專利名稱：用作難溶性藥物載體的普朗尼克－磷酯－膽酸鹽三元組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米級(jí)藥物載體，具體地說，是一種用作難溶性藥物的三元組合物。
背景技術(shù)：
以膠束為載體，利用膠束增溶作用可以提高難溶性藥物的生物利用度。
依據(jù)構(gòu)成載體材料分子量的不同，膠束可分為低分子膠束和聚合物膠束。低分子膠束采用小分子的表面活性基團(tuán)作載體材料，其增溶量、載藥量及促進(jìn)藥物被機(jī)體利用的程度均有限；上一世紀(jì)70年代，研究者從“食物中的脂類成分經(jīng)膽汁乳化成膠束后，可以促進(jìn)腸細(xì)胞吸收”這一現(xiàn)象中得到啟示，嘗試以膽酸鹽單分子膠束為基礎(chǔ)，構(gòu)建磷酯/膽酸鹽雙分子混合膠束(lecithin-bile mixed micelles，LBMM)，以LBMM作為難溶性藥物載體，在解決增溶問題的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)藥物被機(jī)體吸收之目的，此項(xiàng)研究獲得了成功，并已應(yīng)用于地西泮、氫化可的松、維生素A、兩性霉素B、類固醇等難溶性藥物的增溶[參見1.陳靜，屠錫德，黃飛云等.注射劑的新型賦形劑—膽鹽/卵磷脂混合膠束系統(tǒng).藥學(xué)進(jìn)展.2001，25(4)；2.Wiedmann TS，Liang W，Kamel L.Solubilization of drugs by physiological mixtures of bile salts.PharRes，2002，19(8)1203]。由于LBMM仍屬低分子膠束，遇水自組裝形成的疏水性“核”較小，增溶量和載藥量有限，且體系不夠穩(wěn)定[參見LavasanifarA，Samuel J，Kwon GS.Poly(ethylene oxide)-block-poly(L-amino acid)micelles for drug delivery.Adv drugDel Rev，2002，54169.]，因而限制了其在難溶性藥物增溶方面的廣泛應(yīng)用。聚合物膠束采用兩親性的大分子作載體材料，因兩親性聚合物遇水后親油部分纏繞成內(nèi)核，親水部分則環(huán)繞在外構(gòu)成外殼，這樣的核殼結(jié)構(gòu)不僅使高聚物(PM)可以很好地分散于水，同時(shí)，由于分子量較大，可以為難溶性藥物提供較大的疏水微環(huán)境，因而，與低分子膠束相比，聚合物膠束的載藥量及穩(wěn)定性明顯提高。目前已報(bào)道的PM所用載體材料中，最常見的是環(huán)氧乙烷類高分子材料普朗尼克(pluronic)[參見1.Kabanov AV，Batrakova EV，Alakhov VY.Pluronic block copolymers as novel polymertherapeutics for drug and gene delivery.J Controlled Release，2002，82189；2.CroySR，Kwon GS.The effects of Pluronic block copolymers on the aggregation state ofnystatin.J Controlled Release，2004，95(2)161；3.Oh KT，Bronich TK，Kabanov AV.Micellarformulations for drug delivery based on mixtures of hydrophobic and hydrophilic Pluronic blockcopolymers.J Controlled Release，2004，94(2-3)411]，其特點(diǎn)是生物相容性和安全性好；盡管如此，PM在促進(jìn)藥物被機(jī)體吸收利用方面仍顯得不足。
為此人們正在尋求載藥性能更為理想的新型藥物載體，以期實(shí)現(xiàn)增溶效果、體系穩(wěn)定性、藥物生物利用度的同步提高。

發(fā)明內(nèi)容
通過改變膠束的組成，提高其對(duì)難溶性藥物的增溶能力屬本發(fā)明要解決的技術(shù)問題。根據(jù)“背景技術(shù)”分析，低分子混合膠束(二元組合物)LBMM利于藥物被機(jī)體吸收，但增溶量和載藥量有限，且體系不夠穩(wěn)定；聚合物膠束PM載藥量大，體系穩(wěn)定，但在促進(jìn)藥物被機(jī)體利用方面不如LBMM。依據(jù)膠體化學(xué)理論高分子聚合物與低分子表面活性劑可以通過二者之間的疏水或親水部分進(jìn)行相互作用，其結(jié)果能夠使體系的增溶作用明顯增強(qiáng)。鑒于此，本發(fā)明將高分子聚合物普朗尼克(Pluronic)與低分子二元組合物L(fēng)BMM用物理的方法相組合，構(gòu)建普朗尼克-磷酯-膽酸鹽三元組合物，以其作為難溶性藥物載體。以水飛薊賓、紅霉素、羅紅霉素、利福西明作為難溶性藥物的模型藥，驗(yàn)證三元組合物的增溶效果。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種用作難溶性藥物載體的三元組合物，它由普朗尼克、磷酯和膽酸鹽組成，它們的質(zhì)量比為普朗尼克∶磷酯∶膽酸鹽＝0.3～0.8∶1∶0.3～2。三元組合物能改善難溶性藥物的溶解情況和增加難溶性藥物的生物利用度。
上述的三元組合物，所述的普朗尼克優(yōu)選的是普朗尼克F68。
上述的三元組合物，所述的膽酸鹽優(yōu)選的是膽酸鈉。
上述的三元組合物，所述的難溶性藥物可以是水飛薊賓、紅霉素、羅紅霉素或利福西明，或者是其它水溶性差的藥物。
本發(fā)明的三元組合物在水相中以平均粒徑小于100納米的微粒分散于水相中，它能作為難溶性藥物的載體，載藥量大，難溶性藥物增溶效果顯著，并且使難溶性藥物容易被人體吸收，血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積明顯增加，難溶藥物的治療效果能充分發(fā)揮。
四

圖1為三元組合物的粒徑分布示意圖；圖2為口服水飛薊賓血藥濃度-時(shí)間曲線，其中P-LBMM為F68-LBMM。
五具體實(shí)施例方式聚合物篩選
分別選用普朗尼克類聚合物F68、F98、F108、F127中的任意一種與磷酯、膽酸鹽構(gòu)建三元組合物，考察三元組合物對(duì)難溶性藥物的增溶效果，結(jié)果表明以F68構(gòu)建的三元組合物增溶效果最好。
實(shí)驗(yàn)材料普朗尼克類聚合物選擇F68，南京威爾化工有限公司提供，平均分子量為8350±1000，聚氧乙烯含量為80％±3％；磷酯為大豆磷酯，上海太偉藥業(yè)有限公司提供；膽酸鈉，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供；pH7.4的緩沖液用0.03mol/L NaOH溶液與0.06mol/L KH2PO4溶液以39∶25的體積比配制。
實(shí)驗(yàn)方法三元組合物由F68與磷酯、膽酸鈉三種成分構(gòu)成，配比為1份磷酯，0.3-0.8份F68，0.1-2份膽酸鈉；將難溶性藥物與三元組合物在無水乙醇中溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇，得到粘稠油狀復(fù)合物，采用不同的制備方法，可將其制成液體制劑、凍干粉、軟膠囊、復(fù)合物粉末幾種制劑。制劑制備方法分別為向復(fù)合物中加入緩沖液可制成膠束溶液液體制劑；將膠束溶液冷凍干燥可制得凍干粉；向復(fù)合物中加入適宜的油相可包成軟膠囊；將復(fù)合物真空干燥可制成復(fù)合物粉末。確定三元組合物中三組分的含量范圍(配比)主要依據(jù)三組分共存于20mlpH7.4的緩沖液中，在加入一定量的難溶性藥物后，24h保持澄清狀態(tài)。
1 有益效果(1)所構(gòu)建的三元組合物，經(jīng)光子相關(guān)光譜測定，平均粒徑小于100nm(見附圖1)。本發(fā)明強(qiáng)調(diào)藥物載體的有效與安全，從三元組合物對(duì)難溶性藥物的增溶效果看，優(yōu)于前人所用的低分子膠束；從安全性看，構(gòu)建三元組合物采用的是物理混合法，避免了用化學(xué)合成法制備膠束載體材料可能存在的溶劑殘留、副產(chǎn)物等問題。三元組合物(F68-LBMM)、二元膠束(LBMM)以及水對(duì)難溶性藥物模型藥的溶解情況見表1
表1三元組合物、二元膠束以及水對(duì)難溶性藥物模型藥的溶解情況

(2)考察了所構(gòu)建的三元組合物對(duì)難溶性藥物生物利用度的影響，以水飛薊賓(SLB)為模型藥，小鼠灌胃給藥，結(jié)果表明以F68-LBMM三元組合物為載體的水飛薊賓口服液體制劑與目前市售效果最佳的水飛薊賓口服制劑新品相比，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)增加約6倍(見圖2)，生物利用度顯著提高，作用時(shí)間延長。
實(shí)施例1.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為紅霉素。稱取0.350g紅霉素、0.325g膽酸鈉、0.515g磷酯、0.400gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入10mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實(shí)施例2.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為羅紅霉素。稱取0.151g羅紅霉素、0.325g膽酸鈉、0.622g磷酯、0.401gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實(shí)施例3.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為利福西明。稱取0.050g利福西明、0.320g膽酸鈉、0.508g磷酯、0.399gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實(shí)施例4.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為水飛薊賓。稱取0.075g水飛薊賓、0.707g膽酸鈉、0.505g磷酯、0.394gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，得液體制劑。
實(shí)施例5.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為紅霉素。稱取0.171g紅霉素、0.512g膽酸鈉、0.510g磷酯、0.163gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入10mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，冷凍干燥，得凍干粉。
實(shí)施例6.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為紅霉素。稱取0.204g紅霉素、0.739g膽酸鈉、0.503g磷酯、0.265gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇，殘留物真空干燥，得復(fù)合物粉末。
實(shí)施例7.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為利福西明。稱取0.048g利福西明、0.994g膽酸鈉、0.507g磷酯、0.400gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液，振搖后澄清，冷凍干燥，得凍干粉。
實(shí)施例8.普朗尼克類聚合物樣品為F68，難溶性藥物為利福西明。稱取0.045g利福西明、0.105g膽酸鈉、0.501g磷酯、0.365gF68，置于同一圓底燒瓶中，加入75ml無水乙醇，超聲至溶液澄清，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去無水乙醇，殘留物真空干燥，得復(fù)合物粉末。
權(quán)利要求
1.一種用作難溶性藥物載體的三元組合物，其特征是它由普朗尼克、磷酯和膽酸鹽組成，它們的質(zhì)量比為普朗尼克∶磷酯∶膽酸鹽＝0.3～0.8∶1∶0.3～2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征是所述的普朗尼克是普朗尼克F68。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征是所述的膽酸鹽是膽酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三元組合物，其特征是所述的難溶性藥物可以是水飛薊賓、紅霉素、羅紅霉素或利福西明。
全文摘要
一種用作難溶性藥物載體的三元組合物，它由普朗尼克、磷酯和膽酸鹽組成，它們的質(zhì)量比為普朗尼克∶磷酯∶膽酸鹽＝0.3～0.8∶1∶0.3～2。本發(fā)明的三元組合物在水相中以平均粒徑小于100納米的微粒分散于水相中，它能作為難溶性藥物的載體，載藥量大，難溶性藥物增溶效果顯著，并且使難溶性藥物容易被人體吸收，血藥濃度－時(shí)間曲線下的面積明顯增加，難溶性藥物的治療效果能充分發(fā)揮。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1660440SQ20041006598
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者徐希明, 余江南, 朱源 申請人:江蘇大學(xué)