗪軟膠囊中加入了其它活性成分，例如雙氫麥角(毒)堿、丙戊酸鈉、山(東)莨菪堿、賽庚啶、倍他司汀、尼莫地平、阿斯匹林、鎮(zhèn)痛藥(如咖啡因、利多卡因、丁卡因)、川芎嗪、藻酸雙脂鈉、心得安、洛美利嗪、各種維生素、乙酰半胱氨酸、中藥提取物(丹參提取物)等，以提高鹽酸氟桂利嗪的療效，和/或克服口服鹽酸氟桂利嗪后的不良反應(yīng)，和/或達(dá)到協(xié)同作用。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 3丙二醇 1001∶1的花生油和麻油(A組分)150豆磷脂 20總計(jì) 273工藝取處方量丙二醇在40℃左右充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入處方量的鹽酸氟桂利嗪，攪拌至完全溶解，加入事先按比例調(diào)制處方量的A組分，攪拌均勻后，再加入豆磷脂，攪拌均勻，冷至室溫后加工成軟膠囊。
上述A組分也可為重量比例為1∶1的花生油∶大豆油；或者重量比例為1∶1的大豆油∶玉米油。
對實(shí)施例1包裝完整的樣品室溫放置6個(gè)月，按中國藥典2000年版二部附錄中崩解時(shí)限檢查法的方法，測定樣品的崩解時(shí)間。0天的崩解時(shí)間為6分鐘，室溫放置6個(gè)月為19分鐘。
實(shí)施例2處方組分含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪12甘油100亞油酸 350聚氧乙烯蓖麻油 501∶0.1的花生油和麻油(B組分) 100總計(jì)612工藝取處方量甘油、亞油酸加熱，在60℃左右充分?jǐn)嚢杈鶆颍尤胩幏搅康柠}酸氟桂利嗪，攪拌均勻，加入處方量的聚氧乙烯蓖麻油，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙猓尤胧孪劝幢壤{(diào)制處方量的B組分，攪拌均勻后，冷至室溫后加工成軟膠囊。
上述B組分也可為重量比例為1∶0.1的花生油∶玉米油；或者重量比例為1∶0.1的玉米油∶麻油。
放置情況對實(shí)施例2包裝完整的樣品加速(溫度為37℃)放置6個(gè)月，按實(shí)施例1的測定方法測定崩解時(shí)間。0天的崩解時(shí)間為4分鐘，加速放置6個(gè)月為36分鐘。
實(shí)施例3處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪7
丙二醇100PVP 70亞油酸200聚氧氫化蓖麻油50麻油 200卵磷脂15總計(jì) 642工藝取處方量丙二醇加熱，在60℃左右充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入處方量的PVP，邊加熱邊攪拌直至完全溶解，加入處方量2/3的鹽酸氟桂利嗪，攪拌均勻至完全溶解，作為溶液1；另取處方量的亞油酸和聚氧乙烯蓖麻油，攪拌混合均勻，加入剩余的鹽酸氟桂利嗪，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙?，加入溶?，攪拌均勻；加入麻油和卵磷脂，攪拌均勻后，冷至室溫后加工成軟膠囊。
放置情況對實(shí)施例3包裝完整的樣品室溫放置12個(gè)月，按實(shí)施例1的測定方法測定崩解時(shí)間。0天的崩解時(shí)間為8分鐘，室溫放置12個(gè)月為27分鐘。
實(shí)施例4處方組分含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪6丙二醇 75油酸300麻油200總計(jì)581工藝取處方量丙二醇、油酸加熱，在60℃左右充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入處方量的鹽酸氟桂利嗪，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙?，加入麻油，攪拌均勻后，冷至室溫后加工成軟膠囊。
放置情況
對實(shí)施例4包裝完整的樣品，按實(shí)施例1的測定方法測定崩解時(shí)間，測定各個(gè)不同考察條件和時(shí)間的樣品崩解情況。測定數(shù)據(jù)見表5。
表5.各個(gè)不同考察條件和時(shí)間的樣品崩解情況

實(shí)施例5處方組分含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪3尼莫地平20吐溫-80 115甘油75油酸115聚氧乙烯氫化蓖麻油 201∶5的花生油和麻油(C組分) 200卵磷脂 30總計(jì)578工藝取處方量的吐溫-80，加熱，加入處方量的尼莫地平，充分?jǐn)嚢杈鶆蛑镣耆芙?，備用?br> 取處方量甘油、油酸加熱，60℃左右充分?jǐn)嚢杈鶆颍尤胩幏搅康柠}酸氟桂利嗪，攪拌均勻后，加入處方量的聚氧乙烯氫化蓖麻油，充分?jǐn)嚢柚聋}酸氟桂利嗪完全溶解；加入上述備用溶液，攪拌均勻；加入事先按比例調(diào)制處方量的C組分，攪拌均勻后，再加入卵磷脂，攪拌均勻，冷至室溫后加工成軟膠囊。
上述C組分也可為重量比例為1∶5的花生油∶玉米油；或者重量比例為1∶5的大豆油∶麻油。
放置情況對實(shí)施例5的未包裝樣品，放置于37℃、相對濕度75％的恒溫恒濕箱中10天，按實(shí)施例1的測定方法測定崩解時(shí)間。0天的崩解時(shí)間為9分鐘，10天后為23分鐘。
實(shí)施例6處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪 3丹參提取物100甘油 100亞油酸2001∶9的花生油和玉米油(D組分) 300卵磷脂50總計(jì) 753工藝取處方量丹參提取物，充分研磨，過200目篩后，備用。
取處方量亞油酸、甘油，在40℃左右充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，加入鹽酸氟桂利嗪攪拌至完全溶解，加入備用的丹參提取物冷至室溫后，加入卵磷脂及D組分，混合均勻后加工成軟膠囊。
上述D組分也可為重量比例為1∶9的花生油∶橄欖油；或者重量比例為1∶9的玉米油∶橄欖油。
放置情況對實(shí)施例6的未包裝樣品，放置于4500Lx光照強(qiáng)度下10天，按實(shí)施例1的測定方法測定崩解時(shí)間。0天的崩解時(shí)間為7分鐘，10天后為18分鐘。
實(shí)施例7處方組分 含量(mg/膠囊/粒)鹽酸氟桂利嗪15甘油100油酸200卵磷脂 101∶3的橄欖油和玉米油(E組分) 500總計(jì)825工藝取處方量甘油、油酸加熱，在60℃左右充分?jǐn)嚢杈鶆颍尤胩幏搅康柠}酸氟桂利嗪，攪拌均勻，加入事先按比例調(diào)制處方量的E組分，攪拌均勻后，冷至室溫后加工成軟膠囊。
上述E組分也可為重量比例為1∶3的橄欖油∶大豆油；或者重量比例為1∶3的大豆油∶玉米油。
放置情況對實(shí)施例7包裝完整的樣品室溫放置12個(gè)月，按實(shí)施例1的測定方法測定崩解時(shí)間。0天的崩解時(shí)間為11分鐘，室溫放置12個(gè)月為29分鐘。
比較試驗(yàn)1 崩解試驗(yàn)按CN139189A處方、實(shí)施例4的處方，采用相同的膠囊皮配方制備樣品，按中國藥典2000年版二部附錄中測定崩解時(shí)限檢查法的方法，測定各個(gè)不同考察條件和時(shí)間的樣品崩解情況。測定數(shù)據(jù)見表6。
表6.不同考察條件和時(shí)間的樣品崩解時(shí)間(分鐘)


比較試驗(yàn)2比較主藥的遷移采用高效液相色譜法，測定不同條件下，按CN139189A方法和實(shí)例4制備的樣品的內(nèi)容物和膠囊皮中的氟桂利嗪的含量。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑顯著抑制內(nèi)容物中的主藥向膠囊皮的遷移，顯著提高制劑的穩(wěn)定性，測定數(shù)據(jù)見表7。
表7.不同條件下氟桂利嗪含量變化的比較試驗(yàn)結(jié)果

比較試驗(yàn)3 生物利用度采用高效液相色譜～熒光檢測法，測定單次口服國產(chǎn)鹽酸氟桂利嗪膠囊(選擇西安楊森的鹽酸氟桂利嗪膠囊)、按CN139189A方法制備的樣品、實(shí)施例4樣品，與參比制劑(選擇西安楊森的鹽酸氟桂利嗪膠囊)的相對生物利用度，采用3p97處理數(shù)據(jù)對三者與參比制劑的相對生物利用度進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑顯著改善體內(nèi)吸收利用，顯著提高生物利用度，顯著優(yōu)于現(xiàn)有氟桂利嗪硬膠囊制劑。結(jié)果見表8。
表8.比較試驗(yàn)結(jié)果


權(quán)利要求
1.一種含有氟桂利嗪的軟膠囊，其中包括a.按氟桂利嗪計(jì)，每粒含1-50mg的氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯；b.含量為10～3000mg的油性基質(zhì)；c.含量為10～2000mg的油性基質(zhì)助溶劑；所述油性基質(zhì)選自卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、綿子油、橄欖油或其組合；油性基質(zhì)助溶劑選自PVP、丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、聚氧蓖麻油、聚氧氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80或它們的混合體系。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，所述油性基質(zhì)選自麻油；或者重量比例1∶0.05～10的玉米油、花生油、大豆油、橄欖油、麻油中任意兩種的組合；或者重量比例為1～200∶1的植物油與卵磷脂或豆磷脂的混合物，該植物油選自玉米油、花生油、大豆油、橄欖油、麻油或其組合，該油性基質(zhì)的含量為50～2000mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的軟膠囊，所述油性基質(zhì)助溶劑選自丙二醇、甘油、油酸、亞油酸或它們的混合體系，其含量為20～1500mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，其中油性基質(zhì)選自麻油；或者重量比例為1∶0.05～10的花生油或玉米油與麻油的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，其中油性基質(zhì)選自重量比例為1∶0.05～10的花生油與玉米油或大豆油的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊，其中油性基質(zhì)選自重量比例為1∶1～200的豆磷脂或卵磷脂與大豆油或玉米油的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的的軟膠囊，氟桂利嗪、油性基質(zhì)和油性基質(zhì)助溶劑的重量比為1∶10～2000∶10～1500。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的軟膠囊，其中，氟桂利嗪、油性基質(zhì)和油性基質(zhì)助溶劑的重量比為1∶20～1000∶20～1000。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的軟膠囊，所述氟桂利嗪可藥用鹽是指其酸加成鹽，其含量為1.5-35mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的軟膠囊，所述酸加成鹽是指鹽酸氟桂利嗪，其含量為2.5-20mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有氟桂利嗪的軟膠囊，其中包括每粒含1－50mg的氟桂利嗪或其可藥用鹽或酯；含量為10～3000mg的油性基質(zhì)；含量為10～2000mg的油性基質(zhì)助溶劑；所述油性基質(zhì)選自卵磷脂、豆磷脂、玉米油、花生油、大豆油、麻油、葵花子油、蓖麻油、杏仁油、桃仁油、綿子油、橄欖油或其組合；油性基質(zhì)助溶劑選自PVP、丙二醇、甘油、油酸、亞油酸、聚氧蓖麻油、聚氧氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫－80或它們的混合體系；本發(fā)明的軟膠囊具有可迅速達(dá)峰值和生物利用度顯著提高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61P25/00GK1682735SQ20051005337
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月12日
發(fā)明者徐新盛, 文艷秋 申請人:徐新盛, 文艷秋