專利名稱：一種防治前列腺增生的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種防治前列腺增生的藥物組合物及其制備方法，具體為源于中藥的防治前列腺增生的藥物組合物及其可工業(yè)化實(shí)施的制備方法。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，簡稱BPH，下同)是增生的前列腺壓迫前列腺尿道或影響膀胱尿道口梗阻，出現(xiàn)尿頻、排尿困難，甚則尿液無法排出的病癥，為中老年男性的常見病、多發(fā)病。近年來，中醫(yī)藥學(xué)者在探討中醫(yī)藥治療BPH的過程中進(jìn)行了大量有益的探索，傳統(tǒng)中醫(yī)沒有BPH這一概念，有關(guān)小便不利、閉塞不通的病癥均歸納于“癃閉”的范疇，致使臨床治療缺乏針對性。癃閉是指小便量少，點(diǎn)滴而出，甚則閉塞不通為主證的一種疾患。以小便不利，點(diǎn)滴而短少，病勢較緩者稱為“癃”；小便閉塞，點(diǎn)滴不通，病勢較急者稱為“閉”。癃和閉雖有區(qū)別，但都是指排尿困難，只有程度上的不同，亦始則涓滴而量少，繼則閉而不通者，因此多合稱為癃閉。本病病位在膀胱，但與三焦氣化攸關(guān)。多因濕熱，氣結(jié)、瘀血阻礙氣化；或中氣不足，或腎陰、腎陽虧虛而致氣化不行所致。常見的中成藥有癃閉通膠囊(穿山甲、肉桂)、前列泰片(益母草、扁蓄、紅花、油菜蜂花粉)、前列通瘀膠囊(赤芍、土鱉蟲、桃仁、石葦、夏枯草、白芷、黃芪)、前列通膠囊(桃仁、沒藥、丹參、赤芍、紅花、澤蘭、王不留行、皂角剌、敗醬草、蒲公英、川楝子、白芷、石葦、枸杞子)等。在目前上市的中成藥中，在治療精癃方面尚缺乏令人滿意的療效，并有毒副作用的存在，已滿足不了廣大患者對生活質(zhì)量提高的要求，且有的處方中還含有國家禁止使用的原藥材。中醫(yī)藥在治療BPH方面還存在的問題有研究缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如證型、療效評判等；實(shí)驗(yàn)結(jié)果可重復(fù)性差；近期臨床療效觀察多，而對于中遠(yuǎn)期臨床療效的觀察較少；對藥物單一有效成分的研究及專病專方的研究較多，深入研究較少，不能充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療BPH的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何充分把握整體辨證與局部辨證的內(nèi)在聯(lián)系，達(dá)到補(bǔ)腎化氣、通利活血、標(biāo)本兼治的效果；制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控，以確保療效；制備方法可工業(yè)化實(shí)施。
為解決上述問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。
一種防治前列腺增生的藥物組合物，其特征在于主要由下列重量份原料藥制成桑螵蛸1-13份、車前子1-15份、黃芩0.5-10份、牛膝0.5-7.5份、肉桂0.5-5份、王不留行1-10份。較好的原料藥的用量為桑螵蛸2-10份、車前子2.25-11.5份、黃芩1.5-7.5份、牛膝1.5-7.5份、肉桂1-5份、王不留行2-10份。更為合適的原料藥的用量為桑螵蛸4.5-6份、車前子3-8份、黃芩3.5-4份、牛膝3-6份、肉桂2份、王不留行4-6份。處方中的車前子可用澤蘭和/或石葦替代；王不留行可用皂角刺替代。
前述藥物組合物的制備方法，包括下列步驟稱取各原料藥桑螵蛸、車前子、黃芩、牛膝、肉桂、王不留行，備用；將所述重量配比的肉桂用蒸餾法提取肉桂揮發(fā)油A1，母液及藥渣另器保存；取黃芩加水煮，取水煮液，濃縮至含生藥0.1～3g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至1～4；靜置，抽濾，取沉淀干燥，得黃芩提取物B；將所述重量配比的桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煮，濃縮水煮液至含生藥0.2～3g/ml，加乙醇至含醇量為40％～85％，沉淀后取濾液，濃縮濾液與肉桂蒸餾后的母液，干燥，得提取物C；將所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，將乙醇提取液濃縮至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥0.2～3.0g/ml，用大孔樹脂處理，先水洗至無色，再用乙醇與水的混合溶劑梯度洗脫，留取50-95％的乙醇洗脫液，回收乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；將肉桂揮發(fā)油A1、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。
所述藥物組合物的制備方法，包括下列步驟稱取各原料藥桑螵蛸、車前子、黃芩、牛膝、肉桂、王不留行，備用；將所述重量配比的肉桂用蒸餾法提取肉桂揮發(fā)油A1，母液及藥渣另器保存；取黃芩加水煮，取水煮液，濃縮至含生藥0.2～1.2g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至2～3；40-90℃保溫0.5～4小時(shí)，靜置10～48小時(shí)，抽濾，取沉淀干燥，得黃芩提取物B；將所述重量配比的桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煮，濃縮水煮液至含生藥0.5～2g/ml，于20～60℃加乙醇至含醇量為60％～75％，沉淀后取濾液，濃縮濾液與肉桂蒸餾后的母液，干燥，得提取物C；將所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，將乙醇提取液濃縮至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥1～2.5g/ml，用D101大孔樹脂處理，先水洗至無色，再用乙醇與水的混合溶劑梯度洗脫，留取60-90％的乙醇洗脫液，回收乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；將肉桂揮發(fā)油A1、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。
所述藥物組合物的制備方法，具體包括下列步驟稱取各原料藥桑螵蛸、車前子、黃芩、牛膝、肉桂、王不留行，備用；將所述重量配比的肉桂用蒸餾法提取肉桂揮發(fā)油A1，母液及藥渣另器保存；取黃芩加水煮，取水煮液，濃縮至含生藥0.5～0.8g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至1.5；80℃保溫1-3小時(shí)，靜置24小時(shí)，抽濾，取沉淀干燥，得黃芩提取物B；將所述重量配比的桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煮，濃縮水煮液至含生藥1～1.2g/ml，于30～50℃加乙醇至含醇量為50％～75％，沉淀后取濾液，濃縮濾液與肉桂蒸餾后的母液，干燥，得提取物C；將所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，將乙醇提取液濃縮至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥1.5g/ml，用D101大孔樹脂處理，先水洗至無色，再用乙醇與水的混合溶劑梯度洗脫，留取70-80％的乙醇洗脫液，回收乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；將肉桂揮發(fā)油A1、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。在本發(fā)明藥物組合物的制備方法中，用大孔樹脂處理時(shí)，先水洗至無色，再用70-80％乙醇洗脫液，回收70-80％乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；肉桂揮發(fā)油A1用β-環(huán)糊精包裹，按重量比1ml肉桂揮發(fā)油A用9-20克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹，得肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A；將肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合。較好的制備方法中，肉桂揮發(fā)油A1用β-環(huán)糊精包裹，按重量比1ml肉桂揮發(fā)油A用12-16克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹，得肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A；將肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A、黃芩提取物B、提取物C和提取物D與常用輔料混合。較好的制備方法中，將肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A、黃芩提取物B、提取物C和提取物D與常用輔料混合后制粒，裝袋或填充膠囊，或壓片。
本發(fā)明中君藥為桑螵蛸；臣藥為黃芩、車前子；佐藥肉桂、王不留行；使藥牛膝。其中桑螵蛸、肉桂、牛膝均補(bǔ)腎；王不留行、牛膝活血；車前子、黃芩通利，肉桂化氣。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明配方中的車前子可用澤蘭或者石葦替代；王不留行可用皂角刺替代。本發(fā)明藥物組合物用于前列腺增生腎虛血瘀證，見有尿頻，小便點(diǎn)滴不爽，甚則點(diǎn)滴不出，排出無力，神氣怯弱，舌質(zhì)淡或紫暗或有瘀點(diǎn)，苔白，脈沉細(xì)等癥。本發(fā)明藥物組合物既可補(bǔ)腎培元，調(diào)節(jié)全身機(jī)能，又可活血通利，針對局部腺體增生，改善排尿機(jī)能。本發(fā)明總結(jié)開發(fā)和挖掘中醫(yī)藥在治療BPH方面的優(yōu)勢和特色，充分把握整體辨證與局部辨證的內(nèi)在聯(lián)系，在對前列腺增生癥的病機(jī)進(jìn)行全面的分析評價(jià)的基礎(chǔ)上，以補(bǔ)腎化氣，通利活血為治則，標(biāo)本兼治，在中醫(yī)中藥防治BPH的理論、方法及療效上均有新進(jìn)展。本發(fā)明運(yùn)用現(xiàn)代提取分離技術(shù)，制備口服制劑，如片劑、膠囊，使產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定可控，從而確保療效。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，進(jìn)行中試放大，投料三批，按優(yōu)選后工藝條件進(jìn)行生產(chǎn)，并對中試樣品進(jìn)行了質(zhì)量檢查。結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物生產(chǎn)工藝可行、可控，質(zhì)量穩(wěn)定。
按照國家對治療良性前列腺增生的中藥新藥研制要求，本發(fā)明藥物組合物均能夠補(bǔ)腎化氣、通利活血、治療腺體增生、改善排尿機(jī)能，且標(biāo)本兼治，尤其以實(shí)施例5比例配制的藥物組合物為優(yōu)選。藥效學(xué)試驗(yàn)，表明本發(fā)明藥物組合物良好治療作用，如下為其中部分藥效學(xué)數(shù)據(jù)。
1.本發(fā)明藥物組合物對前列腺增生大鼠的治療作用去勢大鼠皮下注射丙酸睪酮造成前列腺增生模型。給大鼠按15.04、7.52和3.76g生藥/kg(按，下同。)的劑量連續(xù)30天灌胃本發(fā)明藥物組合物后，高、中劑量對大鼠的前列腺增生有顯著抑制作用，與模型組比較，前列腺濕重、前列腺指數(shù)均有顯著降低(P＜0.05～0.01)。經(jīng)放射免疫法測定血清睪酮含量，高、中、低劑量組大鼠的血清睪酮水平明顯低于模型組(P＜0.05～0.01)。經(jīng)病理組織學(xué)檢查，模型組大鼠前列腺明顯呈結(jié)節(jié)狀增生，腺腔擴(kuò)大，排列紊亂，腺上皮部分呈高柱狀，層次增加，部分腺體呈乳頭狀向腔內(nèi)突出，局部前列腺被破壞。高劑量組前列腺腔極少數(shù)擴(kuò)大，大小接近一致，排列整齊，核圓形，居中，腺上皮為單層柱狀，少數(shù)呈高柱狀，結(jié)果表明本品能明顯改善前列腺增生病理改變。中、低劑量組前列腺的病變情況也有明顯減輕。提示對大鼠實(shí)驗(yàn)前列腺增生有明顯的治療作用。
2.本發(fā)明藥物組合物對前列腺炎大鼠的治療作用大鼠前列腺注射消痔靈造成前列腺炎模型。給高、中、低劑量組大鼠按15.04、7.52和3.76g生藥/kg的劑量連續(xù)30天灌胃本發(fā)明藥物組合物，正常組及模型組灌胃等量消毒飲用水。結(jié)果正常組動物的前列腺組織柔軟紅潤，有光澤，模型組的前列腺組織表面與周圍組織有不同程度的粘連，并且硬化，還有少數(shù)灰白色點(diǎn)狀結(jié)節(jié)。給藥組動物的前列腺組織基本恢復(fù)正常。高、中、低劑量組前列腺炎大鼠血液白細(xì)胞總數(shù)均有明顯下降，其中LYM％有顯著下降，而MID％、GRN％有不同程度上升。本發(fā)明藥物組合物高、低劑量能顯著降低前列腺炎大鼠血中IgG含量，對IgA、IgM的含量無明顯影響。本發(fā)明藥物組合物高、中、低劑量能明顯提高前列腺炎大鼠血中谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)含量，對丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量則無明顯影響。表明本品對大鼠實(shí)驗(yàn)性前列腺炎有一定的治療作用。
3.本發(fā)明藥物組合物對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的抑制作用給小鼠灌胃本發(fā)明藥物組合物30.08、15.04和7.52g生藥/kg后，可明顯抑制二甲苯所致小鼠的耳廓腫脹，提示本品有明顯的抗炎作用。
4.本發(fā)明藥物組合物對大鼠瓊脂性肉芽腫的抑制作用采用大鼠慢性炎癥性瓊脂肉芽腫法，給大鼠連續(xù)10天灌胃15.04、7.52和3.76g生藥/kg本發(fā)明藥物組合物后，高、中、低劑量組動物的肉芽腫濕重與模型對照組相比，均有顯著降低(P＜0.05～0.001)。提示本發(fā)明藥物組合物對大鼠慢性炎癥性瓊脂肉芽腫具有明顯的抑制作用。
5.本發(fā)明藥物組合物對大鼠的鎮(zhèn)痛作用(甩尾法)大鼠灌胃給藥15.04、7.52和3.76g生藥/kg的隆閉本發(fā)明藥物組合物后，經(jīng)用甩尾法試驗(yàn)，可顯著延長大鼠的痛閾值(以甩尾時(shí)間計(jì)，P＜0.05)，表明其有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
6.本發(fā)明藥物組合物對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)小鼠灌胃給予30.08g生藥/kg的本發(fā)明藥物組合物后，因腹腔注射0.5％醋酸引起的扭體次數(shù)比空白對照組有顯著減少(P＜0.05)，發(fā)生扭體的潛伏期比空白對照組明顯延長(P＜0.05)。表明本品對腹腔注射醋酸引起的小鼠疼痛具有鎮(zhèn)痛作用。
7.本發(fā)明藥物組合物對家兔在體輸尿管動作電位的影響本發(fā)明藥物組合物對麻醉家兔十二指腸給藥，高、中、低劑量分別為8.20、4.10和2.05g生藥/kg(按實(shí)施例5的比例配制)，高、中劑量組在藥后1h、2h對其在體輸尿管動作電位幅度有明顯的抑制作用，小劑量組在藥后2h，也有明顯的抑制作用。高劑量組能使其頻率明顯提高。結(jié)果表明本發(fā)明藥物組合物能使輸尿管平滑肌松弛，張力降低，有利于尿液的排出。
急性毒性試驗(yàn)本發(fā)明藥物組合物給小鼠灌胃給藥未見明顯的急性毒性反應(yīng)，無法按常規(guī)方法測定半數(shù)致死量(LD50)。小鼠一次灌胃給藥的最大給藥量為240g生藥/kg，相當(dāng)于擬臨床人用量的351倍，除給藥后因給藥量過大動物有短時(shí)間的不適外，未見明顯的毒性反應(yīng)。
大鼠長期毒性試驗(yàn)大鼠連續(xù)灌胃給藥6個(gè)月的長期毒性試驗(yàn)研究表明，用相當(dāng)于生藥材60、30和15g/kg劑量的本發(fā)明藥物組合物給SD大鼠連續(xù)灌胃180天，其中大劑量約為臨床人擬用劑量的88倍，未發(fā)現(xiàn)動物有活動減少、毛松亂、精神萎糜不振等現(xiàn)象，對大鼠的體重、臟器系數(shù)、血液生化檢測及病理組織學(xué)檢查等均未見明顯的毒性反應(yīng)。血液學(xué)檢查顯示3個(gè)月中期檢測時(shí)，小劑量組則未見有明顯毒性，表明本品大鼠長期毒性試驗(yàn)的小劑量(15g生藥/kg)以下為大鼠給藥的安全劑量，臨床使用時(shí)應(yīng)注意血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測。
具體實(shí)施例方式
本處方的組成藥材均為《中國藥典》2000版一部收載品種，所有藥材均為市售。
實(shí)施例1處方(一日量)桑螵蛸13克、車前子15克、黃芩10克、牛膝7.5克、肉桂5克、王不留行10克。
按處方量稱取藥材，備用。取肉桂用蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包裹，藥渣另器保存。揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶20(按重量比1ml肉桂揮發(fā)油用20克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹)，以500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速，80℃攪拌3小時(shí)，備用。母液濃縮，真空干燥，得提取物備用。
取黃芩加水煎煮3次，第1次加12倍量(體積/藥材重量)水，第2次加10倍量(體積/藥材重量)水，第3次加10倍量(體積/藥材重量)水，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥0.1g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至4.0，90℃保溫0.5小時(shí)，靜置48小時(shí)，抽濾，沉淀分別用8倍量(體積/藥材重量)水、8倍量(體積/藥材重量)90％乙醇洗滌，沉淀真空干燥，得黃芩提取物備用。
取桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煎煮1次，加16倍量(體積/藥材重量)水煎煮4小時(shí)，濾過，濾液濃縮至含生藥1.0g/ml，20℃加乙醇沉淀至含醇量為85％，濾過，濾液回收乙醇，加肉桂蒸餾之母液，濃縮，真空干燥，得粗提物備用。
取牛膝、王不留行用90％乙醇回流4次，第1次加7倍量(體積/藥材重量)，第2次加6倍量(體積/藥材重量)，第3次加5倍量(體積/藥材重量)，第4次加4倍量(體積/藥材重量)，每次0.5小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥0.2g/ml，加至已處理合格的D101大孔樹脂，以10倍樹脂量(體積/樹脂重量)水洗至無色，再用10倍樹脂量(體積/樹脂重量)50％乙醇洗脫，回收乙醇洗脫液，真空干燥，得粗提物備用。
分別取黃芩提取物、肉桂母液提取物、桑螵蛸和車前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，與β-環(huán)糊精包結(jié)物合并，加適量淀粉，混勻，干法制粒，裝膠囊。按《中國藥典》2000版一部附錄要求檢查本發(fā)明藥物組合物的水分檢查、裝量差異檢查，崩解時(shí)限檢查、微生物限度檢查均符合規(guī)定。重金屬檢查結(jié)果均小于10ppm；三批中試樣品砷鹽檢查結(jié)果均小于1ppm。按“新藥穩(wěn)定性的試驗(yàn)要求”考核本發(fā)明藥物組合物的性狀、鑒別、含量測定、檢查等項(xiàng)目。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物，質(zhì)量穩(wěn)定，符合要求。
實(shí)施例2處方(一日量)桑螵蛸6克、車前子8克、黃芩4克、牛膝6克、肉桂2克、王不留行6克。
按處方量稱取藥材，備用。取肉桂用蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包裹，母液及藥渣另器保存。揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶16(按重量比1ml肉桂揮發(fā)油用16克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹)，以1000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速，75℃攪拌2小時(shí)，備用。
取黃芩加水煎煮4次，每次加6倍量(體積/藥材重量)水煎煮0.5小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥3g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至3，80℃保溫4小時(shí)，靜置36小時(shí)，抽濾，沉淀分別用7倍量(體積/藥材重量)水、7倍量(體積/藥材重量)80％乙醇洗滌，沉淀真空干燥，得黃芩提取物備用。
取桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煎煮2次，每次加10倍量(體積/藥材重量)水煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥1.0g/ml，40℃加乙醇沉淀至含醇量為75％，濾過，濾液回收乙醇，加肉桂蒸餾之母液濃縮，真空干燥，得粗提物備用。
取牛膝、王不留行用60％乙醇回流3次，每次加10倍量(體積/藥材重量)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥1.0g/ml，加至已處理合格的D101大孔樹脂，以8倍樹脂量(體積/樹脂重量)水洗至無色，再用8倍樹脂量(體積/樹脂重量)60％乙醇洗脫，回收乙醇洗脫液，真空干燥，得粗提物備用。
分別取黃芩提取物、桑螵蛸和車前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，與β-環(huán)糊精包結(jié)物合并，加適量淀粉，混勻，制粒，壓片，每日三次，每次2片。按《中國藥典》2000版一部附錄要求檢查本發(fā)明藥物組合物的重量差異檢查、崩解時(shí)限檢查、微生物限度檢查均符合規(guī)定。重金屬檢查結(jié)果均小于10ppm；三批中試樣品砷鹽檢查結(jié)果均小于1ppm。按“新藥穩(wěn)定性的試驗(yàn)要求”考核本發(fā)明約物組合物的性狀、鑒別、含量測定、檢查等項(xiàng)目。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物，質(zhì)量穩(wěn)定，符合要求。
實(shí)施例3處方(一日量)桑螵蛸12克、車前子12克、黃芩6克、牛膝6克、肉桂6克、王不留行12克。
按處方量稱取藥材，備用。取肉桂用蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包裹，母液及藥渣另器保存。揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶14(按重量比1ml肉桂揮發(fā)油用14克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹)，以1500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速，65℃攪拌4小時(shí)，備用。
取黃芩加水煎煮2次，第1次加14倍量(體積/藥材重量)水，第2次加12倍量(體積/藥材重量)水，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥0.2g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至1，60℃保溫3小時(shí)，靜置28小時(shí)，抽濾，沉淀分別用6倍量(體積/藥材重量)水、6倍量(體積/藥材重量)70％乙醇洗滌，沉淀真空干燥，得黃芩提取物備用。
取桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煎煮3次，第1次加8倍量(體積/藥材重量)水，第2、第3次各加6倍量(體積/藥材重量)水，每次煎煮2.5小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥3g/ml，50℃加乙醇沉淀至含醇量為40％，濾過，濾液回收乙醇，加肉桂蒸餾之母液，濃縮，真空干燥，得粗提物備用。
取牛膝、王不留行用80％乙醇回流2次，第1次加14倍量(體積/藥材重量)，第2次加12倍量(體積/藥材重量)，每次4小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥2.0g/ml，加至已處理合格的D101大孔樹脂，以7倍樹脂量(體積/樹脂重量)水洗至無色，再用7倍樹脂量(體積/樹脂重量)70％乙醇洗脫，回收乙醇洗脫液，減壓真空干燥，得粗提物備用。
分別取黃芩提取物、桑螵蛸和車前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，與β-環(huán)糊精包結(jié)物合并，加適量淀粉，混勻，制粒，裝袋。
按《中國藥典》2000版一部附錄要求檢查本發(fā)明藥物組合物的水分檢查、裝量差異檢查、溶化性、微生物限度檢查均符合規(guī)定。重金屬檢查結(jié)果均小于10ppm；三批中試樣品砷鹽檢查結(jié)果均小于1ppm。按“新藥穩(wěn)定性的試驗(yàn)要求”考核本發(fā)明藥物組合物的性狀、鑒別、含量測定、檢查等項(xiàng)目。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物，質(zhì)量穩(wěn)定，符合要求。
實(shí)施例4處方(一日量)桑螵蛸4.5克、車前子3克、黃芩3.5克、牛膝6克、肉桂2克、王不留行6克。
按處方量稱取藥材，備用。取肉桂用蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包裹，母液及藥渣另器保存。揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶12(按重量比1ml肉桂揮發(fā)油用12克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹)，以1200轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速，60℃攪拌2小時(shí)，備用。
取黃芩加水煎煮1次，加15倍量(體積/藥材重量)水，煎煮4小時(shí)，濾過，濾液濃縮至含生藥1.2g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至2，50℃保溫2小時(shí)，靜置20小時(shí)，抽濾，沉淀分別用5倍量(體積/藥材重量)水、5倍量(體積/藥材重量)60％乙醇洗滌，沉淀真空干燥，得黃芩提取物備用。
取桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煎煮3次，第1次加15倍量(體積/藥材重量)水，第2次加13倍量(體積/藥材重量)水，第3次加11倍量(體積/藥材重量)水，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥0.2g/ml，60℃加乙醇沉淀至含醇量為50％，濾過，濾液回收乙醇，加肉桂蒸餾之母液，濃縮，真空干燥，得粗提物備用。
取牛膝、王不留行用50％乙醇回流1次，加18倍量(體積/藥材重量)回流5小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥3g/ml，加至已處理合格的D101大孔樹脂，以3倍樹脂量(體積/樹脂重量)水洗至無色，再用3倍樹脂量(體積/樹脂重量)80％乙醇洗脫，回收乙醇洗脫液，真空干燥，得粗提物備用。
分別取黃芩提取物、桑螵蛸和車前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，與β-環(huán)糊精包結(jié)物合并，加適量淀粉，混勻，制成顆粒劑，每日三次，每次1包。
按《中國藥典》2000版一部附錄要求檢查本發(fā)明藥物組合物的水分檢查、裝量差異檢查，微生物限度檢查均符合規(guī)定。重金屬檢查結(jié)果均小于10ppm；三批中試樣品砷鹽檢查結(jié)果均小于1ppm。按“新藥穩(wěn)定性的試驗(yàn)要求”考核本發(fā)明藥物組合物的性狀、鑒別、含量測定、檢查等項(xiàng)目。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物，質(zhì)量穩(wěn)定，符合要求。
實(shí)施例5處方(一日量)桑螵蛸10克、車前子11.5克、黃芩7.5克、牛膝7.5克、肉桂5克、王不留行10克。
按處方量稱取藥材，備用。取肉桂用蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包裹，母液及藥渣另器保存。揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的比例為1∶9(按重量比1ml肉桂揮發(fā)油用9克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹)，以800轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速，50℃攪拌1.5小時(shí)，備用。
取黃芩加水煎煮2次，第1次加10倍量(體積/藥材重量)水，第2次加8倍量(體積/藥材重量)水，每次煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥0.5g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至1.5(黃芩苷析出，上同)，80℃保溫1小時(shí)(黃芩苷析出反應(yīng)完全，上同)，靜置10小時(shí)，抽濾，沉淀分別用4倍量(體積/藥材重量)水、4倍量(體積/藥材重量)50％乙醇洗滌，沉淀真空干燥，得黃芩提取物備用。
取桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煎煮2次，第1次加13倍量(體積/藥材重量)水，第2次加10倍量(體積/藥材重量)水，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至含生藥0.5g/ml，40℃加乙醇沉淀至含醇量為60％，濾過，濾液回收乙醇，加肉桂蒸餾之母液，濃縮，真空干燥，得粗提物備用。
取牛膝、王不留行用70％乙醇回流2次，第1次加7倍量(體積/藥材重量)，第2次加6倍量(體積/藥材重量)，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥1.5g/ml，加至已處理合格的D101大孔樹脂，以5倍樹脂量(體積/樹脂重量)水洗至無色，再用5倍樹脂量(體積/樹脂重量)95％乙醇洗脫，回收乙醇洗脫液，真空干燥，得粗提物備用。
分別取黃芩提取物、桑螵蛸和車前子提取物、牛膝和王不留行提取物粉碎，與β-環(huán)糊精包結(jié)物合并，加適量淀粉，混勻，干法制粒，制成膠囊劑，每日三次，每次2粒。
按《中國藥典》2000版一部附錄“膠囊”檢查項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定對本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行了檢查，其中水分檢查、裝量差異檢查，崩解時(shí)限檢查、微生物限度檢查均符合規(guī)定，三批中試樣品重金屬檢查結(jié)果均小于10ppm；三批中試樣品砷鹽檢查結(jié)果均小于1ppm。
制劑穩(wěn)定性研究參照國家藥品監(jiān)督管理局原《新藥審批辦法》關(guān)于中藥(新藥)“質(zhì)量穩(wěn)定性的技術(shù)要求”，將本發(fā)明藥物組合物置于臨床用包裝條件下，留樣考察3個(gè)月，根據(jù)本發(fā)明藥物組合物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及“新藥穩(wěn)定性的試驗(yàn)要求”，考核了樣品的性狀、鑒別、含量測定、檢查等項(xiàng)目。初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物于臨床用包裝條件(內(nèi)包裝為聚烯烴塑料瓶)下保存3個(gè)月，質(zhì)量穩(wěn)定，符合要求。
權(quán)利要求
1.一種防治前列腺增生的藥物組合物，其特征在于主要由下列重量份原料藥制成桑螵蛸1-13份、車前子1-15份、黃芩0.5～10份、牛膝0.5-7.5份、肉桂0.5-5份、王不留行1-10份。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中原料藥的用量為桑螵蛸2-10份、車前子2.25-11.5份、黃芩1.5-7.5份、牛膝1.5-7.5份、肉桂1-5份、王不留行2-10份。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中原料藥的用量為桑螵蛸4.5-6份、車前子3-8份、黃芩3.5-4份、牛膝3-6份、肉桂2份、王不留行4-6份。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于車前子可用澤蘭和/或石葦替代；王不留行可用皂角刺替代。
5.權(quán)利要求1-3之一的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟稱取各原料藥桑螵蛸、車前子、黃芩、牛膝、肉桂、王不留行，備用；將所述重量配比的肉桂用蒸餾法提取肉桂揮發(fā)油A1，母液及藥渣另器保存；取黃芩加水煮，取水煮液，濃縮至含生藥0.1～3g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至1～4；靜置，抽濾，取沉淀干燥，得黃芩提取物B；將所述重量配比的桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煮，濃縮水煮液至含生藥0.2～3g/ml，加乙醇至含醇量為40％～85％，沉淀后取濾液，濃縮濾液與肉桂蒸餾后的母液，干燥，得提取物C；將所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，將乙醇提取液濃縮至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥0.2～3.0g/ml，用大孔樹脂處理，先水洗至無色，再用乙醇與水的混合溶劑梯度洗脫，留取50-95％的乙醇洗脫液，回收乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；將肉桂揮發(fā)油A1、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟稱取各原料藥桑螵蛸、車前子、黃芩、牛膝、肉桂、王不留行，備用；將所述重量配比的肉桂用蒸餾法提取肉桂揮發(fā)油A1，母液及藥渣另器保存；取黃芩加水煮，取水煮液，濃縮至含生藥0.2～1.2g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至2～3；40-90℃保溫0.5～4小時(shí)，靜置10～48小時(shí)，抽濾，取沉淀干燥，得黃芩提取物B；將所述重量配比的桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煮，濃縮水煮液至含生藥0.5～2g/ml，于20～60℃加乙醇至含醇量為60％～75％，沉淀后取濾液，濃縮濾液與肉桂蒸餾后的母液，干燥，得提取物C；將所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，將乙醇提取液濃縮至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥1～2.5g/ml，用D101大孔樹脂處理，先水洗至無色，再用乙醇與水的混合溶劑梯度洗脫，留取60-90％的乙醇洗脫液，回收乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；將肉桂揮發(fā)油A1、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。
7.權(quán)利要求5或6的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟稱取各原料藥桑螵蛸、車前子、黃芩、牛膝、肉桂、王不留行，備用；將所述重量配比的肉桂用蒸餾法提取肉桂揮發(fā)油A1，母液及藥渣另器保存；取黃芩加水煮，取水煮液，濃縮至含生藥0.5～0.8g/ml，離心，離心液用鹽酸調(diào)pH值至1.5；80℃保溫1-3小時(shí)，靜置24小時(shí)，抽濾，取沉淀干燥，得黃芩提取物B；將所述重量配比的桑螵蛸、車前子、與肉桂藥渣合并，加水煮，濃縮水煮液至含生藥1～1.2g/ml，于30～50℃加乙醇至含醇量為50％～75％，沉淀后取濾液，濃縮濾液與肉桂蒸餾后的母液，干燥，得提取物C；將所述重量配比的牛膝、王不留行用乙醇提取，將乙醇提取液濃縮至無醇味，離心，離心液濃縮至含生藥1.5g/ml，用D101大孔樹脂處理，先水洗至無色，再用乙醇與水的混合溶劑梯度洗脫，留取70-80％的乙醇洗脫液，回收乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；將肉桂揮發(fā)油A1、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合，得本發(fā)明藥物組合物的活性組分。
8.權(quán)利要求7藥物組合物的制備方法，其中用大孔樹脂處理時(shí)，先水洗至無色，再用70-80％乙醇洗脫液，回收70-80％乙醇洗脫液，干燥，得提取物D；肉桂揮發(fā)油A1用β-環(huán)糊精包裹，按重量比1ml肉桂揮發(fā)油A用9-20克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹，得肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A；將肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A、黃芩提取物B、提取物C和提取物D混合。
9.權(quán)利要求8藥物組合物的制備方法，肉桂揮發(fā)油A1用β-環(huán)糊精包裹，按重量比1ml肉桂揮發(fā)油A用12-16克β-環(huán)糊精進(jìn)行包裹，得肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A；將肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A、黃芩提取物B、提取物C和提取物D與常用輔料混合。
10.權(quán)利要求9藥物組合物的制備方法，其中將肉桂揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結(jié)物A、黃芩提取物B、提取物C和提取物D與常用輔料混合后制粒，裝袋或填充膠囊，或壓片。
全文摘要
一種運(yùn)用現(xiàn)代提取分離技術(shù)制備的防治前列腺增生的藥物組合物，主要由按重量份計(jì)桑螵蛸1－13份、車前子1－15份、黃芩0.5－10份、牛膝0.5－7.5份、肉桂0.5－5份、王不留行1－10份原料藥制成，能夠補(bǔ)腎化氣、通利活血，針對局部腺體增生，改善排尿機(jī)能，且標(biāo)本兼治；制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控。
文檔編號A61K9/20GK1634338SQ200410065748
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者林本忠, 段金廒, 陳彥, 石磊, 方志軍 申請人:江蘇省中醫(yī)藥研究院