專利名稱：治療良性前列腺增生或長(zhǎng)期預(yù)防急性尿潴留的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于治療良性前列腺增生或長(zhǎng)期預(yù)防急性尿潴留的藥物組合。
背景技術(shù)：
BPH，一種良性的、非癌性的前列腺腫大，是一種眾所周知的男性疾病，其通常是50歲以上男性的一種常見疾病。約50％的50歲以上的男性以及95％的70歲以上的男性都受其影響。BPH通常是一種漸進(jìn)性的病癥，其在嚴(yán)重時(shí)，可能會(huì)危及腎功能并需要進(jìn)行外科手術(shù)。未治療的患者的數(shù)目在全世界超過三千七百萬(wàn)。BPH的降低的流速和排泄(阻塞性的)癥狀通常認(rèn)為是由兩個(gè)主要因素引起的增大的前列腺(靜力因素)和基質(zhì)和尿道的平滑肌的緊張(動(dòng)力因素)。貯積(刺激性的)癥狀與膀胱功能障礙有關(guān)，并繼而引發(fā)流出道梗阻。
前列腺的生長(zhǎng)和緊張壓縮或拉長(zhǎng)尿道，引起尿道阻塞癥狀并可能引起尿潴留。
前列腺由嵌入到纖維肌性基質(zhì)中的上皮腺管組成。前列腺的增生性生長(zhǎng)從約30歲開始，從前列腺的位于輸尿管周圍的部分開始，即所謂的移行區(qū)開始。除老化作用外，在后青春期，雄激素對(duì)前列腺體積的調(diào)節(jié)構(gòu)成關(guān)鍵性生長(zhǎng)刺激。在正常的前列腺中，上皮細(xì)胞中的酶5α-還原酶將雄性激素睪酮(T)轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)。DHT，一種活潑的促成雄性性狀的前列腺代謝物，與胞漿受體結(jié)合起來(lái)并轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，在細(xì)胞核中引發(fā)RNA和蛋白質(zhì)的合成以及細(xì)胞復(fù)制。有設(shè)想認(rèn)為BPH的發(fā)生是DHT對(duì)老化的前列腺的作用以及對(duì)基質(zhì)和上皮細(xì)胞中的改變而產(chǎn)生的反應(yīng)(Steers，Zorn，Dis.Mon.，41(7)437-497(1995))。
整個(gè)激素調(diào)節(jié)循環(huán)(LH、FSH、SHGB、T和DHT)以及其它可能影響調(diào)節(jié)循環(huán)的激素(雌激素、促乳激素、睪酮衍生物)的血清濃度的年齡依賴性改變已經(jīng)作為可能的原因進(jìn)行了研究。但是，在血清中的年齡依賴性激素改變和前列腺內(nèi)激素濃度之間并沒有相關(guān)性。因此，很明顯是前列腺本身調(diào)節(jié)激素環(huán)境。
用于控制前列腺內(nèi)激素環(huán)境的可能攻擊點(diǎn)是5α-還原酶(即雄激素新陳代謝)，上皮和基質(zhì)中的激素受體表達(dá)，雌激素以及其它激素，尤其是該還原酶2型。此外，在前列腺的各個(gè)室中，許多肽的生長(zhǎng)因子對(duì)局部新陳代謝具有旁分泌或自分泌作用，通過這種作用，細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的平衡可以在增殖和程序性細(xì)胞死亡之間進(jìn)行移動(dòng)。
BPH的臨床癥狀包括阻滯(排泄，梗阻性的)癥狀(例如開始排尿前的躊躇、弱的或中斷性的尿流、排泄后的尿潴留、急性尿潴留(AUR)、尿流的中斷)，這種癥狀是由增生性前列腺直接引起的膀胱頸和尿道前列腺部的收縮，以及刺激下尿路的貯積(刺激性的)癥狀(例如尿頻、夜尿、排尿困難、尿急、尿失禁、排尿感)。未經(jīng)治療的BPH可引起嚴(yán)重的尿路和腎的并發(fā)癥例如急性尿潴留和腎盂積水(腎盂積尿)。
他索羅辛鹽酸鹽是一種α-受體阻斷劑，一種選擇性α1-腎上腺素能受體拮抗劑，作為單物質(zhì)用于治療前列腺肥大(BPH)或與前列腺肥大(BPH)有關(guān)的下尿路癥狀(LUTS)的功能性癥狀。通過調(diào)節(jié)LUTS的動(dòng)力因素，他索羅辛改善了BPH患者的貯積和排泄癥狀。其起效非?？觳⑶铱梢员３珠L(zhǎng)時(shí)間的療效，而不管前列腺的大小。其明顯推遲了BPH需要外科手術(shù)的時(shí)間以及安裝導(dǎo)尿管(主要是由于AUR)的時(shí)間。
他索羅辛以及其酸加成鹽的合成第一次描述在歐洲專利號(hào)EP 34432中，其在此作為參考。
合適的持續(xù)釋放制劑例如公開在美國(guó)專利號(hào)4,772,475中，其在此同樣作為參考。
5α-還原酶抑制劑，尤其是該還原酶2型的抑制劑，也用于治療BPH。5α-還原酶抑制劑可以減少良性增大的前列腺(BPH的靜力因素)并因此在某種程度上減少貯積和排泄癥狀。開始起作用的時(shí)間被推遲了，但是從長(zhǎng)期來(lái)說(shuō)，可以降低急性尿潴留和BPH需要外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。
這些抑制劑的例子是描述在美國(guó)專利號(hào)4,760,071、EP 285382、EP285383和WO 95/7927中的那些化合物，更具體地說(shuō)，是化合物非那甾胺(例如描述在EP 155096和美國(guó)專利號(hào)4,760,071中)和度泰利特(dutasteride)(例如描述在WO 95/7927中)。具有5α-還原酶2型抑制劑活性的其它化合物可以使用WO 95/10284的實(shí)施例3中描述的試驗(yàn)進(jìn)行確定。
這些化合物以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和它們光學(xué)活性的異構(gòu)體，在此全部引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種藥物組合，包括他索羅辛和一種睪酮5α-還原酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的組合適合于治療良性前列腺增生。
發(fā)明詳述令人吃驚地，根據(jù)本發(fā)明的他索羅辛或其酸加成鹽，特別是他索羅辛鹽酸鹽，和一種5α-還原酶抑制劑，特別是該還原酶2型的抑制劑，的組合適合用于治療良性前列腺增生，并且與單個(gè)治療相比，可以提供額外的益處。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，5α-還原酶2型抑制劑是非那甾胺或度泰利特。
在本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，組合是他索羅辛和非那甾胺的組合，或者是他索羅辛和度泰利特的組合，并且該組合尤其適合長(zhǎng)期治療良性前列腺增生。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，在一種制劑中，本發(fā)明的組合包含兩種活性物質(zhì)，該制劑含有0.1-0.8mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-8mg的5α-還原酶2型抑制劑?；钚晕镔|(zhì)可以經(jīng)口服給藥。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合是一種固體藥物組合，其含有0.1-0.8mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-8mg的5α-還原酶2型抑制劑?；钚晕镔|(zhì)可以經(jīng)口服給藥。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，在一種制劑中，本發(fā)明的組合含有兩種活性物質(zhì)，其含有0.2-0.6mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-8mg的5α-還原酶2型抑制劑?；钚晕镔|(zhì)可以經(jīng)口服給藥。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合是一種藥物組合，含有0.2-0.6mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-0.5mg的5α-還原酶2型抑制劑?；钚晕镔|(zhì)可以經(jīng)口服給藥并且可以是一種固體劑型。
在另一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合是一種藥物組合，含有0.2-0.6mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-8mg的5α-還原酶2型抑制劑?；钚晕镔|(zhì)可以經(jīng)口服給藥并且可以是一種固體劑型。
以下制劑實(shí)施例也用于解釋本發(fā)明。
一種制劑，其含有0.1-0.8mg的他索羅辛鹽酸鹽和1-8mg的非那甾胺。
一種制劑，其含有0.1-0.6mg的他索羅辛鹽酸鹽和1-8mg的非那甾胺。
一種藥物組合，其含有0.2-0.4mg的他索羅辛鹽酸鹽和1-8mg的非那甾胺。
一種制劑，其含有0.1-0.8mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-0.5mg的非那甾胺。
一種制劑，其含有0.1-0.6mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-0.5mg的非那甾胺。
一種藥物組合，其含有0.2-0.4mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-0.5mg的非那甾胺。
一種制劑，其含有0.1-0.8mg的他索羅辛鹽酸鹽和1-8mg的度泰利特。
一種制劑，其含有0.1-0.6mg的他索羅辛鹽酸鹽和1-8mg的度泰利特。
一種藥物組合，其含有0.2-0.4mg的他索羅辛鹽酸鹽和1-8mg的度泰利特。
一種制劑，其含有0.1-0.8mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-0.5mg的度泰利特。
一種制劑，其含有0.1-0.6mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-0.5mg的度泰利特。
一種藥物組合，其含有0.2-0.4mg的他索羅辛鹽酸鹽和0.3-0.5mg的度泰利特。
上述例舉的制劑可以是固體藥物劑型并且可以經(jīng)口服給藥。
合適的常規(guī)的制劑包括例如惰性常規(guī)的載體和/或稀釋劑，例如將玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)例如硬脂或其合適的混合物加入到常規(guī)的醫(yī)學(xué)制劑例如素片劑或包衣片劑、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑。
活性物質(zhì)可以以多種不同的劑型經(jīng)口服給藥例如，它們可以與各種藥學(xué)上可接受的惰性載體一起配制成片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖果、粉劑、水性懸浮劑、酏劑、糖漿劑等。該種類的載體例如包括固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水介質(zhì)和各種無(wú)毒的有機(jī)溶劑。此外，這種種類的口服制劑可以合適地加入甜味和/或用各種通常使用的調(diào)味劑進(jìn)行調(diào)味。通常，基于總的組合物，口服劑型中活性物質(zhì)的濃度在約0.5重量％-約90重量％之間，其用量足以制備所需的劑量單位。活性物質(zhì)的其它劑型包括控制釋放制劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的裝置。
兩種活性物質(zhì)優(yōu)選存在于一種延遲釋放制劑中。
在本發(fā)明的含義內(nèi)，兩種活性物質(zhì)可以存在于相同的制劑中，或者分別存在不同的制劑中。在后者的情況中，含這些物質(zhì)的制劑可以同時(shí)給予或依次給予。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)長(zhǎng)期治療表示在一種或多種制劑中的兩種活性物質(zhì)在醫(yī)學(xué)上至少使用3個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。
本發(fā)明的組合似乎尤其適合治療前列腺特別增大和患有下尿路癥狀(LUTS)和/或具有明顯增加的疾病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的患者，例如用于長(zhǎng)期預(yù)防急性尿潴留(AUR)。
權(quán)利要求
1.藥物組合，包含他索羅辛或其酸加成鹽與5α-還原酶抑制劑的組合。
2.權(quán)利要求1的藥物組合，其特征在于5α-還原酶抑制劑是5α-還原酶2型的抑制劑。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合，其特征在于該組合包含他索羅辛鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物組合，其特征在于5α-還原酶抑制劑是非那甾胺。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物組合，其特征在于5α-還原酶抑制劑是度泰利特。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的藥物組合，用于治療良性前列腺增生。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥物組合，用于長(zhǎng)期治療良性前列腺增生。
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的藥物組合，用于長(zhǎng)期預(yù)防急性尿潴留。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療良性前列腺增生(BPH)或用于長(zhǎng)期預(yù)防急性尿潴留(AUR)的新的藥物組合。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1646135SQ03808930
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月24日
發(fā)明者沃爾夫?qū)へ惪? 路德維格·梅爾伯格 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司